Әсер ету механизмі
Пантопразол париетальді жасушалардың протонды сорғыларының спецификалық блокадасы арқылы асқазанда тұз қышқылының секрециясын басатын бензимидазолмен алмастырылатын болып табылады.
Пантопразол өзінің белсенді түріне айналады, циклдық сульфенамид, париетальді жасушалардағы қышқылды орта жағдайында, онда ол H+ K+ АТФ-аза ферментінің белсенділігін бәсеңдетеді, яғни асқазанда тұз қышқылының пайда болуының соңғы кезеңін тежейді.
Белсенділіктің бәсеңдеуі дозаға тәуелді болып табылады және нәтижесінде қышқылдың базальді де, көтермеленген секрециясы да төмендейді. Көптеген пациенттерде қыжыл және қышқылды кекіру сияқты симптомдар 1 апта бойы басылады. Пантопразол асқазандағы қышқылдықты төмендетеді және сол арқылы гастрин деңгейін қышқылдықтың төмендеуіне қарай арттырады. Гастрин деңгейінің жоғарылауы қайтымды. Пантопразол ферментті жасушалық рецепторға қатысты дистальді байланыстырғандықтан, ол басқа заттармен (ацетилхолин, гистамин, гастрин) стимуляциясына қарамастан тұз қышқылының секрециясын тежей алады. Белсенді затты пероральді және вена ішіне қолданудағы әсері бірдей.
Пантопразол аш қарында гастрин деңгейін арттырады. Қысқа уақыт қолданғанда гастрин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен аспайды. Ұзақ уақыт қолданғанда гастрин деңгейі екі есе артады. Алайда, гастрин деңгейінің қарқынды артуы тек кейбір жағдайларда ғана кездеседі. Нәтижесінде тек кейбір жағдайларда ұзақ мерзімді ем кезінде асқазанның спецификалық эндокриндік жасушалары (ECL-жасушалары) санының жеңіл және орташа дәрежесінің жоғарылауы байқалады (қарапайым және аденоматоидты гиперплазия). Алайда, жүргізілген зерттеулерге сәйкес адамдарда жануарлар арасында зерттеулерде байқалған обыралды жай-күйінің (атиптік гиперплазия) және асқазан карциноидтарының дамуы байқалмайды (5.3-бөлімді қараңыз).
Секрецияға қарсы дәрілік препараттармен емдеу кезінде қышқыл секрециясының төмендеуіне жауап ретінде гастрин сарысуы жоғарылайды. Сондай-ақ, асқазан қышқылдығының төмендеуінен CgA артады. CgA деңгейінің артуы нейроэндокринді ісіктерді зерттеуге әсер етуі мүмкін.
Бұрыннан бар жарияланымдар ППТ емдеуді CgA зерттеуіне дейін 5 күннен 2 аптаға дейін тоқтату керек екенін куәландырады. Бұл CgA деңгейінің қалыпқа келуіне мүмкіндік береді, әйтпесе ол ППТ емдеуге байланысты жалған болуы мүмкін.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Қыжыл және қышқылды кекіру сияқты қышқыл рефлюкс синдромымен астасқан синдромдар 20 мг дозада пантопразол монотерапиясын алған гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы (ГЭРБ) бар 5960 пациенттің арасында жүргізілген 17 зерттеудің ретроспективті талдауында стандартталған әдістемелерге сәйкес бағаланды. 2 аптада кем дегенде 1 рет қышқылды рефлюкс симптомдарын тіркеу жиілігіне зерттеу жүргізілді. ГЭРБ диагнозы осы зерттеулерде, қосу критерийі тек симптомдар жиынтығы болған бір зерттеуді қоспағанда, эндоскопиялық бағалау негізінде белгіленді.
Осы зерттеулерде 7 күн бойы қыжыл пантопразолмен емделген пациенттердің үлесі 54,0-80,6% құрады. 14 және 28 күннен кейін қыжылы толық басылған пациенттердің үлесі тиісінше 62,9-88,6% және 68,1-92,3% құрады.
