Котеллик® таблетки 20 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 22.20 мг кобиметиниб гемифумараты (20.00 мг кобиметинибке баламалы), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, қабық: поливинил спирті, титанның қостотығы Е171, макрогол/ПЭГ 3350, тальк Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында «СОВ» таңбалануы бар, дөңгелек пішінді, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

• BRAF V600 мутациясымен операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар ересек пациенттерді вемурафенибпен біріктірілімде емдеу үшін

Әсер ету механизмі Кобиметиниб – пероральді қабылдауға арналған қайтымды, селективті, аллостериялық тежегіш, жасушадан тыс сигналдармен (MEK) 1 және MEK 2 реттелетін, митогенді белсендірілетін киназаға бағытталып әсер ететін митоген-белсендірілетін протеинкиназаның сигнал жолдарын бөгейді (MAPK), бұл жасушадан тыс сигналдармен (ERK) 1 және ERK 2 реттелетін киназаның фосфорлануын тежеуге әкеледі. Осылайша, кобиметиниб MAPK сигналдық жолдарымен индукцияланған MEK1/2 сигналдық түйінді тежеумен жасушалардың пролиферациясын бөгейді. Клиникаға дейінгі үлгілерде кобиметиниб пен вемурафенибтің біріктірілімі V600 мутациялы BRAF ақуыздарға және меланома жасушаларындағы MEK ақуызына бірмезгілде бағытталған әсеріне байланысты MEK1/2 арқылы екі препараттың үйлесімі MAPK сигналдық жолының қайта белсенуін тежейді, бұл сигналдардың жасушаішілік берілуінің тым айқын бәсеңдеуіне және ісік жасушаларының пролиферациясы азаюына әкеледі. Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік ОЖЖ-да метастазалары бар пациенттерде вемурафенибпен біріктірілген Котеллик препаратының қауіпсіздігі жөніндегі деректер шектеулі және тиімділігі туралы деректер жоқ. Теріде орналаспаған қатерлі меланомасы бар пациенттер туралы деректер жоқ. GO28141 (coBRIM) зерттеуі GO28141 зерттеуі-III фазаның көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуі, вемурафенибпен біріктірілген Котеллик препаратының қауіпсіздігі немесе тиімділігі, операциялауға болмайтын жергілікті таралған (IIIc сатысындағы) немесе метастазды (IV сатысы) мутациялары BRAF V600 бар меланомалы бұрын емделмеген пациенттерде вемурафенибпен біріктірілген плацебомен салыстырыла бағаланған. GO28141 зерттеуіне тек ECOG шкаласы бойынша функционалдық статусы 0 және 1 пациенттер ғана қостырылған. ECOG шкаласы бойынша функционалдық статусы 2 және одан жоғары пациенттер зерттеуден шығарылған. Сobas® 4800 BRAF V600 тестін пайдалана отырып BRAF V600 мутациясының болуын растағаннан кейін, операциялауға болмайтын жергілікті-таралған немесе метастаздық меланомасы бар бұрын емделмеген 495 пациенттерді мыналарды алу үшін топтарға рандомизациялаған: •плацебо тәулігіне бір рет емнің 28 күндік циклының әр 1–нен 21 күні және вемурафениб 960 мг дозада тәулігіне екі рет 1–нен 28 күні, немесе •Котеллик препаратын 60 мг дозада тәулігіне бір рет 28 күндік циклының әр 1–нен 21 күні және вемурафениб 960 мг дозада тәулігіне екі рет 1–нен 28 күні Бастапқы ақырғы нүкте, зерттеушілер бағалауы бойынша, үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) болды. Екінші ақырғы нүкте тиімділігінде зерттеушілердің және ҮӨ тәуелсіз бақылау комитеті (ТБК) бағалауы бойынша жалпы өміршеңдік (ЖӨ), объективті жауап жиілігі (ОЖЖ), жауаптың ұзақтығы (ЖҰ) қосылды. Негізгі бастапқы сипаттамалары: 58% пациент ер жынысты болды; жасының медианасы 55 жас құрады (23 жастан бастап 88 жасқа дейінгі диапазон); 60% пациентте M1c сатысындағы метастаздық меланома болды; кобиметиниб вемурафенибпен біріктіріп алған топтағы ЛДГ деңгейі жоғары