Кабометикс таблетки 20 мг

1 таблетканың құрамы: 20 мг белсенді зат-кабозантиниб (S)-малаты 20 мг кабозантинибке шаққанда - 25,34 мг қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (РН-102) 31,08 мг, сусыз лактоза (60М) 15,54 мг, гидроксипропилцеллюлоза (EXF) 2,400 мг, натрий кроскармеллозасы 4,800 мг, коллоидты кремнийдің қостотығы (сусыз) 0,240 мг, магний стеараты 0,600 мг, Опадрай® сары (03K92254) 3,200 мг. 40 мг белсенді зат-кабозантиниб (S)-малаты 40 мг кабозантинибке шаққанда - 50,69 мг қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (РН-102) 62,16 мг, сусыз лактоза (60М) 31,07 мг, гидроксипропилцеллюлоза (EXF) 4,800 мг, натрий кроскармеллозасы 9,600 мг, коллоидты кремнийдің қостотығы (сусыз) 0,480 мг, магний стеараты 1,200 мг, Опадрай® сары (03K92254) 6,400 мг. 60 мг белсенді зат-кабозантиниб (S)-малаты 60 мг кабозантинибке шаққанда - 76,03 мг қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (РН-102) 93,24 мг, сусыз лактоза (60М) 46,61 мг, гидроксипропилцеллюлоза (EXF) 7,200 мг, натрий кроскармеллозасы 14,400 мг, коллоидты кремнийдің қостотығы (сусыз) 0,720 мг, магний стеараты 1,800 мг, Опадрай® сары (03K92254) 9,600 мг. Құрамы Опадрай® сары (03K92254): гипромеллоза (NRMS) 2910, титанның қостотығы (Е 171), триацетин, темірдің сары тотығы (Е 172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында «ХL» және екінші жағында «20» таңбасы бар, дөңгелек пішінді, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (20 мг доза үшін). Бір жағында «ХL» және екінші жағында «40» таңбасы бар, үшбұрышты пішінді, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (40 мг доза үшін). Бір жағында «ХL» және екінші жағында «60» таңбасы бар, сопақша пішінді, сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (60 мг доза үшін).

Бүйрек-жасушалық обыр Кабометикс препараты кең таралған бүйрек-жасушалық обырды емдеу үшін монотерапия ретінде қолданылады: - бұрын ем қабылдамаған, болжамы аралық немесе нашар ересек пациенттерде бірінші желідегі терапия ретінде; - антиангиогенді препараттармен алдыңғы емнен кейін (VEGF-таргетті ем) ересек пациенттерде. Ниволумабпен біріктірілген Кабометикс препараты емдеудің бірінші желісі ретінде ересек пациенттерде таралған бүйрек-жасушалық обырды емдеуге арналған. Бауырдың гепатоцеллюлярлық обыры Кабометикс препараты алдыңғы сорафениб терапиясынан кейін ересек пациенттерде гепатоцеллюлярлы бауыр обырын емдеу үшін монотерапия ретінде қолданылады. Дифференцияланған қалқанша без обыры Кабометикс препараты радиойодотерапияға (РЙТ) резистентті немесе жарамайтын, алдыңғы жүйелі терапия кезінде немесе одан кейін аурудың өршуі кезінде ересек пациенттерде жергілікті дамыған және метастаздық дифференцияланған қалқанша безі обырын емдеу үшін монотерапия ретінде қолданылады.

ATХ коды L01XE26 Әсер ету механизмі Кабозантиниб ісік өсуіне және ангиогенезге, сүйек тіндерін ремодельдеуге, дәрілік төзімділікке және метастаздауға қатысатын көптеген рецепторлық тирозинкиназаларын тежейтін кішкентай молекула болып табылады. Кабозантиниб бірқатар киназдарға қарсы тежейтін белсенділігімен бағаланды және МЕТ рецепторларының тежегіші (гепатоциттердің өсу факторының ақуыз рецепторы) және VEGF (қантамыр эндотелийінің өсу факторы) ретінде анықталды. Одан өзге, кабозантиниб GAS 6 (AL), RET, ROS1, TYPO3, MAR рецепторларын, бағаналы жасушалардың өсу факторы рецепторларын (KIT), TRKB, FMS-тәрізді тирозинкиназа-3 (FLT3) және TIE-2 қоса, басқа тирозин киназаларын тежейді. Фармакодинамикалық әсерлері Клиникаға дейінгі зерттеулерде кабозантиниб ісік өсуінің дозаға тәуелді тежелуін, ісіктің регрессиясын және/немесе ісік модельдерінің елеулі санында метастаздың тежелуін көрсетті. Кардиоэлектрофизиология Кабозантинибпен емдеу басталғаннан кейін (күн сайын 140 мг дозада) 29-шы күні (бірақ 1-ші күні емес) 10-15 мс түзетумен QT аралығында бастапқы деңгейден ұлғаю қалқанша безінің медуллярлық обыры бар пациенттерде бақыланатын клиникалық зерттеуде байқалды. Бұл әсер жүрек сигналының морфологиясының немесе жаңа ырғақтардың өзгеруімен байланысты емес. Осы зерттеуде кабозантиниб қабылдаған пациенттерде QTcF> 500 мс зерттеулерде кабозантиниб қабылдайтын бүйрек-жасушалық обыры бар кез келген пациенттер (60 мг дозада) сияқты расталған жоқ. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Бүйрек-жасушалық обыр Қантамырлар өсуінің эндотелиальді факторымен (VEGF) (METEOR) алдыңғы таргеттік емнен кейін БЖО бар пациенттердің қатысуымен бақыланатын зерттеу. Алдыңғы таргеттік өсу факторымен (VEGF) емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обырды емдеуге арналған Кабометикс препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған көп орталықты 3 фазаны (METEOR) зерттеуде бағаланды. Бұрын рецепторлық тирозинкиназа VEGF тежегішінің (VEGFR TKI) кем дегенде 1-ін қабылдаған паренхиматозды жаңа түзілімдердің жасуша компоненті бар бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттер (N = 658) кабозантиниб (N = 330) немесе эверолимус (N = 328) алу үшін рандомизацияланған (1: 1). Пациенттер VEGF-мақсатты цитокиндер мен антиденелерді, бағдарламаланған 1 өлім рецепторын (PD-1) немесе оның лигандаларын қоса, басқа да алдыңғы емді алуы мүмкін. Мида метастазы бар ем алып жатқан пациенттерге рұқсат берілген. Аурудың өршуінсіз өміршеңдік (PFS) оқшауланған тәуелсіз радиологиялық бақылау комитетінің көмегімен бағаланды және алғашқы талдау алғашқы 375 рандомизацияланған пациенттер арасында жүргізілді. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелері объективті жауап жиілігі (ORR) және жалпы өміршеңдік (ОЖ) болды. Ісіктерді бағалау алғашқы 8 айда 12 апта сайын, содан кейін 12 апта сайын жүргізілді. Демографиялық бастапқы деректер мен аурудың сипаттамалары кабозантиниб пен эверолимус топтары арасында ұқсас болды. Пациенттердің көпшілігі еркектер болды (75%), олардың орташа жасы 62 жасты құрады. Жетпіс бір пайыз (71%) тек алдыңғы бір EGFR TKI алды; пациенттердің 41% VEGFR TKI жалғыз ізашары ретінде сунитиниб алды. Слоан-Кеттеринг мемориалдық онкологиялық орталығының критерийлеріне сәйкес 46%-ы қолайлы (0 қауіп факторы), 42%-ы аралық (1 қауіп факторы), ал 13%-ы жоғары (2 немесе 3 қауіп факторы) болды. 54% пациентте (54%) метастаздық ауруы бар 3 немесе одан да көп ағза болды, оған қоса өкпе (63%), лимфа түйіндері (62%), бауыр (29%) және сүйек (22%). Емдеудің орташа ұзақтығы кабозантиниб алған пациенттер үшін 7,6 айды (диапазоны 0,3 - 20,5) және эверолимус алған пациенттер үшін 4,4 айды (диапазоны 0,21-18,9) құрады. Эверолимуспен салыстырғанда PFS статистикалық маңызды жақсаруы кабозантинибте байқалды (1-сурет және 4-кесте). ОЖ жоспарланған аралық талдауы PFS талдауы кезінде жүргізілді және статистикалық маңыздылық үшін аралық шекараға жеткен жоқ (202 оқиға, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). ОЖ жоспарланбаған аралық талдауында эверолимуспен салыстырғанда Кабометикс қабылдайтын рандомизацияланған пациенттер үшін статистикалық маңызды жақсару көрсетілді (320 жағдай, 16,5 айға қарсы 21,4 айлық медиана, HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; сурет. 2). ОЖ үшін салыстырмалы нәтижелер 430 оқиғада кейінгі талдаумен (сипаттамалық) байқалды. ITT популяциясындағы PFS және ОЖ зерттеу талдауы жасына (<65 қарсы ≥65), жынысына, MSKCC қауіп тобына (қолайлы, орташа, жоғары), ECOG мәртебесіне (0-ден 1-ге дейін), диагнозға дейінгі уақытқа байланысты әр түрлі қосалқы топтардағы эверолимуспен салыстырғанда кабозантинибтің пайдасына келісілген нәтижелерді көрсетті рандомизация (<1 жастан ≥1 жасқа дейін), ісік күйінің MET (төмен және белгісіз), сүйек метастаздары (болмауы немесе болуы), висцеральді метастаздар (болуымен салыстырғанда болмауы), висцеральді және сүйек метастаздары (болуымен салыстырғанда болмауы)), алдыңғы VEGFR-TKI саны (1 қарсы ≥2), бірінші VEGFR-TKI емінің ұзақтығы (≤6 ай қарсы> 6 ай). Объективті жауап жиілігінің сипаттамасы 5-кестеде келтірілген. 