Кворекс® таблетки 75 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - 99.18 мг клопидогрел бисульфаты (гидросульфаты), ((75.00 мг) клопидогрелге шаққанда), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, коповидон (Коллидон VA 64), кросповидон ХL-10, тальк, коллоидты кремнийдің қостотығы (аэросил), магний стеараты, қабық құрамы: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титанның қостотығы (Е 171), триацетин, вазелин майы. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Екі беті дөңес, ақ немесе крем реңдес ақ түсті қабықпен қапталған таблеткалар.

Атеротромбоздық оқиғалардың екіншілік профилактикасы • миокард инфарктісінен (бірнеше күннен 35 күннен азға дейін), ишемиялық инсульттен (7 күннен 6 айдан азға дейін) зардап шегетін ересек пациенттер, немесе шеткері артериялардың ауруы диагнозы қойылған пациенттерде • жедел коронарлық синдромынан зардап шегетін ересек пациенттер: • ST сегментінің жоғарылауынсыз жедел коронарлық синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесіз миокард инфарктісі), оның ішінде ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) біріктірілімде тері арқылы коронарлық араласым барысында стент қойылатын пациенттерге; • тері арқылы коронарлық араласуды бастан өткерген пациенттерде (стент қойылған пациенттерді қоса), немесе тромболизистік /фибринолизистік ем қолдану көрсетілген, дәрі-дәрмектік ем алып жүрген пациенттерде ST сегментінің жоғарылауымен жедел миокард инфаркті АСҚ-мен біріктірілімде; Орташадан жоғары қауіпке дейін транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ) немесе шағын ишемиялық инсульті (ИИ) бар пациенттерге клопидогрел ацетилсалицил қышқылымен біріктірілімде қолданылады • орташадан жоғары қауіпке дейін (ABCD2 шкаласы ≥4) ТИШ немесе кіші ИИ (NIHSS ≤3) бар пациенттерге ТИШ немесе ИИ кейінгі 24 сағаттың ішінде Жыпылықтайтын аритмия кезінде атеротромбоздық және тромбоэмболиялық оқиғалар профилактикасы • қантамыр оқиғалары қаупінің ең болмаса бір факторы болатын жыпылықтайтын аритмиясы бар ересек пациенттер, К дәруменінің (КДА) антагонистерін көтере алмайтын және қан кету қаупі төмен пациенттерде, мидың инсультін қоса, атеротромбоздық және тромбоэмболиялық оқиғалардың профилактикасы үшін клопидогрел АСҚ-мен біріктірілімде.

Әсер ету механизмі Клопидогрел тромбоциттер агрегациясының тежегіші болып табылады. Клопидогрел метаболизмге CYP450 энзимдері арқылы ұшырайды, нәтижесінде тромбоциттер агрегациясын басатын белсенді метаболит түзіледі. Клопидогрелдің белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (АДФ) оның Р2Y12 тромбоцитарлық рецептормен байланысуын және кейіннен GPIIb/IIIa гликопротеин кешенінің АДФ салдарынан белсенділенуін селективті тежейді, сол арқылы тромбоциттер агрегациясына кедергі жасайды. Байланысудың қайтымсыздығы салдарынан, әсерге ұшыраған тромбоциттер өз тіршілігінің қалған барлық мерзімінде (шамамен 7-10 күн) зақымданады, ал тромбоциттердің қалыпты функциясын қалпына келтіру тромбоцитарлық циклға сәйкес жылдамдықпен жүзеге асырылады. АДФ-тан өзгеше агонистер туындатқан тромбоциттер агрегациясы да босап шыққан АДФ әсерінен жүзеге асырылатын тромбоциттер белсенділігінің күшеюін бөгеу арқылы басылады. Белсенді метаболит CYP450 энзимдерінің көмегімен түзілетіндіктен, олардың кейбіреулері полиморфты болады немесе басқа дәрілік қосылыстармен басылады, барлық пациенттерде тромбоциттердің бәсеңдеу дәрежесі жеткілікті бола бермейді. Фармакодинамикалық әсерлері Клопидогрелді күнделікті 75 мг дозада қабылдаған кезде қабылдаудың бірінші күнінен бастап-ақ тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясының елеулі басылуы байқалады, ол біртіндеп 3-7 күн ішінде ұлғаяды, содан кейін (тепе-теңдік жағдайына жеткенде) тұрақты деңгейге шығады. Тепе-теңдік жағдайында күніне 75 мг дозада байқалатын орташа тежелу деңгейі 40%-дан 60%-ға дейін құрады. Клопидогрелді қабылдауды тоқтатқаннан кейін тромбоциттердің агрегациясы және қан кету уақыты біртіндеп бастапқы деңгейіне, орта есеппен, 5 күн ішінде оралады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Клопидогрелді қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі 100000 пациенттің қатысуымен 7 салыстырмалы жасырын зерттеу барысында бағаланды: клопидогрелді АСҚ-мен салыстыратын CAPRIE зерттеуі, клопидогрелді плацебомен салыстыратын, АСҚ-мен біріктіріп қабылданған екі өнімді де, сондай-ақ қатар жүретін басқа да стандартты емдеумен салыстыратын CURE, CLARITY, COMMIT CHANCE, POINT және ACTIVE-A зерттеулері. 7 күннен аз болған миокард инфаркті (ағылш. MI – Myocardial Infarction), ишемиялық инсульт немесе шеткері артериялардың диагноз қойылған ауруы CAPRIE зерттеуі ишемиялық инсультты бастан өткергеннен кейін (7 күннен кем дегенде 6 айға дейін) немесе шеткері артерия ауруы (ағылш. PAD Peripheral Arterial Disease) диагнозы қойылғанда миокард инфаркті ретінде көрініс берген (<35 күн) симптоматикалық атеросклероз барысында тромбозы бар 19185 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Пациенттерді клопидогрелді тәулігіне 75 мг дозада немесе АСҚ тәулігіне 325 мг дозада қабылдау үшін рандомизациялады және 1 жылдан 3 жылға дейін бақылады. Миокард инфарктін өткергеннен кейінгі қосалқы топта пациенттердің көпшілігі жедел миокард инфарктінен кейінгі алғашқы бірнеше күнде АСҚ қабылдады. Клопидогрел АСҚ-мен салыстырғанда жаңа ишемиялық оқиғалардың (біріккен соңғы нүкте – миокард инфаркті, ишемиялық инсульт және тамыр ауруынан өлім) жиілігін сенімді төмендетті. Барлық рандомизацияланған пациенттер талдауында 939 оқиға клопидогрел тобында байқалды және 1020 оқиға АСҚ тобында байқалды (қауіптің салыстырмалы төмендеуі (ҚСТ) 8.7%, [95% СА: 0.2 16.4 дейін]; p=0.045), бұл 2 жыл ем алған әр 1,000 пациент үшін жаңа ишемиялық оқиғаның туындауына жол берілмеген 10 [СА: 0 20 дейін] қосымша пациентке сай келеді. Екінші реттік соңғы нүкте ретінде жалпы өлімге ұшырауды талдау клопидогрел (5.8%) мен АСҚ (6.0%) арасында елеулі айырмашылық көрсетпеді. Тиісті аурулар (миокард инфаркті, ишемиялық инсульт және шеткері артериялар ауруы) бойынша қосалқы топтарды талдау ең көп әсер (p=0,003 кезінде статистикалық мәніне жеткен) шеткері артериялар ауруы себебімен қосылған пациенттерде (әсіресе, миокард инфарктімен ауырғандар) (ҚСТ=23,7%; СА: 8,9-36,2), ең аз әсер (АСҚ әсерінен елеулі ерекшеленбеген) инсульт алған пациенттерде (ҚСТ=7,3%; СА: –5,7–18,7 [p=0,258]) байқалғанын көрсетті. Таяуда бастан өткерген миокард инфаркті себебімен ғана зерттеуге қосылған пациенттерде клопидогрелдің тиімділігі көптеген көрсеткіштер бойынша азырақ болды, бірақ бұл ретте ол АСҚ әсерінен статистикалық мәнді ерекшеленбеді (ҚСТ=4%; СА: -22,5-тен 11,7 дейін [p=0,639]). Бұдан бөлек, әртүрлі жастағы пациенттердің қосалқы топтарын талдау клопидогрелдің 75 жастан асқан пациенттердегі жағымды әсерінің, 75 жасқа дейінгі пациенттерге қарағанда төмен болғанын айғақтайды. CAPRIE зерттеуі жеке қосалқы топтарда бағалауды тұжырымдауға мүмкіндік бермегендіктен, қауіптің салыстырмалы түрде төмендеуіндегі әртүрлі жай-күйлердің арасындағы айырмашылықтардың нақтылығы немесе олардың кездейсоқ сипатта екені анық емес. Жедел коронарлық синдром CURE зерттеуінде соңғы 24 сағатта кеуденің ауыру ұстамасы немесе ишемия симптомдары байқалған ST сегментінің жоғарылауынсыз жедел коронарлық синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфаркті) бар 12 562 пациент қамтылды. Пациенттерде жаңа ишемияны немесе жүрек ферменттерінің немесе I немесе T тропонин белсенділігінің, қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда, кемінде екі есе жоғарылауын айғақтайтын ЭКГ өзгерістері болды. Пациенттер клопидогрелді (300 мг жүктемелік доза кейіннен 75 мг тәуліктік дозаны қолданумен, n=6259) немесе плацебоны (n=6303), екеуін де АСҚ-мен (тәулігіне 