Салыстырмалы нәтижелер қышқылды кекіруді толық басу бойынша алынды. Қышқылды кекіру 7 күннен кейін толығымен басылған пациенттердің үлесі 61,5-84,4%, 14 күннен кейін 67,7-90,4%, ал 28 күннен кейін тиісінше 75,2-94,5% құрады.
Жалпы, пантопразол тиімділігі плацебо мен H2-рецепторлардың блокаторларының тиімділігінен асып түсіп, басқа ППТ-дан кем түспеді. ГЭРБ бастапқы сатысында қышқылды рефлюкспен байланысты симптомдарды басу жиілігі көп жағдайда ГЭРБ бастапқы сатысына байланысты болмады.
• Фармакокинетикалық қасиеттері
Бір рет және бірнеше рет қолданғаннан кейін пантопразолдың фармакокинетикасы бірдей. 10-80 мг дозалар диапазонында қан плазмасындағы пантопразол фармакокинетикасы пероральді және вена ішіне қолданғанда дозаға байланысты болып қалады.
Сіңуі
Пантопразол ішке қабылдағаннан кейін тез және толық сіңеді. Пантопразол таблеткаларының абсолютті биожетімділігі 77% - ға жуықты құрайды. Орта есеппен, 20 мг препаратты ішке қабылдағаннан кейін шамамен 2,0-2,5 сағаттан соң (tmax) сарысудағы (Cmax) ең жоғары концентрациясына, 1,0-1,5 мкг/мл жуық жетеді және Смах осы препаратты бірнеше рет қабылдағаннан кейін тұрақты күйде қалады. Тамақпен бірге қабылдау биожетімділікке (AUC немесе Cmax) әсер етпейді, алайда препараттың (tlag) әсер етуінің басталу уақытының ауытқуын арттырады.
Таралуы
Таралу көлемі шамамен 0,15 л/кг, ал қан сарысуы ақуыздарымен байланысуы шамамен 98% құрайды.
Биотрансформациясы
Пантопразол тек бауырда метаболизденеді.
Шығарылуы
Клиренсі шамамен 0,1 л/сағ/кг, ал түпкілікті жартылай шығарылу кезеңі (t½) шамамен 1 сағат. Препараттың шығарылуының кейінге қалдырылуының бірнеше жағдайлары анықталды. Пантопразолдың париетальді жасушалардың протонды сорғылармен спецификалық байланысуының салдарынан жартылай шығарылу кезеңі ұзақтығы бойынша әлдеқайда ұзын әсермен (қышқыл секрециясын тежеумен) өзара байланысты емес.
Негізгі шығарылу жолы-бүйрек арқылы (шамамен 80%) пантопразол метаболиттері түрінде, қалған бөлігі нәжіспен шығарылады. Қан сарысуындағы және несептегі негізгі метаболит сульфатпен конъюгацияланатын десметилпантопразол болып табылады. Негізгі метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі 1,5 сағатқа жуықты құрайды, бұл пантопразолдың жартылай шығарылу кезеңінен аспайды.
Пациенттердің ерекше топтары
Бүйрек жеткіліксіздігі
Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде (пантопразолдың аз ғана үлесі алынып тасталатын гемодиализдегі пациенттерді қоса) пантопразолды қолданған кезде дозаны төмендету талап етілмейді. Негізгі метаболит ретінде (2-3 сағат), оның шығарылуы тез жүреді, сондықтан жинақталу болмайды.
Бауыр жеткіліксіздігі
Бауыр функциясы бұзылған (Чайлд-Пью жіктелуі бойынша А, В және С кластары) пациенттерде пантопразолды қолданған кезде жартылай шығарылу кезеңінің уақыты 3-7 сағатқа дейін артады, AUC мәні 3-6 есе өседі, ал сарысудағы ең жоғары концентрациясы дені сау еріктілерде осындай көрсеткішпен салыстырғанда 1,3 есе ғана артады.
