Әсер ету механизмі
Ангиотензин II – РААС-дағы негізгі вазоактивті гормон және артериялық гипертензияның, жүрек жеткіліксіздігінің және басқа жүрек-қантамыр ауруларының патофизиологиясында маңызды рөл атқарады. Ангиотензин II гипертрофияның патогенезінде және мақсатты органдардың зақымдалуында да маңызды рөл атқарады. Ангиотензин II негізгі физиологиялық әсерлері, мысалы, вазоконстрикция, альдостерон секрециясын көтермелеу, тұз бен су гомеостазын реттеу, жасуша өсуін көтермелеу 1 типті рецепторларға (AT 1) әсер етуге байланысты болады.
Фармакодинамикалық әсерлері
Кандесартан цилексетилі ішуге арналған ізашар дәрі болып табылады. Зат асқазан-ішек жолы саңылауынан сіңуі кезінде жүретін эфирлер гидролизі арқылы тез арада фармакологиялық белсенді кандесартан затына айналады. Кандесартан AT 1 рецепторларына селективті БРА ІІ жатады. Зат олармен тығыз байланысады және байланыстардан баяу ыдырайды. Кандесартан рецепторларға көтермелейтін әсер етпейді.
Кандесартан ангиотензин I-ді ангиотензин II-ге айналдыратын және брадикининді ыдырататын АӨФ тежемейді. Кандесартанда АӨФ әсері және брадикинин мен Р затының үдеуі жоқ. Кандесартан мен АӨФ тежегіштерінің әсерін салыстырған бақыланатын клиникалық зерттеулерде кандесартан цилексетилін қабылдаған пациенттерде жөтел пайда болу жағдайларының саны аз болды. Кандесартан жүрек-қантамыр жүйесінің қызметін реттеуде маңызды рөл атқаратын басқа гормондарға немесе иондық өзектерге рецепторларды байланыстырмайды немесе бөгемейді. Ангиотензин II (AT1) рецепторларына қатысты бөгеу әсері қан плазмасындағы ренин деңгейінің, ангиотензин I және ангиотензин II деңгейлерінің дозаға тәуелді жоғарылауына, сондай-ақ қан плазмасындағы альдостерон концентрациясының төмендеуіне әкеледі.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Артериялық гипертензия
Кандесартан цилексетилі артериялық гипертензияны емдеу кезінде дозаға тәуелділікті тудырады және АҚ ұзақ уақыт төмендеуіне әкеледі. Антигипертензивті әсер жүрек соғу жиілігінің рефлекторлық жоғарылауынсыз жалпы шеткері кедергінің төмендеуіне байланысты болады. Кандесартан цилексетилін қолданған кезде бірінші дозаны қабылдағаннан кейін елеулі немесе айқын артериялық гипотензия туындамайды, сондай-ақ оны тоқтатқаннан кейін «рикошет әсері» байқалмайды.
Кандесартан цилексетилінің бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін гипертензияға қарсы әсердің басталуы әдетте 2 сағат ішінде болады. Дәрілік затты тұрақты қолданған кезде антигипертензиялық әсердің басым бөлігі 4 апта бойы байқалады және емдеудің барлық кезеңінде сақталады. Жүргізілген мета-талдауға сәйкес дозаны тәулігіне 1 рет 16 мг-дан тәулігіне 1 рет 32 мг дейін арттырған кезде гипертензияға қарсы жиынтық әсері аз болып шықты. Ішкі жеке ауытқушылықты ескере отырып, кейбір пациенттерде орташа популяцияға қарағанда анағұрлым айқын жауап байқалуы мүмкін. Кандесартан цилексетилін тәулігіне бір рет қолдану дозалау аралығындағы ең жоғары және ең төмен әсерлер арасындағы ең аз айырмашылықпен 24 сағаттан кейін АҚ тиімді және жұмсақ төмендеуін қамтамасыз етеді. Кандесартан цилексетилі мен лозартанды қолдану кезіндегі гипертензияға қарсы әсер мен төзімділік жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі артериялық гипертензиясы бар 1268 пациенттің қатысуымен қосарланған соқырлықпен рандомизацияланған 2 зерттеуде салыстырылды. Кандесартан цилексетилін тәулігіне 1 рет 32 мг дозада қабылдаған кезде АҚ ең аз төмендеуі 13,1/10,5 мм с. б. (тиісінше САД/ДАД) және калий лозартанды тәулігіне 1 рет 100 мг дозада қабылдаған кезде (қысымның төмендеуіндегі айырмашылық 3,1/1,8 мм с. б., р <0,0001/р <0,0001) құрады.
