Лапатиниб-Виста таблетки 250 мг

Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді зат – 405.00 мг лапатиниб дитозилаты моногидраты (250 мг лапатинибке баламалы) қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (Е460), натрий крахмалы гликоляты (А типі), повидон (Е1201), магний стеараты (Е470b), үлбірлі қабық: гипромеллоза (Е464), титанның қостотығы (Е171), макрогол (Е1521), полисорбат 80 (Е433), темірдің сары тотығы (Е172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ дерлік түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жағында «250» өрнегі бар және екінші жағында тегіс, сопақша екі жақ беті дөңес таблеткалар. Таблетканың мөлшері шамамен 16.6 мм 8.3 мм ± 5 %.

Лапатиниб-Виста HER2 (ErbB2) гиперэкспрессиямен сүт безі обыры бар ересек пациенттерді емдеуге арналған: • капецитабинмен біріктірілген емнің құрамында - антрациклиндер мен таксандар, сондай-ақ метастаздар кезінде трастузумабпен ем кіретін алдын ала терапиядан кейін прогрессивті жайылған немесе метастаздық обыры бар пациенттер үшін; - трастузумабпен біріктірілген емнің құрамында - трастузумабты қамтитын химиотерапиядан кейін прогрессивті метастаздық гормон теріс обыры бар пациенттер үшін; - ароматаза тежегішімен біріктірілген емнің құрамында - химиотерапия тағайындалмаған метастаздық гормон оң обыры бар постменопаузалық кезеңдегі әйелдер үшін. Тіркеу зерттеуінде пациенттер бұрын трастузумаб немесе ароматаза тежегіштерін қабылдамаған. Пациенттердің осы тобындағы ароматаза тежегішімен бірге трастузумабпен салыстырғанда осы біріктірілімнің тиімділігі туралы деректер жоқ.

Әсер ету механизмі Лапатиниб, 4-анилиноквиназолин, EGFR (ErbB1) және HER2 (ErbB2) рецепторларының жасушаішілік тирозинкиназа тежегіші (сәйкесінше Kiapp 3нМ және 13 нМ есептелген мәні) осы рецепторлардың баяу диссоциациялану жылдамдығымен (жартылай шығарылу кезеңі 300 минуттан көп немесе оған тең) Лапатиниб жануарларға жүргізілген әртүрлі эксперименттік модельдерде ErbB in vitro әсерінен ісік жасушаларының өсуін тежейді. Лапатиниб пен трастузумабтың үйлесімі қосымша әсер ету механизмдеріне, сондай-ақ кедергі келтірмейтін ықтимал тұрақтылық механизмдеріне ықпал етуі мүмкін. Лапатинибтің өсуге тежеуші әсері трастузумабтың әсерінде болатын жасушалық желілерде бағаланды. Лапатиниб құрамында трастузумаб бар орталарда in vitro ұзақ өсу үшін таңдалған HER2 күшейтілген сүт безі обырының жасушалық желілеріне қатысты айтарлықтай белсенділікті сақтап, осы жасушалық желілерге трастузумабпен үйлесімде синергиялық әсер көрсетті. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Лапатиниб капецитабинмен біріктірілімде Сүт безінің обыры бар пациенттерді емдеуде лапатинибті капецитабинмен бірге қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі III фазаның рандомизацияланған зерттеуінде бағаланды. Зерттеуге жіберілген пациенттерде таксандар, антрациклиндер және трастузумаб кіретін алдын ала емдеуден кейін үдемелі сүт безінің HER2 гиперэкспрессиясы бар жергілікті таралған немесе метастаздық обыры болды. Лапатинибпен емдеуді бастағанға дейін барлық пациенттерде (эхокардиографияны немесе радиоизотоптық вентрикулографияны (MUGA) пайдалана отырып) сол қарыншаның лықсу фракциясының бастапқы мәні қалыпты шекте болуы үшін сол қарыншаның лықсу фракциясы бағаланды. Клиникалық