Әсер ету механизмі
Қуықасты безінің обыры андрогендердің болуына байланысты және андрогенді рецепторлар белсенділігінің бәсеңдеуіне жауап береді. Қан плазмасындағы андрогендердің төмен немесе тіпті анықталмайтын деңгейлеріне қарамастан, ісік жасушаларындағы андрогенді рецепторлардың белсенділігі аурудың үдеуіне ықпал етуін жалғастырады. Андрогенді рецепторлар арқылы ісік жасушаларының өсуін көтермелеу олардың жасуша ядросына транслокациялануын және ДНҚ-мен байланысуын талап етеді. Энзалутамид андрогенді рецепторлардың дабыл жолының бірнеше сатыларын бөгейтін андрогенді рецепторлардың қуатты тежегіші болып табылады. Энзалутамид андрогендердің андрогенді рецепторлармен байланысуын бәсекелі тежейді, белсенділенген рецепторлардың ядролық транслокациясын бәсеңдетеді және тіпті андрогенді рецепторлардың шамадан тыс экспрессиясы жағдайларында және анти-андрогендерге төзімді ісік жасушаларында белсенділенген андроген рецепторларының ДНҚ-мен байланысуын тежейді. Негізгі метаболит, N-десметил энзалутамид энзалутамидтегі осындайға ұқсас in vitro белсенділік көрсетті. Энзалутамидпен емдеу in vitro қуықасты безі ісігі жасушаларының өсуін бәсеңдетеді және ісіктің регрессиясы мен жасушалардың қырылуын индукциялай алады. Энзалутамидтің андрогендік рецепторларға қатысты агонистік белсенділігі жоқ.
Фармакодинамикалық әсерлері
Доцетакселмен алдыңғы емі тиімсіз болған пациенттердің қатысуымен III фазадағы (AFFIRM) клиникалық зерттеулерінде энзалутамидпен ем қабылдаған пациенттердің 54% - ында және плацебо қабылдаған пациенттердің тек 1,5% - ында бастапқы мәнмен салыстырғанда ПСА деңгейінің кемуі байқалды.
Бұдан бұрын химиотерапия алмаған, энзалутамид қабылдаған пациенттерде III фазадағы (PREVAIL) басқа клиникалық зерттеулерінде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше 78,0% және 3,5% (айырмашылық = 74,5%, р< 0,0001) ПСА жалпы деңгейі бойынша жауаптың барынша жоғары жиілігі көрсетілді (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50 % төмендеу ретінде анықталды).
Бұрын химиотерапия алмаған пациенттердің қатысуымен II фазадағы (TERRAIN) клиникалық зерттеулерінде энзалутамид қабылдаған пациенттерде ПСА-ның жалпы деңгейі бойынша (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50%-ға төмендеу ретінде айқындалған) бикалутамид қабылдаған пациенттермен салыстырғанда тиісінше 82,1% және 20,9% (айырмашылық = 61,2%, р< 0,0001) анағұрлым жоғары жауап беру жиілігі көрсетілді.
Салыстырылмайтын зерттеуде (9785 CL0410) бұрын абиратеронмен (және преднизонмен) ем қабылдаған пациенттердің қатысуымен, кем дегенде 24 апта ішінде, 22,4% бастапқы мәнмен салыстырғанда, ПСА деңгейінің ≥50% - ға төмендеуі байқалды. Анамнезінде химиотерапияның болуына байланысты ПСА деңгейінің ≥50%-ға төмендеуімен пациенттердің үлесі анамнезінде химиотерапияның болмауы және анамнезінде тиісінше химиотерапияның болуы бар пациенттер тобында 22,1% және 23,2% құрады.
Метастаздық емес және метастаздық ҚБМКРО бар пациенттердің қатысуымен MDV3100-09 (STRIVE) клиникалық зерттеуде энзалутамид қабылдаған пациенттерде ПСА-ның жалпы деңгейі бойынша расталған жауаптың барынша жоғары жиілігі (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50%-ға төмендеу ретінде айқындалған), бикалутамидпен салыстырғанда тиісінше 82,3% және 31,3% (айырмашылық = 50,0%, р< 0,0001) анық көрсетілді.
Метастаздық емес ҚБМКРО бар пациенттердің қатысуымен MDV3100-14 (PROSPER) клиникалық зерттеуде энзалутамид қабылдаған пациенттерде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше 76,3% және 2,4% (айырмашылық = 73,9%, р< 0,0001) ПСА жалпы деңгейі бойынша расталған жауаптың барынша жоғары жиілігі анық көрсетілді.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Энзалутамидтің тиімділігі үш рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын, көп орталықты клиникалық зерттеулерде III фазадағы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PRIVAIL)] анықталды, оған антиандрогенді терапия әсері жоқ қуықасты безінің үдемелі обыры бар пациенттер қатысты [РФЛГ аналогтары немесе екіжақты орхиэктомиядан кейін]. PREVAIL зерттеуге бұрын химиялық ем алмаған метастаздық ҚАБКРО бар пациенттер енгізілді, ал AFFIRM зерттеуге бұрын доцетаксел алған метастаздық ҚАБКРО бар пациенттер енгізілді; PROSPER зерттеуге метастаздық емес ҚАБКРО бар пациенттер енгізілді. Метастаздық гормонға сезімтал қуықасты безінің обыры (мГСҚБО) бар пациенттерде тиімділік бір рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын, көп орталықты клиникалық зерттеудің 3-фазасында да [9785-CL-0335 (ARCHES)] анықталды. Басқа рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын III фазадағы көп орталықты клиникалық зерттеуде [MDV3100-13 (EMBARK)] жоғары қауіпті БХР бар ҚБМеГСО бар пациенттерінде тиімділігі расталды. Барлық пациенттерге РФЛГ аналогымен емдеу жалғастырылды немесе басқаша көрсетілмесе бұрын екі жақты орхиэктомия жүргізілген. Белсенді емдеу тобында пациенттер тәулігіне бір рет 160 мг дозада Кстанди препаратын ішке қабылдады. Бес клиникалық зерттеуде (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM and PREVAIL) пациенттер бақылау тобында плацебо қабылдады және пациенттерге преднизолонды қолдану рұқсат етілген, бірақ талап етілмеген.
ПСА сарысулық концентрациясының өзгеруі әрқашан клиникалық тиімділіктің болжамды факторы бола бермейді. Сондықтан бес зерттеуде пациенттерге әрбір зерттеу үшін төменде көрсетілген терапияны тоқтата тұру немесе тоқтату критерийлері пайда болғанға дейін зерттелетін терапияны жалғастыру ұсынылды.
MDV3100-13 (EMBARK) зерттеуі (жоғары қауіпті БХР-мен метастаздық емес ГСҚБО бар пациенттер)
EMBARK зерттеуіне БХР қаупі жоғары меГЗРҚҚ бар 1068 пациент енгізілді, олар 1 : 1 : 1 қатынасында келесі топтарға, тәулігіне бір рет ішке 160 мг энзалутамид бір уақытта АДТ (N = 355); ашық сызба бойынша монотерапия режимінде тәулігіне бір рет ішке 160 мг энзалутамид (N = 355) немесе тәулігіне бір рет ішке плацебомен бір уақытта АДТ (N = 358) (АДТ ретінде лейпролид қолданылды) қабылдауға рандомизацияланды. Барлық пациенттер алдында радикалды емдеуден өтті — радикалды простатэктомия немесе сәулелік терапия (брахитерапияны қоса), немесе емделу мақсатында терапияның екі түрі де қолданылған болды. Пациенттерде жасырын тәуелсіз орталықтандырылған бағалаумен (BICR) расталған метастаздық емес ауру және жоғары қауіпті биохимиялық рецидив болуы керек (ПСА екі еселенген уақыты ≤ 9 ай ретінде анықталған). Сонымен қатар, пациенттердің ПСА (простата-спецификалық антиген) концентрациясы келесідей болуы тиіс: егер бұған дейін оларға негізгі ем ретінде радикалды простатэктомия (сәулелік терапиямен немесе онсыз) жасалған болса — ≥ 1 нг/мл, ал егер бұған дейін тек сәулелік терапия жүргізілген болса — ПСА концентрациясы ең төменгі көрсеткіштен кемінде 2 нг/мл-ге жоғары болуы тиіс. Зерттеуге қатысуға бұрын простатэктомия жасалған және зерттеушінің бағалауы бойынша сәулелік құтқару терапиясын жүргізуге қолайлы үміткерлер болған пациенттер жіберілмеді.