1 рет 75–325 мг) және басқа стандартты еммен біріктірілімде алу үшін рандомизацияланды. Емдеу ұзақтығы 1 жылға дейін болды. CURE зерттеуі барысында сонымен қатар 823 (6,6%) пациент GPIIb/IIIa гликопротеин рецепторларының антагонисімен қатарлас ем қабылдады. Пациенттердің 90%-дан астамы гепарин қабылдады. Осындай қатарлас ем клопидогрелмен және плацебомен емдегенде қан кету туындауының салыстырмалы жиілігіне статистикалық сенімді ықпал етпеді. Бастапқы соңғы нүктеге [жүрек-қантамыр (ЖҚ) өлімі, миокард инфаркті (МИ) немесе инсульт] жеткен пациенттер саны клопидогрел тобында 582 (9,3%) және плацебо тобында 719 (11,4%) құрады. Қауіптің салыстырмалы төмендеуі клопидогрел тобы үшін 20% құрады (95% СА 10–28%; p=0,00009) (17% - консервативтік ем кезінде, 29% - стентті орнатумен немесе онсыз тері арқылы транслюминальді коронарлық ангиопластика жасалғанда және 10% - аортакоронарлық шунттау жүргізілгенде). Жаңа жүрек-қантамыр оқиғалары (бастапқы соңғы нүкте) дамуының алдын алу 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 және 9–12 ай зерттеу кезеңдерінде, тиісінше, 22% (СА: 8,6–33,4), 32% (СА: 12,8–6,4), 4% (СА: –26,9–26,7), 6% (СА: –33,5–34,3) және 14% (СА: –31,6–44,2) құраған ҚСТ-мен жүзеге асты. Яғни, 3 айдан аса емделуден соң жағымды әсері клопидогрел+АСҚ тобында байқалды, одан әрі өспеді, ал қан кетудің туындау қаупі қала берді. CURE зерттеуі барысында клопидогрелді қолдану тромболизистік емдеудің (ҚСТ=43,3%; СА: 24,3–57,5%) және GP IIb/IIIa гликопротеин рецепторлары тежегіштерінің (ҚСТ=18,2%; СА: 6,5-28,3%) қажеттілігін азайтты. Тиімділіктің бірдей бастапқы соңғы нүктесі (CV, MI, инсульт немесе емге резистентті ишемия кардиоваскулярлық себептері нәтижесіндегі өлім) байқалған пациенттер саны клопидогрел қабылдаған топта 1035 (16,5%) және плацебо қабылдаған топта 1187 (18,8%) құрады; клопидогрел алған топ үшін қауіптің салыстырмалы төмендеуі: 14% (95% CI: 6% - дан 21%-ға дейін, р=0,0005). Біріктірілген бастапқы соңғы нүктеге (ЖҚ өлім, миокард инфаркті, инсульт немесе рефрактерлі ишемия) жеткен пациенттер саны клопидогрел тобында 1035 (16,5%) және плацебо тобында 1187 (18,8%) құрады. ҚСТ клопидогрел тобында 14% (95% СА 6–21%, p=0,0005) құрады. Мұндай әсер негізінен миокард инфаркті жиілігінің статистикалық маңызды төмендеуімен байланысты болды [287 (4,6%) клопидогрел тобында және 363 (5,8%) плацебо тобында]. Тұрақсыз стенокардияға байланысты қайта ауруханаға жатқызу жиілігінің өзгеруі байқалмады. Сипаттамалары әртүрлі (мысалы, тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфаркті, төменнен жоғарыға дейінгі қауіп деңгейі, қантты диабет, реваскуляризация қажеттілігі, жасы, жынысы және т.б.) пациенттер топтарында алынған нәтижелер бастапқы талдау нәтижелерімен сәйкес келді. Атап айтқанда, стент (Stent-CURE) орнатылған 2172 пациентке (CURE бүкіл популяциясының 17%-ы) жасалған қосымша талдау, плацебомен салыстырғанда, клопидогрелмен емдеу кезінде сенімді ҚСТ (26,2%) байқалуын көрсетті, бұл бастапқы соңғы нүктенің (ЖҚ өлімі, миокард инфаркті, инсульт) дамуының алдын алуда клопидогрелдің пайдасын айғақтайды, сондай-ақ екінші реттік біріккен бастапқы соңғы нүкте (ЖҚ өлімі, миокард инфарктісі, инсульт немесе рефрактерлік ишемия) бойынша сенімді ҚСТ (23,9%) болды. Оның үстіне, пациенттердің осы қосалқы тобында клопидогрелдің қауіпсіздік бейіні ешқандай ерекше ескертулер туындатпайды. Осылайша, пациенттер тобын қосымша талдау нәтижелері бүкіл зерттеу нәтижелеріне сәйкес келеді. Клопидогрелдің жағымды әсері басқа жүрек-қантамыр дәрілерімен (гепарин/төмен молекулалы гепарин, GP IIb/IIIa гликопротеин рецепторларының тежеуіштері, липид төмендететін препараттар, β-адренорецепторлардың блокаторлары және АӨФ тежеуіштері сияқты) шұғыл және ұзақ ем алуға қарамастан көріністелді. Клопидогрелдің тиімділігі АСҚ дозасына (тәулігіне 1 рет 75–325 мг) байланысты болмады. ST сегментінің жоғарылауымен жедел миокард инфаркті ST сегментінің жоғарылауымен жедел миокард инфаркті бар пациенттерде 2 рандомизацияланған плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын CLARITY және COMMIT зерттеуінде клопидогрелдің қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланды. CLARITY зерттеуіне ST сегментінің жоғарылауымен соңғы 12 сағат ішінде миокард инфарктін алған және тромболизистік ем жоспарланған 3491 пациент қосылды. Пациенттер клопидогрел (300 мг жүктеме доза, әрі қарай – 75 мг/тәулік, n=1752) немесе плацебо (n=1739), екеуін АСҚ-мен (75–162 мг/тәулік қолданумен жалғасатын 150–325 мг жүктеме дозасы), фибринолизистік препаратпен және қажет болған жағдайда – гепаринмен біріктірілімде қабылдады. Пациенттерді одан әрі қадағалау 30 күн бойы жалғасты. Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте клиникадан шығару алдында ангиограммада анықталған инфарктіге тәуелді артерия окклюзиясы, өлім немесе коронарлық ангиография жасау алдында миокард инфарктінің қайталануы болды. Ангиография жасалмаған пациенттер үшін бастапқы соңғы нүкте өлім немесе миокард инфарктінің 8 тәулікке дейін немесе клиникадан шығару сәтіне дейін қайталануы болды. Осы зерттеуге қатысқан пациенттер арасында әйелдер 19,7% және 65 жастағы және одан асқан пациенттер 29,2% болды. Жалпы пациенттердің 99,7%-ы фибринолитикалық препараттарды (фибрин-спецификалық - 68,7%, фибрин-спецификалық емес - 31,1%), 89,5%-ы гепарин, 78,7%-ы β-адренорецепторлар блокаторларын, 54,7%-ы АӨФ тежегіштерін және 63% статиндерді қабылдады. Бастапқы соңғы нүктеге клопидогрел қабылдаған топтан пациенттердің он бес пайызы (15.0%) және плацебо алған топтан 21,7%-ы жетті. Осылайша, оның абсолютті төмендеуі клопидогрелдің пайдасына 36% басымдығымен (95% СА: 24–47%; p <0,001) 6,7% құрады, негізінен артерия инфарктімен байланысты окклюзияның даму жағдайлары санының азаюына орай. Осындай артықшылық жасына, жынысына, инфаркт орналасуына және фибринолитиктермен немесе гепаринмен алатын емнің түріне қарай бөлінген пациенттердің барлық алдын ала анықталған қосалқы топтарында байқалды. CLARITY PCI қосалқы тобының талдауы ТКА бастан өткерген, ST сегментінің жоғарылауымен миокард ифаркті бар 1863 пациентті қамтыды. Клопидогрелдің жүктеме дозасын 300 мг жүктеме дозада алған пациенттерде (n=933) ТКА-дан кейін жүрек-қантамырлық өлімдердің, миокард инфарктерінің немесе инсульттің жиілігі плацебо алғандармен (n=930) салыстырғанда едәуір төмендегені байқалды (6,2% плацебомен салыстырғанда клопидогрелмен алдын ала емдегенде 3,6%, ОШ: 0,54; 95% СА: 0,35–0,85; p=0,008). Клопидогрелді тәуліктік үлеспен 300 мг жүктеме дозада қабылдаған пациенттерде плацебо алғандармен салыстырғанда ТКА-дан кейін 30 күннің ішінде жүрек-қантамырлық өлімнің, миокард инфарктінің немесе инсульттің жиілігі едәуір төмендегені байқалды (плацебо қабылдаған кездегі 12,0%-бен салыстырғанда клопидогрелмен алдын ала емдеген кезде 7,5%, ОШ: 0,59; 95). % СА: 0,43-0,81; р=0,001). Алайда бұл біріктірілген соңғы нүкте CLARITY зерттеуінің жалпы популяциясында бағалау кезінде екінші реттік соңғы нүкте ретінде статистикалық мәнді болған жоқ. Емдеудің екі түрінің арасында үлкен және шағын қан кетулердің жиілігінде ешқандай елеулі айырмашылықтар байқалмады (плацебо қабылдаған кездегі 1,9%-бен салыстырғанда клопидогрелмен алдын ала емдеген кезде 2,0%, p>0,99). Осы талдаудың нәтижелері ST сегментінің жоғарылауымен миокард инфаркті кезінде клопидогрелдің жүктеме дозасын ерте пайдалануды және ТКА бастан өткерген пациенттерде клопидогрелмен дағдылы алдын ала емдеу стратегиясын растайды. Екі факторлы COMМIT зерттеуінде 45 852 пациент қамтылды, оларда соңғы 24 сағат ішінде миокард инфарктіне күмән тудыруы мүмкін симптомдардың туындауы байқалды, бұл ЭКГ көрсеткіштерінің қалып шегінен ауытқуларымен (мысалы, ST сегментінің жоғарылауы немесе депрессиясы немесе Гис шоғырының сол жақ тармақ блокадасы) расталады. Пациенттер клопидогрелді (75 мг/тәулік, n=22 961) немесе плацебоны (n=22 891) АСҚ-мен (162 мг/тәулік) біріктірілімде 28 күн бойы немесе ауруханадан шыққанша қабылдады. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктелер кез келген себеппен өліммен аяқталу және миокард инфарктінің алғашқы қайталануы, инсульт немесе өлім болды. Пациенттер тобында 27,8% әйел, ≥ 60 жастағы 58,4% пациент (26% ≥70 жас) және фибринолизистік препараттар алған 54,5% пациент болды. Клопидогрел кез келген себеппен өлімнің салыстырмалы даму қаупін 7% (p=0,029) және инфаркт, инсульт немесе өлім қайталануының біріккен салыстырмалы қаупін 9% (p=0,002) статистикалық сенімді төмендетті, осы орайда салыстырмалы және абсолютті төмендеу, тиісінше, 0,5% және 0,9% құрады. Осындай әсер фибринолитиктер қабылдауға байланыссыз жасы мен жынысы әртүрлі пациенттерде білінді және алғашқы 24 сағат ішінде байқалды. ТКА бастан өткерген, жедел коронарлық синдромы бар пациенттерде клопидогрелдің 600 мг жүктеме дозасы CURRENT-OASIS-7 (Қайталанатын оқиғаларды азайту үшін клопидогрелдің және АСҚ оңтайлы дозаларын пайдалану. Ишемиялық синдромдар кезіндегі стратегияларды бағалау жөніндегі жетінші ұйым) Осы рандомизацияланған факторлы зерттеуге жедел коронарлық синдромы (ЖКС) бар, бұрын ТКА тағайындалған 25 086 адам қамтылды. Пациенттер клопидогрелдің екі есе дозасы (1-ші күні күніне 600 мг, содан соң 2–7 күндері 150 мг, содан соң күніне 75 мг) немесе стандартты дозасы (1-ші күні күніне 300 мг, содан соң күніне 75 мг) және АСҚ төмен дозаларымен (күніне 75–100 мг) салыстырғанда жоғары дозалары (күніне 300–325 мг) тобына кездейсоқ түрде бөлінді. Зерттеуге қосылған ЖКС бар 24 835 пациент коронарографиядан өтті, ал 17 263 ТКА алды. ТКА емін алған 17 263 пациенттің арасында, стандартты дозамен салыстырғанда, клопидогрелдің екі есе дозасы бастапқы соңғы нүктенің даму жиілігін төмендетті (4,5%-ға қарсы 3,9%, түзетілген ҚҚ = 0,86, 95% СА 0,74–0,99, p = 0,039) және стент тромбозы елеулі төмендеді (2,3%-ға қарсы 1,6%, ҚҚ: 0,68; 95% СА: 0,55-0,85; p=0,001). Ауқымды қан кетулер стандартты дозаға қарағанда клопидогрелдің екі есе дозасын қабылдаған кезде жиірек кездесті (1,1%-ға қарсы 1,6%, ҚҚ=1,41, 95% СА 1,09–1,83, p=0,009). Бұл зерттеуде клопидогрелдің 600 мг жүктеме дозасы ≥75 жастағы пациенттерде және <75 жастағы пациенттерде тұрақты тиімділік көрсетті. ARMYDA-6 MI (Ангиопластикада -миокард инфарктінде миокардтың зақымдануын азайтуға арналған антиагреганттық ем) Бұл рандомизацияланған проспективті халықаралық көп орталықты зерттеуде ST сегментінің жоғарылауымен миокард инфарктіне байланысты клопидогрелмен 300 мг-мен салыстырғанда 600 мг жүктеме дозада алдын ала емдеуге баға берілді. Пациенттер ТКА дейін клопидогрелді тәулігіне 600 мг жүктеме дозада (n=103) немесе клопидогрелді тәулігіне 300 мг жүктеме дозада (n=98) қабылдады, содан соң ТКА-дан кейінгі күннен бастап 1 жыл бойы тәулігіне 75 мг-ден тағайындалды. 600 мг клопидогрел қабылдаған пациенттерде инфаркт көлемі 300 мг жүктеме дозаны қабылдағандармен салыстырғанда айтарлықтай азайды. ТКА-дан кейін <3 дәрежелі ағымдағы МИ кезінде тромболизис 600 мг дозада азырақ жиілікпен байқалды (16,3%-ға қарсы 5,8%, p=0,031), ауруханадан шығару кезінде СҚ ШФ жақсарды (48,8 ±11,3%-ға қарсы 52,1 ±9,5%, p=0,026) және 30 күндік күрделі қолайсыз жүрек-қантамырлық оқиғалар аз болды (15%-ға қарсы 5,8%, p=0,049). Кіру орнында қан кетулердің немесе асқынулардың жиілігі артқаны байқалған жоқ (30-шы күнгі екінші реттік соңғы нүктелер). HORIZONS-AMI (Жедел миокард инфаркті кезінде реваскуляризация және стент қою көмегімен нәтижелерді гармонизациялау) Бұл ретроспективтік талдау зерттеуі клопидогрелдің 600 мг жүктеме дозасы тромбоциттердің белсенділенуінің жылдамырақ әрі күшті тежелуін қамтамасыз ететініне баға беру мақсатымен жүргізілді. Талдау барысында негізгі зерттеудегі 3311 пациентте (n=1153; 300 мг жүктемелік доза тобы; n=2158; 600 мг жүктемелік доза тобы) ауруханадан шығарудан кейін ≥6 ай бойы күніне 75 мг дозаны қабылдаумен, жүректі катетерлеу алдында 300 мг-мен салыстырғанда 600 мг жүктеме дозаның 30 күндік клиникалық нәтижелерге ықпалы зерттелді. Нәтижелер 600 мг жүктеме дозамен қан кетулердің жиілігі жоғарылауынсыз өлім-жітімнің (3,1%-ға қарсы 1,9%, p=0,03), қайталанған инфарктінің (2,3%-ға қарсы 1,3%, p=0,02) және анықталған немесе ықтимал стент тромбозының (2,8%-ға қарсы 1,7%, p=0,02) айтарлықтай төменірек 30 күндік түзетілмеген көрсеткіштерін көрсетті, p=0,04). Көп факторлық талдау деректері бойынша, 600 мг доза 30 күндік күрделі қолайсыз жүрек оқиғаларының төменірек жиілігінің тәуелсіз предикторы болды (ҚҚ: 0,72 [95% СА: 0,53–0,98], p = 0,04). Ауқымды қан кетулер жиілігі (АКШ-пен байланысты емес) 600 мг жүктеме доза тобында 6,1% және 300 мг жүктеме доза тобында 9,4% құрады (p=0,0005). Елеусіз қан кетулер жиілігі 600 мг жүктеме доза тобында 11,3% және 300 мг жүктеме доза тобында 13,8% құрады (p=0,03). ТКА-дан кейін ST сегментінің жоғарылауымен миокард инфаркті бар пациенттерде клопидогрелмен ұзақ мерзімді (12 ай) емдеу CREDO (Клопидогрел бақылау кезінде жағымсыз құбылыстарды азайту үшін) Бұл рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу ТКА-дан кейін клопидогрелмен ұзақ (12 ай) емдеудің пайдасына баға беру үшін АҚШ-та және Канадада жүргізілді. ТКА-ға дейін 3–24 сағат бұрын клопидогрелді 300 мг дозада (n=1053) немесе плацебо алған (n=1063) 2116 пациент рандомизацияланды. Сондай-ақ барлық пациенттер 325 мг АСҚ қабылдады. Осыдан кейін екі топтағы барлық пациенттер клопидогрелді күніне 75 мг-ден 28-ші күнге дейін қабылдады. 29-шы күннен 12 айға дейін клопидогрел тобындағы пациенттер клопидогрелді күніне 75 мг дозада, ал бақылау тобындағылар – плацебоны алды. Екі топ та бүкіл зерттеу барысында АСҚ-ны (күніне 81-ден 325 мг дейін) қабылдады. 1 жылдан соң өлімнің, МИ немесе инсульттің жиынтық қаупінің елеулі төмендеуі плацебомен салыстырғанда клопидогрелді қабылдаған кезде байқалды (салыстырмалы төмендеуі 26,9%-ға дейін, 95% СА: 3,9%-44,4%; p=0,02; абсолюттік төмендеуі 3%). 1 жыл ішінде ауқымды қан кетулердің (плацебо тобындағы 6,7%-бен салыстырғанда клопидогрел тобында 8,8%, p=0,07) немесе шағын қан кетулердің (плацебо тобындағы 5,6%-бен салыстырғанда клопидогрел тобында 5,3%, p=0,84) жиілігінің елеулі артуы байқалған жоқ. Бұл зерттеудің негізгі қорытындысы клопидогрелді және АСҚ қабылдауды кем дегенде 1 жыл бойы жалғастыру ауқымды тромбоздық оқиғалар жиілігінің статистикалық және клиникалық мәні бар төмендеуіне әкелетіні болып табылады. EXCELLENT (стент қоюдан соң кешеуілдеген шығындарды азайту үшін Cypher салыстырғанда Xience/Promus тиімділігі) Бұл проспективті ашық рандомизацияланған зерттеу дәрілік жабынмен стенттерді имплантациялаудан соң 6 айлық қосарлы антитромбоцитарлық ем (ҚАТЕ) 12 айлық ҚАТЕ-ден кем түспейтіндігін бағалау мақсатымен Кореяда жүргізілді. Зерттеуге имплантацияны бастан өткерген 1443 пациент қамтылды, олар 6 айлық ҚАТЕ (АСҚ күніне 100–200 мг плюс клопидогрел күніне 75 мг 6 ай бойы, содан соң тек қана АСҚ 12 ай бойы) немесе 12 айлық ҚАТЕ (АСҚ күніне 100 –200 мг плюс клопидогрел күніне 75 мг 12 ай бойы) қабылдау үшін рандомизацияланды. Мақсат етілген тамыр жеткіліксіздігінің жиілігінде ешқандай елеулі айырмашылықтар байқалған жоқ (жүректен болған өлімнің, МИ немесе мақсат етілген тамыр реваскуляризациясының бірлесуі), ол 6 айлық және 12 айлық ҚАТЕ топтары арасындағы бастапқы соңғы нүкте болды (ҚҚ: 1,14; 95% СА: 0,70–1,86; р=0,60). Бұдан басқа, зерттеу 6 айлық және 12 айлық ҚАТЕ топтары арасында қауіпсіздіктің соңғы нүктесінде (жүректен болған өлімнің, МИ, инсульт, стент тромбозы немесе TIMI бойынша ауқымды қан кетудің) елеулі айырмашылықтарын анықтаған жоқ (ҚҚ: 1,15; 95% СА: 0,64-). 