зерттеуде лапатинибпен емдеу кезінде сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы мәні қалыптың төменгі шегінен төмен болмауы үшін шамамен сегіз апта аралықпен бақыланды. Сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендетілген мәндерінің көпшілігі (60%-дан астам жағдай) емдеудің алғашқы тоғыз аптасында байқалды, алайда ұзақ әсер етуге қатысты шектеулі деректер бар Пациенттерді лапатинибті күніне бір рет (тұрақты) 1250 мг дозада және капецитабинді (әрбір 21 күн сайын 1-14-күнде 2000 мг/м2/тәулігіне) немесе капецитабинді монотерапия ретінде (әрбір 21 күн сайын 1-14-күнде 2500 мг/м2/тәулігіне) алу үшін рандомизацияланды. Бастапқы соңғы нүкте прогрессияға дейінгі уақыт (ПДУ) болды. Бағалауды зерттеушілер мен тәуелсіз сарапшылар тобы жасырын зерттеуде жүргізді. Зерттеу алдын ала көрсетілген аралық талдау нәтижелері бойынша тоқтатылды, ол лапатинибті капецитабинмен бірге қабылдайтын пациенттер үшін ПДУ жақсарғанын көрсетті. Аралық талдау уақыты мен зерттеудің соңы арасындағы зерттеуге тағы 75 пациент қосылды. Зерттеу соңындағы деректер бойынша сарапшылардың талдауы 1-кестеде берілген. 1-кесте. EGF100151 (лапатиниб/капецитабин) зерттеуінен алынған прогрессияға дейінгі уақытқа қатысты деректер Сарапшының бағалауы Лапатиниб (тәулігіне 1250 мг) + капецитабин (тәулігіне 2000 мг/м2, әрбір 21 күн сайын 1-14 күн) — Капецитабин (2500 мг/м 2/тәулік, әр 21 күн сайын 1-14 күн) (N = 198) — (N = 201) ПДУ саны — 121 — 126 ПДУ апталарының орташа саны — 23,9 — 18,3 Қауіп арақатынасы — 0,72 (95 % CI) — (0,56, 0,92) P мәні — 0,008 Деректерді тәуелсіз бағалау сонымен қатар лапатиниб капецитабинмен үйлесімде монотерапия ретінде капецитабинмен салыстырғанда прогрессияға дейінгі уақытты едәуір арттыратынын көрсетті (қауіп қатынасы 0,57 [95% CI 0,43, 0,77] р = 0,0001). 2007 жылғы 28 қыркүйектегі жағдай бойынша жалпы тірі қалу деректерінің жаңартылған талдау нәтижелері 2-кестеде берілген. 2-кесте EGF100151 (лапатиниб/капецитабин) зерттеуінен алынған жалпы тірі қалу деректері Лапатиниб (тәулігіне 1250 мг) + капецитабин (тәулігіне 2000 мг/м2, әрбір 21 күн сайын 1-14 күн) — Капецитабин (2500 мг/м 2/тәулік, әр 21 күн сайын 1-14 күн) (N = 207) — (N = 201) Қайтыс болған пациенттердің саны — 148 — 154 Жалпы тірі қалудың орташа мәні, апта — 74,0 — 65,9 Қауіп арақатынасы — 0,9 (95% CI) — (0,71, 1,12) P мәні — 0,3 Біріктірілген емдеу тобында монотерапия ретінде капецитабин тобындағы прогрессияның 13 (6%) жағдайымен салыстырғанда орталық жүйке жүйесі тарапынан прогрессияның 4 (2%) жағдайы туралы хабарланды. Капецитабинмен біріктірілімде трастузумабқа қатысты лапатинибтің капецитабинмен үйлесімдегі тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректер бар. III фазадағы рандомизацияланған зерттеуінде (EGF111438) (N = 540) сүт безі HER2 метастаздық обырының гиперэкспрессиясы бар әйелдерде алғашқы қайталану учаскесі ретінде екі емдеу сызбасының орталық жүйке жүйесінің (ОЖЖ) аурушаңдығына ықпалын салыстыру жүргізілді. Пациенттерді кездейсоқ түрде мынадай топтарға бөлді: күніне бір рет (тұрақты) 1250 мг дозада лапатиниб плюс капецитабин (әрбір 21 күн сайын 1-14-күнде 2000 мг/м2/тәулік) немесе трастузумаб (әрбір 3 апта сайын инфузия түрінде 6 мг/кг кейінгі қабылдаумен 8 мг/кг жүктеме доза) плюс капецитабин (әрбір 21 