Пациенттер скрининг кезіндегі ПСА деңгейі (≤ 10 нг/мл және > 10 нг/мл), ПСА екі еселенген уақыты (≤ 3 ай және > 3 айдан ≤ 9 айға дейін) және алдыңғы гормондық терапия (алдыңғы гормондық терапиямен және алдыңғы гормондық терапиясыз) бойынша стратификацияланды. 36-шы аптада ПСА деңгейі анықталмаған (< 0,2 нг/мл) пациенттер үшін емдеу 37-ші аптада тоқтатылды, одан кейін бұрын простатэктомия жасалған пациенттерде ПСА ≥ 2,0 нг/мл-ге дейін көтерілгеннен кейін немесе бұрын простатэктомия жасалмаған пациенттерде ≥ 5,0 нг/мл-ге дейін қалпына келтірілгеннен кейін қайтадан жаңғыртылды. ПСА деңгейі 36-шы аптада (≥ 0,2 нг/мл) анықталған пациенттер үшін емдеу толық тоқтату критерийлеріне жеткенше тоқтатылмай жалғасты. Егер рентгенологиялық өршу бастапқы жергілікті интерпретациядан кейін орталықтандырылған бағалау арқылы расталса, емдеу толығымен тоқтатылды.
Демографиялық және бастапқы сипаттамалар емдеудің үш тобы арасында жақсы теңдестірілген болды. Рандомизация кезінде жастың жалпы медианасы 69 жасты құрады (диапазон: 49,0–93,0). Жалпы популяциядағы пациенттердің көпшілігі европеоидты нәсілді (83,2%), 7,3% — монғолоид нәсілді, 4,4% — қара нәсілді болды. ПСА еселену уақытының медианасы 4,9 айды құрады. Пациенттердің 74%-на бұрын радикальді простатэктомия жасалды, пациенттердің 75%-ы бұрын сәулелік терапиядан өтті (брахитерапияны қоса), ал пациенттердің 49%-на бұрын терапияның екі түрі де жасалды. Пациенттердің 32%-да Глисон шкаласы бойынша бағасы ≥ 8 құрады. Зерттеуге енгізілген сәтте Шығыс біріккен онкологиялық топтың шкаласы бойынша (ECOG PS) функционалдық мәртебені бағалау пациенттердің 92% үшін 0 және пациенттердің 8% үшін 1 құрады.
Бастапқы соңғы нүкте АДТ-мен біріктірілімде плацебо қабылдауға рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда, АДТ-мен біріктірілімде энзалутамидті қабылдауға рандомизацияланған пациенттерде метастазданбаған тіршілікке қабілеттілік болды. Метастазданбаған тіршілікке қабілеттілік (МТҚ) не бұрын басталғанына байланысты рандомизациядан рентгенологиялық өршуге немесе зерттеу кезінде өлімге дейінгі уақыт ретінде анықталды.
Зерттеуде бағаланған көптілікке тексерілген екінші соңғы нүктелерге ПСА ұлғаюына дейінгі уақыт, ісікке қарсы терапияны бірінші рет қолданғанға дейінгі уақыт және жалпы тіршілікке қабілеттілік жатады. Монотерапия режимінде энзалутамидті қабылдауға рандомизацияланған пациенттерде AДT-мен біріктірілімде плацебо қабылдауға рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда, көптікке тексерілген басқа екінші соңғы нүктесі МТҚ болды.
Энзалутамид AДT-мен біріктірілімде және монотерапия режимінде AДT-мен біріктірілімде плацебомен салыстырғанда МТҚ статистикалық тұрғыдан расталған жақсарғанын көрсетті. Тиімділікті бағалаудың негізгі нәтижелері 2-кестеде көрсетілген.
2-кесте. EMBARK зерттеуінде (тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығының талдауы) монотерапия режимінде энзалутамид және АДТ, плацебо және АДТ немесе энзалутамид қабылдаған пациенттерде тиімділігі туралы жинақталған ақпарат
Энзалутамид плюс АДТ (N = 355) — Плацебо плюс АДТ (N = 358) — Энзалутамид монотерапия режимінде (N = 355)
Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік1
Құбылыстар саны, %2 — 45 (12,7) — 92 (25,7) — 63 (17,7)
Медиана, айлар (95% СА)3 — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (85,1; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж)
Плацебо плюс AДT (95% СА) қатысты қауіптер коэффициенті4 — 0,42 (0,30; 0,61) — -- — 0,63 (0,46; 0,87)
Плацебо плюс AДT5-пен салыстыру үшін P-мәні — p < 0,0001 — -- — p = 0,0049
ПСА6 ұлғайтуға дейінгі уақыт
Құбылыстар саны, %2 — 8 (2,3) — 93 (26,0) — 37 (10,4)
Медиана, айлар (95% СА)3 — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж)
Плацебо плюс AДT (95% СА) қатысты қауіптер коэффициенті4 — 0,07 (0,03; 0,14) — -- — 0,33 (0,23; 0,49)
Плацебо плюс AДT5-пен салыстыру үшін P-мәні — p < 0,0001 — -- — p < 0,0001
Ісікке қарсы жаңа терапия басталғанға дейінгі уақыт
Құбылыстар саны, %7 — 58 (16,3) — 140 (39,1) — 84 (23,7)
Медиана, айлар (95% СА)3 — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — 76,2 (71,3; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж)
Плацебо плюс AДT (95% СА) қатысты қауіптер коэффициенті4 — 0,36 (0,26; 0,49) — -- — 0,54 (0,41; 0,71)
Плацебо плюс AДT5-пен салыстыру үшін P-мәні — p < 0,0001 — -- — p < 0,0001
Жалпы тіршілікке қабілеттілік8
Құбылыстар саны, % — 33 (9,3) — 55 (15,4) — 42 (11,8)
Медиана, айлар (95% СА)3 — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж) — Қ/ж (қ/ж; қ/ж)
Плацебо плюс AДT (95% СА) қатысты қауіптер коэффициенті4 — 0,59 (0,38; 0,91) — -- — 0,78 (0,52; 1,17)
Плацебо плюс AДT5-пен салыстыру үшін P-мәні — p = 0,01539 — -- — p = 0,23049
Қ/ж = қол жеткізілген жоқ.
• Бақылау кезеңінің медианасы 61 айды құрайды.
• Барынша ерте себеп болған құбылысқа негізделген (рентгенологиялық үдеу немесе өлім).
• Каплан-Мейер әдісімен бағалау негізінде.
• Қауіптер қатынасы скрининг кезінде ПСА деңгейі бойынша стратификацияланған Кокстың регрессиялық моделіне, ПСА еселенген уақытына және алдыңғы гормондық терапияға негізделген.
• Екі жақты Р-мәні скрининг кезінде ПСА деңгейі бойынша стратификацияланған логранг критерийіне, ПСА еселенген уақытына және алдыңғы гормондық терапияға негізделген.
• Қуықасты обырын клиникалық зерттеу жөніндегі жұмыс тобының критерийлеріне сәйкес ПСА ұлғаюына негізделген 2.
• Қуықасты обырын емдеу үшін ісікке қарсы препаратты бірінші (уақыттың бастапқы сәтінен кейін) қолдануға негізделген.
• Деректер жинаудың аяқталу күні 2023 жылдың 31 қаңтары және кезекті бақылау кезеңі 65 айды құрайтын медианасы бар алдын ала белгіленген аралық талдауға негізделген.
• Нәтиже p ≤ 0,0001 мәнінің алдын ала орнатылған екі жақты деңгейіне сәйкес келмеді.
