Калквенс® капсулы 100 мг

Бір капсула құрамында белсенді зат - 100 мг акалабрутиниб қосымша заттар - силицификацияланған микрокристалды целлюлоза, ішінара желатинделген крахмал, натрий крахмалы гликоляты (А типі), магний стеараты капсуланың қабығы –желатин, темірдің сары тотығы (Е 172), индиготин – FD&C Blue 2 (Е 132), титанның қостотығы (E 171) сия (капсулаға жазу) шеллак глазурі – этанолдағы 45 % (этерификация 20 %), темірдің қара тотығы (Е 172), пропиленгликоль, аммоний гидроксиді 28 % Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Өлшемі 1, көк мөлдір емес қақпағы және сары мөлдір емес корпусы бар, «АСА 100mg» қара таңбасы бар қатты желатин капсулалар.

- Калквенс® алдыңғы емнің кем дегенде бір желісін алған мантия жасушалы лимфомасы бар ересек пациенттерді емдеуге арналған. - Калквенс® созылмалы лимфоциттік лейкозы (СЛЛ)/ұсақ жасушалы лимфоциттік лимфомасы (ҰЛЛ) бар ересек пациенттерді емдеуге арналған.

ATХ коды L01EL02 Әсер ету механизмі Акалабрутиниб - бұл Брутон тирозинкиназаның (БТК) селективті тежегіші. БTК антигенді танитын В-жасушалық рецептор (BCR) және цитокиндердің рецепторы жолының сигналдық молекуласы болып табылады. В лимфоциттерінде БTК арқылы сигнал беру В лимфоциттерінің пролиферациясына және жасушалық адгезияға, жылжып кетуіне және хемотаксиске қажетті жолдардың белсендірілуіне әкеледі. Акалабрутиниб және оның белсенді метаболиті АСР-5862 БTК белсенді орталығында цистеин қалдығымен коваленттік байланысты қалыптастырады, бұл ең төмен жағымсыз өзара әсерлесулермен БTК ферменттік белсенділігінің қайтымсыз инактивациясына әкеледі. Фармакодинамикалық әсерлері Акалабрутинибті тәулігіне 2 рет 100 мг дозада қолданған кезде В-жасушалы лимфопролиферативті аурулары бар пациенттерде шеткері қанда ≥95% тұрақты БTК байланысының медианасы 12 сағаттан астам сақталды, бұл дозаларды қабылдау арасындағы ұсынылған аралықта БTК инактивациясына әкелді. Жүрек электрофизиологиясы Акалабрутинибтің QTаралығына әсері рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын және оң бақыланатын зерттеуде 46 дені сау ер адам мен әйелде бағаланды. Акалабрутинибті ұсынылған ең жоғары дозадан 4 есе жоғары дозада қабылдау QT/QTc (яғни ≥10 мс) аралығының клиникалық елеулі ұзаруына әкелмеді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Мантия жасушалы лимфома (МЖЛ) Кем дегенде бір терапия желісін алған МЖЛ бар пациенттер Калквенс препаратын МЖЛ емдеуде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі бұрын емделген 124 пациенттің қатысуымен бір топтағы ашық көп орталықты II фазадағы зерттеуде (ACE-LY-004 зерттеуі) бағаланды. Барлық пациенттер аурудың үдеуіне дейін немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін Калквенс препаратын тәулігіне 2 рет ішке 100 мг дозада қабылдады. Бастапқы соңғы нүкте зерттеушінің бағалауы бойынша ходжкиндік емес лимфома (ХЕЛ) үшін Лугано жіктемесіне сәйкес жауаптың жалпы жиілігі (ЖЖЖ) болды. Жауаптың ұзақтығы (ЖҰ) нәтиженің қосымша көрсеткіші болды. 54 айдан кейін орындалған қорытынды талдау шеңберіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері 5-кестеде берілген. Пациенттер жасының медианасы 68 жасты құрады (диапазон 42-90), пациенттердің 79.8%-ы ер адамдар, 74.2%-ы еуропеоидты нәсіл болды. Бастапқы деңгейде пациенттердің 92.8%-ы 0-ден 1-ге дейінгі ECOG шкаласы бойынша функционалды мәртебеге ие болды. Диагнозды қойған сәттен бастап уақыттың медианасы 46.3 айды құрады. Алдыңғы емнің желілері санының медианасы 2 (диапазоны 1-5) құрады, оның ішінде бұрын дің жасушалары трансплантацияланған 17.7% пациенттер болды. Алдыңғы емнің ең көп таралған бағыттарына CHOP (51.6 %) және ARA-C (33.9%) негізіндегі ем кірді. Бастапқы деңгейде пациенттердің 37.1 %-ында ең үлкен диаметрі ≥ 5 см болатын кем дегенде бір ісік болды, ал 72.6%-да сүйек кемігі зақымданған 50.8% - ды қоса, экстранодальды зақымдану болды. MIРI жеңілдетілген шкаласы (жасын, ECOG шкаласы бойынша бағалауды, лактатдегидрогеназаның бастапқы деңгейін және лейкоциттердің бастапқы санын қамтитын) бойынша пациенттердің 43.5%-ында аралық және пациенттердің 16.9%-ында жоғары баға болды. 5-кесте. 54 айдан кейін жүргізілген қорытынды талдау нәтижелері бойынша МКЛ бар пациенттерде жалпы жауап жиілігі және зерттеудегі жауап ұзақтығы (ACE-LY-004) Зерттеушінің 54 айдан кейін жасаған бағасы N=124 n (%) (95% СА*) Жауаптың жалпы жиілігі (ЖЖЖ) Жауаптың жалпы жиілігі — 101 (81.5%) (73.5, 87.9) Толық жауап — 59 (47.6%) (38.5, 56.7) Ішінара жауап — 42 (33.9%) (25.6, 42.9) Бағалау мүмкін емес† — 3 (2.4%) (0.5, 6.9) Жауаптың ұзақтығы (ЖҰ) Медиана (айлар) — 28.6 (17.5, 39.1) СА = сенімділік аралығы *95% дәл биномиалдық сенімділік аралығы. †Бастапқы деңгейден кейін аурудың талапқа сай бағасы жоқ пациенттерді қосқанда. Созылмалы лимфоциттік лейкоз (СЛЛ) Бұрын емделмеген СЛЛ бар пациенттер Калквенс препаратымен немесе обинутузумабпен біріктірілімде монотерапия Калквенс препаратын монотерапияда немесе бұрын емделмеген СЛЛ емдеуде обинутузумабпен біріктірілімде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі 535 пациенттің қатысуымен рандомизацияланған III фазадағы көп орталықты ашық зерттеуде (ELEVATE-TN зерттеуі) бағаланды. Пациенттер Калквенс препаратын обинутузумабпен, Калквенс препаратын монотерапия ретінде немесе обинутузумабты хлорамбуцилмен біріктірілімде қабылдаған. ELEVATE-TN зерттеуіне 65 жастағы және одан асқан пациенттер, сондай-ақ қатар жүретін аурулары бар 18-ден 65 жасқа дейінгі пациенттер қатысты; пациенттердің 27.9%-ында креатинин клиренсі минутына <60 мл құрады. 