күн сайын 1-14-күнде 2500 мг/м2/тәулік). Бөлу трастузумабпен алдын ала емдеуге және метастаздық ауруды емдеудің бірқатар алдыңғы түрлеріне сәйкес жүргізілді. Зерттеу тоқтатылды, өйткені аралық талдау (N = 475) ОЖЖ тарапынан асқынулардың төмен деңгейін, сондай-ақ трастузумаб тобында капецитабинмен үйлесімде үдеусіз тірі қалуға және жалпы тірі қалуға қатысты жоғары тиімділікті көрсетті (3-кестедегі түпкілікті талдау нәтижелерін қараңыз). Капецитабинмен үйлесімде лапатинибпен емдеу тобында 8 пациент (3,2%) капецитабинмен үйлесімде трастузумабпен емдеу тобындағы 12 пациентпен (4,8%) салыстырғанда бірінші прогрессия орны ретінде ОЖЖ тарапынан асқынуларды бастан кешірді. Лапатинибтің ОЖЖ метастаздарына әсері Объективті жауаптар тұрғысынан лапатиниб ОЖЖ анықталған метастаздарын емдеуде қалыпты белсенділікті көрсетті. Сүт безінің метастаздық және бастапқы обырында ОЖЖ метастаздарының алдын алу кезінде анықталған белсенділік шектеулі болды. 3-кесте. Сарапшылардың бағалауы бойынша үдеусіз тірі қалу және жалпы тірі қалу талдауы Сарапшылардың бағалауы бойынша үдеусіз тірі қалу — Жалпы тірі қалу Лапатиниб (1,250 мг/день) + капецитабин (тәулігіне 2000 мг/м 2, әр 21 күн сайын 1-14 күн) — Трастузумаб (жүктеме дозасы 8 мг/кг кейіннен инфузия түрінде 6 мг/кг қабылдаумен әр 3 апта сайын) + капецитабин (2500 мг/м2/тәулік, әрбір 21 күнде 1-14 күндері) — Лапатиниб (1,250 мг/день) + капецитабин (тәулігіне 2000 мг/м 2, әр 21 күн сайын 1-14 күн) — Трастузумаб (жүктеме дозасы 8 мг/кг кейіннен инфузия түрінде 6 мг/кг қабылдаумен әр 3 апта сайын) + капецитабин (2500 мг/м2/тәулік, әрбір 21 күнде 1-14 күндері) Зерттеуге енгізілген пациенттер N — 271 — 269 — 271 — 269 Асқынумен саны (%)1 — 160 (59) — 134 (50) — 70 (26) — 58 (22) Каплан-Майер әдісі бойынша есептеу, айлар a Медиана (95 % CI : — 6,6 (5,7; 8,1) — 8,0 (6,1; 8,9) — 22,7 (19,.5; -) — 27,3 (23,7; -) Қауіптің стратификацияланған қатынасы б Қауіп арақатынасы (95% CI) — 1,30 (1,04; 1,64) — 1,34 (0,95; 1,90) р-мәні — 0,021 — 0,095 Алдын ала трастузумаб қабылдаған пациенттер * N — 167 — 159 — 167 — 159 Асқынулармен саны (%) 1 — 103 (62) — 86 (54) — 43 (26) — 38 (24) Медиана (95 % CI : — 6,6 (5,7; 8,3) — 6,1 (5,7; 8,0) — 22,7 (20,1; -) — 27,3 (22,5; 33,6) Қауіп арақатынасы (95% CI) — 1,13 (0,85; 1,50) — 1,18 (0,76; 1,83) Алдын ала трастузумаб қабылдамаған пациенттер * N — 104 — 110 — 104 — 110 Асқынулармен саны (%) 1 — 57 (55) — 48 (44) — 27 (26) — 20 (18) Медиана (95 % СА: — 6,3 (5,6; 8,1) — 10,9 (8,3; 15,0) — NE2 (14,6, -) — NE2 (21,6, -) Қауіп арақатынасы (95% CI) — 1,70 (1,15; 2,50) — 1,67 (0,94; 2,96) CI - сенімділік аралығы Үдеусіз тірі қалу рандомизациядан бастап аурудың өршу немесе кез келген себеп бойынша өлім күніне дейінгі, не болатынына немесе бағалау күніне дейінгі уақыт ретінде анықталды. Емдеу қаупінің арақатынасын Пайк әдісімен бағалау <1 бірге трастузумабты капецитабинмен бірге қолданумен салыстырғанда лапатинибті капецитабинмен бірге қолдану қаупінің төмендігін көрсетеді. Үдеусіз тірі қалу жағдайы - бұл өршу немесе өлім, ал жалпы тірі қалу жағдайы - кез келген себеппен өлім. NE = медианаға қол жеткізілген жоқ. * Ретроспективті талдау Лапатиниб пен трастузумабтың біріктірілген терапиясы Рандомизацияланған зерттеуде сүт безінің метастаздық обырын емдеу үшін