Плацебо + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерПлацебо + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамид + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамид + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерСтратификацияланған логранг критерийі: p = < 0,0001Қауіпердің стратификацияланған қатынасы (95% СА): 0,424 (0,296; 0,607)Стратификацияланған логранг критерийі: p = < 0,0001Қауіпердің стратификацияланған қатынасы (95% СА): 0,424 (0,296; 0,607)Зерттелетін емдеуЭнзалутамид + АДТПлацебо + АДТЗерттелетін емдеуЭнзалутамид + АДТПлацебо + АДТМетастазсыз тіршілікке қабілеттілік (%)Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік (%)АйларАйларСубъектілер саныСубъектілер саны
1-сурет. EMBARK зерттеуіндегі плацебо және АДТ қабылдаған топпен салыстырғанда энзалутамид пен АДТ қабылдаған топта метастазсыз тіршілікке қабілеттілік Каплан—Мейер қисықтары (тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығын талдау)
Плацебо + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерПлацебо + АДТ:Қауіп тобындағы пациенттерҚауіп тобындағы пациенттерҚауіп тобындағы пациенттерМонотерапия режиміндегі энзалутамид:Монотерапия режиміндегі энзалутамид:Стратификацияланған логранг критерийі: p = < 0,0049Қауіптердің стратификацияланған қатынасы (95% СА): 0,631 (0,456; 0,871)Стратификацияланған логранг критерийі: p = < 0,0049Қауіптердің стратификацияланған қатынасы (95% СА): 0,631 (0,456; 0,871)Зерттелетін емдеуМонотерапия режиміндегі энзалутамидПлацебо + АДТЗерттелетін емдеуМонотерапия режиміндегі энзалутамидПлацебо + АДТМетастазсыз тіршілікке қабілеттілік (%)Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік (%)АйларАйларСубъектілер саныСубъектілер саны
2-сурет. EMBARK зерттеуіндегі плацебо және АДТ қабылдаған топпен салыстырғанда монотерапия режимінде энзалутамид қабылдаған топта метастазсыз тіршілікке қабілеттілік Каплан—Мейер қисықтары (тағайындалған емге сәйкес барлық рандомизацияланған пациенттердің жиынтығын талдау)
AДT басталғаннан кейін («энзалутамид плюс AДT» немесе «плацебо плюс AДТ» схемасы шеңберінде) тестостерон деңгейлері кастрацияға дейін күрт төмендеді және 37-ші аптада емдеу үзілгенге дейін төмен болып қалды. Осы үзілістен кейін тестостерон деңгейлері біртіндеп бастапқыға жақын деңгейлерге дейін өсті. Емдеуді қайта бастағаннан кейін олар қайтадан кастрациялық деңгейлерге дейін төмендеді. Монотерапия режимінде энзалутамид қабылдаған пациенттер тобында емдеу басталғаннан кейін тестостерон деңгейі жоғарылап, емдеу тоқтатылғаннан кейін іс жүзінде бастапқы деңгейлерге оралды. Энзалутамидпен емдеуді қайта бастағаннан кейін олар қайтадан өсті.
9785-CL-0335 (ARCHES) зерттеу (метастаздық ГСҚБО бар пациенттер)
ARCHES зерттеуіне энзалутамид плюс ADT немесе плацебо плюс ADT (ADT LHRH аналогы немесе екі жақты орхиэктомия ретінде анықталады) емдеу үшін 1:1 рандомизацияланған метастаздық гормонға сезімтал қуықасты безінің обыры (мГСҚАБ) бар 1150 пациент енгізілді. Пациенттер тәулігіне бір рет 160 мг дозада энзалутамид (N = 574) немесе плацебо (N = 576) қабылдады.
Сүйекті сканерлеудің оң нәтижесі (сүйек ауруы үшін) немесе компьютерлік томографияда не МРТ-да метастаздық зақымданулар (жұмсақ тіндер үшін) расталған қуықасты безінің метастаздық обыры бар пациенттер сәйкес келді. Ауруы аймақтық жамбастық лимфа түйіндерімен шектелген пациенттер зерттеуден шығарылды. Пациенттерге 1-ші күннен бастап 2 ай ішінде соңғы емдеу сеансы енгізілетін және доцетакселмен емдеу барысында және аяқталғаннан кейін аурудың өршу белгілері болмаған жағдайда доцетакселмен емдеудің 6 цикліне дейін өтуге рұқсат етілді. Белгілі немесе болжалды ми метастаздары, белсенді лептоменингеальды ауруы немесе анамнезінде ұстамалары не ұстамалы ауруға себеп болатын кез келген факторлары бар пациенттер алынып тасталды.
Демографиялық және бастапқы сипаттамалар емдеудің екі тобы арасында жақсы теңдестірілген. Рандомизация кезіндегі орташа жасы екі емдеу тобында да 70 жасты құрады. Жалпы популяциядағы пациенттердің көпшілігі еуропеоидтық нәсілді (80,5%); 13,5% азиаттар, 1,4% қара нәсілділер болды. Зерттеуге қосқан сәтте Шығыс кооперативті онкологиялық топ (ECOG PS) тиімділігінің статусын бағалау пациенттердің 78%-ы үшін 0-ді және пациенттердің 22%-ы үшін 1-ді құрады. Пациенттер ауру деңгейі төмен және жоғары топтарына және қуықасты безінің обыры бойынша доцетакселмен алдыңғы емдеуден өткендерге бөлінді. Пациенттердің отыз жеті пайызында ауру деңгейі төмен болды, ал 63% пациенттерде ауру деңгейі жоғары болды. Пациенттерді 82%-ы бұрын доцетакселмен ем қабылдамаған, 2%-ы 1-5 циклін қабылдаған және 16%-ы алдыңғы 6 циклін қабылдаған. Бір мезгілде доцетакселмен емдеуге рұқсат берілмеді.
Тәуелсіз орталық шолуға негізделген өршусіз рентгенографиялық тіршілікке қабілеттілік (rPFS) негізгі соңғы нүкте болып табылды, ол рандомизациядан бастап аурудың радиографиялық өршуінің алғашқы объективті дәлеліне дейінгі немесе кез келген себептен болған өлімге дейінгі (рандомизация сәтінен бастап зерттелетін препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін 24 аптаға дейінгі кезеңде) уақыт ретінде, қайсысы ерте болғанына байланысты анықталды.
Энзалутамид плацебомен салыстырғанда rPFS оқиғасы қаупінің 61%-ға статистикалық маңызды төмендеуін көрсетті [HR = 0,39 (95% СА: 0,30, 0,50); р <0,0001]. rPFS тұрақты нәтижелері ауру деңгейі жоғары немесе төмен пациенттерде, сондай-ақ доцетакселмен алдыңғы терапиямен немесе онсыз емделетін пациенттерде байқалды. Энзалутамид тобында rPFS оқиғасына дейінгі орташа уақытқа қол жеткізілмеді, ал плацебо тобында 19,0 айды құрады (95% СА: 16,6, 22,2).
3-кесте. ARCHES зерттеуіндегі энзалутамидпен немесе плацебомен емделген пациенттердегі тиімділігі туралы жиынтық ақпараты (емдеуге бағытталған талдау)
Энзалутамид плюс АДТ (N= 574) — Плацебо плюс АДТ(N= 576)
Үдеусіз рентгенологиялық тіршілікке қабілеттілік
Құбылыстар саны (%) — 91 (15.9) — 201 (34.9)
Медиана, айлар (95 % СА)1 — NR — 19.0 (16,6, 22,2)
Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0.39 (0.30, 0.50)
P-мәні2 — р > 0.0001
NR = қол жеткізілген жоқ
1. Брукмайер және Кроули әдісін пайдалана отырып есептелді.
2. Аурудың көлемі (төмен немесе жоғары) және доцетакселді алдында қолдану (иә немесе жоқ) бойынша стратификация
3-сурет. ARCHES зерттеуіндегі Каплан-Мейер rPFS қисығы (емдеу талдауы)
Зерттеуде бағаланған тиімділіктің негізгі екінші соңғы нүктелері ПСА үдеуіне дейінгі уақыт, ісікке қарсы жаңа терапияның басталуына дейінгі уақыт, ПСА анықталмайтын деңгейлері (<0,2 мкг/л дейін төмендеу) және объективті жауап жиілігі (тәуелсіз шолу негіздегі RECIST 1.1) болды. Плацебомен салыстырғанда энзалутамидті қабылдаған пациенттерде барлық екінші соңғы нүкте деректері үшін статистикалық маңызды жақсартулар көрсетілді.
Зерттеуде бағаланған тиімділіктің тағы бір негізгі екінші нүктесі жалпы тіршілікке қабілеттілік деңгейі болды. 356 өлімді тіркеу кезінде жүргізілген жалпы тіршілікке қабілеттілікке қатысты алдын ала көрсетілген қорытынды талдау сәтінде энзалутамидті қабылдауға рандомизацияланған топта плацебо қабылдауға рандомизацияланған топпен салыстырғанда өлім қаупінің 34%-ға статистикалық маңызды төмендеуі байқалды [КҚ = 0,66 (95% СА: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Жалпы тіршілікке қабілеттілік үшін уақыт медианасы емдеу топтарының ешқайсысында қол жеткізілген жоқ. Барлық пациенттер үшін кейінгі бақылау уақытының бағалау медианасы 44, 6 айды құрады (4-суретті қараңыз).