65 жасқа дейінгі пациенттердің 16.1%-ында CIRS-G шкаласы бойынша медианалық балл 8 болды. Сонымен қатар, зерттеуге қатысушыларға варфарин мен ұқсас К дәруменінің антагонистерінен басқа, тромбозға қарсы препараттарды қабылдауға рұқсат етілді. Пациенттер мыналарды қабылдау үшін үш топқа 1:1:1 арақатынасында рандомизацияланған: •Калквенс препараты обинутузумабпен (Калквенс+G) біріктірілімде: Калквенс препараты 100 мг дозада тәулігіне екі рет, 1 циклдың 1 күнінен бастап, аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін қабылданды. Обинутузумаб 2 циклдың 1 күнінен бастап 6 емдеу циклынан аспайтын мерзімде қабылданды. Обинутузумаб 1000 мг дозада 1, 2 күнде (1 күнде 100 мг және 2 күнде 900 мг), 8 және 15 күнде 2 циклда және содан кейін 1 күнде 1000 мг дозада 3-7 циклда қабылданды. Әр цикл 28 күн болды. •Калквенс препараты монотерапия ретінде: Калквенс препараты 100 мг дозада аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін тәулігіне екі рет қабылданды. •Обинутузумаб хлорамбуцилмен (GClb) біріктірілімде: обинутузумаб пен хлорамбуцил емдеудің 6 циклынан аспайтын уақыт ішінде қабылданды. Обинутузумаб 1000 мг дозада 1, 2 күндері (1 күнде 100 мг және 2 күнде 900 мг) және 8 және 15 күндері 1 циклда, содан кейін 1 күнде 1000 мг дозада 2-6 циклда қабылданды. Хлорамбуцил 0.5 мг/кг дозада 1-15 күндері 1-16 циклда қабылданды. Әр цикл 28 күн болды. Пациенттер 17p делеция статусы (бар немесе жоқ), ECOG (0-1 немесе 2) шкаласы бойынша функционалдық статус және географиялық аймақ (Солтүстік Америка және Батыс Еуропа немесе басқа) бойынша стратификацияланды. Аурудың үдеуі расталғаннан кейін GClb қолдану тобына рандомизацияланған 45 пациент монотерапия ретінде Калквенс препаратын қолдану тобына өтті. 6-кестеде зерттеу популяциясындағы аурудың бастапқы демографиялық деректері мен сипаттамалары берілген. 6-кесте. Бұрын емделмеген СЛЛ бар пациенттердің бастапқы сипаттамалары (ELEVATE-TN зерттеуі) Сипаттамасы — Калквенс + обинутузумаб N=179 — Калквенс монотерапия ретінде N=179 — Обинутузумаб + хлорамбуцил N=177 Жас, жыл; медиана (диапазон) — 70 (41–88) — 70 (44–87) — 71 (46–91) Еркек жынысы; % — 62 — 62 — 59.9 Еуропеоидты нәсіл; % — 91.6 — 95 — 93.2 ECOG 0–1 шкаласы бойынша функционалдық статус; % — 94.4 — 92.2 — 94.4 Диагноз қойылған сәттен бастап уақыттың медианасы (айлар) — 30.5 — 24.4 — 30.7 Лимфа түйіндерімен ауқымды зақымдану ≥5 см; % — 25.7 — 38 — 31.1 Цитогенетика/FISH санаты; % Делеция 17p — 9.5 — 8.9 — 9 Делеция 11q — 17.3 — 17.3 — 18.6 Мутация TP53 — 11.7 — 10.6 — 11.9 IGHV мутациясының болмауы — 57.5 — 66.5 — 65.5 Кешенді кариотип (≥3 бұзылу) — 16.2 — 17.3 — 18.1 Rai бойынша кезең; % 0 — 1.7 — 0 — 0.6 I — 30.2 — 26.8 — 28.2 II — 20.1 — 24.6 — 27.1 III — 26.8 — 27.9 — 22.6 IV — 21.2 — 20.7 — 21.5 Бастапқы соңғы нүкте GClb қолданған топпен салыстырғанда Калквенс+G біріктірілімін қолданған топтағы емдеуге байланысты лимфоцитозды ескере отырып, 2008 ж. созылмалы лимфоциттік лейкоз (IWCLL) бойынша өткізілген Халықаралық семинарының (IWCLL) критерийлеріне сәйкес тәуелсіз бақылау комитетінің (ТБК) бағалауы бойынша - үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. 28.3 айға тең кейінгі бақылау медианасы кезінде ТБК бағалауы бойынша ББЖ GClb қолдану тобымен салыстырғанда Калквенс+G біріктірілімін қолдану тобында бұрын емделмеген СЛЛ бар пациенттерде аурудың үдеу қаупінің немесе өлім нәтижесінің 90% статистикалық маңызды төмендегенін айғақтады. Тиімділікті бағалау нәтижелері 7-кестеде келтірілген. 7-кесте. ТБК бағалауы бойынша СЛЛ (ELEVATE-TN зерттеуі) бар пациенттердегі тиімділікті бағалау нәтижелері Калквенс + обинутузумаб N=179 — Калквенс монотерапия ретінде N=179 — Обинутузумаб + хлорамбуцил N=177 Үдеусіз өміршеңдік* Жағдайлар саны (%) — 14 (7.8) — 26 (14.5) — 93 (52.5) АҮ, n (%) — 9 (5) — 20 (11.2) — 82 (46.) Өліммен аяқталу (%) — 5 (2.8) — 6 (3.4) — 11 (6.2) Медиана (95% СА), айлар — Қ/ЖЖ — Н/Д (34.2, Н/Д ) — 22.6 (20.2, 27.6) ҚҚ † (95% CА) — 0.10 (0.06, 0.17) — 0.20 (0.13, 0.30) — - Р-мәні — <0.0001 — <0.0001 — - 24 айдағы есептік мән, % (95% СА) — 92.7 (87.4, 95.8) — 87.3 (80.9, 91.7) — 46.7 (38.5, 54.6) Жалпы өміршеңдіка Өліммен аяқталу (%) — 9 (5) — 11 (6.1) — 17 (9.6) ҚҚ (95% CА)† — 0.47 (0.21, 1.06) — 0.60 (0.28, 1.27) — - Жауаптың жалпы жиілігі* (ПО + ПОн + НЧО + ІЖ) ЖЖЖ, n (%) (95% СА) — 168 (93.9) (89.3, 96.5) — 153 (85.5) (79.6, 89.9) — 139 (78.5) (71.9, 83.9) Р-мәні — <0.0001 — 0.0763 — - ТЖ, n (%) — 23 (12.8) — 1 (0.6) — 8 (4.5) қТЖ, n (%) — 1 (0.6) — 0 — 0 НІЖ, n (%) — 1 (0.6%) — 2 (1.1%) — 3 (1.7%) ІЖ, n (%) — 143 (79.9) — 150 (83.8) — 128 (72.3) СА - сенімділік аралығы; ҚҚ - қауіптер қатынасы; Қ/Ж - қол жеткізілмеген; ТЖ - толық жауап; қТЖ - жалпы қан талдауының көрсеткіштерін толық емес қалпына келтіре отырып, толық жауап; НІЖ - нодулярлы ішінара жауап; ІЖ - ішінара жауап. *ТБК бағалауы бойынша †Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделінің негізінде аҮӨ медианасы екі топта да қол жеткізілген жоқ. Монотерапия ретінде немесе обинутузумабпен біріктірілімде немесе обинутузумабсыз Калквенс препараты үшін ҮӨ бағалау нәтижелері пациенттердің барлық қосалқы топтарында, соның ішінде жоғары қауіп факторлары бар пациенттерде салыстырмалы болды. Жоғары қауіпі бар СЛЛ популяциясында (делеция 17p, делеция 11q, мутация TP53 және IGHV мутациясының болмауы) Калквенс препаратының ҮӨ ҚҚ монотерапия ретінде немесе хлорамбуцилмен біріктірілімде обинутузумабпен салыстырғанда обинутузумабпен біріктірілімде сәйкесінше 0.08 [95% СА (0.04, 0.15)] және 0.13 [95% СА (0.08, 0.21)] құрады. 