пациенттердің үлесі 46.3 % және плацебо вемурафенибпен біріктіріліп алынған топта - 43.0% құрады. GO28141 зерттеуінде 89 пациент (18.1%) 65-74 жаста, 38 пациент (7.7%) - 75-84 жастағы және 5 пациент (1.0%) – 85 жас немесе одан жоғары жастағы болды. Тиімділік нәтижелері 5-кестеде жинақталған. Кесте 5. GO28141 (coBRIM) зерттеуінде алынған тиімділік нәтижелері Котеллик + вемурафениб N=247 — Плацебо + вемурафениб N=248 Алғашқы ақырғы нүктеa, f Үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) Медианасы (айлар) (95% СА) — 12.3 (9.5, 13.4) — 7.2 (5.6, 7.5) Қауіптің арақатынасы (95% СА) b — 0.58 (0.46; 0.72) Негізгі салдарлы ақырғы нүктелерa, f Жалпы өміршеңдік (ЖӨ)g Медианасы (айлар) (95% СА) — 22.3 (20.3, NE) — 17.4 (15.0, 19.8) Қауіптің арақатынасы (95% СА)b — 0.70 (95% СА: 0.55, 0.90) (p-мәні=0.0050e) Объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) — 172 (69.6%) — 124 (50.0%) (95% СА) ОЖЖ үшінc — (63.5%, 75.3%) — (43.6%, 56.4%) ОЖЖ айырмашылығы, % (95% СА)d — 19.6 (11.0, 28.3) Ең жақсы жалпы жауап (ЕЖЖЖ) Толық жауап — 39 (15.8%) — 26 (10.5%) Ішінара жауап — 133 (53.8%) — 98 (39.5%) Аурудың тұрақтануы — 44 (17.8%) — 92 (37.1%) Жауаптың ұзақтығы (ЖауҰз) Медианасы ЖауҰз (айлар) (95% СА) медиана үшін — 13 (11.1, 16.6) — 9.2 (7.5, 12.8) NE = бағалау мүмкін емес a RECIST v1.1 критерийлерін пайдаланумен зерттеуші (ИСЛ) бағалаған және растаған b Географиялық аймақ және классификация метастаздануының жіктемесі (ауру сатысы) бойынша стратифицирленген талдау c Клоппер-Пирсон әдісін қолданумен d Хаук-Андерсон әдісін қолданумен e ЖӨ үшін p- мәні (0.0050) алдын ала берілген шектен асып түсті (p-мәні <0.0499) f Осы жаңартылған ҮӨ талдауы үшін және салдарлы ақырғы нүктелер (ОЖЖ, НОО және ЖауҰз) үшін деректерді жинау аяқталған күн – 16 қаңтар 2015 жыл. Бақылау медианасы 14.2 ай құрады. g Соңғы талдау үшін ЖӨ деректерді жинау аяқталған күн – 2015 жылғы 28 тамыз және бақылау медианасы – 18.5 ай. GO28141 зерттеуін бастапқы талдау үшін деректер жинаудың аяқталу күні 2014 жылғы 9 мамыр болды. Котеллик препаратын вемурафенибпен біріктіріп алған топтағы пациенттерде алғашқы ақырғы нүктенің –зерттеуші бағалауы бойынша ҮӨ елеулі жақсаруы бақыланды, бұл плацебо вемурафенибпен біріктіріп алған топпен салыстырғанда (ОР 0.51 (0.39; 0.68); p-мәні <0.0001). Зерттеуші бағалауы бойынша ҮӨ медианасы Котеллик препаратын вемурафенибпен біріктіріп алған топта 9.9 ай құрады, бұл плацебо вемурафенибпен біріктіріп алған топтағы 6.2 айға қарсы. ТБК бағалауы бойынша ҮӨ медианасы Котеллик препаратын вемурафенибпен біріктіріп алған топта 11.3 айды құрады, бұл плацебо вемурафенибпен біріктіріп алған топтағы 6.0 айға қарсы (ОР 0.60 (0.45; 0.79); p-мәні=0.0003). Котеллик препаратын вемурафенибпен біріктіріп алған топтағы объективті жауап (ОЖЖ) жиілігі плацебо вемурафенибпен біріктіріп алған топтағы 44.8% қарсы 67.6% құрады. ОЖЖ -дағы айырмашылық 22.9% құрады (p-мәні <0.0001). GO28141 зерттеуіндегі ЖӨ соңғы талдау үшін деректер жинаудың аяқталу күні 2015 жылдың 28 тамызы болды. Котеллик препаратын вемурафенибпен біріктіріп алған топтағы пациенттерде плацебо вемурафенибпен біріктіріп алған топтармен салыстырғанда ЖӨ көрсеткішінің едәуір жақсаруы байқалды» (1-сурет). 