Өміршеңдік (%)Өміршеңдік (%)Пациенттер саныПациенттер саныСтратификацияланған логранг критерийі: < 0,0001Қауіптер қатынасы (95% СА) = 0,66 (0,53, 0,81)Стратификацияланған логранг критерийі: < 0,0001Қауіптер қатынасы (95% СА) = 0,66 (0,53, 0,81)ЕміЕміҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоЭнзалутамидПлацебоЭнзалутамидПлацебоАйларАйлар
4-сурет: ARCHES зерттеуіндегі жалпы тіршілікке қабілеттіліктің Каплан-Мейер қисықтары (барлық қосылған пациенттерді талдау)
MDV3100-14 зерттеуі (PROSPER) (метастаздық емес ҚБКРО бар пациенттер)
PROSPER зерттеуге андрогенге қарсы емді (ААТ; РФЛГ аналогын қолдану немесе алдыңғы екі жақты орхиэктомия) жалғастырған симптомсыз ағыммен үдеудің жоғары қаупі бар метастаздық емес ҚБКРО бар 1401 пациент енгізілді. Пациенттердің зерттеуге қатысуы үшін ≤10 ай ПСА деңгейінің екі еселену уақыты, ≥2 нг/мл ПСА деңгейі және орталықтандырылған жүргізілген тәуелсіз жасырын бағалауда (ОТЖБ) метастаздық емес ауруды растау талап етілді.
Зерттеуге ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі (NYHA бойынша I немесе II класс) жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге және құрысу шегінің төмендеуін тудыратын препараттарды қабылдайтын пациенттерге қатысуға рұқсат етілді. Анамнезінде құрысулары бар немесе құрысулардың дамуына ықпал ететін жағдайы бар немесе бұрын қуықасты безінің обырына қатысты кейбір препараттар (яғни, химиотерапия, кетоконазол, абиратерон ацетаты, аминоглутетимид және/немесе энзалутамид) қабылдаған пациенттер зерттеуден шығарылды.
Пациенттер энзалутамидті тәулігіне бір рет 160 мг дозада (N = 933) немесе плацебоны (N = 468) ішке қабылдауға 2:1 қатынасында рандомизацияланған. Пациенттер простата-спецификалық антиген (ПСА) деңгейінің екі еселену уақытына (ПСАЕУ) (<6 ай немесе ≥6 ай) және сүйекке әсер ететін (иә немесе жоқ) препараттарды қолдануға байланысты стратификацияланған.
Демографиялық және бастапқы сипаттамалар екі топта да теңдестірілген. Рандомизация кезінде жас медианасы энзалутамид тобында 74 жасты және плацебо тобында 73 жасты құрады. Пациенттердің көпшілігі (шамамен 71 %) зерттеуде европеоидтық нәсілді; 16 % - монголоид нәсілді, 2 % - қара нәсілділер болды. Пациенттердің сексен бір пайызында (81 %) Шығыс біріктірілген онкологиялық топтың (ECOG) шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бағалау 0-ді құрады және пациенттердің 19%-ында ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бағалау 1-ді құрады.
Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік (МТҚ) қай оқиға бірінші болғанына байланысты рентгендік өршу белгілерісіз рандомизациядан рентгендік өршуге дейінгі уақыт немесе емдеуді тоқтатқаннан кейін 112 күн ішінде өлімге дейін анықталған бастапқы соңғы нүкте болып табылды. Зерттеуде бағаланатын негізгі екінші соңғы нүктелер ПСА деңгейі бойынша өршуге дейінгі уақытты, ісікке қарсы жаңа емді (ІҚЖЕ) бірінші қолдануға дейінгі уақытты, жалпы тіршілікке қабілеттілік (ЖТҚ) уақытын қамтыды. Қосымша екінші соңғы нүктелер цитоуытты химиотерапияны бірінші қолдануға дейінгі уақытты және химиотерапияны қолданбай тіршілікке қабілеттілікті қамтыды. Төмендегі нәтижелерді қараңыз (4-кесте).
Энзалутамидті қолдану кезінде плацебомен салыстырғанда рентгенографиялық үдеудің немесе өлімге ұшыраудың салыстырмалы қаупінің 71%-ға төмендеуі көрсетілді [ҚҚ = 0,29 (95% СА: 0,24-0,35), p <0,0001]. МТҚ медианасы энзалутамид тобында 36,6 ай (95% СА: 33,1 - ҚЖ) және плацебо тобында 14,7 ай (95% СА: 14,2 - 15,0) құрады МТҚ бойынша салыстырмалы нәтижелер, сондай-ақ ПСАЕУ (<6 ай немесе ≥6 ай), демографиялық аймақ (Солтүстік Америка, Еуропа, қалған өңірлер), жасы (<75 жыл немесе ≥75 жыл), сүйекке әсер ететін препараттарды қолданудың алдында (иә немесе жоқ) кірістірілген пациенттердің алдын ала көзделген барлық қосалқы топтарында белгіленді (5-суретті қараңыз).
3-кесте: PROSPER зерттеуіндегі тиімділікті бағалау нәтижелерінің қысқаша сипаттамасы (тағайындалған емге сәйкес талдау)
Энзалутамид (N = 933) — Плацебо (N = 468)
Бастапқы соңғы нүкте
Метастазсыз тіршілікке қабілеттілік
Құбылыстар саны (%) — 219 (23,5) — 228 (48,7)
Медиана, айлар (95 % СА)1 — 36,6 (33,1 - ҚЖЖ) — 14,7 (14,2 - 15,0)
Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,29 (0,24 - 0,35)
р-мәні3 — p <0,0001
Тиімділікті бағалаудың негізгі екінші соңғы нүктелері
Жалпы тіршілікке қабілеттілік4
Құбылыстар саны (%) — 288 (30.9) — 178 (38.0)
Медиана, айлар (95 % СА)1 — 67.0 (64.0, NR) — 56.3 (54.4, 63.0)
Қауіптер қатынасы (95% СА) 2 0.734 (0.608, 0.885)
P-мәні3 p = 0,0011
ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақыт
Құбылыстар саны (%) — 208 (22,3) — 324 (69,2)
Медиана, айлар (95 % СА)1 — 37,2 (33,1 - ҚЖЖ) — 3,9 (3,8 - 4,0)
Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,07 (0,05 - 0,08)
р-мәні3 — p <0,0001
Ісікке қарсы жаңа емді бірінші қолданғанға дейінгі уақыт
Құбылыстар саны (%) — 142 (15,2) — 226 (48,3)
Медиана, айлар (95 % СА)1 — 39,6 (37,7 - ҚЖЖ) — 17,7 (16,2 - 19,7)
Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,21 (0,17 - 0,26)
р-мәні3 — p <0,0001
ҚЖЖ = қол жеткізілген жоқ.
• Каплан-Мейер қисықтары бойынша есептеулер негізінде.
• ҚҚ Кокстың регрессиялық моделіне негізделген (жалғыз ковариат ретінде емдеумен), ПСА екі еселену уақыты бойынша стратификацияланған және сүйекке әсер ететін препараттардың алдыңғы немесе жанама қолданылуына негізделген. Энзалутамидтің пайдасына <1 плацебоға қатысты ҚҚ.
• р-мәні ПСА екі еселену уақыты бойынша (< 6 ай, ≥ 6 ай) логрангті стратификацияланған критерийге және сүйекке әсер ететін препаратты алдыңғы немесе жанама қолдануға негізделген (иә, жоқ).
4. Деректерді жинаудың аяқталу күні 2019 жылғы 15 қазан болып табылатын алдын ала анықталған аралық талдау негізінде.
Медиана 36,6 айМедиана 14,7 ай Медиана 36,6 айМедиана 14,7 ай Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Қауіптер қатынасы = 0,2995 % СА (0,24 - 0,35), p< 0,0001Қауіптер қатынасы = 0,2995 % СА (0,24 - 0,35), p< 0,0001АйларАйларМетастазсыз өміршеңдік (%)Метастазсыз өміршеңдік (%)Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебо
5-сурет: PROSPER зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған метастазсыз тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау)
466 өлім жағдайында жүргізілген жалпы тіршілікке қабілеттіліктің соңғы талдауында жалпы тіршілікке қабілеттіліктің статистикалық маңызды жақсаруы, өлім қаупі 26,6%-ға азайып, плацебо қабылдауға рандомизацияланған пациенттермен салыстырғанда энзалутамид қабылдауға рандомизацияланған пациенттерде байқалды [қауіптер қатынасы ( HR) = 0,734, (95% СА: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (6-суретті қараңыз). Бақылаудың орташа уақыты сәйкесінше энзалутамид және плацебо топтары үшін 48,6 және 47,2 айды құрады. Энзалутамид қабылдаған пациенттердің отыз үш пайызы және плацебо қабылдаған пациенттердің 65%-ы жалпы тіршілікке қабілеттілікті ұзартуы мүмкін кейінгі ісікке қарсы емнің кемінде біреуін қабылдаған.