Кандесартан цилексетилін гидрохлоротиазидпен бірге қабылдаған кезде АҚ төмендету әсері жинақталды. Антигипертензиялық әсердің күшеюі кандесартан цилексетилін амлодипинмен және фелодипинмен бірге қолданғанда да байқалды.
РААС блокаторлары, оның ішінде кандесартан цилексетилі, қара нәсілдегі пациенттерде сәл айқын гипертензияға қарсы әсер етеді, оның ерекшелігі басқа нәсілдердің пациенттерімен салыстырғанда қандағы рениннің төмен деңгейі болып табылады. Бұл факт диастолалық артериялық гипертензиясы бар 5156 пациент қатысқан ашық клиникалық зерттеуде дәлелденді, соның нәтижесінде АҚ төмендеуі басқа нәсілдердің пациенттерімен салыстырғанда қара нәсілдегі пациенттерде аздау қарқында болғаны анықталды (19,0 / 12,7 мм с. бағ. қарсы 14,4 / 10,3 мм с. бағ., р<0,0001 / p<0,0001).
Кандесартан цилексетилі бүйрек қан ағымын күшейтеді және ШСЖ-ға әсер етпейді, не бүйрек қантамырларының кедергісі мен сүзу фракциясының бір мезгілде төмендеуі кезінде ШСЖ ұлғайтады. Артериялық гипертензиясы және 2 типті қант диабеті және микроальбуминуриясы бар пациенттер қатысқан ұзақтығы 3 ай клиникалық зерттеуде кандесартан цилексетилімен гипертензияға қарсы ем микроальбуминурия деңгейін (альбумин / креатинин қатынасы, орта есеппен 30%, 95% сенімділік аралығы 15-42%) төмендетті. Қазіргі уақытта кандесартан цилексетилі диабеттік нефропатияның дамуына әсері туралы деректер жоқ.
Орташа алғанда соңғы 3,7 жыл бойы созылған жеңіл және орташа ауырлықтағы артериялық гипертензиясы бар 4937 егде жастағы (70-89 жас, оның 21%-ы 80 және одан үлкен жастағы) пациенттердің қатысуымен рандомизацияланған клиникалық зерттеуде кандесартан цилексетилінің 8-16 мг (орташа доза 12 мг) дозадағы жүрек-қантамыр ауруларына және тәулігіне 1 рет қабылдаған кездегі өлім-жітімге әсері бағаланды. Пациенттер кандесартан цилексетилі немесе плацебоны басқа гипертензияға қарсы дәрілік заттармен бірге қабылдады, олар қажет болған жағдайда емдеу сызбасына енгізілді. Кандесартан цилексетилі тобында АҚ 166/90-дан 145/80 мм с. б. дейін және бақылау тобында 167/90-дан 149/82 мм с.б. дейін төмендеді. Бастапқы соңғы нүктелерде, үлкен кардиоваскулярлық оқиғаларда (жүрек-қантамырлар өлімі, сондай-ақ өлім-жітімсіз инсульт және миокард инфарктісі) статистикалық маңызды айырмашылық анықталған жоқ. Кандесартан цилексетилі тобында 1000 адамға шаққанда 26,7 жүрек-қантамырлар оқиғасы және бақылау тобында 1000 адамға шаққанда 30,0, сәйкесінше (салыстырмалы қаупі 0,89, 95% СА 0,75–1,06, p = 0,19) байқалды.