лапатинибті трастузумабпен бірге қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі бағаланды. Зерттеуге қатысуға жарамды пациенттер антрациклиндермен және таксандармен емделген сүт безінің IV сатыдағы метастаздық обыры, амплифицацияланған ErbB2 геномы (немесе ақуыздың шамадан тыс экспрессиясы) бар әйелдер болды. Сонымен қатар, хаттамаға сәйкес, құрамында трастузумаб бар обырдың метастаздық түрлерін жақында емдеу нәтижесінде аурудың өршуі болған пациенттер туралы хабарланды. Құрамында трастузумаб бар алдын ала емдеу сызбаларының орташа саны - үш. Пациенттер не кейіннен апта сайын 2 мг/кг вена ішіне қанықтыру дозасы ретінде қабылданатын 4 мг/кг трастузумабпен (N=148) бірге күніне бір рет 1,000 мг лапатинибті немесе күніне бір рет 1,500 мг лапатинибті пероральді (N=148) алу үшін кездейсоқ тәртіппен іріктелді. Аурудың объективті үдеуі бар пациенттер лапатинибті монотерапия ретінде кемінде 4 апта бойы алғаннан кейін біріктірілген терапияға ауыстырылды. Монотерапия ретінде ем қабылдаған 148 пациенттің 77-сі (52%) аурудың өршуі кезінде біріктірілген емді таңдады. Үдеусіз тірі қалу (ҮТҚ) объективті жауап жағдайларының жиілігімен және қосымша соңғы көрсеткіштер ретінде жалпы тірі қалумен зерттеудің негізгі соңғы көрсеткіші болды. Орташа жас 51 жасты құрады, ал 13%-ы 65 жастан асқан. 94%-ы (тоқсан төрт пайыз) кавказ нәсілінен болды. Екі емдеу тобындағы пациенттердің көпшілігінде висцеральды ауру болды (пациенттердің жалпы саны 215 [73%]). Сонымен қатар, пациенттердің 150 [50%] гормон рецепторының теріс мәні болды. Тиімділік өлшемдері туралы жиынтық ақпарат және жалпы тірі қалу бойынша деректер 4-кестеде берілген. Алдын ала анықталған стратификация коэффициентіне (гормон рецепторының мәртебесі) негізделген кіші топты талдау нәтижелері де 5-кестеде берілген. 4-кесте. Үдеусіз тірі қалу және жалпы тірі қалу туралы мәліметтер (лапатиниб / трастузумаб) Лапатиниб + трастузумаб (N = 148) — Лапатиниб монотерапия ретінде (N = 148) ҮТҚ медианасы1, апта (95 % СА) — 12,0 (8,1; 16,0) — 8,1 (7,6; 9,0) Қауіп арақатынасы (95% CI) — 0,73 (0,57; 0,93) Р мәні — 0,008 Жауап жиілігі, % (95% СА) — 10,3 (5,9; 16,4) — 6,9 (3,4; 12,3) Қайтыс болғандар саны — 105 — 113 Медианалық жалпы тірі қалу1, айлар (95% СА) — 14,0 (11,9; 17,2) — 9,5 (7,6; 12,0) Қауіп арақатынасы (95% CI) — 0,74 (0,57; 0,97) Р мәні — 0,026 PFS = үдеусіз тірі қалу; CI = сенімділік аралығы. 1 Каплан-Майер бағалауы 5-кесте Гормон рецепторының теріс мәні бар зерттеулерде үдеусіз тірі қалу және жалпы тірі қалу туралы қысқаша мәлімет. Үдеусіз тірі қалудың орташа мәні — Жалпы тірі қалудың орташа мәні Лапатиниб + трастузумаб — 15,4 апта (8,4; 16,9) — 17,2 ай (13,9; 19,2) Лапатиниб — 8,2 апта (7,4; 9,3) — 8,9 ай (6,7; 11,8) Қауіп арақатынасы (95% CI) — 0,73 (0,52; 1,03) — 0,62 (0,42; 0,90) Лапатиниб пен летрозолдтың біріктірілген терапиясы Лапатиниб гормондық позитивті (оң эстроген рецепторы және /немесе оң прогестерон рецепторы) сүт безінің таралған немесе метастаздық обыры бар менопаузадан кейінгі кезеңде әйелдерді емдеу үшін летрозолмен біріктірілімде зерттелді. III фазадағы зерттеу (EGF30008) рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын және плацебо бақыланатын зерттеу болды. Бұл зерттеуге метастаздық ауруға алдын ала ем қабылдамаған пациенттер қатысты. HER2 