Конарексті келесі препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды:
Цизаприд: флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолданғанда жүрек тарапынан жағымсыз реакциялар, оның ішінде көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия жағдайлары болуы мүмкін. Флуконазолды тәулігіне 1 рет 200 мг дозада және цизапридті тәулігіне 4 рет 20 мг дозада бір мезгілде қолдану цизапридтің қандағы плазмалық концентрациясының айқын ұлғаюына және QT аралығының ұлғаюына әкеледі. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Терфенадин: азолдық зеңге қарсы дәрілерді және терфенадинді бір мезгілде қолданғанда QT аралығының ұлғаюы нәтижесінде жүрек аритмиясы пайда болуы мүмкін. Флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада терфенадинмен қолдану QT аралығының ұзаруын тудырмады, бірақ флуконазолды тәулігіне 1 рет 400 мг және 800 мг дозада қолданғанда терфенадиннің плазмалық концентрациясының едәуір жоғарылауы байқалды. Терфенадин мен флуконазолды 400 мг және одан көп дозада бір мезгілде қолдануға болмайды. Терфенадин мен флуконазолды тәулігіне 1 рет 400 мг аспайтын дозада бір мезгілде қолдануды мұқият бақылаумен жүргізген жөн.
Астемизол: флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдану астемизол клиренсінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Астемизолдың жоғары плазмалық концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда көп формалы қарыншалық пароксизмальды тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Пимозид: флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне әкелуі мүмкін. Пимозидтің плазмалық концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда көп формалы қарыншалық пароксизмальды тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Хинидин: флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін. Хинидинді қолдану кезінде QT аралығының ұзару жағдайлары және көп формалы қарыншалық пароксизмальды тахикардияның сирек жағдайлары байқалды. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT ұзартылған аралығы, көп формалы қарыншалық пароксизмальды тахикардия) және соның салдарынан жүректің кенеттен өлуінің әлеуетті қаупін арттырады. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Конарексті келесі препараттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды:
Галофантрин: флуконазол CYP3A4 ферментіне тежеуші әсеріне байланысты галофантриннің плазмалық концентрациясын арттыруы мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT ұзартылған аралығы, көп формалы қарыншалық пароксизмальды тахикардия) және соның салдары ретінде жүректің кенеттен өлуінің әлеуетті қаупін арттырады. Бұл біріктірілімнен аулақ болу керек.
Конарексті келесі препараттармен бір мезгілде қолдану сақтықты талап етеді:
Амиодарон: флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруымен қатар жүрді. Сондықтан флуконазолды амиодаронмен, әсіресе флуконазолдың жоғары дозасында (тәулігіне 800 мг) қолдану қажет болса, сақ болу керек.
Конарексті келесі препараттармен бір мезгілде қолдану сақтықты және олардың дозасын түзетуді талап етеді:
Басқа дәрілік препараттардың флуконазолға әсері
Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану AUC мәндерінің 25%-ға төмендеуіне және флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкеледі. Бір мезгілде рифампицин қабылдайтын пациенттерде флуконазол дозасын арттыру керек.
Флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен бірге пероральді қабылдау немесе сүйек кемігін ауыстырып салу кезінде организмнің толық сәулеленуі флуконазол сіңірілуінің клиникалық мәнді нашарлауына әкелмейді.
Гидрохлортиазид: гидрохлортиазидті флуконазолмен бір мезгілде бірнеше рет қолдану қан плазмасындағы флуконазол концентрациясының 40%-ға артуына әкеледі. Осындай әсер еткенде бір мезгілде диуретиктер алатын пациенттерде флуконазолды қабылдау режимін өзгерту талап етілмейді.
Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері
Флуконазол P-450 цитохромы CYP2C9 изоферментінің күшті тежегіші және CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады. Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 изоферментін тежейді. Сондай-ақ CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін және флуконазолмен бір мезгілде қолданылатын басқа құрамдастардың плазмалық концентрациясының арту қаупі бар. Сондықтан бұл препараттарды мұқият біріктіру және пациенттер дәрігердің бақылауында болуы керек. Флуконазолдың ферменттерге тежеуші әсері оның жартылай шығарылуының ұзақ кезеңіне байланысты осы препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-5 күн бойы жалғасады.