6-сурет: PROSPER зерттеуіндегі жалпы тіршілікке қабілеттіліктің Каплан-Мейер қисықтары (ем талдауы)
Энзалутамид плацебо [ҚҚ = 0,07 (95% СА: 0,05 - 0,08), p <0,0001] салыстырғанда ПСА деңгейі бойынша үдеудің салыстырмалы қаупінің статистикалық елеулі төмендеуін көрсетті. ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 37,2 ай (95% СА: 33,1 - ҚЖЖ) және плацебо тобында 3,9 ай (95% СА: 3,8, 4,0) құрады.
Энзалутамид плацебо [ҚҚ = 0,21 (95% СА: 0,17 - 0,26), p <0,0001] салыстырғанда ісікке қарсы жаңа емнің бірінші қолдануға дейінгі уақыттың статистикалық маңызды баяулауын көрсетті. Жаңа ісікке қарсы емді бірінші қолдануға дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 39,6 ай (95% СА: 37,7 - ҚЖЖ) және плацебо тобында 17,7 ай (95% СА: 16,2 - 19,7) құрады (7-суретті қараңыз).
АйларАйларҚауіптер қатынасы = 0,2195 % СА (0,17 - 0,26), p <0,0001Қауіптер қатынасы = 0,2195 % СА (0,17 - 0,26), p <0,0001Медиана 39,6 ай Медиана 17,7 айМедиана 39,6 ай Медиана 17,7 айЭнзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Энзалутамид (N = 933)Плацебо (N = 468)Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоІсікке қарсы ем (%)Ісікке қарсы ем (%)
7-сурет: PROSPER зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған ісікке қарсы жаңа емді бірінші қолданғанға дейінгі уақыт қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау)
MDV3100-09 зерттеуі (STRIVE) (бұрын химиотерапия алмаған, метастаздық емес/метастаздық ҚАБКРО бар пациенттер)
STRIVE зерттеулеріне тәулігіне бір рет 160 мг энзалутамид тобына (N = 198) немесе тәулігіне бір рет 50 мг бикалутамид тобына (N = 198) рандомизацияланған бастапқы антиандрогенді емге қарамастан, аурудың үдеуінің серологиялық немесе рентгенографиялық белгілері бар метастаздық емес немесе метастаздық ҚБКРО бар 396 пациент енгізілді. ҮСӨ рандомизациядан бастап рентгенографиялық өршудің бірінші объективті көрінісіне, зерттеу кезінде ПСА деңгейі бойынша үдеуге немесе өлімге ұшыраудың уақыты ретінде анықталатын алғашқы соңғы нүкте болып табылады. Энзалутамид тобында ҮСӨ медианасы 19,4 ай (95% СА: 16,5 - қол жеткізілген жоқ) және бикалутамид тобында 5,7 ай (95% СА: 5,6 - 8,1) [ҚҚ = 0,24 (95% СА: 0,18 - 0,32), p < 0,0001] құрады. Пациенттердің алдын ала көзделген барлық қосалқы топтарында энзалутамидтің ҮСӨ тұрғысынан бикалутамидтен өзгермейтін артықшылық байқалды. Метастаздық емес аурудың қосалқы тобында (N = 139) энзалутамид алған 70 пациенттің 19-ы (27,1 %) және бикалутамид алған 69 пациенттің 49-ы (71,0 %) ҮСӨ оқиғалары болды (жалпы алғанда, 68 оқиға). Қауіптер қатынасы 0,24 (95% СА: 0,14 - 0,42) құрады, ал ҮСӨ құбылыстарына дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 8,6 аймен салыстырғанда бикалутамид тобында қол жеткізілген жоқ (8-суретті қараңыз).
АйларАйларҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидБикалутамидҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидБикалутамидҚауіптер қатынасы = 0,2495 % СА (0,18 - 0,32), p <0,0001Қауіптер қатынасы = 0,2495 % СА (0,18 - 0,32), p <0,0001Медиана 19,4 айМедиана 5,7 ай Медиана 19,4 айМедиана 5,7 ай Энзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Энзалутамид (N = 198)Бикалутамид (N = 198)Үдеусіз өміршеңдік (%)Үдеусіз өміршеңдік (%)
8-сурет: STRIVE зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған үдеусіз тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау)
9785-CL-0222 зерттеуі (TERRAIN) (бұрын химиятерапия алмаған метастаздық ҚБКРО бар пациенттер)
TERRAIN зерттеуіне бұрын антиандрогенді ем мен химиотерапия алмаған 375 пациенттер енгізілді, олар тәулігіне бір рет (N = 184) 160 мг дозада энзалутамид немесе тәулігіне бір рет (N = 191) 50 мг дозада бикалутамид алуға рандомизацияланған. Энзалутамидты алған пациенттерде ҮСӨ медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 5,8 аймен салыстырғанда 15,7 ай болды [ҚҚ = 0,44 (95% СА: 0,34 - 0,57), р <0,0001]. Үдеусіз тіршілікке қабілеттілік аурудың рентгенографиялық өршуінің объективті белгілері пайда болғанға дейін, бұл қаңқаға байланысты оқиғаларды орталықтан жүргізілген тәуелсіз бағалауға сәйкес, ісікке қарсы жаңа терапияның басталуы немесе кез-келген себеппен, қайсысы ертерек болатынына байланысты тіршілікке қабілеттілік ретінде анықталды. Пациенттердің алдын ала анықталған барлық қосалқы топтарында ҮСӨ-ге қатысты тұрақты оң әсері байқалды.
MDV310003 зерттеуі (PREVAIL) (бұрын химиятерапия алмаған метастаздық ҚБКРО бар пациенттер)
Жалпы алғанда, 1717 бұрын химиотерапия алмаған, симптомсыз ағынымен немесе ауырлығы жеңіл дәрежедегі симптомдары бар пациенттер энзалутамидті тәулігіне бір рет 160 мг дозада ішке (N = 872) немесе тәулігіне бір рет плацебо ішке (N = 845) алуға 1:1 арақатынаста рандомизацияланған болатын. Зерттеуге ішкі ағзалар ауруы бар пациенттерге, ауырлықтың жеңіл немесе орташа дәрежесі (NYHA бойынша І немесе ІІ класс) жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге және құрысу шегінің төмендеуін тудыратын препараттарды қабылдайтын пациенттерге қатысуға рұқсат етілді. Зерттеуден анамнезінде құрысу ұстамалары бар немесе құрысудың дамуына ықпал етуі мүмкін жағдаймен пациенттер және қуықасты безі обырының қалыпты немесе ауыр дәрежеде ауырсыну синдромы бар пациенттер алынып тасталды. Зерттелетін ем ауру үдеуге дейін (рентгенографиялық үдеу белгілері, қаңқамен байланысты оқиға немесе клиникалық үдеу) және цитоуытты химиотерапия немесе зерттелетін препаратпен емдеу бастағанға дейін немесе тиімсіз уыттылық дамығанға дейін жалғасты.
Пациенттердің демографиялық сипаттамалары және аурудың бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында салыстырмалы болды. Жас медианасы 71 жасты (42 93 жыл диапазоны) құрады, ал нәсілдік ерекшелігі былайша бөлінді: еуропеоидтық нәсіл - 77 %, моңғолоидты нәсілі - 10 %, қара нәсілділер - 2% және 11 % - басқа немесе белгісіз нәсілділер. Пациенттердің алпыс сегіз пайызы (68 %) Шығыс Біріккен онкологиялық топтың шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бағалау 0-ді құрады, және 32% пациенттерде ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бағалау 1-ді құрады. Ауырсынудың бастапқы бағасы 0 - 1 (симптомсыз ағым) 67% және 2 - 3 (жеңіл дәрежедегі симптомдар) 32% науқастарда ауырсыну синдромының айқындылығын қысқаша сауалнаманың көмегімен анықтау кезінде (0-ден 10-ға дейінгі шкала бойынша соңғы 24 сағат ішінде ең күшті ауырсыну) болды. Зерттеуге қосылған сәтте пациенттердің шамамен 45 %-да жұмсақ тіндердің зақымдануы бар өлшеуге болатын ауру болды және пациенттердің 12%-да ішкі мүшелерде (өкпе және/немесе бауыр) метастаздар болды.