1-сурет: алдыңғы қантамыр эндотелийі өсу факторымен (VEGF) емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде (алғашқы 375 пациент рандомизацияланған) тәуелсіз радиологиялық комитеттің шолуы арқылы үдеусіз өміршеңдікке арналған Каплан Мейер қисығы КабометиксЭверолимусКабометиксЭверолимусАурудың өршуінсіз өміршеңдік ықтималдығыАурудың өршуінсіз өміршеңдік ықтималдығыҚауіп кезіндегі сан:КабометиксЭверолимусҚауіп кезіндегі сан:КабометиксЭверолимусАйларАйлар 4-кесте: Алдыңғы қантамыр эндотелиальді өсу факторымен (VEGF) (METEOR) алдыңғы емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде тәуелсіз радиологиялық комитеттің шолуы арқылы PFS нәтижелерінің түйіндемесі Популяцияның бастапқы PFS талдауы — ITT-популяция Соңғы нүкте — Кабометикс — Эверолимус — Кабометикс — Эверолимус N = 187 — N = 188 — N = 330 — N = 328 Медиана PFS (95% СА), айлар — 7.4 (5.6, 9.1) — 3.8 (3.7, 5.4) — 7.4 (6.6, 9.1) — 3.9 (3.7, 5.1) HR (95% СА), pмәні1 — 0.58 (0.45, 0.74), p<0.0001 — 0.51 (0.41, 0.62), p<0.0001 1 - стратифицияланған лог-рангтік критерий 2-сурет: Алдыңғы қантамырдың эндотелиальді өсу факторымен (VEGF) (METEOR) емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде жалпы өміршеңдік Каплан Мейер қисығы Жалпы өміршеңдік ықтималдығы Жалпы өміршеңдік ықтималдығы Қауіп кезіндегі сан:КабометиксЭверолимусҚауіп кезіндегі сан:КабометиксЭверолимусКабометиксЭверолимусКабометиксЭверолимусАйларАйлар 5-кесте: Алдыңғы қантамыр эндотелиальді өсу факторымен (VEGF) емдеуден кейін бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде тәуелсіз радиологиялық комитеттің (IRC) шолуы және зерттеушінің шолуы арқылы OR нәтижелерінің түйіндемесі ORR ITT-популяцияны бастапқы талдау (IRC) — ITT-популяцияны зерттеушінің шолуында ORR Соңғы нүкте — Кабометикс — Эверолимус — Кабометикс — Эверолимус N = 330 — N = 328 — N = 330 — N = 328 ORR (тек ішінара жауаптар) (95% СА) — 17% (13%, 22%) — 3% (2%, 6%) — 24% (19%, 29%) — 4% (2%, 7%) pмәні1 — p<0.0001 — p< 0.0001 Ішінара жауаптар — 17% — 3% — 24% — 4% Бірінші жауапқа дейінгі уақыт медианасы, айлар (95% СА) — 1.91 (1.6, 11.0) — 2.14 (1.9, 9.2) — 1.91 (1.3, 9.8) — 3.50 (1.8, 5.6) Жақсы жауап ретінде аурудың тұрақты ағымы — 65% — 62% — 63% — 63% Аурудың өршуі ең жақсы жауап ретінде — 12% — 27% — 9% — 27% 1 – Пирсон келісімінің критерийі Алдын ала ем қабылдамаған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттердегі клиникалық деректер (CABOSUN) Алдыңғы емсіз бүйрек-жасушалық обырын емдеуге арналған Кабометикстің қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған ашық көп орталықты зерттеуде (CABOSUN) бағаланды. Бұрын емделмеген, жергілікті таралған немесе метастаздық бауырдың гепатоцеллюлярлық обыры бар пациенттер (N = 157) паренхималық жасуша компоненті бар неоплазмалар кабозантинибті (N = 79) немесе сунитинибті (N = 78) алу үшін рандомизацияланған (1: 1). Бүйрек-жасушалық обыр үшін Халықаралық метастаздық мәліметтер базасының (IMDC) қауіпті топтарының санаттарында анықталғандай, пациенттерде аурудың аралық немесе жоғары қаупі болуы керек. Пациенттер IMDC қауіп тобының көмегімен және сүйек метастаздарының болуымен стратификацияланған (иә / жоқ). Пациенттердің шамамен 75%-ында емдеу басталғанға дейін нефрэктомия болған. Аурудың аралық қаупі үшін келесі қауіп факторларының біреуі немесе екеуі орындалды, ал жоғары қауіп кезінде үш немесе одан да көп факторлар қанағаттандырылды: бүйрек-жасушалық обыры диагнозын қойғаннан бастап жүйелі емдеуге дейінгі уақыт <1 жыл, Hgb <LLN, түзетілген кальций > ULN ,KPS < 80%, нейтрофилдер саны> ULN және тромбоциттер саны > ULN. Бастапқы соңғы нүкте PFS болды. Тиімділіктің екінші соңғы нүктелері объективті жауап жиілігі (ORR) және жалпы өміршеңдік (ОS) болды. Ісіктерді бағалау 12 апта сайын жүргізілді. Негізгі демографиялық сипаттамалары мен аурудың сипаттамалары кабозантиниб пен сунитиниб арасында ұқсас болды. Пациенттердің көпшілігі ер адамдар болды (78%), орташа жасы 62 жыл. Пациенттерді IMDC қауіп топтары бойынша бөлу аралық (1-2 қауіп факторы) 81% және жоғары (≥3 қауіп факторы) 19% құрады. Пациенттердің көпшілігі (87%) ECOG 0 немесе 1 жұмыс істеу статусына ие болды; 13% ECOG 2 тиімділік статусына ие болды. Отыз алты (36%) пациентте сүйек метастаздары болды. Жасырын тәуелсіз радиологиялық комитет (IRC) ретроспективті түрде бағалайтын PFS-тің статистикалық маңызды жақсаруы сунитинибке қарағанда кабозантиниб үшін көрсетілді (3-сурет және 6-кесте). Зерттеуші талдау және PFS IRC талдау нәтижелері келісілді. МЕТ оң және теріс статусы бар пациенттер тиісінше 0,67 (0,37, 1.23) қарсы МЕТ (HR = 0,32 (0,16, 0,63) статусы бар пациенттермен салыстырғанда МЕТ оң статусы бар пациенттерде белсенділігі жоғары сунитинибпен салыстырғанда кабозантинибпен жағымды әсер көрсетті. Кабозантинибпен препаратымен емдеу сунитинибпен салыстырғанда өміршеңдіктің ұлғаю үрдісімен байланысты болды (6-кесте). Зерттеу ЖӨ талдау үшін жүргізілген жоқ, бірақ деректер жетілмеген. Объективті жауап деңгейін бағалау нәтижелері (ORR) 6-кестеде келтірілген. 3-сурет: Алдын-ала ем алмаған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде IRC арқылы үдеуінсіз өміршеңдік үшін Каплан Мейер қисығы Қауіп кезіндегі сан:КабометиксСунитинибҚауіп кезіндегі сан:КабометиксСунитинибКабометиксСунитиниб КабометиксСунитиниб Аурудың өршуінсіз өміршеңдік ықтималдығыАурудың өршуінсіз өміршеңдік ықтималдығыАйларАйлар 6-кесте: Алдын ала ем алмаған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде тиімділік нәтижелері (ITT-популяция, CABOSUN) Кабометикс (N=79) — Сунитиниб (N=78) IRC көмегімен аурудың өршуінсіз өміршеңдік ықтималдығы (PFS)а Айлар бойынша PFS медианасы (95% СА) — 8.6 (6.2, 14.0) — 5.3 (3.0, 8.2) HR (95% СА); стратификацияланған b,c — 0.48 (0.32, 0.73) Р-мәндерінің екі жақты логарифмдік санаты: стратификацияланғанb — p=0.0005 Зерттеушінің көмегімен аурудың өршуінсіз (PFS) өміршеңдік ықтималдығы Айлар бойынша PFS медианасы (95% СА) — 8.3 (6.5, 12.4) — 5.4 (3.4, 8.2) HR (95% СА); стратификацияланған b,c — 0.56 (0.37, 0.83) Р-мәндерінің екі жақты логарифмдік санаты: стратификацияланған b — p=0.0042 Жалпы өміршеңдік Айлардағы ОS медианасы (95% СА) — 30.3 (14.6, NE) — 21.0 (16.3, 27.0) HR (95% СА); стратификацияланған b,c — 0.74 (0.47, 1.14) IRC көмегімен n (%) объективті жауап жиілігі Толық жауап — 0 — 0 Ішінара жауап — 16 (20) — 7 (9) ORR (тек ішінара жауаптар) — 16 (20) — 7 (9) Аурудың тұрақты ағымы — 43 (54) — 30 (38) Аурудың өршуі — 14 (18) — 23 (29) Зерттеушінің көмегімен n (%) объективті жауаптың жиілігі Толық жауап — 1 (1) — 0 Ішінара жауап — 25 (32) — 9 (12) ORR (тек ішінара жауаптар) — 26 (33) — 9 (12) Аурудың тұрақты ағымы — 34 (43) — 29 (37) Аурудың өршуі — 14 (18) — 19 (24) а – ЕО цензурасына сәйкес b - IxRS IMDB қауіптер санатын қамтитын стратификация факторлары (аралық қауіп, жоғары қауіп және сүйек метастазасы (иә, жоқ) с - IxRS стратификация коэффициенттерін ескере отырып түзетілген Кокстың пропорционалды қауіптілік моделін пайдалана отырып бағаланады. Қауіптілік коэффициенті <1 кабозантинибтің пайдасына үдеусіз өміршеңдікті көрсетеді. Сунитинибке қарсы ниволумабпен біріктірілген кабозантинибтің 3 фазасын рандомизацияланған зерттеу (CA2099ER) Күнделікті ішке 40 мг кабозантинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі 2 апта сайын ішілік 240 мг ниволумабпен бірге 3-фазаның рандомизацияланған ашық зерттеуінде (CA2099ER) жалпы/метастаздық бүйрек-жасушалық обырын емдеудің бірінші бағыты ретінде бағаланды. Зерттеуге PD-L1 немесе IMDC қауіп тобына қарамастан RECIST v1.1 сәйкес жеңіл жасушалық компоненті бар жалпы немесе метастаздық бүйрек-жасушалық обыры, Карновский шкаласы бойынша (KPS)> 70% пациенттің жалпы жағдайын бағалау дәрежесі және өлшенетін ауру бар пациенттер (18 жастан асқан) кірді. Зерттеуден аутоиммундық аурулары бар немесе жүйелі иммуносупрессияны талап ететін басқа да аурулары бар пациенттер, бұрын анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 немесе анти-CTLA-4 антиденелерімен ем алған пациенттер, миға белсенді метастаздармен және бақыланбайтын бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігі бар, нашар бақыланатын гипертензиясы бар пациенттер гипотензиялық препаратқа қарамастан, алынып тасталды. Пациенттер IMDC болжамдық шкаласы, PD-L1 ісік