Екі үлкен рандомизацияланған зерттеуде (ONTARGET және VA NEPHRON-D) АӨФ және БРА II тежегіштерінің біріктірілімін қолдану зерттелді:
ONTARGET зерттеуіне кардиоваскулярлық немесе цереброваскулярлық аурулары, 2 типті қант диабеті, нысана-ағзаларды зақымдаумен асқынған пациенттер қатысты.
VA NEPHRON-D зерттеуіне қант диабеті және диабеттік нефропатиясы бар пациенттер қатысты.
Осы зерттеулердің нәтижелері бүйрек жағдайына және/немесе жүрек-қантамырлар нәтижелеріне қатысты PAAC тежегіштеріне жататын әртүрлі топтардағы дәрілік заттар біріктірілімін пайдаланудың айтарлықтай артықшылығын көрсеткен жоқ. Алайда, осы біріктірілімді қолдану монотерапиямен салыстырғанда гиперкалиемия, бүйректің жедел зақымдануы және/немесе гипотензия қаупінің артуына алып келді. Ұқсас фармакодинамикалық қасиеттерін ескере отырып, осы нәтижелер АӨФ және БРА II басқа тежегіштері үшін де сәйкес келеді.
Осылайша, диабеттік нефропатиясы бар пациенттерде АӨФ және БРА II тежегішінің дәрілік заттарын бірге қолдануға жол берілмейді.
ALTITUDE зерттеуінде алискиренді АӨФ немесе БРА II тежегіштерімен стандартты емге қосу кезіндегі артықшылықтары созылмалы бүйрек аурулары және/немесе жүрек-қантамырлар ауруларымен 2 типті қант диабеті бар пациенттерде бағаланды. Зерттеу қажетсіз нәтижелер қаупінің артуына байланысты мерзімінен бұрын аяқталды. Алискирен тобындағы жүрек-қантамырлардан болатын өлім мен инсульт жиілігі плацебо тобына қарағанда едәуір жоғары болды. Сондай-ақ, гипокалиемия, гипотензия және бүйрек функциясының бұзылуы сияқты басқа жағымсыз реакциялар плацебоға қарағанда алискирен тобында жиі пайда болды.
Балалар
Кандесартан цилексетилінің гипертензияға қарсы әсері артериялық гипертензиясы бар 1-ден <6 жасқа дейінгі және 6-дан <17 жасқа дейінгі балаларда 2 рандомизацияланған, мультицентрлік, салыстырмалы жасырын зерттеулерде кандесартан цилексетилі дозалары бойынша градациямен 4 апта бойы бағаланды.
Артериялық гипертензиясы бар 1 жастан 6 жасқа дейінгі 93 бала дозаларына қарай рандомизацияланды. Балалар кандесартан цилексетилін күніне 1 рет 0,05 мг/кг, 0,20 мг/кг және 0,40 мг/кг дозаларда суспензия түрінде қабылдады. БАҚ пен АЖД дозаға байланысты бастапқы деңгейден 6,0/5,2-ден 12,0/11,1 мм с.бағ. дейін азайды. Алайда, зерттеуде плацебо тобы болмағанын ескере отырып, АҚ мәндерінің шынайы ауытқуы анықталмаған болып қалады, бұл берілген жас тобындағы «пайда-қауіп» арақатынасын түпкілікті бағалауды қиындатады.