1-жылдық (75%) және 2-жылдық (48%) ЖӨ Котеллик препаратын вемурафенибпен біріктіріп алынған топта плацебо вемурафенибпен біріктіріп алынған топқа қарағанда (тиісінше 64% және 38%) жоғары болды. Сурет 1. ITT-популяциядағы жалпы өміршеңдік Каплан-Мейерінің қисығы (соңғы талдау) (белгілі бір препараттың ең болмағанда бір дозасын қабылдаған зерттеуге енгізілген барлық пациенттер) (деректерді жинау аяқталған күн: 28 тамыз 2015) Сурет 2. ITT-популяциядағы жалпы өміршеңдік қаупінің арақатынасының мета-талдауы (түпкілікті талдау) (деректерді жинау аяқталған күн: 28 тамыз 2015) NE = бағалау мүмкіндігі жоқ Жалпы денсаулық жағдайы/денсаулыққа байланысты өмір сүру сапасын пациенттердің өздері EORTC (QLQ-C30) өмір сүру сапасы бойынша сауалнаманы пайдалана отырып бағалады. Пациенттердің барлық функционалдық қосалқы шкалалары бойынша және көптеген симптомдар бойынша қойған баллдары (тәбеттің жоғалуы, іш қату, жүрек айнуы және құсу, ентігу, ауырсыну, шаршау), көрсеткіштердің орташа өзгерісі, бастапқы мәндермен салыстырғанда, қандай да бір клиникалық елеулі айырмашылықсыз екі емдеу тобында салыстырылғанын көрсетті (барлық баллдар бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≤10 тармақ болды). NO25395 (BRIM7) зерттеуі Бұл зерттеу БРAFV600 мутациясы бар (cobas® 4800 BRAF V600 тестінің көмегімен расталған) операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерді емдеу үшін вемурафенибпен біріктіріп кобиметинибтің қауіпсіздігін, төзімділігін, фармакокинетикасын және тиімділігін бағалау үшін әзірленді. Котеллик препаратының тиімділігі Ib (NO25395) фаза зерттеулерінде бағаланған; бұл зерттеу BRAF V600 мутациясы бар операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерді емдеу үшін кобиметинибтің вемурафенибпен біріктірілімінің қауіпсіздігін, жағымдылығын, фармакокинетикасы мен тиімділігін бағалау үшін жасалған (cobas® 4800 BRAF V600 тест көмегімен расталған). Бұл зерттеуде 129 пациент вемурафенибпен Котеллик препаратымен біріктірілген ем алды: бұрын ешқашан BRAF (тBRAF) тежегіштерін алмаған 63 пациент және вемурафенибпен алдыңғы ем барысында ауру үдеуі дамыған 66 пациент. Бұрын тBRAF алмаған 63 пациент, осыған дейін 20 пациент таралған меланома себепті жүйелі ем, көп жағдайларда (80%) – иммунотерапия алған. NO25395 зерттеуіндегі пациенттерден алынған нәтижелер бұрын тBRAF алмаған пациенттерде негізінен GO28141 зерттеуінің нәтижелеріне сәйкес келді. Бұрын тBRAF (n=63) алмаған пациенттерден объективті жауап жиілігі 87% жетті, ішінде толық жауапты 16% пациент бар. Жауап ұзақтығының медианасы 14.3 ай құрады. Бұрын тBRAF алмаған пациенттерде ҮӨ медианасы 13.8 айды құрады; бақылау ұзақтығының медианасы 20.6 ай құрады. Бұрын вемурафенибпен алдыңғы ем барысында (n=66) прогрессивті болған пациенттерде объективті жауап жиілігі 15% құрады. Жауап ұзақтығының медианасы 6.8 ай құрады. Бұрын вемурафенибпен емдеу барысында прогрессивті болған пациенттерде ҮӨ медианасы 2.8 айды құрады; бақылау ұзақтығы медианасы 8.1 айды құрады. Бұған дейін BRAF тежегіштерін қабылдамаған пациенттерде жалпы өміршеңдік медианасы 28.5 айды (95% СА 23.3-34.6) құрады. Алдыңғы BRAF тежегішімен емдеу барысында үдеуі болған пациенттерде жалпы өміршеңдік медианасы 8.4 айды құрады (95% СА 6.7-11.1). Балалар Котеллик препаратының қауіпсіздігін, тиімділігін және фармакокинетикасын бағалау мақсатында, балалар жасындағы (< 18 жас, n=55) пациенттерде дозасын арттырумен I/II фазадағы көпорталықтық ашық зерттеу жүргізілді. Зерттеуге балалар жасындағы, RAS/RAF/MEK/ERK жолдарының белсенуі белгісіз немесе ықтимал ауқымды ісіктері бар пациенттер кірістірілді, олар үшін стандартты ем тиімсіз немесе жақпайтын болып шықты, немесе олар үшін стандартты емдеу нұсқалары жоқ болып шықты. Пациенттер Котеллик препаратын әрбір 28 күндік циклдың 1-21 күндері аралығында тәулігіне бір рет 60 мг дейінгі дозада пероральді қабылдады. Жауаптардың жалпы жилігі төмен, бар болғаны 2 ішінара жауап (3,6%) болды.