экспрессиясы және аймақ бойынша стратификацияланған. Жалпы алғанда, 651 пациент күніне бір рет 40 мг кабозантинибті пероральді қабылдау үшін рандомизацияланды, 2 апта сайын вена ішіне енгізілетін 240 мг (n = 323) ниволумабпен немесе күніне 50 мг сунитинибпен (n = 328), 4 апта ішінде пероральді, содан кейін 2 апта үзіліспен. Емдеу аурудың өршуіне немесе ниволумабты қабылдаған кезде қолайсыз уыттылық туындағанға дейін 24 айға дейін жалғасты. Зерттеуші белгілеген RECIST прогрессиясының 1.1 нұсқасынан тыс емдеу, егер зерттеуші анықтағандай, пациентке клиникалық пайдасы болса және зерттелетін препаратқа көтере алса, рұқсат етілді. Бастапқы деңгейден кейінгі ісікті алғашқы бағалау рандомизациядан кейін 12 аптадан кейін (± 7 күн) жүргізілді. Ісікті кейінгі бағалау 60 аптаға дейін 6 апта сайын (± 7 күн), содан кейін жасырын тәуелсіз орталық шолумен (BICR) расталған рентгенологиялық прогрессияға дейін 12 апта (±14 күн) жүргізілді. Тиімділікті бағалаудың негізгі критерийі BICR көмегімен анықталған өршусіз өміршеңдік (PFS) болды. Қосымша тиімділік көрсеткіштеріне жалпы өміршеңдік деңгейі (OS) және объективті жауап жиілігі (ORR) негізгі екінші нүкте ретінде кірді. Жалпы, бастапқы сипаттамалар екі топ арасында теңдестірілген. Орташа жасы 61 жас (диапазоны: 28-90) 38,4% ≥ 65 жас және 9,5% ≥ 75 жас. Пациенттердің көпшілігі еркектер (73,9%) және ақ нәсілділер (81,9%) болды. Пациенттердің сегіз пайызы азиялық болды, 23,2% және 76,5% пациентте тиісінше 70-тен 80%-ға дейін және 90-дан 100%-ға дейін бастапқы KPS болды. Пациенттерді IMDC қауіп санаттары бойынша бөлу 22,6% қолайлы, 57,6% аралық және 19,7% нашар болды. Ісіктердің PD-L1 экспрессиясына келсек, 72,5% пациентте PD-L1 <1% немесе белгісіз экспрессия болған, ал 24,9% пациентте PD-L1 ≥ 1% экспрессия болған. 11,5% пациентте саркоматоидты белгілері бар ісіктер болды. Емдеудің орташа ұзақтығы ниволумабпен кабозантиниб қабылдаған пациенттерде 14,26 айды (диапазоны: 0,2–27,3 айды) және сунитиниб қабылдаған пациенттерде 9,23 айды (диапазоны: 0,8–27,6 айды) құрады. Зерттеу сунитинибпен салыстырғанда ниволумабпен біріктірілген кабозантинибпен емдеу үшін рандомизацияланған пациенттер үшін PFS, OS және OR қатысты статистикалық маңызды артықшылықты көрсетті. Тиімділікті бастапқы талдау нәтижелері (бақылаудың ең аз кезеңі 10,6, байқаудың орташа кезеңі 18.1 ай) 7-кестеде келтірілген. 7-кесте: Тиімділік нәтижелері (CA2099ER) ниволумаб + кабозантиниб (N=323) — сунитиниб (N=328) BICR сәйкес аурудың өршуінсіз өміршеңдік (PFS) Оқиғалар — 144 (44.6%) — 191 (58.2%) Қауіптер қатынасыа — 0.51 95% СА — (0.41, 0.64) р-мәні b,с — < 0.0001 Медиана (95% СА)d — 16.59 (12.45, 24.94) — 8.31 (6.97, 9.69) Жалпы өміршеңдік (OS) Оқиғалар — 67 (20.7%) — 99 (30.2%) Қауіптер қатынасыа — 0.60 98.89% СА — (0.40, 0.89) р-мәні b,с,е — 0.0010 Медиана (95% СА) — N.E. — N.E. (22.6, N.E.) Деңгей (95% СА) 6 ай — 93.1 (89.7, 95.4) — 86.2 (81.9, 89.5) BICR сәйкес ORR (CR + PR) — 180 (55.7%) — 89 (27.1%) (95% СА) f — (50.1, 61.2) — (22.4, 32.3) ORR айырмашылығы (95% СА)g — 28.6 (21.7, 35.6) р - мәніh — < 0.0001 Толық жауап (CR) — 26 (8.0%) — 15 (4.6%) Ішінара жауап (PR) — 154 (47.7%) — 74 (22.6%) Аурудың тұрақты ағымы (SD) — 104 (32.2%) — 138 (42.1%) Жауаптың орташа ұзақтығыd Айлар (тәртіп) — 20.17 (17.31, N.E.) — 11.47 (8.31, 18.43) Жауапқа дейінгі орташа уақыт Айлар (тәртіп) — 2.83 (1.0-19.4) — 4.17 (1.7-12.3) а Пропорционалды Кокс қауіптерінің стратификацияланған моделі. Сунитинибпен салыстырғанда ниволумаб пен кабозантиниб қауіптерінің арақатынасы. b Тұрақты стратификацияланған логранг тестінен екі жақты p-мәндері c IRT-де көрсетілгендей IMDC (0, 1-2, 3-6) болжамды қауіп шкаласы, PD-L1 ісік экспрессиясы (<1% немесе белгісіз) және аймақ (АҚШ / Канада / Батыс Еуропа / Солтүстік Еуропа, әлемнің қалған елдері) бойынша стратификацияланған логранг критерийі. d Каплан-Мейердің бағалауы негізінде. e Статистикалық маңыздылық шегі p-мәні <0,0111. F Клоппер мен Пирсон әдісіне негізделген СА. g DerSimonian және Laird деректері негізінде страталар бойынша түзетілген объективті жауап жиілігінің айырмасы (ниволумаб + кабозантиниб - сунитиниб) h CMH тестінен екі жақты p мәні. NE = бағаланбайтын PFS бастапқы талдауы жаңа ісікке қарсы ем үшін цензураны қамтыды (7-кесте). Жаңа ісікке қарсы ем үшін цензураланған және онсыз PFS нәтижелері келісілді. PFS артықшылығы PD-L1 ісіктерінің экспрессиясына қарамастан, сунитинибпен салыстырғанда кабозантиниб тобында ниволумабпен бірге байқалды. PD-L1 ≥ 1% ісік экспрессиясы үшін PFS медианасы ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб үшін 13,08 және сунитиниб тобында 4,67 айды құрады (HR = 0,45; 95% СА: 0,29, 0,68). Ісікте PD-L1 экспрессиясында <1% орташа PFS кабозантиниб үшін ниволумабпен біріктірілген 19,84 айды және сунитиниб тобында 9,26 айды құрады (HR = 0,50; 95% СА: 0,38, 0,65). PFS артықшылығы қауіп санатына (IMDC) қарамастан сунитинибпен салыстырғанда ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб тобына байқалды. Төмен қауіпті топ үшін PFS медианасына кабозантиниб үшін ниволумабпен бірге қол жеткізілген жоқ және сунитиниб тобында 12,81 айды құрады (HR = 0,60; 95% СА: 0,37, 0,98). Аралық қауіп тобы үшін PFS медианасы кабозантиниб үшін ниволумабпен біріктірілген 17,71 айды және сунитиниб тобындағы 8,38 айды құрады (HR = 0,54; 95% СА: 0,41, 0,73). Жоғары қауіп тобына арналған PFS медианасы кабозантиниб үшін 12,29 айды ниволумабпен және сунитиниб тобында 4,21 айды құрады (HR = 0,36; 95% СА: 0,23, 0,58). Жаңартылған PFS және OS талдауы барлық пациенттерде ең аз бақылау мерзімі 16 ай және орташа бақылау кезеңі 23,5 ай болған кезде жасалды (4 және 5-сур. қараңыз). PFS қауіптерінің қатынасы 0,52 құрады (95% СА: 0,43; 0,64). OS қауіп қатынасы 0,66 құрады (95% СА: 0,50; 0,87). IMDC қауіп санаттары мен PD-L1 экспрессия деңгейлері үшін қосалқы топтардағы жаңартылған тиімділік деректері (PFS және OS) бастапқы нәтижелерді растады. Жаңартылған талдаумен PFS медианасы қолайлы қауіп тобына қол жеткізілді. 4-сурет: PFS Каплан-Мейер қисығы (CA2099ER) Сунитиниб (оқиғалар: 191/328), медиана және 95% СА: 8.31 (6.97, 9.69)Сунитиниб (оқиғалар: 191/328), медиана және 95% СА: 8.31 (6.97, 9.69)Ниволумаб + кабозантиниб (оқиғалар: 142/323), медиана және 95% СА: 16.59 (12.45, 24.94)Ниволумаб + кабозантиниб (оқиғалар: 142/323), медиана және 95% СА: 16.59 (12.45, 24.94)Қауіп кезіндегі пациенттер саныҚауіп кезіндегі пациенттер саныBICR бойынша үдеусіз өміршеңдік (айлар) BICR бойынша үдеусіз өміршеңдік (айлар) Аурудың өршуінсіз өміршеңдік ықтималдығыАурудың өршуінсіз өміршеңдік ықтималдығы 5-сурет: OS Каплан-Мейер (CA2099ER) қисықтары СунитинибСунитинибҚауіп кезіндегі пациенттер саныНиволумаб +кабозантинибҚауіп кезіндегі пациенттер саныНиволумаб +кабозантинибСунитиниб (оқиғалар: 99/328), медиана және 95% СА: NE (22.60, NE) Сунитиниб (оқиғалар: 99/328), медиана және 95% СА: NE (22.60, NE) Ниволумаб + кабозантиниб (оқиғалар: 67/323), медиана және 95% СА: NEНиволумаб + кабозантиниб (оқиғалар: 67/323), медиана және 95% СА: NEӨміршеңдік ықтималдығы Өміршеңдік ықтималдығы Бауырдың гепатоцеллюлярлық қобыры Сорафениб (CELESTIAL) алған пациенттерде бақыланатын зерттеу Кабометикстің қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын 3-фаза (CELESTIAL) зерттеуінде бағаланды. Бауырдың гепатоцеллюлярлық обыры бар, радикалды емдеуге келмейтін және бұрын кең таралған аурудан сорафениб қабылдаған пациенттер (N=707) кабозантиниб (N = 470) немесе плацебо (N = 237) алу үшін рандомизацияланған (2: 1). Пациенттер сорафенибке қосымша кең таралған ауру үшін тағы бір алдыңғы жүйелі емді ала алады. Рандомизация аурудың этиологиясы (В гепатиті вирусы [С гепатиті вирусы бар немесе жоқ], С гепатиті вирусы [В гепатиті вирусы жоқ] немесе т.