2,06; р=0,64). Бұл зерттеудің негізгі нәтижесі тамыр жеткіліксіздігі қаупі бойынша 6 айлық ҚАТЕ 12 айлық ҚАТЕ-ден кем түспегені болды. ЖКС кезінде Р2Ү 12 тежегіштерінің деэскалациясы Зерттеуші демеушілік еткен екі рандомизацияланған TOPIC және TROPICAL-ACS зерттеулерінде P2Y12 рецепторларының күшті тежегішімен емнен жедел коронарлық синдромның жедел фазасы аяқталғаннан кейін АСҚ-мен бірге клопидогрелмен емдеуге – клиникалық нәтиженің деректерімен ауысу зерттелді. P2Y12 рецепторларының неғұрлым күшті тежегіштерінен, тикагрелор және прасугрелден олардың базалық зерттеулерінде алынған клиникалық пайда ишемиялық оқиғалар (стенттің жедел және жеделге жуық тромбозын (СТ), миокард инфарктін (МИ) және шұғыл реваскуляризацияны қоса) қайталануының айтарлықтай төмендеуімен байланысты. Ишемиялық пайда бірінші жыл ішінде тұрақты болғанына қарамастан, ЖКС кейін ишемиялық қайталанудың неғұрлым күштірек төмендеуі емдеу басталғаннан кейінгі алғашқы күндерде байқалды. Керісінше, ретроспективті талдаулар P2Y12 рецепторларының күштірек тежегіштерін қолданған кезде, негізінен демеуші фазасы кезінде, ЖКС-дан кейінгі бірінші айдан соң қан кету қаупінің статистикалық маңызды жоғарылауын көрсетті. TOPIC және TROPICAL-ACS зерттеулері тиімділікті сақтай отырып, қан кетуді азайту әдісін зерттеуге арналған. TOPIC (Жедел коронарлық синдромнан кейін тромбоциттерді тежеу хронометражы) Осы рандомизацияланған ашық клиникалық сынаққа тері арқылы коронарлық араласуды (ТКА) талап ететін ЖКС бар пациенттер қатысты. АСҚ мен P2Y12 рецепторларының неғұрлым күшті тежегішін қабылдаған және жағымсыз құбылыссыз пациенттер бір айдан кейін АСҚ мен клопидогрелдің бекітілген біріктірілімімен емге ауыстырылды (қосарлы антитромбоцитарлық емнің (ҚАЕ) деэскалациясы) немесе бұрын тағайындалған препараттарды қабылдауды жалғастырды (өзгермеген ҚАТЕ). Барлығы ST сегменті жоғарылауымен миокард инфаркті бар немесе ST сегментінің жоғарылауынсыз миокард инфаркті бар немесе тұрақсыз стенокардиясы бар 646-дан 645 пациент талданды (ҚАТЕ деэскалациясы (n=322); өзгермеген ҚАТЕ (n=323)). Бір жыл ішінде тексеріп бақылау ҚАТЕ деэскалациясы тобында 316 пациентке (98.1%) және өзгермеген ҚАТЕ тобында 318 пациентке (98.5%) жүргізілді. Екі топтағы бақылаудың медианасы 359 күнді құрады. Зерттелген когорта сипаттамасы 2 топта ұқсас болды. Бастапқы біріктірілген нәтиже – жүрек-қантамыр өлімі, инсульт, шұғыл реваскуляризация және бастан өткерген ЖКС-нан кейін бір жыл өткен соң BARC (Қан кету бойынша академиялық зерттеу консорциумы) шкаласы бойынша ≥2 қан кету, ҚАТЕ деэскалациясы тобында 43 пациентте (13.4%) және өзгермеген ҚАТЕ тобында 85 пациентте (26.3%) (p<0.01) тіркелді. Бұл статистикалық маңызды айырмашылық негізінен ишемиялық соңғы нүктелерде (p=0.36) тіркелген айырмашылықсыз қан кету жағдайлары санының қысқаруына байланысты, бұл ретте ҚАТЕ деэскалациясы тобында BARC шкаласы бойынша ≥2 қан кету өзгермеген ҚАТЕ тобындағы (p<0.01) 14.9%-бен салыстырғанда сирек (4.0%) орын алды. BARC шкаласы бойынша барлық типтер ретінде анықталған қан кетулер ҚАТЕ деэскалациясы тобында 30 пациентте (9.3%) және өзгермеген ҚАТЕ тобында 76 пациентте (23.5%) (p<0.01) орын алды. TROPICAL-ACS (Жедел коронарлық синдромдарда ұзаққа созылатын антитромбоцитарлық ем кезінде тромбоциттерді тежеуге жауабын тестілеу) Осы рандомизацияланған ашық сынаққа сәтті ТКА-дан кейін биомаркерлерге тесттің оң нәтижесі бар ЖКС-мен 2610 пациент қатыстырылды. Пациенттер 5 немесе 10 мг/к прасугрелді (0-14 күн) (n=1309) немесе 5 немесе 10 мг/к прасугрелді (0-7 күн), содан кейін 75 мг/к клопидогрелді (8-14 күн) (n =1309) АСҚ-мен (<100 мг/тәулік) біріктіріп алу үшін топқа рандомизацияланды. 14 күннен кейін тромбоцитарлық функцияға тест (ТФТ) жүргізілді. Тек прасугрел алған пациенттер прасугрел алуды 11.5 ай бойы жалғастырды. Алмастыру (деэскалация) тобының пациенттерінде тромбоциттердің жоғары реактивтілігіне (ТЖР) тест өткізілді. Егер ТЖР ≥46 бірлік болса, пациенттерді 11.5 ай бойы 5 немесе 10 мг/к прасугрелге қайта ауыстырды; егер ТЖР <46 бірлік болса, пациенттер 75 мг/к клопидогрелді 11.5 ай бойы алуды жалғастырды. Демек, басқарылатын деэскалация тобында пациенттер не прасугрел (40%), не клопидогрел (60%) алған. Барлық пациенттер АСҚ алуды жалғастырды және бір жыл бойы бақылауда болды. Бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге (ЖҚ өлімі, МИ, инсульт жиілігі және 12 айдан соң BARC шкаласы бойынша ≥2 қан кету класы) кем түспейтін тиімділікпен қол жеткізілді. Басқарылатын деэскалация тобындағы 95 пациентте (7%) және бақылау тобындағы (тиімділігі кем емес p = 0.0004) 118 пациентте (9%) жағымсыз құбылыс орын алды. Басқарылатын деэскалация ишемиялық оқиғалардың біріктірілген даму қаупінің (деэскалация тобында 2,5% және бақылау тобында 3,2%; тиімділігі кем емес р = 0.0115), сондай-ақ 2 типті қан кетудің немесе BARC шкаласы бойынша ≥2 анағұрлым ауыр қан кетудің жиілігінің (деэскалация тобында (5%) және бақылау тобында 6% (p=0.23)) артуына әкелмеді. Барлық қан кетулердің жиынтық жиілігі (BARC шкаласы бойынша 1-ден 5-ке дейінгі класс) басқарылатын деэскалация тобында 9% (114 оқиға) және бақылау тобында 11% (137 оқиға) құрады (p=0.14). Жедел шағын ИО немесе қаупі орташадан жоғарыға дейінгі ТИШ кезінде қосарлы антитромбоцитарлық ем (ҚАТЕ) Жедел кіші ИО немесе қаупі орташадан жоғарыға дейінгі ТИШ-тан кейін инсульттің алдын-алу үшін емдеу ретінде клопидогрел мен АСҚ біріктірілімімен ҚАТЕ зерттеушілер демеушілік еткен (ISS) - CHANCE және POINT екі рандомизацияланған зерттеуінде бағаланды - клиникалық қауіпсіздік пен тиімділік туралы деректермен. CHANCE (Клопидогрел мүгедектікке ұшыратпайтын цереброваскулярлық жедел оқиғаларымен жоғары қауіптегі пациенттерде) Бұл рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көп орталықты плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуге жедел ТИШ (ABCD шкаласы ≥4) немесе жедел шағын инсульт (NIHSS ≤3) алған шығу тегі қытайлық 5170 пациент қамтылды. Екі топтың пациенттері бірінші күні ашық түрде АСҚ алды (емдеуші дәрігердің қалауы бойынша 75-тен 300 мг дейінгі дозада). Клопидогрел-АСҚ тобына рандомизацияланған пациенттер 1-ші күні 300 мг клопидогрелдің жүктеме дозасын, содан кейін 2-ден 90 күнге дейін күніне 75 мг клопидогрел дозасын және 2-ден 21 күнге дейін күніне 75 мг дозада АСҚ дозасын қабылдады. АСҚ тобына рандомизацияланған пациенттер 1-ден 90 күнге дейін клопидогрел плацебосын және 2-ден 90 күнге дейін күніне 75 мг дозада АСҚ қабылдады. Тиімділіктің алғашқы нәтижесі жедел шағын ИИ немесе жоғары қауіпті ТИШ-тан кейінгі алғашқы 90 күнде инсульттің кез-келген жаңа жағдайы (ишемиялық және геморрагиялық) болды. Олар АСҚ тобындағы 303 пациентпен (11,7%) салыстырғанда клопидогрел-АСҚ тобындағы 212 пациентте (8,2%) пайда болды (салыстырмалы қауіп [СҚ], 0,68; 95% сенімді аралық [СА], 0,57–0,81; P < 0,001). ИИ АСҚ тобындағы 295 (11,4%) салыстырғанда клопидогрел-АСҚ тобындағы 204 пациентте (7,9%) пайда болды (ҚҚ 0,67; 95% СА 0,56–0,81; P <0,001). Геморрагиялық инсульт зерттелетін екі топтың әрқайсысында 8 пациентте болды (әр топта 0,3% - дан). Орташа немесе ауыр қан кету клопидогрел-АСҚ тобындағы жеті (0,3%) және АСҚ тобындағы сегіз пациентте (0,3%) (P = 0,73) болды. Кез келген қан кету жиілігі АСҚ тобындағы 1,6%-бен салыстырғанда клопидогрел-АСҚ тобында 2,3% құрады (ҚҚ 1,41; 95% СА 0,95-тен 2,10-ға дейін; P = 0,09). POINT (Жаңа ТИШ және шағын ишемиялық инсульт кезінде тромбоциттерді тежеу) Бұл рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көп орталықты плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуге жедел ТИШ (ABCD2 шкаласы бойынша ≥4) немесе шағын инсульт (NIHSS ≤3) бар әртүрлі елдердің 4881 пациенті кірді. Екі топтағы барлық пациенттер 1-ден 90 күнге дейін ашық түрде