8-кесте. Қосалқы топтардағы ҮӨ талдауы (ELEVATE-TN зерттеуі) Калквенс препаратымен монотерапия — Калквенс+G препараты N — Қауіптер қатынасы — 95% СА — N — Қауіптер қатынасы — 95% СА Барлық пациенттер — 179 — 0.20 — (0.13, 0.30) — 179 — 0.10 — (0.06, 0.17) Делеция 17p Иә Жоқ — 19 160 — 0.20 0.20 — (0.06, 0.64) (0.12, 0.31) — 21 158 — 0.13 0.09 — (0.04, 0.46) (0.05, 0.17) TP53 генінің мутациясы Иә Жоқ — 19 160 — 0.15 0.20 — (0.05, 0.46) (0.12, 0.32) — 21 158 — 0.04 0.11 — (0.01, 0.22) (0.06, 0.20) Делеция 17p және/немесе мутация ТР53 Иә Жоқ — 23 156 — 0.23 0.19 — (0.09, 0.61) (0.11, 0.31) — 25 154 — 0.10 0.10 — (0.03, 0.34) (0.05, 0.18) IGHV-гендеріндегі мутация Мутацияланған Мутацияланбаған — 58 119 — 0.69 0.11 — (0.31, 1.56) (0.07, 0.19) — 74 103 — 0.15 0.08 — (0.04, 0.52) (0.04, 0.16) Делеция 11q Иә Жоқ — 31 148 — 0.07 0.26 — (0.02, 0.22) (0.16, 0.41) — 31 148 — 0.09 0.10 — (0.03, 0.26) (0.05, 0.20) Кешенді кариотип Иә Жоқ — 31 117 — 0.10 0.27 — (0.03, 0.33) (0.16, 0.46) — 29 126 — 0.09 0.11 — (0.03, 0.29) (0.05, 0.21) Ұзақ мерзімді деректерге келетін болсақ, онда кейін бақылау ұзақтығының медианасы Калквенс+G тобы үшін 58.2 ай; Калквенс препараты тобы үшін 58.1 ай және GClb тобы үшін 58.2 ай болды. Зерттеушінің бағалауына сәйкес, Калквенс+ G терапиясын және Калквенс препаратымен монотерапияны қабылдаған топтар үшін ҮТҚ медианасына қол жеткізілген жоқ, бұл ретте көрсеткіш GClb тобында 27.8 айды құрады. Деректерді жинауды соңғы тоқтату сәтінде бастапқыда GClb тобына рандомизацияланған 72 пациент (40.7%) Калквенс препаратымен монотерапияға көшті. Жалпы өміршеңдіктің медианасына топтардың ешқайсысында қол жеткізілген жоқ, бұл ретте барлығы 76 өлім жағдайы тіркелді: Калквенс+G тобында 18 пациент (10.1%), Калквенс препаратымен монотерапия тобында 30 пациент (16.8%) және GClb тобында 28 пациент (15.8%). 9-кесте. Зерттеуде СЛЛ бар пациенттердің тиімділігін бағалау нәтижелері ELEVATE-TN зерттеушінің бағалауы бойынша Калквенс обинутузумабпен біріктірілімде . N=179 — монотерапия препаратымен Калквенс N=179 — Обинутузумаб біріктірілімде хлорамбуцилмен N=177 Аурудың үдеуінсіз өміршеңдік Жағдайлар саны (%) — 27 (15.1) — 50 (27.9) — 124 (70.1) АҮ, n (%) — 14 (7.8) — 30 (16.8) — 112 (63.3) Өліммен аяқталу (%) — 13 (7.3) — 20 (11.2) — 12 (6.8) Медиана (95% СА), айлар — Қ/ЖЖ — Н/Д (66.5, Н/Д) — 27.8 (22.6, 33.2) ҚҚ † (95% CА) — 0.11 (0.07, 0.16) — 0.21 (0.15, 0.30) — - Жалпы өміршеңдік Жағдайлар саны (%) — 18 (10.1) — 30 (16.8) — 28 (15.8) ҚҚ (95% CА)† — 0.55 (0.30, 0.99) — 0.98 (0.58, 1.64) — - СА - сенімділік аралығы; ҚҚ - қауіптер қатынасы; Қ/ЖЖ - қол жеткен жоқ. *Каплан-Мейер әдісі бойынша бағалау негізінде 95% сенімділік аралығы †Делеция 17p (иә/жоқ) статусына сәйкес қауіптер қатынасы үшін (95% СА) Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделінің негізінде бағалау. 1-сурет. СЛЛ бар пациенттерде зерттеушінің бағалауы бойынша ҮӨ үшін Каплан - Мейер қисығы (ELEVATE-TN зерттеуі, ITT популяциясы) GClbGClbКАЛКВЕНСКАЛКВЕНСКАЛКВЕНС+GКАЛКВЕНС+GҮдеусіз өміршеңдік (%)Үдеусіз өміршеңдік (%) Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар)Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар) Ай — 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 — 66 — 69 — 70 Калквенс — 179 — 167 — 163 — 158 — 156 — 155 — 153 — 150 — 149 — 146 — 142 — 141 — 137 — 135 — 133 — 130 — 129 — 124 — 120 — 93 — 63 — 39 — 22 — 6 — 1 КАЛКВЕНС+G — 179 — 175 — 170 — 168 — 164 — 163 — 160 — 157 — 156 — 156 — 153 — 152 — 151 — 146 — 144 — 141 — 140 — 138 — 133 — 99 — 65 — 39 — 27 — 7 — 1 GClb — 177 — 163 — 156 — 153 — 139 — 125 — 110 — 100 — 86 — 82 — 67 — 66 — 56 — 49 — 44 — 40 — 38 — 31 — 30 — 20 — 13 — 8 — 7 — 2 — 0 Алдыңғы терапияның кем дегенде бір желісін алған СЛЛ бар пациенттер Қайталанатын немесе рефрактерлік СЛЛ емдеуде Калквенс препаратын қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі алдыңғы терапияның кем дегенде бір желісін алған 310 пациенттің қатысуымен рандомизацияланған III фазадағы көп орталықты ашық зерттеуде (ASCEND зерттеуі) бағаланды. Пациенттер Калквенсті монотерапия ретінде немесе зерттеушінің таңдауы бойынша иделалисибті ритуксимабпен немесе бендамустинді ритуксимабпен біріктірілімде қабылдаған. Зерттеуге қатысушыларға варфарин мен К дәруменінің ұқсас антагонистерінен басқа, тромбозға қарсы препараттарды қабылдауға рұқсат етілді. Пациенттер мыналарды алу үшін екі топқа 1:1 арақатынасында рандомизацияланған: •Калквенс препараты тәулігіне 2 рет 100 мг дозада аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін немесе •Зерттеушінің таңдауы бойынша терапия: - Иделалисиб тәулігіне 2 рет 150 мг дозада ритуксимабпен біріктірілімде бірінші циклдың 1 күнінде вена ішіне 375 мг/м² дозада, содан кейін әр 2 апта сайын 500 мг/м² вена ішіне (4 енгізу), содан кейін әр 4 апта сайын (3 енгізу), барлығы 8 инфузия. -Ритуксимабпен (375 мг/м²/500 мг/м²) біріктірілімде 70 мг/м² дозада (әр 28 күндік циклдың 1 және 2 күндерінде) бендамустин әр 28 күндік циклдың 1 күнінде 6 циклдан аспайды. Пациенттер делеция 17p статусы (бар немесе жоқ), ECOG шкаласы бойынша функционалдық статусы (0-1 немесе 2) және алдыңғы терапия желілерінің саны (1-3 немесе ≥4) бойынша стратификацияланды. Аурудың үдеуі расталғаннан кейін иделалисибті ритуксимабпен немесе бендамустинді ритуксимабпен біріктірілімде қолдану тобына рандомизацияланған 35 пациент зерттеушінің таңдауы бойынша Калквенс препаратын қолдану тобына өтті. 10-кестеде зерттеу популяциясындағы аурудың бастапқы демографиялық деректері мен сипаттамалары берілген. 