б.), географиялық аймақ (Азия, басқа аймақтар) және аурудың және / немесе макро-тамырлы инвазиялардың экстрапатикалық таралуының болуы (Иә, Жоқ) бойынша стратификацияланған. Тиімділіктің бастапқы нүктесі жалпы өміршеңдік деңгейі (OS) болды. Тиімділіктің қайталама соңғы нүктелері аурудың өршуінсіз өміршеңдік (PFS) және объективті жауап жиілігі (ORR) болды, оны зерттеуші ірі ісіктерге жауапты бағалау критерийлерін пайдалана отырып бағалады (RECIST) 1.1. Ісіктерді бағалау 8 апта сайын жүргізілді. Субъектілер патологиялық аурудың өршуінен кейін емдеуді жасырын зерттеуді жалғастырды, олар клиникалық пайдасын немесе кейінгі жүйелі немесе бауырға бағытталған жергілікті обырға қарсы емді қажет еткенге дейін. Емдеудің жасырын фазасында плацебодан кабозантинибке өтуге жол берілмеді. Бастапқы демографиялық және аурудың сипаттамалары кабозантиниб пен плацебо топтарының арасында бірдей болды және барлық 707 рандомизацияланған пациенттер үшін төменде көрсетілген. Еркектер: 82% Орташа жасы: 64 жас. Еуропеоидты: 56%, азиялық: 34% ECOG 0 шкаласы бойынша жалпы жай-күй (PS): 53% немесе PS ECOG 1: 47%. Чайлд-Пью A: 99%, Чайлд-Пью B: 1% Бауырдың гепатоцеллюлярлық обыры бар пациенттерге арналған этиологияға гепатит В вирусының 38% (HBV), гепатит С вирусының 21% (HCV), басқалардың 40% (HBV де, HCV де) кірді. Қантамырларының макроскопиялық инвазиясының және/немесе бүйректен тыс ісіктің таралуының болуы: 78%, Альфа-фетопротеин деңгейі (АФП) ≥400 мкг/л: 41%. Локорегионарлық трансартериялық эмболизация немесе химоинфузия: 44% Кабозантинибпен емдеуге дейінгі сәулемен емдеу: 37% Сорафенибпен емдеудің орташа ұзақтығы: 5,32 ай Пациенттердің жетпіс екі пайызы (72%) біреуін алды, ал 28%-ы кең таралған ауру үшін алдыңғы 2 жүйелі ем сызбасын алды. Плацебоға қарағанда Кабометикс үшін ОЅ статистикалық елеулі жақсаруы көрсетілді (8-кесте және 6-сурет). PFS және ORR нәтижелері 8-кестеде келтірілген. 8-кесте: Бауыр-жасушалық обыры бар пациенттердегі тиімділік нәтижелері (ITT-популяция, CELESTIAL) Кабометикс (N=470) — Плацебо (N=237) Жалпы өміршеңдік (OS) Медиана OS (95% СА), айлар — 10.2 (9.1, 12.0) — 8.0 (6.8, 9.4) HR (95% СА) 1,2 — 0.76 (0.63, 0.92) р-мәні1 — p=0.0049 Үдеусіз өміршеңдік (PFS) 3 Айлардағы PFS медианасы (95% СА) — 5.2 (4.0, 5.5) — 1.9 (1.9, 1.9) HR (95% СА)1 — 0.44 (0.36, 0.52) р-мәні1 — p<0.0001 Каплан-Мейер әдісі бойынша 3 ай бойы оқиғасыз пациенттер пайызының өміршеңдік нүктелерін бағалау % (95 % СА) — 67.0% (62.2%, 71.3%) — 33.3% (27.1%, 39.7%) Объективті жауап жиілігі (ORR), n (%) 3 Толық ремиссия (CR) — 0 — 0 Ішінара жауап (PR) — 18 (4) — 1 (0.4) ORR (CR + PR) — 18 (4) — 1 (0.4) р-мәні1,4 — p=0.0086 Ауруды тұрақтандыру — 282 (60) — 78 (33) Аурудың өршуі — 98 (21) — 131 (55) 1 – Аурудың этиологиясы бар екі жақты стратификацияланған логарифмдік тест (В гепатитінің вирусы [С гепатитінің вирусымен немесе онсыз], С гепатитінің вирусы [В гепатитінің вирусы жоқ] немесе т. б.), географиялық аймақ (Азия, басқа аймақтар) және аурудың және/немесе макроқантамыр инвазиясының (иә, жоқ) стратификация факторлары ретінде (IVRS деректері бойынша) 2 – Кокс пропорционалды қауіптілік моделін пайдалана отырып бағаланады 3 – RECIST 1.1 сәйкес зерттеушінің бағалауымен 4 - Кохран-Мантель-Хензель (CMH) тестінің стратификацияланған критерийі 6-сурет: Жалпы өміршеңдік үшін Каплан Мейер қисығы (CELESTIAL) АйларАйларҚауіп кезіндегі сан:КабометиксПлацебоҚауіп кезіндегі сан:КабометиксПлацебоКабометиксПлацебоКабометиксПлацебоӨміршеңдік ықтималдығы Өміршеңдік ықтималдығы 7-сурет: Каплан Мейердің өршусіз өміршеңдік қисығы (CELESTIAL) Қауіп кезіндегі сан:КабометиксПлацебоҚауіп кезіндегі сан:КабометиксПлацебоКабометиксПлацебоКабометиксПлацебоҮдеусіз өміршеңдік ықтималдығыҮдеусіз өміршеңдік ықтималдығыАйларАйлар Жүйелі радиациясыз және жергілікті бауыр-бағытталған жүйелі протоколдық емес обырға қарсы ем (NPACT) жиілігі кабозантиниб тобында 26% және плацебо тобында 33% құрады. Осы емдеу әдістерін қабылдаған субъектілер зерттеу аясында емдеуді тоқтатуға мәжбүр болды. NPACT пайдалану үшін жалпы өміршеңдіктің іздеу цензуралық талдауы бастапқы талдауды растады: стратификация факторларын ескере отырып түзетілген HR (IxRS бойынша) 0,66 құрады (95% СА: 0,52, 0,84; p-стратификацияланған логранк мәні = 0,0005). Каплан-Мейердің орташа өміршеңдік ұзақтығы плацебо тобындағы 6,9 аймен салыстырғанда кабозантиниб тобында 11,1 айды құрады, бұл медианада шамамен 4,2 айды құрайды. Ауруға тәуелді емес өмір сүру сапасы (QoL) EuroQoL EQ-5D-5L көмегімен бағаланды. Емдеудің алғашқы апталарында плацебомен салыстырғанда кабозантиниб EQ-5D индексінің пайдалылық көрсеткішіне теріс әсері байқалды. Осы кезеңнен кейін тек шектеулі QoL деректері қолжетімді. Дифференцияланған қалқанша без обыры Бұрын жүйелі терапиямен ем алған және радиоактивті йодқа сезімтал емес иммунитеті бар немесе оған жарамайтын ересек пациенттерде плацебо бақыланатын зерттеу (COSMIC-311). Кабометикстің қауіпсіздігі мен тиімділігі COSMIC-311, рандомизацияланған (2:1) салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын көп орталықты зерттеуде VEGFR бағытталған алдыңғы екі терапиядан кейін дамыған қалқанша бездің дифференцияланған обыры бар жергілікті немесе метастаздық ауруы бар ересек пациенттерде бағаланды (ленватиниб немесе сорафенибпен қоса, бірақ онымен шектелмейді) және радиоактивті йодқа сезімтал болмады немесе талаптарға сәйкес келмеді. VEGFR-ге бағытталған TKI емдеу кезінде немесе одан кейін зерттеушінің деректері бойынша, ауруын өлшеуге болатын және қайталануға қатысты құжатталған рентгендік прогрессиясы 1,1 пациенттер кабозантинибті 60 мг дозада күніне бір рет (N=170) немесе плацебо (N=88) қабылдау үшін рандомизацияланған (N=258). Рандомизация ленватинибпен алдыңғы емдеуге (иә немесе жоқ) және жасына (≤ 65 жас және > 65 жас) қарай стратификацияланған. Критерийлерге сай келетін плацебоға рандомизацияланған пациенттерге Тәуелсіз радиологиялық шолу комитеті (BIRC) аурудың өршуін растағаннан кейін кабозантинибке ауысуға рұқсат етілді. Субъектілер клиникалық пайдасы байқалғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық пайда болғанға дейін жасырын зерттеуде емдеуді жалғастырды. Тиімділіктің бастапқы көрсеткіштері ITT популяциясындағы өршусіз өміршеңдік (PFS) және RECIST 1.1 сәйкес BIRC бағалаған алғашқы 100 рандомизацияланған пациенттегі объективті жауап жиілігі (ORR) болды. Ісікті бағалау зерттеудің алғашқы 12 айында рандомизациядан кейін 8 апта сайын, содан кейін 12 апта сайын жүргізілді. Жалпы өміршеңдік (ОС) қосымша соңғы нүкте болды. Бастапқы PFS талдауы рандомизацияланған 187 пациентті қамтыды, олардың 125-і кабозантиниб және 62-сі плацебо қабылдады. Емдеудің екі тобы үшін де аурудың бастапқы демографиялық деректері мен сипаттамалары теңдестірілген. Орташа жасы 66 жасты құрады (диапазоны 32-ден 85 жасқа дейін), оның 51%-ы 65 жастан асқан, 13%-ы 75 жастан асқан. Пациенттердің көпшілігі ақ нәсілді (70%), пациенттердің 18%-ы азиялық және 55%-ы әйелдер болды. Гистологиялық тұрғыдан қалқанша бездің папиллярлық карциномасы диагнозы 55%, Хюртле қалқанша бездің жасушалық обыры бар 17% қоса, қалқанша бездің фолликулярлық карциномасы 48% пациентте расталды. Метастаздар 95% пациентте болды: өкпе - 68%-да, лимфа түйіндері - 67%-да, сүйек - 29%-да, плевра - 18%-да және бауыр - 15%-да. Бес пациент бұрын қолайсыздыққа байланысты радиойодтерапия (РЙТ) алмаған, 63%-ы бұрын ленватиниб, 60%-ы бұрын сорафениб және 23%-ы сорафениб те, ленватиниб те қабылдаған. ECOG тиімділігінің негізгі статусы 0 (48%) немесе 1 (52%) болды. Емдеудің орташа ұзақтығы кабозантиниб тобында 4,4 ай және плацебо тобында 2,3 ай болды. Бастапқы талдау (2020 жылдың 19 тамызында кесу күнімен және PFS үшін 6,2 айлық бақылау медианасымен) және жаңартылған талдау (2021 жылдың 08 ақпанында кесу күнімен және PFS үшін 10,1 айлық бақылау медианасымен) нәтижелері 9-кестеде келтірілген. Зерттеу плацебомен (n=33) салыстырғанда кабозантинибке (n=67) рандомизацияланған пациенттерде ORR статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетпеді: 0% қарсы 15%. Зерттеу плацебомен (n=62) салыстырғанда кабозантинибке (n=125) рандомизацияланған пациенттерде PFS (бақылау медианасы 6,2 ай) статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. 258 рандомизацияланған пациентті қамтитын PFS және OS (бақылау медианасы 10,1 ай) жаңартылған талдауы жүргізілді, олардың 170-і кабозантиниб және 88-і плацебо алды. Жалпы өміршеңдік талдауы қате болды, өйткені аурудың өршуі расталған плацебо қабылдаған пациенттер кабозантинибке ауысу мүмкіндігіне ие болды. 