Дозалау режимі Котеллик® препаратының ұсынылған дозасы тәулігіне бір рет 60 мг (20 мг-ден 3 таблетка) құрайды. Котеллик® препаратын 28 күндік циклдармен қабылдау қажет. Котеллик® препаратының 21 күн қатарынан (1-ші күннен 21-ші күнге дейін) күніне бір рет қабылдануы қажет әр дозасы 20 мг 3 таблеткадан (60 мг) тұрады, бұдан кейін жеті күндік үзіліс жасалады (22-ші күннен 28-ші күнге дейін). Әрбір келесі емдеу циклын, емдеудегі 7 күндік үзіліс өткеннен кейін бастау қажет. Енгізу әдісі және жолы Котеллик® препараты пероральді қабылдауға арналған. Таблеткаларды сумен ішіп, бүтіндей жұтып қою керек. Таблеткаларды тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Емдеу ұзақтығы Котеллик® препаратымен емдеуді пациент үшін ауру үдегенге дейін немесе емделмейтін уыттылығы дамығанға дейін жалғастырылуы тиіс. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар Егер дозасы қабылданбаған болса, оны бір реттік емдеу режимін сақтау мақсатында күтілетін келесі дозадан 12 сағат бұрын қабылдауға болады. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Препаратты қолдану бойынша сұрақтар туындағанда, емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • галактозаның тұқым қуалайтын жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

Өте жиі • анемия • серозды ретинопатия, көру өткірлігінің азаюы, артериялық қысымның жоғарылауы, қан кету • диарея, жүрек айнуы, құсу • фотосезімталдық, бөртпе, макулопапулезді бөртпе, акне тәрізді дерматит, гиперкератоз, қышыну, терінің құрғауы • пирексия, қалтырау, шеткері ісіну • креатинфосфокиназа, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гаммаглутамил-транспептидаза белсенділігінің жоғарылауы, қанда сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы Жиі • базальдіжасушалы обыр, терінің жалпақжасушалы обыры, кератоакантома • сусыздану, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия • көру бұзылысы • пневмонит • лықсыту фракциясының төмендеуі, билирубин концентрациясының жоғарылауы Жиі емес • рабдомиолиз Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Болжамды артық дозаланғанда кобиметинибпен емдеуді тоқтата тұру және демеуші емді бастау керек. Котеллик® препаратымен артық дозаланғанда қолдануға болатын арнайы антидоты жоқ.

