Әсер ету механизмі
Монтелукаст - D4 лейкотриен рецепторларының селективті антагонисті (СysLT1 лейкотриен цистенилі) - бронх демікпесі кезіндегі бронхтардың гиперреактивтілігін демейтін созылмалы тұрақты қабынудың ең күшті медиаторы.
Цистеинил лейкотриендері (LTC4, LTD4, LTE4) - бұл әр түрлі жасушалардан, соның ішінде жуан жасушалар мен эозинофилдерден бөлінетін қабыну эйкозаноидтары. Бұл демікпеалды медиаторлардың әсері адамның тыныс жолдарында болатын және бронх түйілуімен, шырышты секрециямен, тамырлардың өткізгіштігінің жоғарылауымен және эозинофилдердің миграциясымен көрінетін цистеин лейкотриен рецепторлары (CysLT) арқылы жүзеге асырылады.
Фармакодинамикалық әсерлері
Монтелукаст белсенді қосылыс, ол жоғары селективтілікпен және химиялық ұқсастықпен CysLT1-рецепторлармен бәсекеге қабілетті түрде байланысады. Клиникалық зерттеулер көрсеткендей, монтелукаст 5 мг дозада тағайындалса да, LTD4 ингаляциясынан туындаған бронх түйілуін басады және пероральді қабылдағаннан кейін 2 сағат ішінде бронходилатацияны тудырады. Монтелукаст, сондай-ақ β-агонистер әсеріне аддитивті әсер етеді. Монтелукастпен емдеу бронх түйілуін ерте және кеш сатыларда бәсеңдетеді, антигендерге реакцияны төмендетеді. Монтелукастпен емдеу бронх демікпесінің клиникалық ағымын бақылауды жақсарта отырып, тыныс алу жолдарындағы (қақырық талдауымен расталған) және шеткері қандағы эозинофилдердің санын айтарлықтай төмендетеді.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Зерттеулерде ересектердің қатысуымен монтелукаст 10 мг дозада тәулігіне бір рет салыстырғанда плацебо көрсетті айтарлықтай жақсарту таңертеңгі FEV1 (10,4% 2,7% өзгерістер бастапқы деңгеймен салыстырғанда), жылдамдығы, шығару AM (PEFR) (24,5 л/мин қарсы 3,3 л/мин өзгерістер бастапқы деңгеймен салыстырғанда) және айтарлықтай төмендеуі жалпы пайдалану β-агонист (-26,1% қарсы -4,6% өзгерістер бастапқы деңгеймен салыстырғанда). Пациенттер хабарлаған күндізгі және түнгі демікпе симптомдарының жақсаруы плацебоға қарағанда әлдеқайда жақсы болды.
Ересектерге жүргізілген зерттеулер монтелукасттың ингаляциялық кортикостероидтардың клиникалық әсерін күшейту қабілетін көрсетті (ингаляциялық беклометазон үшін бастапқы деңгейден %-бен өзгеруі плюс монтелукаст беклометазонмен салыстырғанда, тиісінше FEV1: 5.43% қарсы 1.04%; β-агонист қолдану: -8.70% қарсы 2.64%). Ингаляциялық беклометазонмен салыстырғанда (спейсермен күніне екі рет 200 мкг) монтелукаст тезірек бастапқы жауап көрсетті, дегенмен 12 апталық зерттеу барысында беклометазон орташа емдік әсерді қамтамасыз етті (монтелукаст үшін бастапқы деңгейден % өзгеріс, тиісінше, FEV1 үшін: 7.49% қарсы 13.3%; β-агонистті қолдану: -28.28% қарсы -43.89%).
Алайда, беклометазонмен салыстырғанда монтелукаст қабылдаған пациенттердің жоғары пайызы ұқсас клиникалық жауаптарға қол жеткізді (мысалы, беклометазон қабылдаған пациенттердің 50%-ы FEV1-ді бастапқы деңгеймен салыстырғанда шамамен 11% немесе одан да көп жақсартты, ал монтелукаст қабылдаған пациенттердің шамамен 42%-ы дәл осындай жауапқа қол жеткізді).
8-апталық зерттеуде қатысуымен балаларды 6 жастан 14 жасқа монтелукаст доза 5 мг тәулігіне бір рет салыстырғанда плацебо айтарлықтай жақсартты сыртқы тыныс алу қызметін (FEV1 8,71% қарсы 4,16% өзгерістер бастапқы деңгеймен салыстырғанда; AM PEFR 27,9 л/мин қарсы 17,8 л/мин өзгерістер бастапқы деңгеймен салыстырғанда) төмендеуі және пайдалану β-агонист «қажетіне қарай» (-11,7% қарсы (+ 8,2%-ға өзгерістер бастапқы деңгеймен салыстырғанда).