Егде жастағы пациенттер
Егде жастағы еріктілерде AUC және Cmax көрсеткішінің аздаған жоғарылауы жас адамдарда тиісті көрсеткіштермен салыстырғанда клиникалық маңызды болып табылмайды.
• Клиникаға дейінгі қауіпсіздік деректері
Тиісті фармакологиялық зерттеулерде алынған клиникаға дейінгі деректерге сәйкес, көп реттік дозалардың уыттылығы және геноуыттылық, препарат адам үшін қауіп төндірмейді.
Егеуқұйрықтардағы препараттың канцерогендігіне жүргізілген екі жылдық зерттеулерде нейроэндокринді ісіктер анықталды. Сонымен қатар, егеуқұйрықтардың ішекалдына жүргізілген бір зерттеуде жалпақ жасушалы папилломалар анықталды. Орын басқан бензимидазолдармен емдеу кезінде асқазан карциноидтарының даму механизмін мұқият зерттеу олардың дамуы препаратты үнемі жоғары дозада қабылдайтын егеуқұйрықтардағы гастрин деңгейінің едәуір жоғарылауына жағымсыз реакциямен байланысты деген қорытынды жасауға мүмкіндік берді.
Кеміргіштер арасында жүргізілген екі жылдық зерттеулерде егеуқұйрықтардағы бауыр ісіктерінің (тек бір ғана зерттеуде) және тышқандардың ұрғашыларында даму жағдайларының саны жоғарылауы байқалды, бұны бауырдағы пантопранозол метаболизмінің жоғары қарқындылығымен байланыстырады.
Қалқанша бездегі неопластикалық өзгерістердің кейбір жоғарылауы бір екі жылдық зерттеуде препараттың ең жоғары дозасын (200 мг/кг) қабылдаған егеуқұйрықтар тобында анықталды. Осы жаңа түзілімдердің дамуын егеуқұйрықтардың бауырындағы тироксиннің ыдырауындағы пантопразолмен индукцияланған өзгерістермен байланыстырады. Адамда емдік доза жоғары болмағандықтан, қалқанша без тарапынан жағымсыз әсерлер күтілмейді.
Сүйектердің дамуын бағалауға арналған егеуқұйрықтардағы перинаталдық репродуктивті зерттеуде тұқымдағы уыттылық белгілері (өлім, дененің аз орташа салмағы, дене салмағының аз орташа артуы және сүйектердің аз өсуі) адамға клиникалық әсерден шамамен 2 есе артық әсер ету кезінде (Cmax) байқалды. Қалпына келтіру фазасының соңына қарай сүйектердің параметрлері барлық топтарда бірдей болды және дене салмағы да дәрі-дәрмексіз қалпына келтіру кезеңінен кейін қайтымдылыққа бет алды. Өлімнің артуы егеуқұйрықтардың төлдерінде ғана көтерілгенге дейін (21 күнге дейін) байқалады, бұл, бағалау бойынша, 2 жасқа дейінгі сәбилерге сәйкес келеді. Педиатриялық популяция үшін бұл жаңалықтың өзектілігі түсініксіз. Егеуқұйрықтардағы алдыңғы перинаталдық зерттеу сәл төмен дозада осы зерттеуде 5 мг / кг төмен дозамен салыстырғанда 3 мг / кг-да жағымсыз әсерлерін анықтаған жоқ. Тексеру фертильділік немесе тератогендік әсерлердің бұзылу белгілерін анықтаған жоқ.
Препараттың плацентаға енуі егеуқұйрықтарда зерттелді және жүктілік мерзімінің ұлғаюымен ену деңгейінің жоғарылауы анықталды. Нәтижесінде пантопразолдың жоғары концентрациясы туғанға дейін ұрықтың организмінде анықталады.
• ФАРМАЦЕВТИКАЛЫҚ ҚАСИЕТТЕРІ