10-кесте. СЛЛ бар пациенттердің бастапқы сипаттамалары (ASCEND зерттеуі) Сипаттамасы — Калквенс монотерапия ретінде N=155 — Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб зерттеушінің таңдауы бойынша N=155 Жас, жыл; медиана (диапазон) — 68 (32–89) — 67 (34–90) Еркек жынысы; % — 69.7 — 64.5 Еуропеоидты нәсіл; % — 93.5 — 91.0 ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус; % 0 — 37.4 — 35.5 1 — 50.3 — 51.0 2 — 12.3 — 13.5 Диагноз қойылған сәттен бастап уақыттың медианасы (айлар) — 85.3 — 79.0 Лимфа түйіндерімен ауқымды зақымдану ≥5 см; % — 49.0 — 48.4 СЛЛ алдыңғы ем желілері санының медианасы (диапазон) — 1 (1-8) — 2 (1-10) СЛЛ алдыңғы ем желілерінің саны; % 1 — 52.9 — 43.2 2 — 25.8 — 29.7 3 — 11.0 — 15.5 ≥ 4 — 10.3 — 11.6 Цитогенетика/FISH санаты; % Делеция 17p — 18.1 — 13.5 Делеция 11q — 25.2 — 28.4 Мутация TP53 — 25.2 — 21.9 IGHV мутациясының болмауы — 76.1 — 80.6 Кешенді кариотип (≥3 бұзылу) — 32.3 — 29.7 Rai бойынша кезең; % 0 — 1.3 — 2.6 I — 25.2 — 20.6 II — 31.6 — 34.8 III — 13.5 — 11.6 IV — 28.4 — 29.7 Бастапқы соңғы нүкте емдеуге байланысты (Cheson 2012) лимфоцитоз туралы түсіндірмені қоса отырып, 2008 жылғы IWCLL критерийлері негізінде ТБК бағалауы бойынша ҮӨ болды. 16.1 айға тең кейінгі бақылаудың медианасы кезінде ҮӨ Калквенс препаратын қолдану тобындағы пациенттерде өлім немесе аурудың үдеу қаупінің 69%-ға статистикалық елеулі төмендегенін айғақтайды. Тиімділікті бағалау нәтижелері 11-кестеде келтірілген. ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы 2-суретте көрсетілген. 11-кесте. СЛЛ бар пациенттердегі тиімділікті бағалау нәтижелері (ASCEND зерттеуі) ТБК бағалауы бойынша Калквенс монотерапия ретінде N=155 — Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб зерттеушінің таңдауы бойынша N=155 Үдеусіз өміршеңдік* Жағдайлар саны (%) — 27 (17.4) — 68 (43.9) АҮ, n (%) — 19 (12.3) — 59 (38.1) Өліммен аяқталу (%) — 8 (5.2) — 9 (5.8) Медиана (95% СА), айлар — Қ/ЖЖ — 16.5 (14.0, 17.1) ҚҚ † (95% CА) — 0.31 (0.20, 0.49) Р-мәні — <0.0001 15 айдағы есептік мән, % (95% СА) — 82.6 (75.0, 88.1) — 54.9 (45.4, 63.5) Жалпы өміршеңдіка Өліммен аяқталу (%) — 15 (9.7) — 18 (11.6) ҚҚ (95% CА)† — 0.84 (0.42, 1.66) — - Жауаптың жалпы жиілігі* (ТЖ + өТЖ + НІЖ + ІЖ) ЖЖЖ, n (%) (95% СА) — 126 (81.3) (74.4, 86.6) — 117 (75.5) (68.1, 81.6) Р-мәні — 0.2248 — - ТЖ, n (%) — 0 — 2 (1.3) ІЖ, n (%) — 126 (81.3) — 115 (74.2) Жауаптың ұзақтығы (ЖҰ) Медиана (95% СА), айлар — Қ/ЖЖ — 13.6 (11.9, Қ/ЖЖ) СА - сенімділік аралығы; ҚҚ - қауіптер қатынасы; Қ/ЖЖ - қол жеткен жоқ; ТЖ - толық жауап; ІЖ - ішінара жауап. *ТБК бағалауы бойынша. аЖТҚ медианасы екі топта да қол жеткізілген жоқ. P<0.6089 ЖТҚ үшін. ** Қан көрсеткіштері толық қалпына келтірілмеген толық жауап және түйіндік ішінара жауап 0 мәніне ие. †Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделінің негізінде 2-сурет. СЛЛ бар пациенттердегі ТБК бағалауы бойынша ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы (ASCEND зерттеуі, ITT популяциясы) Үдеусіз өміршеңдік (%)Үдеусіз өміршеңдік (%)Зерттеушінің таңдауы бойыншаЗерттеушінің таңдауы бойыншаКАЛКВЕНСКАЛКВЕНСРандомизациядан кейінгі уақыт (айлар)Рандомизациядан кейінгі уақыт (айлар) Қауіп тобындағы пациенттер саны Ай — 0 — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 — 11 — 12 — 13 — 14 — 15 — 16 — 17 — 18 — 19 — 20 — 21 — 22 — 23 Калквенс — 155 — 153 — 153 — 149 — 147 — 144 — 145 — 145 — 143 — 139 — 139 — 137 — 118 — 114 — 73 — 41 — 60 — 25 — 21 — 21 — 1 — 1 — 1 — 0 Зерттеушінің таңдауы бойынша — 155 — 150 — 150 — 144 — 144 — 142 — 136 — 130 — 129 — 112 — 105 — 101 — 82 — 77 — 56 — 44 — 39 — 18 — 10 — 8 — 0 Калквенс препараты үшін ҮӨ бағалау нәтижелері пациенттердің барлық қосалқы топтарында, соның ішінде жоғары қауіп факторлары бар пациенттерде салыстырмалы болды. Жоғары қауіпі бар СЛЛ популяциясында (делеция 17p, делеция 11q, TP53 мутациясы және IGHV мутациясының болмауы) ҮӨ ҚҚ 0.27 [95% СА (0.17, 0.44)] болды. 12-кесте. ТБК бағалау бойынша қосалқы топтарындағы ҮӨ талдауы (ASCEND зерттеуі) Калквенс препаратымен монотерапия N — Қауіптер қатынасы — 95% СА Барлық пациенттер — 155 — 0.30 — (0.19, 0.48) Делеция 17p Иә Жоқ — 28 127 — 0.21 0.33 — (0.07, 0.68) (0.21, 0.54) TP53 генінің мутациясы Иә Жоқ — 39 113 — 0.24 0.33 — (0.11, 0.56) (0.20, 0.57) Делеция 17p және/немесе мутация ТР53 Иә Жоқ — 45 108 — 0.21 0.36 — (0.09, 0.48) (0.21, 0.61) IGHV-гендеріндегі мутация Мутацияланған Мутацияланбаған — 33 118 — 0.32 0.32 — (0.11, 0.94) (0.19, 0.52) Делеция 11q Иә Жоқ — 39 116 — 0.28 0.31 — (0.11, 0.70) (0.19, 0.53) Кешенді кариотип Иә Жоқ — 50 97 — 0.32 0.23 — (0.16, 0.63) (0.12, 0.44) Қорытынды талдау жүргізу кезінде, кейін бақылау кезеңі ұзақтығының медианасы Калквенс препаратының тобында 46.5 айды және иделалисиб + ритуксимаб/ бендамустин + ритуксимаб тобында 45.3 айды құрады, Калквенс препаратының тобындағы пациенттерде зерттеушінің бағалауына сәйкес аурудың немесе өлімнің үдеу қаупінің 72%-ға төмендегені байқалды. Зерттеушінің бағалауына сәйкес, Калквенс препаратының тобында ҮӨ медианасына қол жеткізілмеген және иделалисиб + ритуксимаб/ бендамустин + ритуксимаб тобында 16.8 айды құрады. Зерттеушінің тиімділікті бағалау нәтижелері 13-кестеде келтірілген. Зерттеушінің бағалауы бойынша ҮӨ үшін Каплан – Мейер қисығы 3-суретте көрсетілген. 