9-кесте:COSMIC-311 тиімділік нәтижелері Бастапқы талдау 1 (ITT) — Жаңартылған талдау2 (толық ITT) Кабометикс(n=125) — Плацебо(n=62) — Кабометикс(n=170) — Плацебо(n=88) Үдеусіз өміршеңдік* Оқиғалар саны, (%) — 31 (25) — 43 (69) — 62 (36) — 69 (78) Үдемелі ауру — 25 (20) — 41 (66) — 50 (29) — 65 (74) Өлім — 6 (4.8) — 2 (3.2) — 12 (7.1) — 4 (4.5) Median PFS in Months (96% СА) Айлар бойынша PFS медианасы (96% СА) — NE (5.7, NE) — 1.9 (1.8, 3.6) — 11.0 (7.4, 13.8) — 1.9 (1.9, 3.7) Қатерлер қатынасы (96% СА) — 0.22 (0.13, 0.36) — 0.22 (0.15, 0.32) р мәні4 — < 0.0001 Жалпы өміршеңдік Оқиғалар, (%) — 17 (14) — 14 (23) — 37 (22) — 21 (24) Қауіптілік коэффициенті 3 (95% СА) — 0.54 (0.27, 1.11) — 0.76 (0.45, 1.31) Бастапқы талдау1 Объективті жауап жиілігі(ORR)5 Кабометикс(n=67) — Плацебо(n=33) Жалпы жауап, (%) — 10 (15) — 0 (0) Толық жауап — 0 — 0 Ішінара жауап — 10 (15) — 0 Тұрақты ауру — 46 (69) — 14 (42) Үдемелі ауру — 4 (6) — 18 (55) * Бастапқы PFS талдауы обырға қарсы жаңа препараттарға цензураны қамтыды. Ісікке қарсы жаңа емдеу цензурасы бар және онсыз PFS нәтижелері тізбекті болды. CI, сенімді аралық; NE, бағалауға жатпайды 1 Бастапқы талдаудың соңғы күні - 19 тамыз 2020 жыл. 2 Қайталама талдаудың аяқталу күні - 08 ақпан 2021 жыл. 3 Кокстың пропорционалды қауіптілік моделін пайдалана отырып бағаланды. 4 Стратификация факторлары ретінде (IXRS деректері бойынша) ленватинибтің алдыңғы қабылдауы (жоққа қарсы иә) және жасы (≤65 жасқа қарсы > 65 жас) бойынша стратификацияланған логарифмдік рангілік тест. 5 Зерттеуге енгізілген алғашқы 100 пациенттің негізінде орташа бақылау мерзімі 8,9 ай, Кабометикс тобында n=67 және плацебо тобында n=33. ORR жақсаруы статистикалық тұрғыдан маңызды емес. 8-сурет: COSMIC-311 зерттеуіндегі үдеусіз өміршеңдіктің Каплан-Мейер қисығы (жаңартылған талдау [аяқталу күні: 8 ақпан, 2021], N = 258) КабометиксПлацебоКабометиксПлацебо АйларАйларҚауіп кезіндегі сан:КабометиксПлацебоҚауіп кезіндегі сан:КабометиксПлацебоҮдеусіз өміршеңдік ықтималдығыҮдеусіз өміршеңдік ықтималдығы Балалар Еуропадағы дәрілік заттар агенттігі ауқымды қатерлі ісіктерді емдеуде балалар популяциясының бір немесе бірнеше қосалқы топтарында КАБОМЕТИКС көмегімен зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (балаларда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөл. қараңыз).

Кабометикс препаратымен емдеуді ісікке қарсы дәрілік препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Дозалау режимі Кабометикс (кабозантиниб) таблеткалары және кабозантиниб капсулалары биобаламалы болып табылмайды және өзара алмастырып пайдаланылмауы тиіс. Кабометикс монотерапия ретінде Бүйрек-жасушалық карциномасы, бауырдың гепатоцеллюлярлы обыры және қалқанша бездің дифференцияланған обыры бар пациенттер үшін Кабометикс препаратының ұсынылатын дозасы күніне бір рет 60 мг құрайды. Емнің клиникалық пайдасы сақталғанша немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін емді жалғастыру керек. Таралған бүйрек-жасушалық обырды емдеудің бірінші желісі ретінде ниволумабпен біріктірілімдегі Кабометикс Кабометикс препаратының ұсынылатын дозасы 2 апта сайын 240 мг немесе 4 апта сайын 480 мг дозада вена ішіне енгізілетін ниволумабпен біріктірілімде күніне бір рет 40 мг құрайды. Аурудың өршуіне дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жалғастыру керек. Ниволумабпен емдеу аурудың өршуіне дейін, қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін немесе аурудың өршуінсіз пациенттерде 24 айға дейін жалғасуы тиіс (ниволумабтың дозасы туралы ақпарат алу үшін препараттың қысқаша сипаттамасын қараңыз). Емдеуді түзету Жағымсыз реакциялардың дамуы кезінде емді уақытша тоқтату және/немесе дозаны төмендету қажет болуы мүмкін (1-кестені қараңыз). Дозаны азайту қажет болған кезде алдымен күніне 40 мг-ге дейін, содан кейін күн ара 20 мг-ге дейін азайту ұсынылады. Кабометикс препаратын ниволумабпен біріктірілімде қабылдаған кезде Кабометикс препаратының дозасын алдымен күніне 20 мг-ге дейін, содан кейін күн сайын 20 мг-ге дейін азайту ұсынылады (ниволумаб препаратының қысқаша сипаттамасында ұсынылған емдеуді түзетуді қараңыз). Емді уақытша тоқтату 3 немесе одан да жоғары ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялар дамығанда немесе 2 дәрежедегі көтерімсіз уыттылық кезінде ұсынылады. Жағымсыз реакциялар тұрақты, ауыр немесе көтерімсіз болған жағдайда дозаны төмендету ұсынылады. Енгізу жолы және тәсілі Кабометикс ішке қабылдауға арналған. Таблеткаларды тұтас жұтқан жөн, сындырмау керек. Кабометикс препаратын қабылдағанға дейін кемінде 2 сағат бұрын және қабылдағаннан кейін 1 сағаттан соң тамақ ішпеген жөн. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Егер пациент препаратты қабылдауды жіберіп алса, егер келесі дозаны қабылдауға дейін 12 сағаттан аз уақыт қалса, жіберіп алған доза қабылданбауы тиіс. 1-кесте Жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда Кабометикс препаратының дозасына ұсынылатын түзету Жағымсыз реакция және ауырлық дәрежесі — Емдеуді түзету Көтерімді және жеңіл басылатын болып табылатын 1 және 2 ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз реакциялар — Дозаны түзету әдетте қажет емес. Көрсетіліміне сәйкес симптоматикалық емдеу жүргізу мүмкіндігі қарастырылады. Көтерімді емес және дозаны азайту немесе симптоматикалық емдеу арқылы басылмайтын 2 дәрежелі жағымсыз реакциялар. — Жағымсыз реакция ≤ 1 ауырлық дәрежесіне дейін жойылғанға дейін емдеуді уақытша тоқтатады. Көрсетілімдерге сәйкес симптоматикалық емдеу жүргізеді. Төмендетілген дозада емді қайта бастауды қарастырады. 3 дәрежедегі жағымсыз реакциялар (зертханалық көрсеткіштердің қалыптан клиникалық елеусіз ауытқуларынан басқа) — Жағымсыз реакция ≤ 1 ауырлық дәрежесіне дейін жойылғанға дейін емдеуді уақытша тоқтатады. Көрсетілімдерге сәйкес симптоматикалық емдеу жүргізеді. Төмендетілген дозада емді қайта бастауды қарастырады. 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар (зертханалық көрсеткіштердің қалыптан клиникалық елеусіз ауытқуларынан басқа) — Емдеуді уақытша тоқтатады. Тиісті емдеуді жүргізеді. Егер жағымсыз реакция ≤ 1 ауырлық дәрежесіне дейін басылса, Кабометикс препаратымен емдеуді азайтылған дозада қайта бастайды. Егер жағымсыз реакция басылмаса, емді біржола тоқтатады. Ниволумабпен бірге Кабометикс препаратын қабылдаған бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде бауыр ферменттерінің белсенділігін арттыру Аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 есе, бірақ жалпы билирубиннің ≥2 есе ҚЖШ қатарлас ұлғаюынсыз ≤10 есе қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) — Жағымсыз реакция ≤1 ауырлық дәрежесіне дейін жойылғанғанша Кабометикс препаратымен және ниволумабпен емдеуді уақытша тоқтатады. Егер иммунитетпен байланысты реакцияға күдік болса, глюкокортикостероидтармен емдеу қарастырылуы мүмкін. Бір дәрілік препаратпен емдеуді қайта бастау немесе жағымсыз реакция басылғаннан кейін екі дәрілік препаратты қабылдауды жүйелі түрде қайта бастау қарастырылады. Ниволумаб қабылдауды қайта бастаған кезде ниволумаб препаратының қысқаша сипаттамасын қарау керек. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) қалыптың жоғарғы шегінен > 10 есе немесе > 3 есе, жалпы билирубиннің қалыптың жоғарғы шегінен ≥ 2 есе жоғарылауымен — Кабометикс препаратымен және ниволумабпен емдеуді тоқтатады. Егер иммунитет-байланысты реакцияға күдік болса, глюкокортикостероидтармен емдеу қарастырылуы мүмкін. Ескертпе: Уыттылық дәрежесі Ұлттық онкология институтының жағымсыз құбылыстарының жалпы терминологиялық критерийлеріне сәйкес келтірілген. Қатарлас ем CYP3A4 күшті тежегіштері болып табылатын қатарлас дәрілік препараттарды сақтықпен қабылдаған жөн, сондай-ақ CYP3A4 күшті индукторлары болып табылатын қатарлас дәрілік препараттарды тұрақты қолданудан аулақ болған жөн. CYP3A4 индукциялау немесе тежеу қабілеті жоқ немесе ең аз баламалы қатарлас дәрілік препаратты таңдау туралы мәселені қараған жөн.