6 жастан <17 жасқа дейінгі 240 бала 1:2:2:2 қатынасында кандесартан цилексетилінің төмен, орташа және жоғары дозалары плацебо топтарына рандомизацияланды. Дене салмағы <50 кг балалар үшін кандесартан цилексетилінің дозалары тәулігіне 1 рет 2, 8 немесе 16 мг болды. Дене салмағы 350 кг балаларда кандесартан цилексетилінің дозасы тәулігіне 1 рет 4, 16 немесе 32 мг болды. Бірлескен бағалау нәтижелері бойынша БАҚ 10,2 мм с. б., бастапқы мәндермен салыстырғанда ДАД — 6,6 мм с. б. төмендеді. Плацебо қабылдаудың айтарлықтай әсеріне қарамастан, кандесартан цилексетилі дозаларының әрқайсысы (барлық дозаларды қабылдаудағы біріктірілген нәтиже сияқты) плацебоға қарағанда едәуір жоғары болды. Дене салмағы 50 кг-нан төмен және одан жоғары балалардағы АҚ төмендетудегі ең жоғары жауапқа 8 мг және 16 мг дозалар қабылданған кезде қол жеткізілді. Зерттеуге қатысқан барлық балалардың 47%-ы қара нәсілден және 29%-ы әйелдерден болды. Орташа жасы 12,9 +/- 2,6 жыл.
6 жастан <17 жасқа дейінгі балаларда қара нәсілге жататын балаларда басқа нәсілдердің балаларымен салыстырғанда гипертензияға қарсы әсерінің төмендеуі байқалды.
Жүрек жеткіліксіздігі
Кандесартанды цилексетилмен емдеу өлім-жітімді азайтты, жүрек жеткіліксіздігінің нашарлауына байланысты ауруханаға жатқызу жиілігін азайтты және CHARM бағдарламасында (кандесартан жүрек жеткіліксіздігі кезінде - өлім мен аурудың төмендеуін бағалау) анықталған сол жақ қарыншаның систолалық функциясы бұзылған пациенттердегі белгілерді жақсартты.
Бұл бағдарлама II-ден IV-ге дейін NYHA функционалды класы бар созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттердің қатысуымен плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын өтті. Бағдарлама 3 зерттеуден тұрды:
-бірінші зерттеуге (CHARM—Altemative) жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер (n-2028) қатысты, оларда сол жақ қарыншаның лықсату фракциясы (СҚЛФ) <40%. Осы пациенттерді емдеуге олардың жақпаушылығына байланысты (негізінен жөтелге байланысты) АӨФ тежегіштері енгізілмеген;
- екінші зерттеуге (CHARM-Added) жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер (n—2548) қатысты, оларда ФВЛЖ 40%. Бұл пациенттер АӨФ тежегіштерімен ем қабылдады;
- үшінші зерттеуге (CHARM-Preserved) ФВЛЖ >40% жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттер (n—3023) қатысты.
Пациенттер кандесартан цилексетил (доза тәулігіне 1 рет 4 мг-ден немесе тәулігіне 8 мг-ден немесе ең жоғары көтерілетін дозаға дейін титрленді; орташа доза 24 мг болды), немесе шамамен 37,7 ай бойы қадағалаумен плацебо алған топтарға рандомизацияланды. 6 айлық емдеуден кейін кандесартан цилексетилін (89%) қабылдауды жалғастырған пациенттердің 63%-ы 32 мг мақсатты дозаға жетті.
CHARM-Alternative зерттеуінде біріктірілген соңғы нүкте (кардиоваскулярлық өлім, созылмалы жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға алғашқы жатқызу) плацебо топтарымен салыстырғанда rандесартан цилексетил3 топтарында айтарлықтай төмендеді. Біріктірілген соңғы нүктеге жататын жағдайлардың туындауына қатысты 7%-дағы абсолютті айырмашылық кандесартан цилексетилі тобында (33%) және плацебо тобында (40%) анықталды.. 14 пациентте зерттеу жүргізу кезінде қосымша емдеу қажеттілігі туындады: 1 пациентте өлім-жітімнің алдын алу мақсатында және қалғандарында жүрек жеткіліксіздігі ағымының нашарлауына байланысты ем жүргізу. Біріктірілген соңғы нүктеге жататын жағдайлардың туындауына қатысты 6%-дағы абсолютті айырмашылық кандесартан цилексетилі тобында (36,6%) және плацебо тобында (42,7%) анықталды. Біріктірілген соңғы нүктенің екі компоненті (жүрек жеткіліксіздігінің нашарлауына байланысты өлім және ауруханаға жатқызу) плацебо тобымен салыстырғанда кандесартан цилексетилінің тиімділігі туралы дәлелдерге ықпал етті. Сонымен қатар, кандесартан цилексетилімен емдеу NYHA жіктемесі бойынша функционалдық класының (p = 0,008)жақсаруына әкелді.