Тиімділікті бағалаудың бастапқы соңғы біріктірілген нүктелері жалпы тіршілікке қабілеттілік және рентгенографиялық үдеусіз (рҮСӨ) тіршілікке қабілеттілік болды. Біріктірілген соңғы нүктелерге қосымша, сондай-ақ цитоуытты химиотерапия басталғанға дейінгі уақытты, жұмсақ тіндердің тарапынан емге ең жақсы жалпы жауапты, қаңқаға байланысты бірінші оқиғаға дейінгі уақытты, ПСА бойынша жауапты (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50% төмендеу), ПСА деңгейі бойынша үдеуге дейінгі уақытты және қуықасты безі обырының ісікке қарсы емінің жалпы функционалдық бағасының нашарлауына дейінгі уақытты (FACT-P) пайдалана отырып артықшылық бағаланды.
Рентгенографиялық үдеу қуықасты безі обырын клиникалық зерттеу бойынша (PCWG2) (сүйектердің зақымдануы үшін) 2-ші жұмыс тобының критерийлеріне және/немесе тығыз ісіктер кезіндегі жауапты бағалау критерийлеріне (RECIST нұсқа 1.1) (жұмсақ тіндердің зақымдануы үшін) сәйкес жүйелі жүргізілген визуализациялаушы зерттеулерді пайдалана отырып бағаланды. рҮСӨ талдау кезінде рентгенографиялық зерттеулер нәтижелері бойынша үдеудің орталықтандырылған бағасы пайдаланды.
Энзалутамидпен емдеу тобындағы өлім жағдайының 540 оқиғасынан кейін жалпы тіршілікке қабілеттілікті аралық талдауда өлім қаупінің 29,4%-ға төмендеуімен плацебо тобымен салыстырғанда жалпы тіршілікке қабілеттіліктің статистикалық маңызды жақсаруы көрсетілді [ҚҚ = 0,706 (95% СА: 0,60-0,84), p <0,0001]. Жаңартылған деректер бойынша тіршілікке қабілеттілікті талдау 784 өлім оқиғасынан кейін жүргізілді. Осы талдаудың нәтижелері аралық талдаудың нәтижелеріне сәйкес болды (5-кесте, 6-сурет). Жаңартылған деректер бойынша талдау кезінде энзалутамид алған пациенттердің 52%-ы және плацебо алған пациенттердің 81 %-ы жалпы өміршеңдігін арттыруы мүмкін метастаздық ҚАБКРО бойынша кейінгі ем алды.
5 жылдық PREVAIL деректерінің соңғы талдауы жалпы тіршілікке қабілеттіліктің статистикалық маңызды артуы, пациенттердің 28%-ы плацебодан энзалутамидке ауысуына қарамастан, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда энзалутамид қабылдаған пациенттерде сақталғанын көрсетті [HR = 0,835, (95% СА: 0,75, 0,93); p-value = 0,0008]. Бес жылдық тіршілікке қабілеттілік плацебо тобындағы 21%-бен салыстырғанда энзалутамид тобында 26%-ды құрады.
5-кесте: PREVAIL зерттеуінде энзалутамидпен немесе плацебомен ем қабылдаған пациенттердің жалпы өміршеңдігі (тағайындалған емге сәйкес талдау)
Энзалутамид (N = 872) — Плацебо (N = 845)
Алдын ала қарастырылған аралық талдау
Өлім саны (%) — 241 (27,6 %) — 299 (35,4 %)
Тіршілікке қабілеттілік медианасы, айлар (95 % СА) — 32,4 (30,1 - ҚЖЖ) — 30,2 (28,0 - ҚЖЖ)
рмәні1 — p <0,0001
Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,71 (0,60 - 0,84)
Жаңартылған деректер бойынша тіршілікке қабілеттілік талдауы
Өлім саны (%) — 368 (42,2 %) — 416 (49,2 %)
Тіршілікке қабілеттілік медианасы, айлар (95 % СА) — 35,3 (32,2 - ҚЖЖ) — 31,3 (28,8 - 34,2)
Рмәні1 — p = 0,0002
Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,77 (0,67 - 0,88)
5 жылдық тіршілікке қабілеттілік талдауы
Өлім саны (%) — 689 (79) — 693 (82)
Орташа тіршілікке қабілеттілік, айлар (95% СА) — 35.5 (33.5, 38.0) — 31.4 (28.9, 33.8)
P-мәні1 — р = 0.0008
Қауіп коэффициенті (95% СА) 2 — 0.835 (0.75, 0.93)
ҚЖЖ = қол жеткізілген жоқ.
• р-мәні стратификацияланбаған лог-рангтік критерийі арқылы алынған.
• Қауіптер қатынасы пропорционалды қауіптердің стратификацияланбаған моделі арқылы алынған. Қауіптер қатынасы < 1 энзалутамидтің үлкен тиімділігін куәландырады.
Қауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоҚауіп тобындағы пациенттерЭнзалутамидПлацебоМедиана 35,3 ай Медиана 31,3 ай Медиана 35,3 ай Медиана 31,3 ай АйларАйларҚауіптер қатынасы = 0,7795 % СА (0,67 - 0,88), p = 0,0002Қауіптер қатынасы = 0,7795 % СА (0,67 - 0,88), p = 0,0002Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Энзалутамид (N = 872)Плацебо (N = 845)Өміршеңдік (%)Өміршеңдік (%)
9-сурет: PREVAIL зерттеуінде 5 жылдық деректерді талдау нәтижелері негізінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған жалпы тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау)
Қосалқы топ — Пациенттер саны Энзалутамид/ Плацебо — Өлімге қатысты қауіптер қатынасы (95 % СА)
Барлық пациенттер — 872/845 — 0,77 (0,67 - 0,88)
ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау = 0 — 584/585 — 0,80 (0,67 - 0,96)
ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау = 1 — 288/260 — 0,68 (0,54 - 0,86)
Жасы <75 жас — 555/553 — 0,87 (0,72 - 1,04)
Жасы ≥75 жас — 317/292 — 0,62 (0,50 - 0,78)
Географиялық аймақ – Солтүстік Америка — 218/208 — 0,88 (0,66 - 1,17)
Географиялық аймақ - Еуропа — 465/446 — 0,74 (0,61 - 0,90)
Географиялық аймақ – әлемнің басқа елдері — 189/191 — 0,71 (0,52 - 0,97)
Ішкі ағзалардың зақымдануы (өкпе және/немесе бауыр) - Иә — 98/106 — 0,69 (0,48 - 1,01)
Ішкі ағзалардың зақымдануы (өкпе және/немесе бауыр) - Жоқ — 774/739 — 0,78 (0,67 - 0,91)
Энзалутамид пайдасына — Плацебо пайдасына
10-сурет: Қосалқы топтарда 5 жылдық деректер бойынша жалпы тіршілікке қабілеттілік: PREVAIL зерттеуінде қауіптер қатынасы және 95 % сенімді аралық (тағайындалған емге сәйкес талдау)
Алдын ала қарастырылған талдауда рҮСӨ емдеу топтары арасында статистикалық маңызды жақсару және рентгенографиялық үдеу немесе өлім қаупінің төмендеуі 81,4% құрады [ҚҚ = 0,19 (95% СА: 0,15 - 0,23), p <0,0001]. Энзалутамид қабылдаған жүз он сегіз (14%) және плацебо қабылдаған 321 (40 %) пациентте оқиға болды. Энзалутамид тобында рҮСӨ медианасына қол жеткізілген жоқ (95% СА: 13,8 - қол жеткізілген жоқ) және плацебо тобында ол 3,9 айды (95% СА: 3,7 - 5,4) құрады (11-сурет). Пациенттердің алдын ала анықталған барлық қосалқы топтарында (мысалы, жасы бойынша, ECOG шкаласы бойынша жалпы жай-күйін бастапқы бағалау, ПСА және ЛДГ бастапқы мәні, диагноз қою сәтіндегі Глисон индексі және скрининг кезінде ішкі ағзалардың зақымдануының болуы) рҮСӨ қатысты тұрақты оң әсері байқалды. Алдын ала қарастырылған келесі рҮСӨ талдауында рентгенографиялық үдеуді зерттеушінің бағалауы негізінде рентгенографиялық үдеуді немесе өлім қаупін 69,3% төмендетумен емдеу топтары арасында статистикалық маңызды жақсартуды көрсетті [ҚҚ = 0,31 (95% СА: 0,27 - 0,35), p <0,0001]. рҮСӨ медианасы энзалутамид тобында 19,7 ай және плацебо тобында 5,4 айды құрады.
Бастапқы талдау сәтіне 1633 пациент рандомизацияланған.