Альфентанил: флуконазолды (400 мг) және альфентанилді (20 мкг/кг вена ішіне) бір мезгілде қолдану алфентанил AUC10 мәнінің 2 есе артуына алып келді, бұл CYP3A4 ферментінің тежелуіне байланысты болуы мүмкін. Алфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді. 5-нортриптилин және (немесе) S-амитриптилин концентрациясын біріктірілген емді бастар алдында және одан кейін бір аптадан соң өлшеуге болады. Қажет болса, амитриптилин немесе нортриптилин дозасын түзету керек.
Амфотерицин В: флуконазол мен В амфотерицинді бір мезгілде қолдану келесі нәтижелерді көрсетеді: C. albicans туындатқан жүйелі инфекциялар кезіндегі зеңге қарсы әлсіз аддитивті әсер, Cryptococcus neoformans туындатқан бассүйекішілік инфекция кезінде ешқандай өзара әрекеттесу, Aspergillus fumigatus туындатқан жүйелі инфекция кезіндегі екі препараттың антагонизмі.
Антикоагулянттар: флуконазолды варфаринмен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде протромбин уақытының ұлғаюымен байланысты қан кетулер (гематомалар, мұрыннан қан кетулер, асқазан-ішектен қан кетулер, гематурия және мелена) тіркелді. Флуконазолмен және варфаринмен қатар емдеу кезінде протромбин уақыты, мүмкін, CYP2C9 изоферменті арқылы варфарин метаболизмінің тежелуіне байланысты 2 есе артады. Кумарин қатарындағы антикоагулянттарды немесе индандионды флуконазолмен бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде протромбиндік уақытты бақылау және қажет болғанда антикоагулянт дозасын түзету керек.
Қысқа әсер ететін бензодиазепиндер (мидазолам, триазолам): мидазолам мен флуконазолды ішке қабылдағаннан кейін мидазолам концентрациясының едәуір жоғарылауы және психомоторлық әсерлердің күшеюі байқалады. Флуконазолды 200 мг дозада және мидазоламды 7,5 мг дозада бір мезгілде қолдану AUC мәнінің ұлғаюына және мидазоламның жартылай шығарылу кезеңінің 3,7 және 2,2 есе ұзаруына әкеледі. Флуконазолды 200 мг дозада және триазоламды 0,25 мг дозада бір мезгілде қолдану AUC мәнінің және триазоламның жартылай шығарылу кезеңінің 4,4 және 2,3 есе ұлғаюына әкеледі. Флуконазол мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазоламның әсерінің күшеюі және ұзаруы байқалады. Флуконазолды бензодиазепиндермен бір мезгілде қолданған жағдайда, қажет болғанда бензодиазепиннің дозасын азайту керек.
Карбамазепин: флуконазол карбамазепин метаболизмін тежейді және қан сарысуындағы соңғысының концентрациясын 30%-ға арттырады. Карбамазепиндік уыттылықтың даму қаупі бар. Карбамазепин дозасын концентрация көрсеткіштеріне немесе әсерге байланысты түзету қажет болуы мүмкін.
Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелік әсерін едәуір арттыра алады. Препараттардың жағымсыз реакцияларын жиі бақылау ұсынылады.
Целекоксиб: флуконазолмен (тәулігіне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) қатар емдеу кезінде целекоксибтің Cmax және AUC 68% және 134% ұлғаяды. Флуконазолмен бірге целекоксиб дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.
Циклофосфамид: циклофосфамид пен флуконазолдың біріктірілген терапиясы қан сарысуындағы билирубин мен креатинин деңгейінің жоғарылауына әкеледі. Біріктірілімді қан сарысуындағы билирубин мен креатинин деңгейінің жоғарылау қаупі пайда болғанға дейін қолдануға болады.
Фентанил: флуконазолды фентанилмен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде өліммен аяқталған бір жағдай тіркелді. Сонымен қатар, флуконазол фентанилдің элиминациясын едәуір кешіктіреді. Фентанилдің жоғары концентрациясы тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Пациенттерде тыныс алудың нашарлауының ықтимал қаупіне мұқият бақылау жүргізу керек. Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктаза тежегіштері (ГМГ-КоА-редуктаза): флуконазолды аторвастатин және симвастатин сияқты CYP3A4 арқылы немесе флувастатин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ - КоА-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде тағайындаған кезде миопатия мен қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозының (рабдомиолиз) даму қаупі артады. Біріктірілген ем қажет болған жағдайда пациент миопатия және рабдомиолиз симптомдарының пайда болуын тексеру үшін дәрігердің бақылауында болуы тиіс, сондай-ақ креатинкиназа деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс. ГМГ - КоА - редуктаза тежегіштерін қабылдауды, егер креатинкиназа деңгейінің елеулі жоғарылауы байқалса немесе миопатия немесе рабдомиолиз дамуына диагноз қойылса немесе күдік болса тоқтату керек.