13-кесте. СЛЛ бар пациенттердегі зерттеушінің бағалауы бойынша қорытынды талдау шеңберіндегі тиімділікті бағалау нәтижелері (ASCEND зерттеуі) Калквенс монотерапия ретінде N=155 — Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб зерттеушінің таңдауы бойынша N=155 Аурудың үдеуінсіз өміршеңдік* Жағдайлар саны (%) — 62 (40.0) — 119 (76.8) АҮ, n (%) — 43 (27.7) — 102 (65.8) Өліммен аяқталу (%) — 19 (12.3) — 17 (11.0) Медиана (95% СА), айлар — Қ/ЖЖ — 16.8 (14.1, 22.5) ҚҚ † (95% CА) — 0.28 (0.20, 0.38) Жалпы өміршеңдіка Өліммен аяқталу (%) — 41 (26.5) — 54 (34.8) ҚҚ (95% CА)† — 0.69 (0.46, 1.04) — - СА - сенімділік аралығы; ҚҚ - қауіптер қатынасы; Қ/ЖЖ - қол жеткен жоқ; АҮ = аурудың үдеуі *Зерттеушінің бағалауы бойынша. аЖТҚ медианасы екі топта да қол жеткізілген жоқ. P=0.0783 ЖТҚ үшін. †Кокстың пропорционалды қауіптерінің стратификацияланған моделінің негізінде 3-сурет. ASCEND зерттеуінде СЛЛ бар пациенттерде қорытынды талдау шеңберінде зерттеушінің бағалауы бойынша ҮТҚ үшін Каплан–Мейер қисығы Үдеусіз өміршеңдік (%) Үдеусіз өміршеңдік (%) Рандомизация сәтінен бастап уақыт (айлар) Рандомизация сәтінен бастап уақыт (айлар) Зерттеушінің таңдауы Зерттеушінің таңдауы КАЛКВЕНСКАЛКВЕНС Ай — 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 Калквенс — 155 — 151 — 143 — 139 — 133 — 128 — 121 — 117 — 111 — 110 — 100 — 94 — 85 — 80 — 79 — 52 — 21 — 4 — 0 Зерттеушінің таңдауы — 155 — 147 — 138 — 118 — 95 — 76 — 66 — 62 — 52 — 42 — 35 — 32 — 28 — 26 — 23 — 12 — 5 — 0 Калквенс препараты үшін қорытынды талдау шеңберінде зерттеуші алған ҮӨ бағалау нәтижелері барлық қосалқы топтарда, соның ішінде жоғары қауіп топтарында бірдей болды және бастапқы талдау нәтижелеріне сәйкес келді. Балалар мен жасөспірімдер Еуропалық дәрілік заттар агенттігі жетілген В-жасушалық жаңа түзілімдері бар бала жасындағы пациенттердің барлық қосалқы топтарында Калквенс препаратын зерттеу нәтижелерін ұсыну бойынша міндеттемені жойды.

Калквенс® препаратымен емді ісікке қарсы емді қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен бастаған және жүргізген жөн. Дозалау режимі Мантия жасушалы лимфома (МЖЛ) МЖЛ емдеу үшін Калквенс® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 100 мг құрайды (бұл жалпы тәуліктік доза 200 мг-ге баламалы). Созылмалы лимфоциттік лейкоз (СЛЛ) СЛЛ емдеу үшін Калквенс® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет монотерапия түрінде немесе обинутузумабпен біріктірілімде 100 мг құрайды (бұл 200 мг жалпы тәуліктік дозаға баламалы). Калквенс® препараты монотерапия түрінде немесе обинутузумабпен біріктірілімде Калквенс® препаратын бірінші циклдың бірінші күнінде 14 цикл бойы енгізу керек. Калквенс® препаратын, егер оларды енгізу күндері сәйкес келсе, обинутузумабты енгізер алдында енгізу керек. Көрсетілген біріктірілім жағдайында обинутузумаб дәрілік препаратын қолдану жөніндегі нұсқаулықта келтірілген обинутузумабтың дозалануы туралы ақпаратпен танысу қажет. Дозалар арасындағы аралық шамамен 12 сағатты құрауы керек. Монотерапияда немесе обинутузумабпен бірге Калквенс® препаратымен емдеуді аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін жалғастыру керек. Дозаны түзету Калквенс® препаратының дозасын монотерапия түрінде немесе ауырлық дәрежесі 3 және одан жоғары жағымсыз реакциялар кезінде обинутузумабпен біріктіріп түзету жөніндегі ұсынымдар 1-кестеде берілген. 1-кесте.Жағымсыз реакциялар кезінде дозаны түзету бойынша ұсынымдар Құбылыс — Жағымсыз реакцияның дамуы — Дозаны түзету (Бастапқы доза - шамамен 12 сағат сайын 100 мг) Елеулі қан кетумен ауырлығы 3 дәрежелі тромбоцитопения, Ауырлығы 4 дәрежелі тромбоцитопения немесе Ұзақтығы 7 күннен асатын ауырлығы 4 дәрежедегі нейтропения Ауырлығы 3 дәрежедегі және одан жоғары гематологиялық емес уыттылық — 1-ші және 2-ші рет — Калквенс® препаратымен терапияны уақытша тоқтата тұру керек. Уыттылық 1 ауырлық дәрежесіне дейін немесе бастапқы деңгейге дейін әлсірегеннен кейін (қалпына келтіру) Калквенс® препаратымен терапияны шамамен 12 сағат сайын 100 мг дозада қайта бастау керек. 3-ші рет — Калквенс® препаратымен терапияны уақытша тоқтата тұру керек. Уыттылық 1 ауырлық дәрежесіне дейін немесе бастапқы деңгейге дейін әлсірегеннен кейін (қалпына келтіру) Калквенс® препаратымен емдеуді аз жиілікпен - тәулігіне бір рет 100 мг дозада қайта бастау керек. 4-ші рет — Калквенс® препаратымен терапияны тоқтату керек. Өзара әрекеттесуі Калквенс® препаратын CYP3A тежегіштерімен немесе индукторларымен және асқазан сөлінің қышқылдығын төмендететін препараттармен қолдану жөніндегі ұсынымдар 2-кестеде сипатталған. 