АСҚ алды (емдеуші дәрігердің қалауы бойынша 50-325 мг). Клопидогрел тобына рандомизацияланған пациенттер 1-ші күні 600 мг клопидогрелдің, содан кейін 2-ден 90 күнге дейін күніне 75 мг клопидогрелдің жүктеме дозасын алды. Плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер 1-90 күн аралығында клопидогрел плацебосын алды. Тиімділіктің бастапқы нәтижесі 90-шы күні үлкен ишемиялық оқиғалардың жиынтығы болды (ИИ, МИ немесе ишемиялық тамыр оқиғасынан өлім). Олар тек АСҚ алған 160 пациентпен (6,5%) салыстырғанда клопидогрел плюс АСҚ алған 121 пациентте (5,0%) болды (қауіп коэффициенті ҚК 0,75; 95% СА 0,59-дан 0,95 дейін; P = 0,02). ИИ қайталанған оқиғасы тек АСҚ алған 155 пациентпен (6,3%) салыстырғанда клопидогрел плюс АСҚ алған 112 пациентте (4,6%) орын алды (ҚК 0,72; 95% СА 0,56–0,92; P = 0,01). Ауқымды қан кету бойынша қауіпсіздіктің бастапқы нәтижесі клопидогрел плюс АСҚ алған 2432 пациенттің 23-інде (0,9%) және тек АСҚ алған 2449 пациенттің 10-ында (0,4%) болды (ҚК 2,32; 95% СА 1,10-нан 4,87-ге дейін; P = 0,02). Клопидогрел плюс АСҚ алған 40 пациентте (1,6%) және тек АСҚ алған 13 пациентте (0,5%) аздаған қан кету пайда болды (ҚК 3,12; 95% СА 1,67–5,83; P = 0,001). CHANCE және POINT зерттеулеріндегі уақыт динамикасын талдау21 күннен кейінгі ҚАТЕ жалғасуы оң әсер көрсетпеді. Жүргізілген емге байланысты үлкен ишемиялық оқиғалар мен ауқымды қан кетулерді уақыт бойынша бөлу ҚАТЕ қысқа мерзімді курсының әсерін талдау үшін жасалды. 1-кесте - CHANCE және POINT зерттеулерінде жүргізілетін емге байланысты үлкен ишемиялық оқиғалар мен ауқымды қан кетудің уақыт бойынша бөлінуі Оқиғалар саны CHANCE және POINT зерттеулеріндегі нәтижелер — Емдеу топтары — Барлығы — 1ші апта — 2ші апта — 3ші апта Елеулі ишемиялық оқиғалар — АСҚ (n=5,035) — 458 — 330 — 36 — 21 КЛП+АСҚ (n=5,016) — 328 — 217 — 30 — 14 Айырмашылық — 130 — 113 — 6 — 7 Ауқымды қан кету — АСҚ (n=5,035) — 18 — 4 — 2 — 1 КЛП+АСҚ (n=5,016) — 30 — 10 — 4 — 2 Айырмашылық — -12 — -6 — -2 — -1 Жүрекшелер фибрилляциясы ACTIVE бағдарламасы шеңберінде жекелеген зерттеулер болған ACTIVEW және ACTIVEА зерттеулерінде тамыр оқиғалары туындауының, кем дегенде, бір қауіп факторы болған жүрекшелер фибрилляциясы (ЖФ) бар пациенттер қамтылды. Зерттеуге қосылу критерийлерін негізге ала отырып, дәрігерлер пациенттерді егер олар К дәруменінің антагонистерімен (КДА) (мысалы, варфарин) ем алуға үміткер болса, ACTIVE-W зерттеуіне енгізді. ACTIVE-А зерттеуінде қарсы көрсетілімдеріне байланысты КДА емін қабылдай алмаған немесе бұл емді қабылдауға ниеті жоқ пациенттер қамтылды. ACTIVE-W зерттеуі КДА антикоагулянттық емінің клопидогрелмен және АСҚ-мен емдеуден тиімдірек болғанын көрсетті. ACTIVE-А (n=7554) зерттеуі көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу болды, онда клопидогрел 75 мг/тәулік+АСҚ (n=3772) мен плацебо+АСҚ (n=3782) салыстырылды. АСҚ ұсынылатын дозасы тәулігіне 75–100 мг құрады. Пациенттер 5 жылға дейін емделді. ACTIVE бағдарламасына рандомизацияланған пациенттерде құжат жүзінде расталған ЖФ, яғни ЖФ тұрақты түрі, немесе соңғы 6 ай ішінде кемінде 2 пароксизмалық ЖФ көрінісі және мынадай қауіп факторларының кем дегенде біреуі болды: 75 жастағы немесе 55–74 жас аралығы немесе дәрі-дәрмекпен емдеуді талап ететін қантты диабеті немесе құжатпен расталған миокард инфарктісін бастан өткеру немесе құжатпен расталған коронарлық жүрек ауруы; жүйелі гипертензияға байланысты емдеу; бұрын бастан өткерген инсульт, транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ) немесе ОЖЖ құрылымдарының зақымдануынсыз жүйелі эмболия, сол жақ қарынша шығару фракциясының <45% көрсеткішімен сол жақ қарынша дисфункциясы немесе құжатпен расталған шеткері тамырлар ауруы. CHADS2 шкаласы бойынша орташа балл 2 (0–6 шегінде) құрады. Пациенттерді зерттеуден шығарудың негізгі критерийлеріне соңғы 6 ай ішінде құжатпен расталған пептидтік ойық жара, анамнездегі миішілік қан кету, елеулі тромбоцитопения (тромбоциттер саны < 50 х 109/л); клопидогрелді немесе пероральді антикоагулянттарды (ПАК) қолдану қажеттілігі немесе осы 2 заттың қандай да бірінің жақпаушылығы жатады. ACTIVE-А зерттеуінде қамтылған пациенттердің жетпіс үш пайызы (73%) халықаралық қалыптасқан қатынасқа (ХҚҚ) мониторинг өткізу мүмкіндігінің болмауына, құлап қалуға немесе бас жарақатына бейімділікке немесе қан кетудің туындау қаупінің спецификалық факторының болуына орай, дәрігердің қорытындыларына байланысты КДА ала алмады; пациенттердің 26%-ы бойынша дәрігер шешімі пациенттің КДА алу ниетінің болмауына негізделді. Пациенттердің арасында 41,8% әйел болды. Орташа жас 71 жасты құрады, пациенттердің 41,6%-ы 75 жаста және одан үлкен болды. Жалпы, науқастардың 23%-ы аритмияға қарсы дәрілерді, 52,1% – β-адренорецепторлардың блокаторларын, 54,6% – АӨФ тежегіштерін және 25,4% – статиндерді қабылдады. Бастапқы соңғы нүктеге (инсульттің, миокард инфарктінің, ОЖЖ құрылымының зақымдануынсыз жүйелі эмболияның немесе тамырдан болатын өлімнің алғашқы туындауына дейінгі уақыт) жеткен пациенттер саны көбінесе инсульт жағдайлары санының едәуір азаюы арқасында клопидогрел+АСҚ алатын пациенттер тобында 832 (22,1%) және плацебо+АСҚ тобында 924 (24 4%) құрады (қауіптің салыстырмалы төмендеуі 11,1%, 95% СА 2,4–19,1%; р=0,013). Инсульт клопидогрел+АСҚ алған 296 (7,8%) пациентте және плацебо+АСҚ алған 408 (10,8%) пациентте туындады (ҚСТ 28,4%; 95% СА 16,8–38,3%, р=0,00001). Балалар популяциясы Тромбоз туындау қаупі бар 24 айға дейінгі 86 жаңа туған нәресте немесе сәбилер арасында дозаларды арттырумен жүргізілген зерттеу (PICOLO) барысында клопидогрел 0,01, 0,1 және 0,2 мг/кг бірізді дозаларында жаңа туған нәрестелер мен сәбилерге және 0,15 мг/кг дозада жаңа туған нәрестелерге ғана қолданылды. 0,2 мг/кг дозада тромбоциттер агрегациясының орташа тежелу көрсеткіші 49,3%-ға тең (5 мкМ тромбоциттердің АДФ-индукцияланған агрегациясы), бұл клопидогрелді 75 мг/тәулік дозада алған ересектердегі осындаймен салыстырмалы болды. Қатарлас топтарда рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеу (CLARINET) барысында жүйелі-өкпелік артериялық шунт жасау бойынша паллиативті операция жасалған цианоз типті туа біткен жүрек ақауы бар 906 бала (жаңа туған нәрестелер мен сәбилер) операцияның екінші сатысын жасау сәтіне қарай қатарлас базалық емді бір мезгілде жүргізумен 2 мг/кг клопидогрел (n=467) немесе плацебо (n=439) алуға рандомизацияланды. Шунт жасалатын паллиативті операция жасау мен зерттелетін препаратты алғашқы енгізу арасындағы орташа уақыт 20 күн болды. Пациенттердің 88% шамасы бір мезгілде АСҚ (1–23 мг/кг/тәулік) қабылдады. Өлім, шунт тромбозы немесе тромбоздан болатын оқиғаның туындауынан кейін өмірінің 120-шы күніне дейін жүрекке хирургиялық араласу жүргізу жағдайларынан тұратын бастапқы біріктірілген соңғы нүктеге жету бойынша топтар арасында нақты айырмашылықтар байқалмады және клопидогрел тобында 89 [19,1%] және плацебо тобында 90 [20,5%] құрады (4.2 бөлімін қараңыз). Клопидогрел тобында да, плацебо тобында да ең жиі жағымсыз реакция қан кетудің дамуы болды, алайда топтар арасында оның туындау жиілігінің нақты айырмашылықтары анықталмады. Жағымсыз құбылыстарды әрі қарай ұзақ мерзімді қадағалау кезеңінде шунт 1 жас шамасына жеткен сәтінде қалып қойған 26 пациент клопидогрелді 18 айлық жасқа жеткенше қабылдады. Осы қадағалау кезеңі бойына препараттың қауіпсіздік бейіні өзгермеді. CLARINET және PICOLO зерттеулерінің барысында клопидогрелдің қалпына келтірілген ерітіндісі қолданылды. Ересектерде салыстырмалы биожетімділігін зерттеу барысында клопидогрелдің қалпына келтірілген ерітіндісі осыған ұқсас дәрежені және препараттың тіркелген таблеткалық түрімен салыстырғанда негізгі айналымдағы (белсенді емес) метаболиттің неғұрлым жоғарырақ абсорбция жылдамдығын көрсетті.