11-сурет: PREVAIL зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған рентгенографиялық үдеусіз тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау)
Тиімділікті бағалаудың біріктірілген бастапқы соңғы нүктелеріне қосымша статистикалық маңызды жақсарту келесі проспективті анықталған соңғы нүктелерге қатысты да көрсетілді.
Цитоуытты химиотерапия басталғанға дейінгі уақыт медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 28,0 ай және плацебо қабылдаған пациенттерде 10,8 ай болды [ҚҚ = 0,35 (95% СА: 0,30 - 0,40), p <0,0001].
Бастапқы өлшеуге жататын ауруы бар энзалутамид қабылдаған пациенттердің арасында жұмсақ тіндер тарапынан емге объективті жауап берген пациенттердің үлесі 58,8 % (95% СА: 53,8 - 63,7) құрады, плацебо қабылдаған пациенттердің арасында үлесі 5,0 % (95% СА: 3,0 - 7,7) құрады. Энзалутамид пен плацебо топтары арасында жұмсақ тіндер тарапынан емге объективті жауаптағы абсолютті айырмашылық [53,9 % (95% СА: 48,5 - 59,1), р <0,0001] құрады. Толық жауаптар энзалутамид қабылдаған пациенттердің 19,7%-ында және плацебо қабылдаған пациенттердің 1,0%-ында белгіленді, ал ішінара жауаптар энзалутамид қабылдаған пациенттердің 39,1%-ында және плацебо қабылдаған пациенттердің 3,9%-ында белгіленді.
Энзалутамид қаңқамен байланысты бірінші оқиғаның пайда болу қаупін 28%-ға төмендетті [ҚҚ = 0,718 (95% СА: 0,61-0,84), p <0,0001]. Қаңқамен байланысты оқиға қуықасты безінің обыры, сүйектің патологиялық сынуы, жұлынның компрессиясы немесе сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы емнің өзгеруі ретінде анықталды. Талдауға қаңқамен байланысты 587 оқиға енгізілді, оның ішінде 389 оқиға (66,3 %) сүйек зақымданумен сәулелік еммен айқындалды, 79 оқиға (13,5 %) жұлынның компрессиясын көрсетті, 70 оқиға (11,9 %) сүйектің патологиялық сынуы болды, 45 оқиға (7,6 %) сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы емнің өзгеруін көрсетті, және 22 оқиға (3,7 %) сүйектерде хирургиялық араласуды көрсетті.
Энзалутамид алған пациенттерде плацебо алған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше 78,0% және 3,5% (айырмашылық = 74,5%, р <0,0001) ПСА жалпы деңгейі бойынша жауаптың барынша жоғары жиілігі (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50% төмендеу ретінде айқындалған) көрсетілді.
PCWG2 өлшемдеріне сәйкес ПСА бойынша үдеуге дейінгі уақыт медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 11,2 ай және плацебо алған пациенттерде 2,8 ай болды [ҚҚ = 0,17, (95% СА: 0,15 - 0,20), p <0,0001].
Энзалутамидпен емдеу FACT-P бағалауының плацебомен (р <0,0001) салыстырғанда нашарлау қаупін 37,5% төмендетті. FACT-P бағалау нашарлағанға дейінгі уақыт медианы энзалутамид тобында 11,3 ай және плацебо тобында 5,6 ай құрады.
CRPC2 зерттеу (AFFIRM) (бұрын химиятерапия алған метастаздық ҚБКРО бар пациенттер)
Энзалутамид тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау доцетаксел мен РФЛГ аналогын алған немесе орхиэктомияны бастан өткерген метастаздық ҚБКРО бар пациенттердің қатысуымен III фазадағы рандомизацияланған плацебо-бақыланатын көп орталықты зерттеуде жүргізілді. Жалпы алғанда, 1199 пациент тәулігіне бір рет (N = 800) 160 мг дозада энзалутамидті ішке қабылдауға немесе тәулігіне бір рет (N = 399) плацебо қабылдауға 2:1 қатынасында рандомизацияланған. Пациенттерге рұқсат етілген, бірақ преднизонды қолдануды талап етпеген (ең жоғары рұқсат етілген тәуліктік доза 10 мг преднизонды немесе эквивалентті құрады). Кез келген емдеу тобына рандомизацияланған пациенттер емді ауру үдеуіне дейін (расталған рентгенографиялық үдеу немесе қаңқаға байланысты оқиғаның басталуы ретінде анықталған) және жаңа жүйелі ісікке қарсы ем басталғанға дейін, тиімсіз уыттылық дамығанға дейін немесе зерттеуден алып тастағанға дейін жалғастыруы тиіс болатын.
Пациенттердің келесі демографиялық сипаттамалары және аурудың бастапқы сипаттамалары емдеу топтарында салыстырмалы болды. Жас медианасы 69 жыл (41 92 жыл диапазоны), ал нәсілдік ерекшелігі былайша бөлінді: еуропеоидтық нәсіл - 93 %, қара нәсілдер - 4 %, моңғолоид нәсілдер - 1 %, және 2 % - басқа нәсіл. Пациенттердің 91,5%–да ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау 0 1, және 8,5% -да - 2 құрады; пациенттердің 28 % - да ауырсыну синдромының айқындылығын қысқаша сауалнама көмегімен анықтау кезінде ауырсынудың орташа бағасы ≥4 құрады (рандомизацияға дейін жеті күн ішінде есептелетін соңғы 24 сағат ішінде неғұрлым күшті ауырсынудың орташа бағасы). Көптеген пациенттерде (91 %) сүйектердегі метастаздар байқалды және 23%-да бауыр және/немесе өкпенің зақымдануы байқалды. Зерттеуге қосу кезінде рандомизацияланған пациенттердің 41%-да тек ПСА деңгейі бойынша ғана үдеу болды, ал 59%-да рентгенографиялық үдеу байқалды. Пациенттердің елу бір пайызы (51 %) бастапқы келу сәтіне бисфосфонаттар қабылдады.
AFFIRM зерттеуінен құрысудың дамуына ықпал ете алатын медициналық жағдайлары бар пациенттер алынып тасталды (4.8-бөлімді қараңыз) және құрысу шегін азайтатын препараттар алатын пациенттер, сондай-ақ бақыланбайтын артериялық гипертензия, жақында бастан өткерген миокард инфарктісі немесе тұрақсыз стенокардия, Нью-Йорк кардиологтар қауымдастығының жіктелуі бойынша III немесе IV класты жүрек жеткіліксіздігі (≥45% лықсыту фракциясы бар пациенттерді қоспағанда), клиникалық маңызы бар қарыншалық аритмиялар немесе атриовентрикулярлы блокада сияқты клиникалық маңызы бар жүрек-қан тамырлары аурулары бар пациенттер (тұрақты кардиостимуляторды орнатусыз).
Алдын ала жоспарланған аралық талдау хаттамасында өлімнің 520 оқиғасынан кейін плацебо алған пациенттермен салыстырғанда энзалутамид алған пациенттердің ең жақсы жалпы тіршілікке қабілеттілігі статистикалық тұрғыдан маңызды болды (6-кесте және 12 мен 13-суреттер).
6-кесте: AFFIRM зерттеуінде энзалутамидпен немесе плацебомен ем қабылдаған пациенттердің жалпы тіршілікке қабілеттілігі (тағайындалған емге сәйкес талдау)
Энзалутамид (N = 800) — Плацебо (N = 399)
Өлім жағдайлары (%) — 308 (38,5 %) — 212 (53,1 %)
Тіршілікке қабілеттілік медианасы (айлар) (95 % СА) — 18,4 (17,3 - ҚЖЖ) — 13,6 (11,3 - 15,8)
р-мәні1 — p <0,0001
Қауіптер қатынасы (95 % СА)2 — 0,63 (0,53 - 0,75)
ҚЖЖ = қол жеткізілген жоқ.
• р-мәні ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау (2-мен салыстырғанда 0 - 1) және ауырсынуды орташа бағалау (≥4-мен салыстырғанда<4) бойынша стратификацияланған лог-рангтік критерийі арқылы алынған.
• Қауіптер қатынасы пропорционалды қауіптердің стратификацияланған моделінде алынған. Қауіптер қатынасы < 1 энзалутамидтің үлкен тиімділігін куәландырады.