Ибрутиниб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері плазмадағы ибрутиниб концентрациясын арттырады. Егер препараттарды біріктіріп қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, тежегішті қолдану кезеңінде ибрутиниб дозасын тәулігіне бір рет 280 мг-ға дейін азайту қажет. Жағымсыз әсері мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады.
Ивакафтор: муковисцидоз (CFTR) кезінде трансмембраналық өткізгіштік реттегішінің гендік стимуляторы ивакафтормен бір мезгілде қолдану ивакафтордың әсер ету деңгейін 3 есе, ал гидроксиметил-ивакафтордың (M1) әсер ету деңгейін 1,9 есе арттырады. Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A орташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге ивакафтор дозасын тәулігіне 1 рет 150 мг-ға дейін төмендету ұсынылады.
Олапариб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері плазмадағы олапарибтің концентрациясын ұлғайтады; мұндай біріктірілімді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер біріктірілімді болдырмау мүмкін болмаса, олапариб дозасын күніне 2 рет 200 мг дейін шектеу керек.
Иммунодепрессанттар (циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус)
Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір арттырады. Флуконазолды (тәулігіне 200 мг дозада) және циклоспоринді (тәулігіне 2,7 мг/кг дозада) бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе жоғарылауы байқалды. Препараттардың бұл біріктірілімін циклоспориннің дозасын концентрациясына байланысты төмендету арқылы қолдануға болады.
Эверолимус: флуконазол CYP3A4 ферментінің тежелуіне байланысты қан сарысуындағы эверолимус концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.
Сиролимус: флуконазол сиролимустың плазмалық концентрациясын CYP3A4 және Р-гликопротеин арқылы сиролимус метаболизмін бәсеңдету арқылы арттырады. Бұл біріктірілім сиролимус дозасын әсері мен концентрация көрсеткіштеріне байланысты түзету кезінде пайдаланылуы мүмкін.
Такролимус: флуконазол ішекте CYP3A4 ферментінің тежелуі салдарынан такролимус метаболизмінің тежелуі себебінен пероральді қолдану кезінде қан сарысуындағы такролимус концентрациясын 5 есеге дейін арттыруы мүмкін. Такролимусты вена ішіне қолданғанда елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалған жоқ. Жоғары деңгейлер нефроуыттылықпен байланысты. Пероральді қолданған кезде такролимус дозасын оның концентрациясына байланысты азайту керек.
Лозартан: флуконазол лозартанның белсенді метаболитінің (Е-3174) метаболизмін тежейді, ол лозартанмен емдеу кезінде пайда болатын ангиотензин II рецепторларының антагонизмінің көп бөлігіне жауап береді. Пациенттер артериялық қысымды үнемі бақылап отыруы керек.
Метадон: флуконазол қан сарысуындағы метадон концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Метадон дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): флурбипрофен монотерапиясымен салыстырғанда флуконазолмен бір мезгілде тағайындағанда флурбипрофеннің Cmax және AUC 23% және 81% ұлғаяды. Сол сияқты, фармакологиялық белсенді изомердің (S - (+) - ибупрофен) Cmax және AUC флуконазол ибупрофеннің рацемиялық қоспасымен (400 мг) бір уақытта тағайындалған кезде, соңғысының монотерапиясымен салыстырғанда 15% және 82% артады.
Флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП жүйелі әсерін ұлғайтуы мүмкін (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). ҚҚСП байланысты жағымсыз әсері мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауырлық метаболизмін тежейді. Флуконазолды 200 мг дозада және фенитоинді 250 мг дозада вена ішіне бір мезгілде көп рет қолдану фенитоин AUC24 мәндерінің 75%-ға және Cmin 128%-ға артуына алып келді. Бір мезгілде қолданған кезде фенитоиннің уыттылығы көріністерінің алдын алу үшін қан сарысуындағы фенитоин концентрациясының деңгейі тексерілуі тиіс.