2-кесте. CYP3A тежегіштерімен немесе индукторларымен және асқазан сөлінің қышқылдығын төмендететін препараттармен қолдану Қатар жүретін терапия — Калквенс® препаратын қолдану жөніндегі ұсынымдар CYP3A тежегіштері — CYP3A күшті тежегіштері — Бірге қолдануға жол бермеу керек. Егер CYP3A күшті тежегіштерімен (мысалы, инфекцияға қарсы препараттар 7 күнге дейін) қысқа мерзімді терапия жоспарланса, Калквенс® препаратымен терапияны уақытша тоқтата тұру керек. CYP3A орташа тежегіштері — Дозаны түзету қажет емес. CYP3A орташа тежегіштерін қолданғанда жағымсыз реакциялардың дамуына пациенттерді мұқият бақылау қажет. CYP3A әлсіз тежегіштері — Дозаны түзету қажет емес. CYP3A индукторлары — CYP3A күшті индукторлары — Бірге қолдануға жол бермеу керек. Протон сорғысының тежегіштері — Бірге қолдануға жол бермеу керек. Асқазан сөлінің қышқылдығын төмендететін препараттар — Н2-гистаминдік рецепторлардың блокаторлары — Калквенс® препаратын Н2-гистаминдік рецепторларының блокаторларын қабылдаудан 2 сағат бұрын (немесе 10 сағаттан кейін) қабылдау керек. Антацидтер — Препараттарды кем дегенде 2 сағат аралықпен қабылдау керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде пациенттер Егде жастағы (≥ 65 жас) пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде (креатинин клиренсі минутына 30 мл астам) дозаны түзету талап етілмейді. Организмдегі сұйықтықтың жеткілікті көлемін сақтау және қан сарысуындағы креатинин деңгейін мезгіл-мезгіл бақылау керек. Калквенс® препаратын ауыр дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге (креатинин клиренсі минутына <30 мл) пайдасы қауіптен асып кеткен жағдайда ғана тағайындау керек және мұндай пациенттер уыттылық белгілерінің дамуына мұқият бақылауда болуы тиіс. Препаратты ауыр дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде немесе диализдегі пациенттерде қолдану туралы деректер жоқ. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттерде (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А немесе В класы немесе жалпы билирубин концентрациясы қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 1.5–3 есе жоғары кез келген АСТ белсенділігі кезінде) дозаны түзету талап етілмейді. Алайда, орташа дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттер уыттылық белгілерінің дамуына мұқият бақылауда болуы керек. Калквенс® препаратын ауыр дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттерде қолдану ұсынылмайды (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы немесе жалпы билирубин концентрациясы кез келген АСТ белсенділігі кезінде ҚЖШ-ден 3 есе артық). Балалар Калквенс® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 18 жасқа дейінгі балаларда немесе жасөспірімдерде анықталмаған. Деректер жоқ. Енгізу әдісі мен жолы Бұл дәрілік препарат пероральды қолдануға арналған. Капсулаларды тамақтануға қарамастан, тәуліктің белгілі бір уақытында су ішіп, тұтастай жұту керек. Капсуланы шайнауға, ерітуге немесе ашуға болмайды, себебі бұл дәрілік препараттың организмге сіңуіне әсер етуі мүмкін. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар Калквенс® препаратын 3 сағаттан артық қабылдауды өткізіп алған жағдайда препараттың келесі дозасын әдеттегі жоспарланған уақытта қабылдау қажет. Өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін қосымша капсула қабылдауға болмайды.

• белсенді затқа немесе «Қосымша мәліметтер» бөлімінде келтірілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер • бала емізу кезеңі

Акалабрутиниб монотерапиясы кезінде онкогематологиялық аурулары бар пациенттерде жағымсыз дәрілік реакциялар Өте жиі • жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, пневмония, синусит • екінші бастапқы қатерлі жаңа түзілім • нейтропения, анемия, тромбоцитопения • бас ауыруы, бас айналу • қанталау, соғылу, қан кету/гематома, артериялық гипертензия • диарея, жүрек айнуы, іш қату, іштің ауыруы, құсу • бөртпе • сүйек-бұлшықеттің ауыруы, артралгия • қажу • гемоглобин деңгейінің төмендеуі, нейтрофилдердің абсолютті санының төмендеуі, тромбоциттер санының төмендеуі Жиі • несеп шығару жолдарының инфекциясы, бронхит, герпес вирусының инфекциялары, назофарингит • терінің меланома емес обыры, терінің меланома емес обырынан басқа екінші бастапқы қатерлі жаңа түзілім • жүрекшелердің фибрилляциясы/жыпылықтауы • петехия, экхимоздар, мұрыннан қан кету • астения Жиі емес • Aspergillus туындаған инфекциялар, В гепатиті вирусының реактивациясы • лимфоцитоз • ісік лизисі синдромы • асқазан-ішектен қан кету, бассүйекішілік қан құйылу Акалабрутинибпен біріктірілген ем қабылдайтын онкогематологиялық аурулары бар пациенттердегі жағымсыз дәрілік реакциялар Өте жиі • жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, синусит, назофарингит, несеп шығару жолдарының инфекциясы, пневмония • екінші бастапқы қатерлі жаңа түзілім • нейтропения, тромбоцитопения, анемия • бас ауыруы, бас айналу • қанталау, соғылу, петехия • қан кету/гематома • артериялық гипертензия • диарея, жүрек айнуы, іш қату, құсу, іштің ауыруы • бөртпе • сүйек-бұлшықеттің ауыруы, артралгия • нейтрофилдердің абсолютті санының төмендеуі, тромбоциттер санының төмендеуі, гемоглобин деңгейінің төмендеуі Жиі • бронхит, герпес вирусының инфекциясы • терінің меланома емес обыры, терінің меланома емес обырынан басқа екінші бастапқы қатерлі жаңа түзілім • ісік лизисі синдромы • жүрекшелердің фибрилляциясы/дірілдеуі • экхимоздар • асқазан-ішектен қан кету • мұрыннан қан кету Жиі емес • үдемелі мультифокальды, лейкоэнцефалопатия, В гепатиті вирусының реактивациясы • лимфоцитоз • бассүйекішілік қан құйылу Белгісіз • Aspergillus туындаған инфекциясы Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (іс-қимылдар) жөніндегі ақпараттық дерекқорға тікелей жүгіну керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Акалабрутинибтің артық дозалану симптомдары анықталмаған, спецификалық емі жоқ. Емі: артық дозаланған жағдайда пациенттер жағымсыз реакциялардың болуы мүмкін белгілері мен симптомдарын анықтау үшін және қажет болған жағдайда симптоматикалық ем алу үшін мұқият медициналық бақылауда болуы тиіс.