CHARM-Addedзерттеуінде біріктірілген соңғы нүкте жүрек жеткіліксіздігінің нашарлауына байланысты кардиоваскулярлық өлім немесе алғашқы ауруханаға жатқызудан тұрды. Кандесартан цилексетилімен ем плацебоға қарағанда осы жағдайлардың айтарлықтай төмендеуіне әкелді. Біріктірілген соңғы нүктеге жататын жағдайлардың туындауына қатысты 4,4%-дағы абсолюттік айырмашылық кандесартан цилексетилі тобында (37,9%) және плацебо тобында (42,3%) анықталды. 23 пациентте зерттеу жүргізу кезінде қосымша емдеу қажеттілігі туындады: 1 пациентте өлім-жітімнің алдын алу мақсатында және қалғандарында жүрек жеткіліксіздігі ағымының нашарлауына байланысты ем жүргізу. Жүрек жеткіліксіздігінің нашарлауына байланысты кез келген себептер бойынша немесе алғашқы ауруханаға жатқызудан тұратын біріктірілген соңғы нүкте плацебоға қарағанда кандесартан цилексетилі тобында аз болды. Біріктірілген соңғы нүктеге жататын жағдайлардың туындауына қатысты 3,9%-дағы абсолютті айырмашылық кандесартан цилексетилі тобында (42,2%) және плацебо тобында (46,1%) анықталды. Біріктірілген соңғы нүктенің екі компоненті (жүрек жеткіліксіздігінің нашарлауына байланысты өлім және ауруханаға жатқызу) плацебо тобымен салыстырғанда кандесартан цилексетилінің тиімділігі туралы дәлелдерге ықпал етті. Сондай-ақ, Кандесартан цилексетилімен емі NYHA (p = 0,020) жіктеуі бойынша функционалдық класының жақсаруына әкелді.
CHARM-Preserved зерттеуінде жүрек жеткіліксіздігі ағымының нашарлауына себебінен HR 0,89 0,89 (95% СА 0,77–1,03, p = 0,118)өлім-жітімнің азаюында немесе алғашқы ауруханаға жатқызуда статистикалық маңызды айырмашылық анықталған жоқ
Жалпы өлім-жітім үш бөлек CHARM зерттеулерінде оны жеке бағалау кезінде статистикалық тұрғыда маңызды болған жоқ. Алайда, жалпы өлім-жітім біріккен популяцияларда, CHARM-Alternative және CHARM–Added, HR 0,88 (95% СА 0,79–0,98, p = 0,018) және барлық үш зерттеуде HR 0,91 (95% СА 0,83-1,00, p = 0,055) бағаланды.
Кандесартан цилексетилінің оң әсері жасына, жынысына және қатар жүретін емге байланысты емес. Кандесартана цилексетил бета-адреноблокаторлар мен АӨФ тежегіштерін бір мезгілде қабылдаған пациенттерде де тиімді болды және пациенттер АӨФ тежегішінің ұсынылған дозасын қабылдағанына немесе қабылдамағанына қарамастан, оң нәтиже алынды.
Жүрек жеткіліксіздігі және сол жақ қарыншаның функциясы төмендеген (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы ≥40%) пациенттерде кандесартан цилексетилі өкпе капиллярларындағы жүйелік қан тамырларының кедергісі мен кептелу қысымын, рениннің белсенділігін және қан плазмасындағы ангиотензин II концентрациясын азайтты, сондай-ақ альдостерон деңгейін төмендетті.