Котеллик® препаратымен вемурафенибпен біріктіріп емдеуді бастамас бұрын пациенттерде BRAF V600 мутацияның бар-жоғына валидацияланған тест жүргізілуі тиіс BRAF тежегішін қолданған кезде ауру үдеген пациенттерде Котеллик® препараты вемурафенибпен біріктірілімде Бұрын BRAF тежегіштерін алған ауру үдеген пациенттерде Котеллик® препаратын вемурафенибпен біріктіріп қолдану туралы деректер шектеулі. Мида метастазалары бар пациенттерде Котеллик® препараты вемурафенибпен біріктірілімде Шектеулі деректер, мида метастазаларымен BRAF V600-оң меланомасы бар пациенттерде Котеллик® препараты мен вемурафенибтің біріктірілімінің қауіпсіздігі вемурафенибпен біріктірілген Котеллик® препаратының белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келетінін көрсетіп отыр. Аталған пациенттерде Котеллик® препараты мен вемурафениб біріктірілімінің тиімділігі бағаланбады. Котеллик® препаратының интракраниальді белсенділігі белгісіз. Қан кету Қан кетудің жағдайлары, оның ішінде ауқымды болуы мүмкін. Серозды ретинопатия Котеллик® препаратын қоса алғанда, MEK тежегіштерін қабылдаған пациенттерде серозды ретинопатия жағдайлары (торлы қабаттар шегінде сұйықтықтың жиналуы) байқалды. Көптеген құбылыстар хориоретинопатияны немесе торқабығы ажырауын қамтиды. Сол жақ қарыншаның дисфункциясы Котеллик® препаратын қабылдап жүрген пациенттерде сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының (СҚЛФ) бастапқы көрсеткішіне қарағанда төмендегені байқалған. Құбылыстарының алғашқы туындауына дейінгі уақыт медианасы 4 айды (1-13 айды) құрайды. Бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқулары Котеллик® препаратын вемурафенибпен біріктіріп қолданғанда, сондай-ақ вемурафенибпен монотерапия ретінде бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқулары байқалуы мүмкін. Котеллик® препаратын вемурафенибпен біріктіріп қабылдаған пациенттерде бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқулары, атап айтқанда аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза және сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы байқалды. Рабдомиолиз және КФК белсенділігін арттыру Котеллик® препаратын алған пациенттерде рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарланған. Диарея Котеллик® препаратымен ем қабылдаған пациенттерде ауыр диарея және ауырлық дәрежесі ≥3 диарея жағдайлары байқалды. Лактозаға төзімсіздік Препаратта лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза көтере алмаушылығы, туа біткен лактоза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге пайдасы қаупінен асып түсетін жағдайларды жеке талқылау үшін емдеуші дәрігерден кеңес алу керек. CYP3A тежегіштерімен өзара әрекеттесулері Котеллик® препаратын CYP3A күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Котеллик® препаратын CYP3A орташа тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. QT аралығының ұзаруы Егер емдеу кезеңінде QTc аралығы 500 мсек асса, вемурафенибты қолдану жөніндегі нұсқаулығына қараңыз. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолданылуы 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде Котеллик® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Бүгінгі күні дозалану режимі бойынша, қолда бар деректердің негізінде нұсқау беру мүмкін емес. Егде жастағы пациенттер ≥65 жастағы пациенттерде препараттың дозасын түзету қажет емес. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек функциясы жеңіл немесе орташа дәрежелі бұзылған пациенттерде дозаны түзету ұсынылмайды. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде Котеллик® препаратын қолдану туралы деректер шектеулі, сондықтан препараттың бүйрек функциясына әсерін жоққа шығаруға болмайды. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде Котеллик® препаратын сақтықпен қолдану керек. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету ұсынылмайды. Ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде байланыспаған кобиметинибтің плазмадағы концентрациясы бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда жоғарылауы мүмкін. Бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқуы Котеллик® препаратын қолданғанда байқалуы мүмкін, сондықтан кез келген дәрежедегі бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттерде сақ болу қажет. Еуропалық емес нәсілді пациенттер Котеллик® препаратының еуропалық емес нәсілді пациенттердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Бала туу жасындағы әйелдер Бала туатын жастағы әйелдерге Котеллик® препаратымен емдеу кезінде және емді тоқтатқаннан кейін кем дегенде үш ай бойы контрацепцияның екі тиімді әдісін, мүшеқап немесе басқа да бөгеттік әдісін (мүмкіндігінше спермицидпен) қолдану ұсынылады. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Котеллик® препараты көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсер етеді. Клиникалық зерттеулер барысында кобиметиниб қабылдаған кейбір пациенттерде көру бұзылыстары тіркелді. Көру қабілетінің бұзылуын немесе олардың қабілетіне әсер ететін басқа да жағымсыз реакцияларды бастан өткерген пациенттерге көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқарудан бас тартуды ұсыну керек.

Жүкті әйелдерде Котеллик® препаратын қолдану туралы деректер жоқ. Котеллик® препаратын жүктілік кезінде, оны қолданудың айқын қажеттілігі бар және анасы үшін қажеттілік пен шаранаға қаупі мұқият таразыланған жағдайларды қоспағанда, қолдануға болмайды. Адамда емшек сүтімен кобиметинибтің бөлінуі белгісіз. Жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Бала үшін емшек емізудің артықшылықтары және ана үшін емнің пайдасын ескере отырып, бала емізуді тоқтату немесе Котеллик® препаратымен емдеуді тоқтату туралы шешім қабылдау қажет.