- әсер етуші затқа (заттарға) немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - галактоза жақпаушылығы, лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы сияқты сирек кездесетін тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге кабозантиниб қабылдауға болмайды.

Кабозантиниб монотерапия ретінде Өте жиі: - анемия, тромбоцитопения - гипотиреоз* - тәбеттің төмендеуі, гипомагниемия, гипокалиемия, гипоальбуминемия - дисгевзия, бас ауыруы, бас айналуы - артериялық қысымның жоғарылауы, қан кетуb* - дисфония, диспноэ, жөтел - диарея*, жүрек айнуы, құсу, стоматит, іш қату, іштің ауыруы, диспепсия - алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), бөртпе - аяқ-қолдың ауыруы - әлсіздік, шырышты қабықтың қабынуы, астения, шеткері ісіну - дене салмағының төмендеуі, қан плазмасындағы АЛТ және АСТ белсенділігінің жоғарылауы Жиі: - абсцесс - нейтропения, лимфопения - дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия - шеткері нейропатияa - құлақ шыңылдауы - веналық тромбозc - өкпе эмболиясы - асқазан-ішек жолдарының тесілуі*, панкреатит, жыланкөз*, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, геморрой, ауыз қуысының ауыруы, ауыздың құрғауы, дисфагия - бауыр энцефалопатиясы* - қышыну, алопеция, терінің құрғауы, акне тәрізді дерматит, шаш түсінің өзгеруі, гиперкератоз, эритема - бұлшықеттің түйілуі, буындардың ауыруы - протеинурия - қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, гамма-глутамилтрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, амилаза белсенділігінің жоғарылауы, липаза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы холестерин концентрациясының жоғарылауы, қандағы триглицерид концентрациясының жоғарылауы Жиі емес: - құрысу, ми қан айналымының бұзылуы, артқы қайтымды энцефалопатия синдромы - жедел миокард инфарктісі - гипертониялық криз, артериялық тромбоз - пневмоторакс - глоссодиния - холестаздық гепатит - жақсүйек остеонекрозы - жара жазылуының асқынуыe Белгісіз: - аневризмалар және артерияның қатпарлануы - тері васкулиті Тиісті жиілікті санаттауды алу үшін келесі терминдер біріктірілді: * Толығырақ ақпарат «Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімінде ұсынылған a оған қоса шеткері нейропатия, негізінен сенсорлық және полиневропатия b веналық тромбоздың барлық жағдайлары, оған қоса терең веналық тромбоз c жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар негізінде d кесілген жердегі жазылудың бұзылуы және асқынуы, жара шетінің ажырауында e жазылудың бұзылуы, кесілген жердегі асқынулар және жараның ажырауы Ниволумабпен біріктірілген кабозантиниб Өте жиі: - жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы - гипотиреоз, гипертиреоз - тәбеттің төмендеуі - дисгевзия, бас айналу, бас ауыруы - артериялық қысымның жоғарылауы - дисфония, диспноэ, жөтел - диарея, құсу, жүрек айнуы, іш қату, стоматит, іштің ауыруы, диспепсия - алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), бөртпес, қышыну - қаңқа-бұлшықет ауыруыd, бұлшықеттің ауыруы, бұлшықеттің түйілуі - протеинурия; - әлсіздік, қызба, ісіну - қан плазмасындағы АЛТ және АСТ белсенділігінің жоғарылауы, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия, лимфопения, қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, липаза белсенділігінің жоғарылауы, амилаза белсенділігінің жоғарылауы, тромбоцитопения, қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, анемия, лейкопения, гиперкалиемия, нейтропения, гиперкальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, жалпы билирубин, гипермагниемия, гипернатриемия, дене салмағының төмендеуі Жиі: - пневмония - эозинофилия - аса жоғары сезімталдық (анафилаксиялық реакцияны қоса) - бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі - дегидратация - шеткері нейропатия - құлақ шыңылдауы - көздің құрғауы, көрудің бұлыңғырлануы - жыпылықтағыш аритмия, тахикардия - тромбозa - пневмонит, өкпе эмболиясы, мұрыннан қан кету, плевралық жалқық - колит, гастрит, ауыз қуысының ауыруы, ауыздың құрғауы, геморрой - гепатит - алопеция, терінің құрғауы, эритема, шаш түсінің өзгеруі - артрит; - бүйрек жеткіліксіздігі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі - ауыру, кеуденің ауыруы - қандағы холестерин концентрациясының жоғарылауы, қандағы триглицерид концентрациясының жоғарылауы Жиі емес: - инфузиямен байланысты аса жоғары сезімталдық реакциясы - гипофизит, тиреоидит - аутоиммунды энцефалит, Гийен - Барре синдромы, миастениялық синдром - увеит - миокардит - пневмоторакс - панкреатит, аш ішектің тесілуіb, глоссодиния - псориаз, есекжем - миопатия, жақсүйек остеонекрозы, жыланкөз - нефрит Белгісіз: - тері васкулиті 3-кестеде ұсынылған жағымсыз реакциялардың жиілігі кабозантиниб емімен толық байланысты болмауы, сондай-ақ негізгі аурудың немесе біріктірілімде пайдаланылатын ниволумабтың үлесін қамтуы мүмкін. а Тромбоз - бұл қақпалық венаның тромбозы, өкпе венасының тромбозы, өкпе тромбозы, қолқа тромбозы, артериялық тромбоз, терең веналар тромбозы, мықын венасының тромбозы, қуыс венасының тромбозы, веналық тромбоз, аяқ-қол веналарының тромбозы кіретін күрделі термин. b Өлім жағдайлары туралы хабарланды с Бөртпе - бұл дерматит, акнеформалы дерматит, буллезді дерматит, эксфолиативті бөртпе, эритематозды бөртпе, фолликулалық бөртпе, макулезды бөртпе, макуло-папулезді бөртпе, папулезді бөртпе, қышитын бөртпе және дәрі-дәрмектік бөртпе кіретін күрделі термин. d Қаңқа-бұлшықет ауыруы - бұл арқадағы ауыруы, сүйек ауруы, кеудедегі қаңқа-бұлшықет ауруы, қаңқа-бұлшықет жайсыздығы, миалгия, мойын ауруы, аяқ-қолдың ауруы, омыртқаның ауруы кіретін күрделі термин. e Зертханалық көрсеткіштердің жиілігі - дене салмағының төмендеуін, қандағы холестерин концентрациясының жоғарылауын және қандағы триглицеридтер концентрациясының жоғарылауын қоспағанда, зертханалық өлшеулер кезінде бастапқы деңгеймен салыстырғанда нашарлауы байқалған пациенттердің үлесін көрсетеді Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Кабозантинибпен артық дозалануды емдеуге арналған арнайы антидоты жоқ, артық дозаланудың ықтимал симптомдары анықталмаған. Артық дозалануына күдік туындаған жағдайда, кабозантиниб қолдануды тоқтату және демеуші күтімді қамтамасыз ету керек. Метаболизмнің клиникалық-зертханалық параметрлері кез келген ықтимал өзгерістерді анықтау және бағалау үшін аптасына кемінде бір рет бақылануы тиіс. Артық дозаланумен байланысты көріністерде симптоматикалық ем жүргізу керек.