гиперэкспрессиясы бар топқа алдын-ала трастузумаб қабылдаған 2 пациент, алдын-ала ароматаза тежегішін қабылдаған 2 пациент және жартысына жуығы тамоксифен қабылдаған пациенттер енгізілді. Пациенттер күніне бір рет 2,5 мг летрозолды күніне бір рет 1500 мг лапатинибпен немесе плацебомен летрозолды үйлесімде қабылдайтын топтарға бөлінді. Рандомизация аурудың аймақтарына және алдын ала адъювантты антиэстрогендік терапияны тоқтатқаннан кейінгі уақытқа байланысты стратификацияланды. HER2 рецепторының мәртебесі кейінірек орталық зертханалық тестілеу арқылы анықталды. Емдеу үшін таңдалған барлық пациенттердің ішінде 219 пациентте HER2 рецепторының гиперэкспрессиясы бар ісіктер болды, олар тиімділікті талдау үшін алдын ала анықталған бастапқы топты құрады. Зерттеуде теріс HER2 ісіктері бар 952 пациент және HER2 мәртебесі расталмаған ісіктері бар 115 пациент болды (ісік үлгісі жоқ, талдау нәтижелері жоқ немесе басқа себептер бойынша). HER2 гиперэкспрессиясы бар сүт безінің метастаздық обыры бар пациенттерде летрозолды плацебомен бірге қолданумен салыстырғанда Тайверб препаратымен бірге летрозолды қолданғанда сарапшылар анықтаған үдеусіз тірі қалу айтарлықтай жоғары болды. HER2 теріс мәні бар топта летрозолды плацебомен бірге қолданумен салыстырғанда летрозолды лапатинибпен бірге қолданғанда үдеусіз тірі қалуда айтарлықтай айырмашылық болған жоқ (қараңыз. 6-кесте). 6-кесте. EGF30008 (лапатиниб/летрозол) зерттеуінен алынған үдеусіз тірі қалуға қатысты деректер HER2 гиперэкспрессиясы бар пациенттер тобы — Теріс HER2 бар пациенттер тобы N = 111 — N = 108 — N = 478 — N = 474 Лапатиниб 1500 мг /тәулігіне + Летрозол тәулігіне 2,5 мг — Летрозол тәулігіне 2,5 мг + плацебо — Лапатиниб 1500 мг /тәулігіне + Летрозол тәулігіне 2,5 мг — Летрозол тәулігіне 2,5 мг + плацебо Үдеусіз тірі қалудың орташа мәні, апта (95% CI) — 35,4 (24,1; 39,4) — 13,0 (12,0; 23,7) — 59,7 (48,6; 69,7) — 58,3 (47,9; 62,0) Қауіп арақатынасы — 0,71 (0,53; 0,96) — 0,90 (0,77; 1,05) Р-мәні — 0,019 — 0,188 Объективті жауаптардың жиілігі — 27,9% — 14,8% — 32,6% — 31,6% Мүмкіндіктер арақатынасы — 0,4 (0,2; 0,9) — 0,9 (0,7; 1,3) Р-мәні — 0,021 — 0,26 Клиникалық тиімділіктің жиілігі — 47,7% — 28,7% — 58,2% — 31,6% Мүмкіндіктер арақатынасы — 0,4 (0,2; 0,8) — 1,0 (0,7; 1,2) Р-мәні — 0,003 — 0,199 CI = сенімділік аралығы HER2 гиперэкспрессиясы = оң IHC 3 + және / немесе FISH; теріс HER2 = теріс IHC 0, 1+ немесе 2 + және / немесе FISH Клиникалық тиімділік жиілігі толық жауап және ішінара жауап, сонымен қатар 6 ай ішінде аурудың тұрақтануы ретінде анықталды. Үдеусіз тірі қалудың соңғы талдауы кезінде (2,64 жыл ішінде медианалық бақылаумен) жалпы тірі қалу бойынша деректер әлі дайын болған жоқ және HER2-оң популяциядағы емдеу топтары арасында айтарлықтай айырмашылықтар болған жоқ; бұл деректер кейінгі бақылау уақытының ұлғаюымен өзгерген жоқ (кейінгі бақылаудың медианалық кезеңі >7,5 жыл; 7-кесте). 