Дозалау режимі Ересектер мен егде жастағы пациенттер Клопидогрелді 75 мг тәуліктік дозада бір рет қабылдау керек. Жедел коронарлық жеткіліксіздік синдромынан зардап шегетін пациенттерде: • ST сегментінің жоғарылауынсыз жедел коронарлық жеткіліксіздік синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфаркті): клопидогрелмен емдеу бір реттік 300 мг немесе 600 мг жүктеме дозадан басталу керек. 600 мг жүктеме доза, егер тері арқылы коронарлық араласу жоспарланса, <75 жастағы пациенттерде қарастырылуы мүмкін. Клопидогрелмен емдеуді тәулігіне бір рет 75 мг дозамен жалғастыру керек (тәулігіне 75-325 мг дозада ацетилсалицил қышқылымен). АСҚ жоғарырақ дозалары қан кету қаупінің артуына ұласатындықтан, 100 мг АСҚ дозасынан асырмау ұсынылады. Клиникалық зерттеулер деректері препаратты 12 айға дейін қолдануға негіз бола алады, ең жоғары оң әсері 3 ай емдегеннен кейін байқалады. • ST сегментінің жоғарылауымен жедел миокард инфаркті: клопидогрелді АСҚ біріктірілімінде және басқа тромболитикалық дәрілермен немесе оларсыз 300 мг жүктеме дозасынан бастап, 75 мг бір реттік тәуліктік дозада қабылдау керек. 75 жастан асқан пациенттерде клопидогрелмен емдеуді жүктемелік дозасыз бастау керек. Біріктірілген емді симптомдары білінген соң мүмкіндігінше ертерек бастап және 4 апта бойы жалғастырған жөн. Аталған жағдайда клопидогрелді АСҚ-мен 4 аптадан астам біріктіріп емдеудің оң әсері зерттелмеген. • Күтілетін тері арқылы коронарлық араласу (ТКА): бастапқы ТКА бастан өткерген пациенттерде және фибринолизистік ем алғаннан кейін 24 сағаттан астам уақыттан соң ТКА бастан өткерген пациенттерде клопидогрелді 600 мг жүктеме дозадан бастау керек. ≥ 75 жастағы пациенттерге 600 мг дозаны сақтықпен тағайындау керек. Клопидогрелдің 300 мг жүктеме дозасы фибринолизистік емнен кейін 24 сағаттың ішінде ТКА бастан өткерген пациенттерге тағайындалуы тиіс. • Клопидогрелмен емдеуді күніне бір рет 75 мг дозада күніне 75–100 мг дозадағы АСҚ-мен жалғастыру керек. Біріктірілген емді симптомдар пайда болғаннан кейін мүмкіндігінше ерте бастау және 12 айға дейін жалғастыру керек. • Орташа және жоғары қауіптегі ТИШ немесе елеусіз ИИ бар ересек пациенттер: • орташа және жоғары қауіптегі (ABCD2 бағалауы ≥4) ТИШ немесе жеңіл ИИ (NIHSS ≤3) бар ересек пациенттерге клопидогрелдің 300 мг жүктеме дозасын, ал содан соң күніне бір рет 75 мг клопидогрелді және АСҚ (күніне бір рет 75–100 мг) тағайындау керек. Клопидогрелмен және АСҚ-мен емдеуді оқиғадан кейін 24 сағаттың ішінде бастау және кейінгі бір реттік антиагреганттық еммен 21 күн бойы жалғастыру керек. Жыпылықтайтын аритмиясы бар пациенттерге клопидогрелді 75 мг-ге тең бір реттік тәуліктік дозада тағайындау керек. АСҚ қабылдауды бастау (тәулігіне 75-100 мг) және оны клопидогрелмен біріктіріп қолдануды жалғастыру керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер ST сегментінің жоғарылауынсыз жедел коронарлық жеткіліксіздік синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфаркті): 600 мг жүктеме доза, егер тері арқылы коронарлық араласу жоспарланса, <75 жастағы пациенттерде қарастырылуы мүмкін. ST сегментінің жоғарылауымен жедел миокард инфаркті: тромболизистік /фибринолизистік ем қолдану көрсетілген, дәрі-дәрмектік ем алып жүрген пациенттер үшін: 75 жастан асқан пациенттерде клопидогрелді жүктеме дозасыз бастау керек. Бастапқы ТКА бастан өткерген пациенттер және фибринолизистік ем алғаннан кейін 24 сағаттан астам уақыттан соң ТКА бастан өткерген пациенттер үшін: ≥ 75 жастағы пациенттерге 600 мг дозаны сақтықпен тағайындау керек. Балалар Клопидогрелді оның тиімділігіне күдік болуына байланысты балаларға тағайындауға болмайды Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерді емдеу тәжірибесі шектеулі. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Геморрагиялық диатезі болуы мүмкін орташа ауырлық дәрежесіндегі бауыр аурулары бар пациенттерді емдеу тәжірибесі шектеулі. Енгізу әдісі және жолы Тамақ ішуге байланыссыз ішке қабылдауға арналған. Емдеу ұзақтығы Емдеудің оңтайлы ұзақтығы ресми түрде белгіленбеген. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер дозаны өткізіп алса: • дәріні әдеттегі жоспарлы қабылдау уақытынан кейін 12 сағаттан аз уақыт өтсе: пациенттер дозаны дереу қабылдауы тиіс және мұнан соң келесі дозаны дәріні әдеттегі жоспарлы қабылдау уақытында қабылдау керек • 12 сағаттан көп уақыт өтсе: пациенттер келесі дозаны дәріні әдеттегі жоспарлы қабылдау уақытында қабылдауы тиіс, бірақ екі есе дозаны қабылдауға болмайды.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • бауыр функциясының ауыр бұзылуы • пептидтік ойық жарадан қан кету немесе бассүйекішілік қан құйылу сияқты жедел патологиялық қан кету • галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы. • балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Жиі • гематома • мұрыннан қан кету • асқазан-ішектен қан кету • диарея • іштің ауыруы • диспепсия • қанталаулардың пайда болуы • инъекция орнынан қан кету Жиі емес • тромбоцитопения • лейкопения • эозинофилия • бассүйекішілік қан құйылу (кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын) • бас ауыруы • парестезия • бас айналу • көз аумағына қан құйылу (конъюнктивалық, окулярлық, ретинальді) • асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы • гастрит • құсу • жүрек айнуы • іш қату • метеоризм • бөртпе • қышыну • тері ішіне қан құйылу (пурпура) • гематурия • қан кету уақытының ұзаруы • нейтрофилдер мен тромбоциттер санының азаюы Сирек • нейтропения, ауыр нейтропенияны қоса • вертиго • ретроперитонеалдық қан құйылу • гинекомастия Өте сирек • тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) • аплазиялық анемия • панцитопения • агранулоцитоз • ауыр тромбоцитопения • гранулоцитопения • анемия • жүре пайда болған А гемофилиясы • елестеулер • сананың шатасуы • дәм сезудің өзгеруі, дәм сезбей қалу • ауыр қан кету, операциялық жарадан қан кету, васкулит, артериялық гипотензия • респираторлық жолдардан қан кету (қан түкіру, өкпеден қан кету) • бронх түйілуі • интерстициальді пневмонит • эозинофильді пневмония • өліммен аяқталатын асқазан-ішектен және ретроперитонеалдық қан кету • панкреатит • колит (атап айтқанда, ойық жаралы немесе лимфоциттік) • стоматит • бауырдың жедел жеткіліксіздігі • гепатит • бауыр функциясы көрсеткіштерінің аномалиялық нәтижелері • буллездік дерматит (уытты эпидермалық некролиз, Стивенс — Джонсон синдромы, мультиформалы эритема, жедел жайылған экзантематозды пустулез (ЖЖЭП) • ангионевроздық ісіну • макулопапулездік • эритематоздық немесе эксфолиативтік бөртпе • есекжем • дәрі-дәрмектік аса жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелі көріністермен (DRESS-синдром) болатын дәрі-дәрмектік бөртпе • экзема • жалпақ қызыл теміреткі • сүйек-бұлшықет қан құйылуы (гемартроз) • артрит • артралгия • миалгия • гломерулонефрит • қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы • қызба Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) • клопидогрелге аса жоғары сезімталдық реакциясымен шартталған Коунис синдромы (вазоспазмдық аллергиялық стенокардия, аллергиялық миокард инфарктісі) • сарысу құю ауруы, анафилактоидтық реакциялар, тиенопиридиндер (тиклопидин, прасугрель сияқты) тобының дәрілік заттарына айқаспалы сезімталдық, ауыр гипогликемияға әкелуі мүмкін аутоиммунды инсулин синдромы, әсіресе HLA DRA4 қосалқы типі бар пациенттерде (жапондарда жиі кездеседі). Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары Клопидогрелдің артық дозалануы қан кетудің дамуы түрінде кейінгі асқынулармен қан кету уақытының ұлғаюына әкелуі мүмкін. Қан кету пайда болғанда тиісті емдеу іс-шараларын жүргізу талап етіледі. Емі Клопидогрелдің антидоты анықталмаған. Егер ұзақ қан кетудің уақытын жылдам түзету қажет болса, онда тромбоциттік массаны құю ұсынылады.