Жағымсыз реакциялардың көпшілігі емдеудің ерте сатысында дамитындықтан, дәрігер препараттың дозасын өзгерту қажеттілігін анықтау үшін емнің алғашқы сегіз аптасында пациентті мұқият бақылауы тиіс. Әдетте емнің басында байқалатын жағымсыз реакцияларға гипокальциемия, гипокалиемия, тромбоцитопения, артериялық қысымның жоғарылауы, алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), протеинурия және асқазан-ішек жолы тарапынан ауытқулар (іштің ауыруы, шырышты қабықтың қабынуы, іш қату, диарея, құсу) жатады. Жағымсыз реакцияларды басу емді уақытша тоқтатуды немесе дозаны төмендетуді талап етуі мүмкін. Гепатоуыттылық Кабозантиниб қабылдайтын пациенттерде бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері нормасынан ауытқулар (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминострансфераза (АСТ) және билирубиннің ұлғаюы) жиі байқалады. Кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін бауырдың жай-күйін (АЛТ, АСТ және билирубин) бағалау үшін талдаулар жүргізу және емдеу кезінде мұқият бақылау ұсынылады. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері нашарлаған, кабозантинибпен емдеумен байланысты деп саналатын пациенттер үшін (яғни, балама себеп анық болмаған кезде) дозаны өзгерту жөніндегі ұсынымдарды 1-кестедегі сақтау керек. Кабозантинибті ниволумабпен біріктірілімде қолданған кезде бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде кабозантиниб монотерапиясымен салыстырғанда 3 және 4 ауырлық дәрежесіндегі АЛТ және АСТ белсенділігінің жоғарылау жиілігі жоғары болды. Емдеуді бастар алдында және емдеудің барлық кезеңі ішінде кезең-кезеңімен бауыр ферменттерін бақылау керек. Екі препарат үшін де емдеу бойынша нұсқауларды орындау қажет. Кабозантиниб негізінен бауыр арқылы шығарылады. Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде жалпы қауіпсіздікті мұқият мониторингтеу ұсынылады. Ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью B) бар пациенттердің неғұрлым жоғары салыстырмалы үлесінде кабозантинибпен емдеу кезінде бауыр энцефалопатиясы дамыды. Кабозантинибті бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Бауыр энцефалопатиясы Бауырдың гепатоцеллюлярлық обыры бар пациенттердегі клиникалық зерттеулерде бауыр энцефалопатиясы плацебо тобына қарағанда кабозантиниб қабылдаған пациенттер тобында жиі байқалды. Диарея, құсу, тәбеттің төмендеуі және электролит теңгерімінің бұзылуы кабозантиниб қабылдаумен байланысты болды. Бауыр функциясы бұзылған бауырдың гепатоцеллюлярлық обыры бар пациенттерде мұндай бауырлық емес реакциялар бауыр энцефалопатиясының дамуына себепші болуы мүмкін. Пациенттерді бауыр энцефалопатиясының белгілері мен симптомдары мәніне бақылау керек. Тесілу және жыланкөз Кабозантиниб қабылдаған кезде кейде өліммен аяқталатын, асқазан-ішек жолдарының күрделі тесілуі мен жыланкөздерінің даму қаупі жоғары. Ішектің қабыну аурулары (мысалы, Крон ауруы, ойық жаралы колит, перитонит, дивертикулит немесе аппендицит), ісіктің асқазан-ішек жолына инфильтрациясы немесе алдыңғы хирургиялық операциядан болатын асқыну (әсіресе, бұл жараның баяу немесе толық емделмеуіне байланысты болғанда) бар пациенттерді кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін, ал кейіннен осындай пациенттердің абсцесс пен сепсисті қоса, тесілу және жыланкөз симптомдарының дамуына мұқият бақылау керек. Тұрақты немесе қайталанатын диарея анальді жыланкөздің пайда болу қаупі факторы болуы мүмкін. Дұрыс бақылау мүмкін емес асқазан-ішек жолының тесілуі немесе жыланкөзі бар пациенттерде кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек. Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Диарея, жүрек айну/құсу, тәбеттің төмендеуі және стоматит/ауыз қуысының ауыруы асқазан-ішек жолдарының жиі кездесетін жағымсыз реакцияларының бірі болды. Сусыздануды, электролиттік теңгерімсіздікті және салмақ жоғалтуды болдырмау үшін құсуға қарсы дәрілермен, диареяға қарсы препараттармен немесе антацидтермен симптоматикалық емдеуді қоса, дереу медициналық емдеуді бастау керек. Емді уақытша тоқтату немесе дозаны азайту немесе кабозантиниб қабылдауды тұрақты тоқтату асқазан-ішек жолы тарапынан тұрақты немесе қайталанатын елеулі жағымсыз реакциялар болған жағдайда қарастырылуы керек (1-кестені қараңыз). Тромбоэмболия Кабозантинибті қабылдаған кезде веноздық тромбоэмболияның, оған қоса өкпе эмболиясының және кейде өліммен аяқталатын артериялық тромбоэмболияның даму қаупі жоғары. Кабозантиниб қауіп тобындағы немесе анамнезінде осындай жағдайлары бар пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс. Кабозантиниб қабылдаған бауырдың гепатоцеллюлярлық обыры бар пациенттерде клиникалық зерттеуде өліммен аяқталған бір оқиғаны қоса, қақпалық вена тромбозы байқалды. Анамнезінде қақпалық венасының инвазиясы бар пациенттерде қақпалық вена тромбозының даму қаупі жоғары болған сияқты. Жедел миокард инфарктісі немесе кез келген клиникалық елеулі тромбоэмболиялық асқынулар дамитын пациенттерде кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек. Қан кету Кабозантиниб қабылдаған кезде кейде өліммен аяқталатын, ауыр қан кету қаупі артады. Анамнезінде ауыр қан кетуі болған пациенттер кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін мұқият бағалануы тиіс. Кабозантиниб қауіп тобындағы немесе ауыр қан кету қаупі бар пациенттерге тағайындалмауы керек. Аневризмалар және артерияның қатпарлануы Гипертониясы бар немесе онсыз пациенттерде VEGF тежегіштерін қолдану аневризмалардың және/немесе артериялардың қатпарлануының түзілуіне ықпал етуі мүмкін. Анамнездегі гипертензия немесе аневризма сияқты қауіп факторлары бар пациенттер кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін мұқият бағалануы тиіс. Тромбоцитопения Бауырдың гепатоцеллюлярлық обыры және қалқанша бездің дифференциялық обыры клиникалық зерттеуінде пациенттерде тромбоцитопения және тромбоциттер санының төмендеуі байқалды. Кабозантинибпен емдеу кезінде тромбоциттер деңгейін бақылау және тромбоцитопенияның ауырлығына байланысты дозаны өзгерту керек (1-кестені қараңыз). Жара жазылуының асқынуы Кабозантиниб қабылдаған кезде жараның жазылуының асқыну қаупі жоғары. Кабозантинибпен емдеуді, егер мүмкін болса, стоматологиялық операцияны қоса, жоспарланған операциядан кем дегенде 28 күн бұрын тоқтату керек. Операциядан кейін кабозантинибпен емдеуді қайта бастау туралы шешім жараның жазылуының баламалылығын клиникалық бағалауға негізделуі тиіс. Медициналық араласуды қажет ететін жара жазылуының асқынулары бар пациенттерде кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек. Артериялық гипертензия Кабозантиниб қабылдаған кезде артериялық гипертензияның, оның ішінде гипертониялық криздің даму қаупі жоғары. Артериялық қысым кабозантинибпен ем басталғанға дейін тиісті түрде бақылануы тиіс. Барлық пациенттерде кабозантинибпен емдеу кезінде артериялық гипертензияның дамуын бақылау және қажет болған жағдайда стандартты сызба бойынша ем жүргізу керек. Артериялық қысымның тұрақты жоғарылауы жағдайында, гипертензияға қарсы препараттарды қолдануға қарамастан, кабозантинибпен емдеуді қалыпты артериялық қысым қалпына келгенге дейін тоқтату керек, содан кейін кабозантинибті төмендетілген дозада қайта бастауға болады. Егер гипертензияға қарсы емге және кабозантиниб дозасының төмендеуіне қарамастан артериялық гипертензия ауыр және тұрақты болса, кабозантинибті тоқтату керек. Гипертониялық криз жағдайында кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек. Остеонекроз Кабозантиниб қабылдаған кезде жақ сүйегі остеонекрозы жағдайлары байқалды. Кабозантинибті қабылдауды бастар алдында және мезгіл-мезгіл кабозантинибпен емдеу кезінде ауыз қуысын тексеру керек. Пациенттерді ауыз қуысы гигиенасының ережелері туралы хабардар ету керек. Кабозантинибпен емдеуді, егер мүмкін болса, жоспарланған стоматологиялық операциядан немесе инвазивті стоматологиялық емшаралардан кем дегенде 28 күн бұрын тоқтату керек. Бисфосфонаттар сияқты жақ сүйегі остеонекрозын тудыратын препараттарды қабылдаған пациенттерде сақ болу керек. Жақ сүйегі остеонекрозы бар пациенттерде кабозантинибті тоқтату керек. Алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы) Кабозантиниб қабылдаған кезде алақан-табан синдромының (алақан-табан эритродизестезиясының) пайда болу қаупі жоғары. Ауыр алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы) дамыған кезде кабозантинибпен емдеуді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы) 1 ауырлық дәрежесіне жеткенде неғұрлым төмен дозамен кабозантинибпен емдеуді қайта бастау керек. Протеинурия Кабозантиниб қабылдаған кезде протеинурияның даму қаупі жоғары. Кабозантинибпен емдеу кезінде несептегі ақуызды үнемі бақылап отыру керек. Пациенттерде нефроздық синдромы дамыған кезде кабозантинибті тоқтату керек. Артқы қайтымды лейкоэнцефалопатиялық синдром Кабозантиниб қабылдаған кезде артқы қайтымды лейкоэнцефалопатиялық синдромның дамуы байқалды, ол артқы қайтымды энцефалопатия синдромы деп те аталады. Бұл синдромның даму мүмкіндігін эпилепсия тәрізді ұстамалар, бас ауыруы, көрудің бұзылуы, сананың шатасуы немесе психикалық күйдің өзгеруі сияқты көптеген симптомдары бар кез-келген пациентте қарастырған жөн. Артқы қайтымды лейкоэнцефалопатиялық синдром дамыған кезде пациенттерде кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек. QT аралығының ұзаруы Кабозантинибті анамнезінде QT аралығының ұзаруы бар пациенттерде, аритмияға қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерде немесе жүрек ауруы, брадикардия немесе су-электролиттік теңгерім бұзылулары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Кабозантинибпен емдеу аясында ЭКГ және қандағы электролиттердің концентрациясына (кальций, калий және магний) кезеңдік