7-кесте. EGF30008 зерттеуінен алынған жалпы тірі қалу нәтижелері (тек оң HER2 тобында) Лапатиниб тәулігіне 1500 мг + Летрозол 2,5 мг /тәулігіне N = 111 — Летрозол күніне 2,5 мг + плацебо N = 108 Жалпы тірі қалу деңгейіне алдын ала жоспарланған талдау (03 маусым 2008 ж. үдеусіз тірі қалу талдауын орындау кезінде жүргізілген.) Кейінгі бақылаудың орташа мәні (жылдар) — 2,64 — 2,64 Өлім (%) — 50 (45) — 54 (50) Қауіп арақатынасыa (95% CI), р-көрсеткішb — 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 Жалпы тірі қалудың соңғы талдауы (қайталама талдау 07 тамыз 2013 ж.) Кейінгі бақылаудың орташа мәні (жылдар) — 7,78 — 7,55 Өлім (%) — 86 (77) — 78 (72) Қауіп арақатынасы (95% CI), р-көрсеткіш — 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 Каплан-Мейердің тірі қалу талдауынан алынған орташа мәндер; маңызды болжамдық факторларға бейімделген пропорционалды қауіптер моделіне сәйкес қауіптер қатынасының мәні мен р-мәндер Емдеу қауіптерінің арақатынасын бағалау, мұнда <1 2,5 мг летрозол + плацебомен салыстырғанда 2,5 мг летрозол + 1500 мг лапатиниб қолданған жағдайда қауіптің аз екенін көрсетеді. Р-мәні ауру аймағы бойынша бөлінген Кокс регрессиясы моделінен және скрининг кезінде алдын ала антиадъювантты терапиядан алынған. Жүректің электрофизиологиясы Лапатинибтің QT аралығына әсері жоғары сатыдағы тығыз ісіктері бар (EGF114271) (n=58) пациенттер қатысқан препаратты қабылдаудың бекітілген жүйелілігімен (плацебо және белсенді емдеу) айқаспалы типті салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде бағаланды. 4 күндік емдеу кезеңінде тиісті плацебоның үш дозасы бірінші күні таңертең және кешке және екінші күні таңертең 12 сағат аралықпен берілді. Содан кейін пациенттер лапатинибтің үш дозасын (әрқайсысы 2000 мг) дәл осылай қабылдады. ЭКГ-ны қоса алғанда өлшеу және фармакокинетикалық үлгілерді алу зерттеу басталғанға дейін және 2 және 4-күні бір уақытта орындалды. Бағалауға жол беретін пациенттер тобында (n = 37) ең жоғары орташа мәні ΔΔQTcF 8,75 мс; 90% СА (4,08-13,42)) лапатинибтің үшінші дозасын (2000 мг) қабылдағаннан кейін 10 сағат өткен соң байқалды. 5 мс-да ΔΔQTcF шегінен бірнеше рет асып кету, сондай-ақ 90% СА жоғарғы шекарасының 10 мс шекті мәннен асып кетуі байқалды. Пациенттердің тобындағы фармакодинамика нәтижелері (n=52) пациенттердің бағаланатын тобы үшін алынғандарға сәйкес келді (ең жоғары мәні ΔΔQTcF 90% СА кезінде 4,13-11,68 шегінде 7,91 мс құрады) және лапатинибтің үшінші дозасын (2000 мг) қабылдағаннан кейін 10 сағаттан соң байқалды. Плазмадағы лапатиниб концентрациясы мен ΔΔQTcF мәні арасында оң байланыс бар. Плазмадағы лапатинибтің ең жоғарғы орташа концентрациясы 3920 (3450-4460) нг/мл (геометриялық орташа/95% СА) болды, бұл Cmax.ss геометриялық орташа мәнінен және бекітілген қабылдау режимін сақтаған кезде 95% СА үшін байқалатын мәндерден асып түсті. Лапатинибтің ең жоғары әсерінің қосымша ұлғаюын лапатиниб тамақпен бірге бірнеше рет (4.2 және 5.2-бөлімдерді қараңыз) немесе CYP3A4 күшті тежегіштерімен бір мезгілде қабылданған жағдайларда болжауға болады. Лапатиниб пен CYP3A4 күшті тежегіштерін бірге қабылдаған кезде, модельдеуге негізделген болжамда көрсетілгендей, QTc аралығының 16,1 мс (12,6–20,3 мс) артуын күтуге болады (4.4-бөлімді қараңыз). Лапатинибтің экспозициясына тағамның әсері Плазмадағы лапатинибтің биожетімділігі және тиісінше концентрациясы тамақтың құрамы мен оны қабылдау уақытына байланысты ұлғаяды. Тамақтанғаннан кейін бір сағаттан соң лапатинибті қабылдау жүйелі әсерге әкеледі, бұл тамақтанудан бір сағат бұрын лапатинибті қабылдаумен салыстырғанда шамамен 2-3 есе жоғары (4.5 және 5.2-бөлімдерді қараңыз).