12-сурет: AFFIRM зерттеуінде Каплан-Мейер әдісі бойынша құрылған жалпы тіршілікке қабілеттілік қисықтары (тағайындалған емге сәйкес талдау)
Қосалқы топ — Пациенттер саны Энзалутамид / Плацебо — Өлімге қатысты қауіптер қатынасы (95 % СА) — Жалпы тіршілікке қабілеттілік медианасы (ай) Энзалутамид/ Плацебо
Барлық пациенттер — 800/399 — 063 (0,53-0,75) — 18,4/13,6
Жасы
<65 жас — 232/130 — 0,63 (0,46-0,87) — -/12,4
≥65 жыл — 568/269 — 0,63 (0,51-0,78) — 18,4/13,9
ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бастапқы бағалау
0-1 — 730/367 — 0,62 (0,52-0,75) — -/14,2
2 — 70/32 — 0,65 (0,39-1,07) — 10,5/7,2
BPI-SF бойынша ауырсынуды бастапқы орташа бағалау (№3 сұрақ)
<4 — 574/284 — 0,59 (0,47-0,74) — -/16,2
≥4 — 226/115 — 0,71 (0,54-0,94) — 12,4/9,1
Бұрын жүргізілген химиотерапия режимдерінің саны
1 — 579/296 — 0,59 (0,48-0,73) — -/14,2
≥2 — 221/103 — 0,74 (0,54-1,03) — 15,9/12,3
Зерттеуге қосқан кездегі үдеу типі
Тек ПСА деңгейі бойынша үдеу — 326/164 — 0,62 (0,46-0,83) — —/19,5
Рентгенографиялық үдеу ± ПСА деңгейі бойынша үдеу — 470/234 — 0,64 (0,52-0,80) — 17,3/13,0
ПСА бастапқы мәні
≤ медиана (111,2 мкг/л) — 412/188 — 0,67 (0,50-0,89) — —/19,2
> медиана (111,2 мкг/л) — 389/211 — 0,62 (0,50-0,78) — 15,3/10,3
ЛДГ бастапқы мәні
≤ медиана (211 мкг/л) — 411/192 — 0,63 (0,46-0,86) — -/19,2
> медиана (211 мкг/л) — 389/205 — 0,61 (0,50-0,76) — 12,4/8,5
Диагноз қойған кезде Глисон индексінің жалпы көрсеткіші
≤7 — 360/175 — 0,67 (0,51-0,88) — 18,4/14,8
≥8 — 366/193 — 0,60 (0,47-0,76) — 18,2/11,3
Скрининг кезінде өкпенің және /немесе бауырдың зақымдануы
Иә — 196/82 — 0,78 (0,56-1,09) — 13,4/9,5
Жоқ — 604/317 — 0,56 (0,46-0,69) — -/14,2
Энзалутамид пайдасына — Плацебо пайдасына
ECOG: Шығыс Біріккен онкологиялық тобы; BPI-SF: Ауырсыну синдромының айқындылығын бағалаудың қысқаша сауалнамасы; ПСА: Простата-спецификалық антиген
13-сурет: AFFIRM зерттеулеріндегі қосалқы топтардың жалпы тіршілікке қабілеттілігі - қауіптер қатынасы және 95 % сенімді аралық
Энзалутамид тобындағы жалпы тіршілікке қабілеттіліктің байқалатын жақсаруына қосымша көптеген салыстыруларға түзетуден кейін статистикалық маңызды болып табылатын негізгі екінші соңғы нүктелер бойынша (ПСА бойынша үдеу, рентгенографиялық үдеусіз тіршілікке қабілеттілік және қаңқамен байланысты бірінші оқиғаға дейінгі уақыт) жақсару байқалды.
Зерттеушінің бағалауы бойынша рентгенографиялық үдеусіз тіршілікке қабілеттілік, остеосцинтиграфия жүргізу кезінде жұмсақ тіндердің зақымдануы және 2 немесе одан да көп сүйек метастаздарының пайда болуы үшін 1.1 нұсқасының RECIST критерийлерін ескере отырып, энзалутамид қабылдаған пациенттерде 8,3 ай және плацебо қабылдаған пациенттерде 2,9 ай (ҚҚ = 0,40; 95% СА: 0,35 - 0,47), p <0,0001]. Талдау кезінде құжатпен расталған үдеусіз 216 өлім жағдайы және құжатпен расталған үдеуі бар 645 жағдай анықталды, оның ішінде 303 (47 %) жұмсақ тіндердің зақымдануымен үдеуімен байланысты, 268 (42 %) сүйек метастаздарының пайда болуымен үдеуімен байланысты және 74 (11 %) жұмсақ тіндердің зақымдануымен және сүйек метастаздарының пайда болуымен үдеуімен байланысты болды.
ПСА деңгейінің 50%-ға немесе 90%-ға расталған төмендеуі энзалутамид қабылдаған пациенттерде тиісінше 54,0% және 24,8%-ға және плацебо қабылдаған пациенттерде сәйкесінше 1,5% және 0,9%-да (р <0,0001) белгіленді. ПСА деңгейі бойынша үдегенге дейінгі уақыт медианасы энзалутамид тобында 8,3 ай және плацебо тобында 3,0 айды [ҚҚ = 0,25; 95% СА: 0,20 - 0,30), p <0,0001] құрады.
Қаңқамен байланысты алғашқы оқиға пайда болғанға дейін уақыт медианасы энзалутамид қабылдаған пациенттерде 16,7 ай және плацебо қабылдаған пациенттерде 13,3 ай болды [ҚҚ = 0,69; 95% СА: 0,57 - 0,84), p <0,0001]. Қаңқамен байланысты оқиға сәулемен емдеу немесе сүйектердің хирургиялық араласуы, сүйектің патологиялық сынуы, жұлынның компрессиясы немесе сүйек ауыруын емдеу үшін ісікке қарсы терапия ретінде анықталды. Талдауда қаңқамен байланысты 448 оқиға енгізілді, олардың 277 оқиғасы (62 %) сүйек зақымдануының сәулемен емделуін көрсетті, 95 оқиға (21 %) жұлынның компрессиясын көрсетті, 47 оқиға (10 %) сүйектің патологиялық сынуы болды, 36 оқиға (8 %) сүйек ауырсынуын емдеу үшін ісікке қарсы терапияның өзгеруін көрсетті және 7 оқиға (2 %) сүйектерде хирургиялық араласуды көрсетті.
9785-CL-0410 зерттеу (метастаздық ҚБКРО бар пациенттерде абиратероннан кейін энзалутамидті қолдану)
Зерттеу үдемелі метастаздық ҚБКРО бар 214 пациенттің қатысуымен теңдесіз зерттеу болды, онда кем дегенде 24 апта ішінде абиратерон ацетатымен және преднизонмен емдеуден кейін энзалутамид (тәулігіне бір рет 160 мг) қабылдаған. рҮСӨ медианасы (рентгенографиялық үдеусіз тіршілікке қабілеттілік, зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі) 8,1 айды (95% СА: 6,1 - 8,3) құрады. ЖӨ медианасына қол жеткізілген жоқ. ПСА деңгейі бойынша жауап (бастапқы мәнмен салыстырғанда ≥50% төмендеу ретінде анықталған) 22,4% (95% СА: 17,0 - 28,6) белгіленді. Бұрын химиотерапия алған 69 пациентте рҮСӨ медианасы 7,9 айды (95% СА: 5,5 - 10,8) құрады. ПСА деңгейі бойынша жауап 23,2 % (95% СА: 13,9 - 34,9) байқалды. Бұрын химиотерапия алмаған 145 пациентте рҮСӨ медианасы 8,1 айды (95% СА: 5,7 - 8,3) құрады. ПСА деңгейі бойынша жауап 22,1 % (95% СА: 15,6 - 29,7) байқалды.
Кейбір пациенттерде энзалутамидпен емдеу кезінде абиратеронды қолданғаннан кейін шектеулі жауап анықталса да, осы нәтиженің себебі қазіргі уақытта белгісіз. Зерттеу дизайны терапияның оң әсері бар пациенттерді және энзалутамид пен абиратеронды қолданудың оңтайлы кезектілігін анықтауға мүмкіндік бермеді.
Егде жастағы адамдар
Энзалутамид қабылдаған бақыланатын клиникалық зерттеулерден 5110 пациенттің 3988-і (78 %) 65 жаста және одан жоғары жаста болды және 1703 пациент (33 %) 75 және одан жоғары жаста болды. Егде жастағы осы пациенттер мен жас пациенттер арасындағы қауіпсіздік пен тиімділікке қатысты айырмашылықтар байқалмады.
Балалар
Еуропалық дәрілік заттар агенттігі балалар мен жасөспірімдер популяциясының барлық қосалқы топтарындағы қуықасты безі обыры кезінде энзалутамид зерттеулерінің нәтижелерін беру міндеттемесінен ауытқуға жол берді (балалар мен жасөспірімдерде қолдану жөніндегі ақпаратты 4.2-бөлімде қараңыз).