Препарат дәрігердің тағайындалуы бойынша қолданылады. Препаратты тағайындар алдында және келесі жағдайларда препаратпен емдеу кезеңінде дәрігерге хабарлау керек: - нәжістегі немесе несептегі қан немесе ұзақ уақытқа созылатын немесе бақылауға болмайтын қан кету сияқты ауыр қан кетудің белгілері немесе симптомдары болуы - қызба, қалтырау, дененің ауыруы, суық тию немесе тұмау симптомдары, шаршағыштық немесе ентігу сияқты инфекцияның белгілері мен симптомдарының (зеңдік, вирустық немесе бактериялық этиология) болуы - жүрек-қан тамырлары ауруларының белгілері мен симптомдарының болуы, мысалы, кеудедегі жайсыздық, ентігу немесе жүрек соғуының жиілеуі / ырғақтың өзгеруі (қатты соғуы, соққылар немесе дірілдеу) - қан көрсеткіштерінің өзгеруі (лейкоциттер, эритроциттер, тромбоциттер санының азаюы) - осы қосымша парақтың «Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімінде белгіленген дәрілік препараттарды қабылдау - осы қосымша парақтың «Жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімінде сипатталған құбылыстар Арнайы ескертулер Орталық жүйке жүйесінің қатысуымен қан кетуді қоса алғанда, ауыр геморрагиялық құбылыстар және асқазан-ішектен қан кетулер (кейбір өлімге әкелетін қан кетулер) Калквенс® препаратымен монотерапия қабылдаған онкогематологиялық аурулары бар пациенттерде және басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде байқалды. Бұл құбылыстар тромбоцитопениямен ауыратын пациенттерде де, онсыз да болған. Жалпы, геморрагиялық құбылыстар, соның ішінде қанталау мен петехия онша ауыр болмады. Қан кетудің даму механизмі толық зерттелмеген. Калквенс® препаратын тромбозға қарсы препараттармен бірге қабылдайтын пациенттерде қан кету қаупі артуы мүмкін. Тромбозға қарсы препараттарды сақтықпен тағайындау және қажет болған жағдайда оларды медициналық көрсетілімдер бойынша бір мезгілде қолдану қан кету белгілеріне қосымша мониторинг жүргізу керек. Варфаринді немесе К дәруменінің басқа антагонистерін Калквенс® препаратымен бір мезгілде тағайындауға болмайды. Хирургиялық араласудан кем дегенде 3 күн бұрын және одан кейін Калквенс® препаратын қабылдауды уақытша тоқтатудың пайдасы мен қаупінің арақатынасын қарастыру керек. Инфекциялар Ауыр инфекциялар (бактериялық, вирустық немесе зеңдік), соның ішінде өліммен аяқталатын құбылыстар Калквенс® препаратымен монотерапия алған онкогематологиялық аурулары бар пациенттерде және басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде байқалды. Бұл инфекциялар негізінен нейтропения болмаған кезде дамыды. В гепатиті вирусының (ВГВ) және белдемелі герпес вирусының, аспергиллездің реактивациясынан туындаған инфекциялар жағдайлары, сондай-ақ үдемелі мультифокальды лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) жағдайлары тіркелген. Вирус реактивациясы Калквенс® препаратын қабылдаған пациенттерде В гепатиті вирусы реактивациясының жағдайлары туралы хабарланды. В гепатиті вирусының (ВГВ) статусын Калквенс® препаратымен емдеу басталарға дейін белгілеу керек. Алдыңғы немесе қатар жүретін иммунсупрессиялық терапия контекстінде Калквенс® препаратын қолданғаннан кейін, оның ішінде өліммен аяқталатын үдемелі мультифокальды лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) жағдайлары туралы хабарланды. Оппортунистік инфекциялар қаупі жоғары пациенттерде стандартты терапияға сәйкес профилактика мүмкіндігін қарастырған жөн. Инфекцияның белгілері мен симптомдары үшін пациенттердің жағдайына мониторинг жүргізу және медициналық көрсетілімдерге сәйкес емдеуді тағайындау қажет. Цитопения Нейтропения, анемия және тромбоцитопенияны қоса алғанда, терапия аясында дамыған ауырлығы 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі цитопения Калквенс® препаратымен монотерапия қабылдаған онкогематологиялық аурулары бар пациенттерде және басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде дамыды. Қабылданған тәжірибеге сәйкес жалпы қан талдауының параметрлеріне мұқият мониторинг жүргізу керек. Екінші бастапқы қатерлі жаңа түзілім Тері обырының және обырдың басқа да түрлерінің даму жағдайларын қоса алғанда, екінші бастапқы қатерлі жаңа түзілімдердің даму жағдайлары Калквенс® препаратымен монотерапия алған онкогематологиялық аурулары бар пациенттерде және басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде байқалды. Ең жиі кездесетіні тері обыры болды. Тері обырының даму белгілерін анықтау мақсатында пациенттерді мұқият бақылау қажет. Пациенттерге күн сәулесінің теріге түсуіне жол бермеу ұсынылады. Жүрекшелердің фибрилляциясы және жыпылықтауы Калквенс® препаратын монотерапия ретінде және басқа дәрілік препараттармен біріктірілімде қабылдаған онкогематологиялық аурулары бар пациенттерде жүрекшелердің фибрилляциясы/жыпылықтауы байқалды. Жүрекшелердің фибрилляциясы/жыпылықтау симптомдарын (мысалы, жүрек қағуын сезіну, бас айналу, естен тану, кеуде ауыруы, ентігу) анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады және қажет болған жағдайда ЭКГ жүргізу ұсынылады. Калквенс® препаратымен емдеу аясында жүрекшелер фибрилляциясы дамитын пациенттерде тромбоэмболиялық аурулардың даму қаупін мұқият бағалау жүргізілуі тиіс. Тромбоэмболиялық аурулардың даму қаупі жоғары пациенттерде қатаң бақыланатын антикоагулянттармен емдеу және емдеудің балама нұсқалары қарастырылуы керек. Ісік лизисі синдромы Калквенс® препаратымен емдеу кезінде ісік лизисі синдромы (ІЛС) жағдайлары туралы хабарланды. ІЛС даму қаупі жоғары пациенттер (мысалы, бастапқы деңгейде жайылған лимфаденопатияның болуы) ІЛС ықтимал қаупіне тексерілуі және клиникалық көрсетілімдерге сәйкес мұқият бақылануы керек.

Ұрпақ өрбіту потенциалы бар әйелдерге Калквенс® препаратымен терапия кезінде жүктіліктің басталуын болдырмауға кеңес беру керек. Жүкті әйелдерде акалабрутинибті қолдану туралы деректер жоқ немесе шектеулі. Жүктілік кезінде акалабрутиниб қабылдаған кезде шаранаға қауіп төнуі мүмкін. Әйел пациенттің клиникалық жағдайы акалабрутинибпен емдеуді қажет ететін жағдайларды қоспағанда, Калквенс® препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Бала емізу Акалабрутинибтің емшек сүтімен бөлінетіні туралы ешқандай деректер жоқ. Сондай-ақ, акалабрутинибтің еметін нәрестелерге немесе емшек сүтін өндіруге әсері туралы деректер жоқ. Еметін нәрестелер үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Бала емізетін әйелдерге Калквенс® препаратын қабылдау кезеңінде және препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 2 тәулік бала емізуді тоқтату ұсынылады. Калквенс® препаратының адамның фертильділігіне әсері туралы деректер жоқ. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Калквенс® препараты көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе елеусіз әсер етеді. Алайда, акалабрутинибпен ем кезінде қажығыштық пен бас айналу пайда болуы мүмкін және осы симптомдар болған кезде пациенттер көлік құралдары мен механизмдерді басқару кезінде сақ болу керек.