Жеңіл персистирлейтін демікпесі бар 6 жастан 14 жасқа дейінгі балалардағы демікпені бақылауға қатысты монтелукаст пен ингаляциялық флутиказонның тиімділігін салыстырған 12 айлық зерттеуде монтелукаст флутиказоннан демікпені тоқтататын препараттарды (RFD), негізгі соңғы көрсеткішті қабылдамай күндердің пайызын арттыруда кем түспеді. Орташа алғанда, 12 айлық емдеу кезеңінде демікпені басатын препараттарды қабылдамай күндердің пайызы монтелукаст тобында 61,6-дан 84,0-ге дейін және флутиказон тобында 60,9-дан 86,7-ге дейін өсті. Топтар арасындағы айырмашылық демікпені тоқтататын препараттарды қабылдамай күндер пайызының орташа квадраттық орташа мәндерінің ұлғаюында статистикалық маңызды болды (-2,8 95% сенімді аралықпен -4,7, -0,9), бірақ клиникалық тұрғыдан мүмкін емес деп алдын ала белгіленген шектерде қалды. Монтелукаст та, флутиказон да 12 айлық емдеу кезеңінде бағаланған қайталама ауыспалылар бойынша демікпені бақылауды жақсартты:
FEV1 монтелукаст тобында 1,83 л-ден 2,09 л-ге дейін және флутиказон тобында 1,85 л-ден 2,14 л-ге дейін өсті. Топтар арасындағы айырмашылық FEV1 орташа квадраттық мәндерінің артуында -0,02 л, 95% сенімді аралық -0,06, 0,02 құрады. Болжамдалған FEV1% бастапқы деңгейден орташа ұлғаю монтелукастпен емдеу тобында 0,6% және флутиказонмен емдеу тобында 2,7% құрады. Болжамдалған FEV1%-да бастапқы деңгейден ауытқуға қатысты орташа квадраттық орташа мәндердегі айырмашылық айтарлықтай болды: -2,2% 95% сенімді аралықпен -3,6, -0.7
β-агонистерді қолданумен күндер пайызы монтелукаст тобында 38,0-ден 15,4-ке дейін және флутиказон тобында 38,5-тен 12,8-ге дейін төмендеді. β-агонисті қолдана отырып, күндердің пайызы үшін топтар арасындағы орташа квадраттық орташа мәндердегі айырмашылық айтарлықтай болды: 2,7, 95% сенімді аралық 0,9, 4,5.
Демікпе ұстамасы бар пациенттердің пайызы (демікпе ұстамасы пероральді стероидтармен емдеуді, дәрігерге жоспардан тыс баруды, жедел жәрдем бөлмесіне баруды немесе ауруханаға жатқызуды талап ететін демікпенің өршу кезеңі ретінде айқындалады) монтелукаст тобында 32,2 және флутиказон тобында 25,6 құрады; мүмкіндік қатынасы (95% СА) маңызды болып табылады: 1,38-ге тең (1,04, 1,84).
Кортикостероидтарды жүйелі (көбінесе пероральді) қолданатын пациенттердің пайызы зерттеу кезеңі ішінде монтелукаст тобында 17,8% және флутиказон тобында 10,5% құрады. Топтар арасындағы орташа квадраттық орташа мәндердегі айырмашылық айтарлықтай болды: 7,3%, 95% сенімді аралық 2,9; 11.7.
Дене жүктемесінен (EIB) туындаған бронх түйілуінің айтарлықтай төмендеуі ересектерде 12 апталық зерттеуде көрсетілді (плацебо үшін 32,40% қарсы монтелукаст үшін FEV1 ең жоғары 22,33% төмендеуі; FEV1 бастапқы мәнінің 5% шегінде қалпына келтіруге дейінгі уақыт 44,22 мин. қарсы 60,64 мин.). Бұл әсер 12 апталық зерттеу кезеңінде тұрақты болды. Дене жүктемесінен туындаған бронх түйілуінің төмендеуі балалардағы қысқа мерзімді зерттеуде де көрсетілді (26,11% қарсы FEV 1 18,27% ең жоғары төмендеуі; 27,98 мин қарсы FEV 1 17,76 мин бастапқы мәнінің 5% шегінде қалпына келтіруге дейінгі уақыт). Екі зерттеудің әсері препаратты қабылдау аралығының соңында тәулігіне бір рет көрсетілді.
Аспиринге сезімтал және бір мезгілде ингаляциялық және/немесе пероральді кортикостероидтарды қабылдайтын демікпесі бар пациенттерде монтелукастпен емдеу плацебомен салыстырғанда демікпені бақылаудың айтарлықтай жақсаруына әкелді (бастапқы деңгеймен салыстырғанда FEV1 8,55% қарсы -1,74% өзгеруі және бастапқы деңгеймен салыстырғанда β-агонистердің жалпы пайдаланылуының төмендеуі -27,78%).