мониторинг жүргізу керек. Қалқанша без дисфункциясы Барлық пациенттерге қалқанша без функциясын базалық зертханалық бағалау ұсынылады. Анамнезінде гипотиреозы немесе гипертиреозы бар пациенттерді кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін стандартты медициналық тәжірибеге сәйкес емдеу керек. Кабозантинибпен емдеу кезінде барлық пациенттерді қалқанша без дисфункциясының белгілері мен симптомдары мәніне мұқият бақылау керек. Кабозантинибпен емдеу барысында қалқанша без функциясын мезгіл-мезгіл бақылап отыру керек. Қалқанша без дисфункциясын дамытатын пациенттерді стандартты медициналық тәжірибеге сәйкес емдеу керек. Биохимиялық зертханалық көрсеткіштердің нормасынан ауытқуы Электролиттік теңгерімнің бұзылу жиілігінің артуы (гипо - және гиперкалиемияны, гипонатриемияны, гипомагниемияны, гипонатриемияны қоса) кабозантиниб қабылдаумен байланысты болды. Гипокальциемия обырдың басқа түрлерімен ауыратын пациенттермен салыстырғанда қалқанша без обыры бар пациенттерде жиілігі жоғары және/немесе ауырлығы жоғары (3 және 4 дәрежені қоса) кабозантинибті қолданғанда байқалды. Кабозантинибпен емдеу кезінде биохимиялық параметрлерді бақылау және қажет болған жағдайда стандартты клиникалық тәжірибеге сәйкес тиісті орын алмастыратын емді тағайындау ұсынылады. Бауырдың гепатоцеллюлярлық обыры обыры бар пациенттердегі бауыр энцефалопатиясының жағдайлары су-электролит теңгерімінің бұзылуының дамуына байланысты болуы мүмкін. Емді уақытша тоқтату немесе дозаны азайту немесе кабозантинибті қабылдауды тұрақты тоқтату нормадан тұрақты немесе қайталанатын елеулі ауытқулар жағдайында қарастырылуы керек (1-кестені қараңыз). CYP3A4 индукторлары және тежегіштері Кабозантиниб CYP3A4 үшін субстрат болып табылады. CYP3A4 күшті тежегіші кетоконазолмен кабозантинибті бір мезгілде енгізу қан плазмасында кабозантиниб экспозициясының ұлғаюына әкелді. CYP3A4 күшті тежегіштері болып табылатын препараттармен кабозантинибті қолданған кезде сақ болу керек. Кабозантинибті қуатты CYP3A4 индукторыы рифампицинмен бір мезгілде қолдану кабозантинибтің қан плазмасындағы экспозициясының төмендеуіне әкелді. Кабозантинибпен емдеу аясында күшті CYP3A4 индукторлары болып табылатын препараттарды ұзақ уақыт қабылдаудан аулақ болу керек Р-гликопротеин субстраттары Кабозантиниб тежегіш (IC50 = 7,0 мкМ) болып табылады, бірақ MDCK-MDR1 жасушаларын пайдалана отырып, екі бағытты талдау жүйесіндегі Р-гликопротеиннің тасымалдау белсенділігінің субстраты емес. Осылайша, кабозантиниб қан плазмасындағы P-гликопротеин субстратымен бірге енгізілетін концентрациясын жоғарылату мүмкіндігіне ие болуы мүмкін. Пациенттерге кабозантиниб пен Р-гликопротеин субстраттарын (мысалы, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран этексилаты, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) бір мезгілде қолданған кезде ықтимал әсері туралы ескертілуі тиіс. MRP2 тежегіштері MRP2 тежегіштерін қабылдау қан плазмасындағы кабозантиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін, осыған байланысты MRP2 тежегіштерімен (мысалы, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Қосымша заттар Лактоза Галактоза жақпаушылығы, лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы сияқты сирек кездесетін тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге кабозантиниб қабылдауға болмайды. Натрий Осы дәрілік препараттың құрамындағы натрий бір таблеткасына 1 ммоль (23 мг) кем, яғни іс жүзінде “натрий жоқ”. Арнайы ескертулер Егде пациенттер 65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Этносаралық ерекшеліктер Дозаны этникалық қатыстылығына қарай түзету талап етілмейді Бүйрек жеткіліксіздігі Кабозантинибті ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде кабозантинибті қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл популяцияда қауіпсіздік пен тиімділік анықталмаған. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр жеткіліксіздігі ауырлығы жеңіл дәрежедегі пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью B) бар пациенттерде шектеулі деректер бар. Дозалау бойынша нақты ұсыныстар жоқ. Мұндай пациенттерде жалпы қауіпсіздікті мұқият мониторингілеу ұсынылады. Кабозантинибті бауырдың жеткіліксіздігі ауыр (Чайлд-Пью С) пациенттерде қолдану ұсынылмайды, өйткені мұндай пациенттерде клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ. Жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде шектеулі деректер бар. Дозалау бойынша нақты ұсыныстар жоқ. Педиатрияда қолдану Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде кабозантинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Дозалау бойынша ешқандай ұсыныстар болуы мүмкін емес. Репродуктивті жастағы әйелдер / Еркектер мен әйелдердегі контрацепция Ұрпақ өрбітетін жастағы әйелдер кабозантинибпен емдеу кезінде жүктіліктен аулақ болу керек. Кабозантиниб қабылдаған еркектердің серіктес әйелдері де жүктіліктен аулақ болу керек. Контрацепцияның тиімді әдістерін еркектер мен әйелдер пациенттері және олардың серіктестері ем кезінде және ем аяқталғаннан кейін кемінде 4 ай бойы пайдалануы тиіс. Пероральді контрацептивтерді «контрацепцияның тиімді әдістері» деп санауға болмайтындықтан, оларды бөгетті әдісі сияқты басқа әдіспен бірге пайдалану керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Кабозантиниб көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсер етеді. Шаршау және әлсіздік сияқты жағымсыз реакциялар кабозантинибпен байланысты болды. Сондықтан механизмдерді жүргізу немесе пайдалану кезінде сақ болу керек.

Жүктілік Жүкті әйелдерде кабозантинибке зерттеу жүргізілген жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер эмбриофетальді және тератогендік әсерлерді көрсетті. Адам үшін потенциалды қауіп белгісіз. Кабозантинибті жүктілік кезінде әйелдің клиникалық жағдайы кабозантинибпен емдеуді қажет етпесе ғана қолдануға болмайды. Лактация Кабозантинибтің және/немесе оның метаболиттерінің емшек сүтімен шығарылуы белгісіз. Бала үшін потенциалды зиян келтіретіндіктен, кабозантинибпен емдеу кезінде және ем аяқталғаннан кейін кемінде 4 ай бойы емшек емізуді тоқтату керек. Фертильділік Фертильділікке әсері туралы деректер жоқ. Қауіпсіздік туралы клиникаға дейінгі мәліметтерге сүйене отырып, кабозантинибпен емдеу аясында ерлер мен әйелдердің фертильділігі бұзылуы мүмкін. Еркектер де, әйелдер де маманның кеңесіне жүгінуге және емдеу басталғанға дейін ұрпақ өрбіту функциясын сақтау туралы ойлануға кеңес беруі керек.

CYP3A4 тежегіштері және индукторлары Дені сау еріктілердің CYP3A4 кетоконазолдың күшті тежегішін (27 күн бойы күніне 400 мг) бір мезгілде қолдануы кабозантинибті бір рет енгізумен кабозантиниб клиренсін (29%) төмендетіп, қан плазмасында кабозантиниб экспозициясын арттырды (AUC 38% артты). CYP3A4 күшті тежегіштерін (мысалы, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрут шырыны) кабозантинибпен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Дені сау еріктілердің күшті CYP3A4 рифампицин индукторын (31 күн бойы күн сайын 600 мг) бір мезгілде қолдануы кабозантинибті бір рет енгізумен кабозантиниб клиренсін (4,3 есе) арттырды және қан плазмасындағы кабозантиниб экспозициясын азайтты (AUC 77% азайды). Кабозантинибпен күшті CYP3A4 индукторларын (мысалы, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал немесе құрамында шілтер жапырақты шайқурай бар өсімдік препараттары [Hypericum perforatum]) үнемі бірге қолданудан аулақ болу керек. Асқазан сөлінің рН өзгертетін препараттар Дені сау еріктілерде 100 мг кабозантинибтің бір реттік дозасымен эзомепразолдың протонды помпа тежегішін (6 күн бойы күніне 40 мг) бірге қолдану қан плазмасындағы кабозантиниб экспозициясына (AUC) клиникалық мәнді әсер етпеді. Асқазан сөлінің рН өзгертетін препараттарды (протонды помпаның тежегіштері, Н2-гистаминдік рецепторлардың антагонистері және антацидтер) кабозантинибпен бірге қолданғанда дозаны түзету талап етілмейді. MRP2 тежегіштері In vitro деректері кабозантинибтің MRP2 субстраты болып табылатынын көрсетеді. Сондықтан MRP2 тежегіштерін енгізу қан плазмасындағы кабозантиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Өт қышқылдарының секвестранттары Холестирамин және колестагель сияқты өт қышқылдарының тұздарын байланыстыратын препараттар кабозантинибпен өзара әрекеттесуі және оның абсорбциясына (немесе реабсорбцияға) әсер етуі мүмкін, бұл қан плазмасындағы экспозицияның потенциалды төмендеуіне әкеледі. Бұл потенциалды өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы белгісіз. Кабозантинибтің басқа дәрілік препараттарға әсері Кабозантинибтің гормоналды контрацептивтердің фармакокинетикасына әсері зерттелмеген. Контрацепцияның әсеріне толық кепілдік берілмейтіндіктен, бөгеттік әдіс сияқты контрацепцияның қосымша әдісін пайдалану ұсынылады. Кабозантинибтің қан плазмасы ақуыздарымен елеулі байланысуына байланысты ақуыздармен байланысты ығыстыру механизміне негізделген варфаринмен өзара әрекеттесуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданған жағдайда халықаралық қалыптасқан қатынастардың (ХҚҚ) мәнін бақылау керек. Р-гликопротеин субстраттары Кабозантиниб Р-гликопротеиннің тасымалдық белсенділігінің тежегіші (IC50 = 7,0 мкМ), бірақ Р-гликопротеин субстраты емес. Осыған байланысты, кабозантиниб пен Р-гликопротеин субстраттарын бірге қолданғанда, кабозантиниб қан плазмасындағы соңғысының концентрациясын арттыруы мүмкін. Кабозантиниб қабылдайтын пациенттерге Р-гликопротеин субстраттарымен (мысалы, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран этексилаты, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) бір мезгілде қолданған кезде ықтимал әсері туралы ескертілуі тиіс.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!