Акалабрутиниб және оның белсенді метаболиті негізінен цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) ферментімен метаболизденеді және екі зат P-gp және сүт безі обырына резистенттілік ақуызы (BCRP) үшін субстраттар болып табылады. Қан плазмасындағы акалабрутиниб концентрациясын арттыруға қабілетті әсер етуші заттар CYP3A/P-gp тежегіштері CYP3A/P-gp цитохром изоферментінің күшті тежегішімен (5 күн бойы тәулігіне бір рет 200 мг итраконазол) бірлесіп қолданған кезде қан плазмасындағы акалабрутинибтің (Cmax) ең жоғары концентрациясы 3.9 есе, ал қан плазмасындағы концентрацияның уақытқа тәуелділігі қисығының астындағы аудан (AUC) 5.0 есе өсті. Препаратты CYP3A/P-gp күшті тежегіштерімен бірге қолдануға жол бермеу керек. Егер CYP3A/P-gp күшті тежегіштері (мысалы, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол) қысқа мерзімде қолданылса, Калквенс® препаратымен емдеуді тоқтату керек. CYP3A орташа тежегіштерімен (400 мг флуконазол бір реттік доза түрінде немесе 200 мг изавуконазол 5 күн ішінде бірнеше рет) бірге қолдану акалабрутинибтің Cmax және AUC деңгейін 1.4-2 есе арттырды, ал ACP-5862 белсенді метаболитінің Cmax және AUC монотерапияда акалабрутинибті жеке қолданумен салыстырғанда 0.65-0.88 есе төмендеді. CYP3A орташа тежегіштерімен бірге дозаны түзету қажет емес. Жағымсыз реакциялардың дамуы үшін пациенттердің жағдайын мұқият бақылау қажет. Қан плазмасындағы акалабрутиниб концентрациясын төмендетуге қабілетті әсер етуші заттар CYP3A индукторлары CYP3A күшті индукторымен (9 күн ішінде тәулігіне бір рет 600 мг рифампицин) бірге қолданған кезде акалабрутинибтің Cmax сәйкесінше 68%-ға, ал AUC 77%-ға төмендеді. Препаратты CYP3A белсенділік күшті индукторларымен (мысалы, фенитоин, рифампицин, карбамазепин) бірге қолдануға жол бермеу керек. Қан плазмасындағы акалабрутиниб концентрациясын болжаусыз төмендетуі мүмкін шілтер жапырақты шайқурай препараттарын бірге қолдануға жол бермеу керек. Асқазан сөлінің қышқылдығын төмендететін препараттар Акалабрутинибтің ерігіштігі pH жоғарылаған сайын төмендейді. Акалабрутинибті антацидпен (1 г кальций карбонаты) қатар қолдану акалабрутинибтің AUC-ін 53%-ға азайтты. Протон сорғысының тежегішімен бірге қолдану (5 күн ішінде 40 мг омепразол) акалабрутинибтің AUC деңгейін 43%-ға төмендетті. Егер асқазан сөлінің қышқылдығын төмендететін препаратпен емдеу қажет болса, антацидті (мысалы, кальций карбонаты) немесе гистаминнің H2- рецепторларының антагонисін (мысалы, ранитидин немесе фамотидин) қолдану мүмкіндігін қарастырған жөн. Антацидтермен бірге қолданған кезде препараттарды қабылдау арасындағы аралық кемінде 2 сағатты құрауы тиіс. Гистамин H2-рецепторларының антагонистерімен бірлесіп қолданған кезде Калквенс® препаратын гистамин H2 рецепторларының антагонисін қолданудан 2 сағат бұрын (немесе 10 сағаттан кейін) қабылдау керек. Протон сорғысы тежегіштерінің ұзақ әсер етуіне байланысты, Калквенс® препаратын протон сорғысы тежегіштерімен бөлек қолдану осы препараттардың дәрілік өзара әрекеттесуін болдырмау үшін тиімсіз шара болуы мүмкін, сондықтан бір мезгілде қолдануға жол бермеу керек. Калквенс® препараты қан плазмасындағы концентрациясына ықпал етуі мүмкін әсер етуші заттар CYP3A субстраттары Акалабрутинибтің ішек деңгейіндегі CYP3A4 тежегіші екенін және ішектегі CYP3A метаболизміне сезімтал CYP3A4 субстраттарының экспозициясын арттыруы мүмкін екенін жоққа шығаруға болмайды. Акалабрутинибті пероральды қабылданатын тар емдік диапазоны бар CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, циклоспорин, эрготамин, пимозид) бірге қолданғанда сақ болу керек. Акалабрутинибтің CYP1A2 субстраттарына әсері Акалабрутиниб CYP1A2 индукторы болып табылады. Акалабрутинибті CYP1A2 субстраттарымен (мысалы, теофиллин, кофеин) бірге қолдану олардың экспозициясын төмендетуі мүмкін. Акалабрутиниб пен оның белсенді метаболиті ACP-5862 дәрілік препараттардың тасымалдау ақуыздары жүйесіне әсері Сүт безі обырына резистенттілік ақуызының (BCRP) субстраттарын (мысалы, метотрексат) қатар қолданған кезде акалабрутиниб ішекте BCRP тежелуі арқылы олардың экспозициясын арттыруы мүмкін. Асқазан-ішек жолындағы (АІЖ) потенциалды өзара әрекеттесуді азайту үшін метотрексат сияқты тар емдік диапазоны бар BCRP пероральды субстраттарын акалабрутиниб қабылдаудан кемінде 6 сағат бұрын немесе кейін қабылдау керек. ACP-5862 MATE1 тежеу арқылы бірлесіп қолданған кезде MATE1 субстраттарының (мысалы, метформин) экспозициясын арттыра алады. Таралуы MATE1 (мысалы, метформин) тәуелді қатар жүретін дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттер Калквенс® препаратымен емдеу кезінде қатар жүретін препараттың жоғары экспозициясы нәтижесінде жағымдылықтың өзгеру белгілерінің дамуына бақылауда болуы тиіс. Басқа дәрілік препараттар CYP3A күшті тежегіштерін Калквенс® препаратымен бірге қолдану акалабрутиниб экспозициясының жоғарылауына және осылайша уыттылық қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Керісінше, CYP3A индукторларын бірге қолдану акалабрутиниб экспозициясының төмендеуіне әкелуі мүмкін, сондықтан тиімділіктің төмендеу қаупі бар. Препаратты CYP3A күшті тежегіштерімен бірге қолдануға жол бермеу керек. Егер бұл тежегішер қысқа мерзімде қолданылса (мысалы, 7 күнге дейін инфекцияға қарсы дәрілер ретінде), Калквенс® препаратымен емдеуді тоқтату керек. CYP3A орташа тежегішін қолданған кезде пациенттер уыттылық белгілерінің дамуына мұқият бақылауда болуы керек. Тиімсіздік қаупіне байланысты препаратты CYP3A4 күшті индукторларымен бір мезгілде қолдануға жол бермеу керек. Натрий Бұл дәрілік препараттың құрамында бір дозада 1 ммольден аз (23 мг) натрий бар, яғни құрамында натрий жоқ. Егде пациенттер Егде жастағы (≥ 65 жас) пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде (креатинин клиренсі минутына 30 мл астам) дозаны түзету талап етілмейді. Организмдегі сұйықтықтың жеткілікті көлемін сақтау және қан сарысуындағы креатинин деңгейін мезгіл-мезгіл бақылау керек. Калквенс® препаратын ауыр дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге (креатинин клиренсі минутына <30 мл) пайдасы қауіптен асып кеткен жағдайда ғана тағайындау керек және мұндай пациенттер уыттылық белгілерінің дамуына мұқият бақылауда болуы тиіс. Препаратты ауыр дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде немесе диализдегі пациенттерде қолдану туралы деректер жоқ. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттерде (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А немесе В класы немесе жалпы билирубин концентрациясы қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 1.5–3 есе жоғары кез келген АСТ белсенділігі кезінде) дозаны түзету талап етілмейді. Алайда, орташа дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттер уыттылық белгілерінің дамуына мұқият бақылауда болуы керек. Калквенс® препаратын ауыр дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттерде қолдану ұсынылмайды (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы немесе жалпы билирубин концентрациясы кез келген АСТ белсенділігі кезінде ҚЖШ-ден 3 есе артық). Балалар Калквенс® препаратын балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!