Қан кетулер және гематологиялық бұзылулар Қан кету қаупіне және гематологиялық жағымсыз реакцияларға байланысты емдеу кезінде қан кетуді көрсететін клиникалық симптомдар білінгенде дереу жалпы қан талдауын және/немесе басқа тиісті талдаулар жүргізу қажет. Басқа да тромбоцитке қарсы дәрілер сияқты клопидогрелді жарақатпен, хирургиялық немесе басқа да патологиялық жай-күйлермен байланысты қатты қан кету қаупіне ұшырауы мүмкін пациенттерде, сондай-ақ АСҚ, гепарин, гликопротеин IIb/IIIа тежегіштері немесе ЦОГ-2 тежегіштерін қоса, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД) немесе серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер (СКҚСТ), CYP2C19 күшті тежегіштері немесе пентоксифиллин сияқты қан кету қаупіне қатысы бар басқа дәрілік препараттармен ем қабылдап жүрген пациенттерге сақтықпен қолдану керек. Қан кету қаупі жоғарылайтындықтан инсульттің екінші профилактикасы үшін үштік антиагреганттық ем (клопидогрел + АСҚ + дипиридамол) жедел кардиоэмболиялық емес ишемиялық инсульт немесе ТИШ бар пациенттерге ұсынылмайды. Жасырын қан кетуді қоса, әсіресе емдеудің алғашқы апталарында және/немесе жүрекке инвазиялық емшара жүргізген соң немесе хирургиялық араласудан кейін пациенттерде қан кетудің кез келген белгілерінің болуын мұқият бақылау керек. Клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, себебі бұл қан кету қарқынын күшейтуі мүмкін. Егер пациент элективті хирургиялық араласуды жасатуы тиіс болса және тромбозға қарсы әсер уақытша қолайсыз болса, клопидогрелді қабылдауды операция алдында 7 күн бұрын тоқтату керек. Кез келген жоспарланған операцияның және кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдаудың алдында пациенттер дәрігерлер мен стоматологтарға клопидогрелді қабылдайтынын ескертуі тиіс. Клопидогрел қан кету уақытын ұзартады және қан кетуге бейім патологиялық зақымданулары бар (әсіресе, асқазан-ішек және көзішілік) пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс. Пациенттерге клопидогрелді (жеке немесе АСҚ-мен біріктірілімде) қабылдаған кезде қан кетуді тоқтату үшін әдеттегіден көп уақыт қажет болуы мүмкін екенін және егер оларда ерекше (орналасуына қарай немесе ұзақтығы бойынша) қан кету пайда болса, өзінің емдеуші дәрігерін хабардар етуі қажеттігін ескерту керек. Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) Клопидогрелді қолданғаннан кейін өте сирек, ал кейде қысқа ғана экспозициядан соң тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) жағдайлары байқалды. Ол неврологиялық өзгерістермен, бүйрек дисфункциясымен немесе қызбамен қатар жүретін тромбоцитопениямен және микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталады. ТТП плазмаферезді қоса, шұғыл емдеуді қажет ететін әлеуетті өлімге әкелетін жағдай болып табылады. Жүре пайда болған гемофилия Клопидогрелді қабылдаудың жүре пайда болатын гемофилияның дамуына әкелетіні хабарланған. Жүре пайда болатын гемофилияның даму мүмкіндігін қан кетумен немесе онсыз, белсенді ішінара тромбопластинді уақыттың (БІТУ) оқшауланған ұлғаюы расталған кезде қарастыру керек. Жүре пайда болатын гемофилия диагнозы расталған пациенттерді емдеуді және олардың жағдайын бақылауды мамандар жүргізуі тиіс; және клопидогрел қабылдауды тоқтату керек. Жақында болған ишемиялық инсульт • Емнің басталуы • Жедел шағын ИИ бар пациенттерде немесе орташадан жоғары қауіпке дейінгі ТИШ бар пациенттерде қосарлы антитромбоцитарлық емді (клопидогрел және АСҚ) оқиға басталғаннан кейін 24 сағаттан кешіктірмей бастау керек. • Анамнезінде жедел шағын ИИ бар пациенттерде немесе анамнезінде бассүйекішілік (жарақаттық емес) қан құйылумен орташадан жоғары қауіпке дейін ТИШ бар пациенттерде қысқа мерзімді қосарлы антитромбоцитарлық емнің «пайда-қауіп» арақатынасына қатысты деректер жоқ. • Шағын емес ИИ бар пациенттерде клопидогрел монотерапиясын оқиғадан кейін алғашқы 7 күннен соң ғана бастау керек. • Шағын емес ИИ (NIHSS >4) бар пациенттерДеректердің болмауына байланысты қосарлы антитромбоцитарлық емді қолдану ұсынылмайды. • Араласу көрсетілген немесе жоспарланған пациенттерде орташа қауіптен жоғары қауіпке дейінгі жақында болған шағын ИИ немесе ТИШ. Каротидті эндартерэктомиямен немесе тамырішілік тромбэктомиямен емдеу көрсетілген пациенттерде немесе тромболизис немесе антикоагулянттық ем жоспарланған пациенттерде қосарлы антитромбоцитарлық емді пайдалануды қолдайтын деректер жоқ. Мұндай жағдайларда қосарлы антитромбоцитарлық ем ұсынылмайды. Р450 2С19 (CYP2C19) цитохромы Фармакогенетикасы: СУР2С19 баяу метаболизаторлары болып табылатын пациенттерде клопидогрелдің ұсынылған дозалары кезінде белсенді метаболиттер аз түзіледі және ол тромбоциттер функциясына аз әсер етеді. Пациенттерде CYP2С19 генотипін анықтау үшін тестілер бар. Клопидогрел өзінің белсенді метаболитіне дейін ішінара CYP2C19 көмегімен метаболизденетіндіктен, осы ферменттің белсенділігін бәсеңдететін дәрілік препараттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболитінің күткендегідей төмендетілген деңгейіне әкеледі. Осы өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы қазіргі уақытта анықталмаған. Сақтық шарасы ретінде, осы препаратпен бір мезгілде күшті немесе орташа әсер ететін CYP2C19 тежегіштерін пайдалану ұсынылмайды. CYP2C19 белсенділігін индукциялайтын дәрілік заттарды пайдалану клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің жоғарылауына әкелетіні және қан кету қаупін арттыруы мүмкіндігі күтіледі. Сақтық шарасы ретінде күшті CYP2C19 индукторларын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. CYP2C8 субстраттары Клопидогрелді CYP2C8 субстратымен бір мезгілде қабылдағанда сақ болу қажет. Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реакциялар Тиенопиридиндер арасында айқаспалы реактивтіліктің дамуы туралы хабарламаларға байланысты, пациенттердің анамнезінде тиенопиридиндерге (мысалы, клопидогрел, тиклопидин, празугрел) жоғары сезімталдықтың бар-жоғын тексеру қажет. Тиенопиридиндер бөртпе, ангионевроздық ісіну сияқты жеңілден ауыр дәрежеге дейінгі аллергиялық реакциялардың немесе тромбоцитопения мен нейтропения сияқты гематологиялық айқаспалы реакциялардың дамуына себеп бола алады. Анамнезінде тиенопиридиндердің біреуіне аллергиялық реакция және/немесе гематологиялық реакция көрініс берген пациенттерде өзге тиенопиридиндерге осындай немесе басқа реакцияның даму қаупінің жоғары болуы мүмкін. Тиенопиридиндерге белгілі аллергиялық реакциясы бар пациенттерде жоғары сезімталдық белгілеріне мониторинг жүргізу ұсынылады. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерді клопидогрелмен емдеу тәжірибесі шектеулі. Соған байланысты мұндай жағдайдағы пациенттерге клопидогрелді сақтықпен қолдану керек. Бауыр функциясының бұзылуы Геморрагиялық диатезге бейім, ауырлығы орташа дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге препаратты қолдану бойынша тәжірибе шектеулі. Осыған байланысты осы популяцияға клопидогрел сақтықпен қолданылуы тиіс. Арнайы сақтандырулар Қосымша заттар Кворекс® құрамында лактоза бар. Бұл препаратты сирек кездесетін тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, лопар лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге қабылдауға болмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Кворекс® автокөлікті және жұмыс механизмдерін басқару қабілетіне әсер етпейді немесе елеусіз әсер етеді.

Жүктілік кезіндегі клопидогрел әсері жөнінде клиникалық деректер болмауына орай, алдын ала сақтану шарасы ретінде жүктілік кезеңінде клопидогрел қабылдамаған дұрыс. Клиникаға дейінгі зерттеулер препараттың жүктілік барысына, эмбриондық/фетальді дамуға, босануға немесе постнатальді дамуға тікелей немесе жанама жағымсыз әсерлерін анықтамаған. Клопидогрелдің адамда емшек сүтіне өтетіні белгісіз. Клиникаға дейінгі зерттеулер клопидогрелдің емшек сүтіне өтетіндігін көрсетті. Алдын ала сақтану шарасы ретінде, Кворекс® препаратымен емделу кезінде бала емізуді жалғастырмау керек.