Қатарлас дәрілік препараттардың кобиметинибке әсері CYP3A тежегіштері Кобиметиниб CYP3A метаболизденеді, ал дені сау адамдарда CYP3A күшті тежегіші (итраконазол) болғанда кобиметиниб AUC шамамен 7 есе артады. Пациенттерде өзара әрекеттесу шамасы төмен болу ықтималдығы бар. CYP3A күшті тежегіштері: кобиметинибпен емдеу кезінде CYP3A күшті тежегіштерін (ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон және грейпфрут шырынын) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер CYP3A күшті тежегішімен бір мезгілде қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, пациенттерді мұқият бақылау керек. CYP3A күшті тежегіштерін қысқа мерзімді (7 күнге дейін немесе одан аз) қолданған жағдайда, тежегішті қолдану кезінде кобиметинибпен емдеуді тоқтата тұру мүмкіндігін қарастыру керек. CYP3A орташа тежегіштері: кобиметинибті CYP3A орташа тежегіштерімен (амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб) бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Кобиметинибті CYP3A орташа тежегішімен бір мезгілде қолданғанда пациенттерді мұқият бақылау керек. CYP3A әлсіз тежегіштері: кобиметинибті дозаны түзетусіз CYP3A әлсіз тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға болады. CYP3A индукторлары Кобиметинибті CYP3A күшті индукторымен бір мезгілде қолдануда бағаланбаған, алайда кобиметиниб экспозициясының төмендеуі ықтимал. Осылайша, CYP3A орташа және күшті индукторларын (карбамазепин, рифампицин, фенитоин және шілтер жапырақты шайқурай) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Балама ретінде CYP3A индукциясы жоқ немесе ең аз препараттарды қолдану мүмкіндігін қарастыру қажет. CYP3A орташа және күшті индукторларымен бір мезгілде қолданғанда кобиметиниб концентрациясының айтарлықтай азаю ықтималдығы бар болғандықтан, тиімділік төмендеуі мүмкін. Р-гликопротеин тежегіштері Кобиметиниб Р-гликопротеиннің субстраты (P-gp) болып табылады. Р-гликопротеинді циклоспорин және верапамил сияқты тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда, қан плазмасында кобиметиниб концентрациясының жоғарылау ықтималдығы бар. Кобиметинибтің қатарлас дәрілік препараттарға әсері CYP3А және CYP2D6 субстраттары Онкологиялық ауруы бар пациенттерде дәрілік өзара әрекеттесулерді клиникалық зерттеу қан плазмасындағы мидазолам (CYP3A сезімтал субстраты) және декстрометорфан (CYP2D6 сезімтал субстраты) концентрациясы кобиметинибтің қатысуымен өзгермегенін көрсетті. CYP1А2 субстраттары Кобиметиниб CYP1A2 in vitro әлеуетті индукторы болып табылады, осылайша, осы ферменттің субстраттары, мысалы, теофиллин экспозициясының төмендеуі мүмкін. Осы құбылыстың клиникалық маңыздылығын бағалау үшін дәрілік өзара әрекеттесулерге клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. BCRP субстраттары (сүт безі обырының резистенттілік ақуызы) Кобиметиниб BCRP (сүт безі обырының резистенттілік ақуызы) in vitro орташа тежегіші болып табылады. Осы құбылысты бағалау үшін дәрілік өзара әрекеттесулерді клиникалық зерттеу жүргізілген жоқ және BCRP интестинальді тежелуінің клиникалық маңыздылығы жоққа шығарылмайды. Басқа ісікке қарсы дәрілер Вемурафениб Операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерде кобиметиниб пен вемурафениб арасында клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесулер байқалмады, осылайша дозаны түзету ұсынылмайды. Кобиметинибтің дәрілік препараттардың тасымал жүйелеріне әсері In vitro зерттеулері кобиметиниб OATP1B1, OATP1B3 және OCT1 бауырлық қармау тасымалдағыштарының субстраты болып табылмайтынын көрсетеді, бірақ осы тасымалдаушы ақуыздардың әлсіз тежегіші болып табылады. Бұл деректердің клиникалық маңыздылығы зерттелмеген.

Сақтау мерзімі 5 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!