HER2 (ErbB2) гиперэкспрессиясы бар ісіктер IC3 + немесе IHC2 + ген амплификациясының көмегімен немесе тек ген амплификациясының көмегімен анықталады. HER2 статусын дәл және тексерілген диагностикалық әдістерді қолдана отырып анықтау қажет. Дозалау режимі Капецитабинмен біріктірілімде Лапатиниб-Виста препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 1250 мг (бес таблетка) құрайды, үздіксіз. Капецитабиннің ұсынылатын дозасы — тәулігіне 2000 мг/м2, оны циклдің 1-күнінен 14-күніне дейін 12 сағаттық аралықпен 2 рет қабылдаумен қабылдайды, ол 21 күнді құрайды. Капецитабинді тамақтану кезінде немесе тамақтанғаннан кейін 30 минут ішінде қабылдау керек. Капецитабинді тағайындау туралы толық ақпаратпен танысыңыз. Трастузумабпен біріктірілімде Лапатиниб-Виста препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 1000 мг (төрт таблетка) құрайды, үздіксіз. Трастузумабтың ұсынылатын дозасы жүктемелік венаішілік инъекция түрінде 4 мг/кг кейінгі вена ішіне енгізумен апта сайын 2 мг/кг құрайды. Дәрілік препараттың жалпы сипаттамасында қамтылған трастузумабты тағайындау туралы толық ақпаратпен танысыңыз. Ароматаза тежегішімен біріктірілімде Лапатиниб-Виста препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 1500 мг (алты таблетка) құрайды, үздіксіз. Дозалау туралы толық ақпаратты ароматаза тежегішімен біріктірілген кезде дозалау жөніндегі деректерге қатысты дәрілік препараттың жалпы сипаттамасынан қараңыз. Қабылдауды тоқтату немесе дозаны азайту Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулар Лапатиниб-Виста препаратымен емдеу сол қарыншаның лықсу фракциясының (СҚШФ) 3 дәрежеге дейін немесе одан жоғары (АҚШ Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстарды жіктеуі бойынша) төмендеу симптомдары пайда болған жағдайда немесе ол рұқсат етілген қалыптың шегінен төмен төмендеген жағдайда тоқтатылуы тиіс. Лапатиниб-Виста препаратымен емдеу 2 аптадан ерте емес және аз дозада (трастузумабпен тағайындағанда тәулігіне 750 мг, капецитабинмен біріктіргенде тәулігіне 1000 мг немесе ароматаза тежегішімен біріктіргенде тәулігіне 1250 мг) және солжақ қарыншаның лықсу фракциясының деңгейі рұқсат етілген қалып шегінде болған жағдайда және тән симптомдар болмаған кезде ғана қайта басталуы мүмкін. Интерстициальді өкпе процесі/ пневмонит Лапатиниб-Виста препаратымен емдеу 3 дәрежелі немесе одан жоғары өкпе симптомдары (АҚШ Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстарды жіктеуі бойынша) пайда болған жағдайда тоқтатылуы тиіс. Диарея 3-дәрежелі немесе 1-2 дәрежелі диареямен ауыратын пациенттерде қатар жүретін симптомдар (іш аймағындағы ауырлығы орташа немесе ауыр дәрежедегі спазмдар, АҚШ Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстарды жіктеуі бойынша 2-дәрежелі немесе одан жоғары жүрек айнуы немесе құсу, қызба, сепсис, нейтропения, ашық қан кетулер, дегидратация) болған кезде Лапатиниб-Виста препаратын қабылдауды тоқтата тұру керек. Лапатиниб-Виста препаратымен емді диарея дәрежесі 1 немесе одан төмен болған кезде препараттың аз дозаларымен (дозаны тәулігіне 1000 мг-ден тәулігіне 750 мг-ге дейін, тәулігіне 1250 мг-ден тәулігіне 1000 мг-ге дейін немесе тәулігіне 1500 мг-ден тәулігіне 1250 мг-гег дейін төмендету арқылы) жаңартуға болады. Лапатиниб-Виста препаратын