Преднизон: Флуконазолмен және преднизонмен ұзақ емдеудегі пациенттер флуконазол қабылдауды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің дамуына бақылануы тиіс.
Рифабутин: флуконазолмен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы рифабутиннің AUC шамасының 80%-ға дейін артуына әкеледі. Флуконазолды рифабутинмен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде увеиттің даму жағдайлары тіркелген. Мұндай біріктірілімді қолданған кезде пациенттердің жағдайын рифабутиннің уыттылығы көріністерінің симптомдарына мұқият бақылау қажет.
Саквинавир: флуконазол CYP3A4 ферментінің қатысуымен саквинавирдің бауыр метаболизмінің тежелуіне, сондай-ақ Р-гликопротеиннің тежелуіне байланысты ферменттердің қатысуымен саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін шамамен 50% және 55% арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесу зерттелген жоқ және айқын болуы мүмкін. Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Сульфонилмочевина препараттары: флуконазол сульфонилмочевинаның пероральді препараттарын (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) бір мезгілде қабылдау кезінде қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Қан глюкозасын жиі бақылау және сульфонилмочевина дозасын тиісінше азайту ұсынылады.
Теофиллин: флуконазолды 14 күн бойы 200 мг дозада қабылдау теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18%-ға төмендеуіне әкеледі. Жоғары дозаларда флуконазол мен теофиллин қабылдайтын пациенттерді немесе теофиллиннің артық дозалану симптомдарын уақтылы анықтау мақсатында теофиллиннің уытты әсер ету қаупі жоғары пациенттерді мұқият бақылау қажет; олар пайда болған кезде емді тиісті түрде өзгерту керек.
Қабіршөп алкалоидтары: флуконазол қабіршөп алкалоидының плазмалық деңгейін жоғарылатуы мүмкін (мысалы, винкристин және винбластин) және CYP3A4 тежеуші әсеріне байланысты нейроуыттылыққа әкелуі мүмкін.
А дәрумені: толығымен транс-ретиной қышқылымен (А дәруменінің қышқыл формасы) және флуконазолмен біріктірілген терапиядан өткен пациенттің бір клиникалық жағдайының сипаттамасында флуконазолды қабылдауды тоқтатқаннан кейін жоғалып кеткен идиопатиялық бассүйекішілік гипертензия түрінде ОЖЖ тарапынан жанама әсерлерінің дамуы тіркелді. Бұл біріктірілімді қолдануға болады, бірақ ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупін есте ұстаған жөн.
Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): пероральді вориконазолды (1 - күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 2,5 күн ішінде әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және пероральді флуконазолды (1-күні 400 мг, содан кейін 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қолдану вориконазолдың концентрациясын және AUC орта есеппен сәйкесінше 57% (90% СА: 20%, 107%) және 79% (90% СА: 40%, 128%) артуына әкелді. Вориконазол мен флуконазолды кез келген дозада бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Вориконазолды флуконазолдан кейін тікелей қолданған жағдайда вориконазолды қолданумен байланысты жағымсыз реакциялар мониторингін жүзеге асыру ұсынылады.
Зидовудин: флуконазол зидовудиннің Cmax және AUC 84%-ға және 74%-ға арттырады, бұл зидовудин клиренсінің пероральді қолданған кезде шамамен 45%-ға төмендеуіне байланысты. Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі флуконазолмен біріктірілген емнен кейін шамамен 128%-ға ұзартылады. Осы біріктірілімді қабылдайтын пациенттер зидовудинді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында бақылануы тиіс. Зидовудин дозасын азайту қажет болуы мүмкін.
Азитромицин: флуконазол мен азитромицин арасында елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ.
Пероральді контрацептивтер: 50 мг флуконазол дозасының гормондар деңгейіне айтарлықтай әсері байқалмады, ал 200 мг тәуліктік дозада этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC (концентрация-уақыт қисығының астындағы аудан) 40% және 24%-ға артты. Осылайша, флуконазолды жоғарыда көрсетілген дозаларда бірнеше рет қолдану біріктірілген пероральді ұрықтануға қарсы препараттардың тиімділігіне әсер етпейді.