Қан кету қаупін арттыратын дәрілік заттар: Аддитивті әсерінің потенциалды болуына орай, қан кетудің туындау қаупі жоғары. Қан кету қаупін жоғарылататын дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдау абайлап жүзеге асырылуы тиіс. Пероральді антикоагулянттар: Клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл біріктірілім қан кетуді күшейтуі мүмкін. Тәулігіне 75 мг дозада клопидогрел қабылдау варфаринмен ұзақ уақыт ем алған пациенттерде халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) және S-варфарин фармакокинетикасын өзгертпесе де, варфаринмен бір мезгілде клопидогрел қабылдау екі препараттың да гемостазға өз бетінше әсер етуіне орай қан кету қаупін арттырады. Гликопротеин IIb/IIIа тежегіштері: Клопидогрелді гликопротеин IIb/IIIа тежегіштерін бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ): АСҚ АДФ-индукцияланған тромбоциттер агрегациясының клопидогрелмен байланысты бәсеңдеуін өзгертпейді, бірақ клопидогрел коллагенмен индукцияланған тромбоциттер агрегациясына AСҚ әсерін күшейтеді. Дегенмен, бір тәулік ішінде күніне екі рет бір мезгілде 500 мг AСҚ қабылдау клопидогрел қабылдаудан болатын қан кету ұзақтығының едәуір артуын туғызбады. Клопидогрел мен ацетилсалицил қышқылы арасында қан кетудің жоғары қаупіне әкелуі мүмкін фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы ықтимал. Демек, осы препараттарды бір мезгілде қолдануды сақтықпен жүзеге асыру керек. Дегенмен, клопидогрел мен АСҚ бір жылға дейін бірге тағайындалып келді. Гепарин: Дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел гепариннің дозасын өзгерту немесе коагуляцияға әсерін өзгерту қажеттігіне әкелмеді. Гепаринді бір мезгілде қолдану клопидогрелден туындаған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуіне әсер етпеді. Клопидогрел мен гепарин арасында қан кету қаупінің жоғарылауына әкелетін фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін. Демек, осы препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс. Тромболизистік дәрілер: Клопидогрелді фибринспецификалық және фибринспецификалық емес тромболизистік дәрілермен және гепариндермен бірге қолдану қауіпсіздігі жедел миокард инфарктісі бар пациенттерде зерттелді. Клиникалық маңызды қан кету жиілігі тромболизистік дәрілер мен гепаринді АСҚ-мен бірге қолданған кезде байқалғанға ұқсас болды. Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД): Дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел мен напроксенді бірге қолдану асқазан-ішек жолынан жасырын қан жоғалтуды арттырды. Алайда, басқа ҚҚСД-мен өзара әрекеттесу бойынша жеткілікті клиникалық зерттеулердің болмауы салдарынан қазіргі уақытта асқазан-ішектен қан кету қаупінің жоғарылығы барлық ҚҚСД тән сипат екені айқын емес. Демек, ҚҚСД (оның ішінде ЦОГ-2 тежегіштерін) және клопидогрелді бір мезгілде қолдану сақтықты талап етеді. КҚСТ (серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер): КҚСТ тромбоциттер белсенділенуіне ықпал етіп, қан кету қаупін арттыратындықтан, оларды клопидогрелмен бірге тағайындау сақтықты талап етеді. Басқа да бір мезгілде жүргізілетін ем CYP2С19 индукторлары: клопидогрел ішінара CYP2С19 көмегімен өзінің белсенді метаболитіне дейін метаболизденетін болғандықтан, осы энзим белсенділігін бәсеңдететін дәрілік заттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболитінің дәрілік концентрацияларының артуына әкелетіні күтіледі. Рифампицин CYP2C19 күшті индукциялайды, бұл клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің ұлғаюына да, сондай-ақ тромбоциттердің тежелуіне де әкеледі, атап айтқанда, қан кету қаупін күшейтуі мүмкін. Сақтық шарасы ретінде CYP2C19 күшті индукторларын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. CYP2C19 тежегіштері: Клопидогрел ішінара CYP2С19 көмегімен өзінің белсенді метаболитіне дейін метаболизденетін болғандықтан, осы ферменттің белсенділігін басатын дәрілік препараттарды қолдану клопидогрелдің белсенді метаболитінің деңгейлері күткендегідей төмендеуіне әкеледі. Осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәні қазіргі уақытта анықталмаған. Сақтық шарасы ретінде күшті немесе орташа CYP2С19 тежегіштерін бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. CYP2C19 басатын дәрілік препараттарға омепразол мен эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин және эфавиренз жатады. Протонды помпа тежегіштері (ППТ): Клопидогрелмен бір мезгілде немесе екі дәрілік препаратты қабылдау арасында 12 сағаттық үзілісті сақтай отырып, тәулігіне бір рет 80 мг дозада қабылданған омепразол белсенді метаболиттің экспозициясын 45%-ға (жүктеме доза), тромбоциттер агрегациясының тежелуін 39%-ға (жүктеме доза) және 21%-ға (демеуші доза) төмендетті. Клопидогрелмен бір мезгілде қабылданатын эзомепразол да белсенді метаболиттің экспозициясының төмендеуіне әкеледі деп күтіледі. Маңызды кардиоваскулярлық оқиғаларда көрсетілген осы фармакокинетикалық (ФК)/фармакодинамикалық (ФД) өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы туралы қарама-қайшы деректер бақылау және клиникалық зерттеулерде де көрсетілді. Сақтық шаралары ретінде клопидогрелмен бір мезгілде омепразолды немесе эзомепразолды қолдануға болмайды. Метаболит экспозициясының едәуір айқындығы аз төмендеуі пантопразол және лансопразол жағдайында байқалды. Белсенді метаболиттің плазмалық концентрациялары тәулігіне бір рет 80 мг дозада пантопразолмен емдеу кезінде 20% - ға (жүктеме доза) және 14% - ға (демеуші доза) төмендетілді. Бұл тромбоциттер агрегациясының орташа тежелуінің тиісінше 15% және 11% төмендеуімен қатар жүрді. Бұл нәтижелер клопидогрелді пантопразолмен бірге қолдануға болатынын білдіреді. Н2-рецепторлардың блокаторлары немесе антацидтер сияқты асқазандағы қышқылдылықты төмендететін басқа дәрілік заттар клопидогрелдің антитромбоциттік белсенділігіне кедергі келтіретініне дәлелдемелер жоқ. Күшейтілген антиретровирустық ем (АРЕ): Антиретровирустық ем (АРЕ) алған АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттер тамырлық оқиғалардың жоғары қаупіне ұшырайды. Ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілген АРЕ алған пациенттерде тромбоциттер тежелуінің елеулі төмендеуі көрсетілді. Алынған нәтижелердің клиникалық маңыздылығы түпкілікті расталмағанымен, өздігінен келіп түскен хабарламаларда ритонавирмен күшейтілген АРЕ алатын, реканализациядан кейін қайталанған окклюзия жағдайлары байқалған немесе клопидогрелдің жүктеме дозасын қолдану кезінде тромбоздық оқиғаларды бастан өткерген АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттер сипатталды. Клопидогрелді ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда тромбоциттерді тежеу көрсеткіштерінің орташа деңгейі төмендеуі мүмкін. Сондықтан клопидогрелді күшейтілген АРЕ-мен бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек. Басқа дәрілік препараттар: Фармакодинамикалық және фармакокинетикалық (ФК) өзара әрекеттесуінің ықтималдығын зерттеу мақсатында клопидогрелмен және бір мезгілде тағайындалған басқа да препараттармен қатар басқа да бірқатар клиникалық зерттеулер жүргізілді. Клопидогрел атенололмен немесе нифедипинмен немесе осы екі затпен бірге қолданылғанда клиникалық маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалмаған. Фенобарбиталды немесе эстрогенді бір мезгілде қолдану клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігіне елеулі әсер еткен жоқ. Клопидогрелді бір мезгілде қолданғанда дигоксин мен теофиллиннің фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Антацидтік дәрілер клопидогрел сіңу дәрежесін өзгерткен жоқ. CAPRIE зерттеуінің деректеріне сәйкес, CYP2C9 көмегімен метаболизденетін фенитоин және толбутамидті клопидогрелмен бір мезгілде қауіпсіз қолдануға болады. Дәрілік заттардың CYP2C8 субстраты: клопидогрел дені сау еріктілерде репаглинидтің әсерін арттыратыны дәлелденген. In vitro зерттеулер клопидогрел метаболиті CYP2C8 глюкуронидпен тежелуіне байланысты репаглинидтің әсерінің ұлғаюы болатынын дәлелдеді. Плазмадағы концентрацияның арту қаупіне байланысты клопидогрелді және CYP2C8 метаболизмімен (репаглинид, паклитаксел) алдын ала тазартылған дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдау сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс. Жоғарыда айтылған препараттардан басқа клопидогрелдің әдетте атеротромбозы бар пациенттерге тағайындалатын басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда, клопидогрелмен қатар, әртүрлі препараттарды қабылдаған клиникалық сынақтарға қатысқан пациенттер үшін клиникалық маңызды жағымсыз өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Көрсетілген препараттардың қатарына диуретиктер, бета-адреноблокаторлар, ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері (АӨФ тежегіштері), кальций антагонистері, холестерин деңгейін төмендетуге арналған препараттар, коронарлық вазодилататорлар, диабетке қарсы препараттар (оның ішінде инсулин), эпилепсияға қарсы дәрілер, сондай-ақ GPIIb/IIIa-рецепторлар блокаторлары жатады. Басқа P2Y12 пероральді тежегіштер жағдайындағы сияқты, апиынды агонистерді бір мезгілде енгізу клопидогрелдің сіңірілуін кідіртуі және азайтуы мүмкін, бұның асқазанның баяу босатылуына байланыстылығы болуы ықтимал. Клиникалық мәні белгісіз. Морфинді немесе басқа апиынды агонистерді бір уақытта енгізу талап етілетін, жедел коронарлық синдромы бар пациенттерде парентералдық антиагреганттарды қолдану мүмкіндігін қарастырыңыз. Розувастатин: клопидогрелді 300 мг дозада қабылдағаннан кейін клопидогрел розувастатиннің экспозициясын пациенттерде 2 есе (AUC) және 1,3 есе (Cmax) және клопидогрелді 75 мг дозада қайталап қабылдағаннан кейін Cmax әсер етпестен 1,4 есе арттыратыны көрсетілді.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!