қабылдауды 4 дәрежелі диарея (АҚШ Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстарының жіктелуі бойынша) дамыған пациенттерде толығымен тоқтату қажет. Уыттылықтың басқа көріністері Лапатиниб-Виста препаратын қолдануды тоқтату және тоқтата тұру туралы шешім АҚШ Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстарды жіктеуі бойынша дамушы уытты әсерлердің деңгейі 2-дәрежеден үлкен немесе оған тең болған кезде қабылдануы мүмкін. Егер уытты әсерлер деңгейі 1-дәрежеге дейін төмендесе және одан аз болса, трастузумабпен тағайындағанда тәулігіне 1000 мг, капецитабинмен тағайындағанда тәулігіне 1250 мг немесе ароматаза тежегішімен тағайындағанда тәулігіне 1500 мг дозадан емдеуді қайта бастауға болады. Уытты әсерлер қайтадан пайда болған жағдайда Лапатиниб-Виста препаратымен емдеу неғұрлым төмен дозада (трастузумабпен енгізген кезде тәулігіне 750 мг, капецитабинмен енгізген кезде тәулігіне 1000 мг немесе ароматаза тежегішімен енгізген кезде тәулігіне 1250 мг) қайта басталуы тиіс. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежесі бұзылған пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді. Ауыр дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге ерекше назар аудару ұсынылады, өйткені пациенттердің осы тобында лапатинибті қолдану тәжірибесі жоқ. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр функциясының ауыр дәрежелі бұзылуы бар пациенттерге лапатинибпен емдеуді кейіннен жаңғыртпай тоқтату қажет. Бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерге дәрілік зат экспозициясының ұлғаюына байланысты лапатинибті қабылдау кезінде сақ болу керек. Деректердің жеткіліксіздігіне байланысты бауыр функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету бойынша ұсынымдар беру мүмкіндігі жоқ. Егде жастағы пациенттер ≥ 65 жастағы егде жастағы пациенттерде лапатиниб/капецитабин және лапатиниб/трастузумаб біріктірілімдерін қолдану бойынша шектеулі деректер бар. Летрозолмен бірге лапатинибті III фазадағы клиникалық зерттеуде сүт безінің гормон оң метастаздық обыры бар пациенттердің жалпы санынан ( N = 642 сынағына енгізілген пациенттердің популяциясы) 44%-ды ≥ 65 жастағы пациенттер құрады. Лапатинибті летрозолмен бірге қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігінде осы пациенттер мен < 65 жастағы пациенттерде айырмашылықтар байқалған жоқ. Балалар 18 жасқа дейінгі балаларда лапатинибті қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Деректер жоқ. Енгізу әдісі мен жолы Лапатиниб-Виста пероральді қолдануға арналған. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Лапатиниб-Виста препаратының тәуліктік дозасын бөлуге болмайды. Лапатиниб-Виста препаратын тамақтанудан кем дегенде бір сағат бұрын немесе бір сағаттан кейін қабылдау керек. Препаратты әр түрлі уақытта қабылдауды барынша азайту үшін Лапатиниб-Виста препаратын тамақтануға қатысты стандартты кесте бойынша қабылдау керек, мысалы, әрқашан тамақтанудан бір сағат бұрын қабылдау керек. Біріктірілген ем кезінде дозалау, дозаларды төмендету, қолдануға болмайтын жағдайлар және қауіпсіздік туралы ақпарат үшін қатар тағайындалған препараттардың нұсқаулықтарымен танысу ұсынылады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған жағдайда қажетті шаралар Өткізіп алған дозалардың орнын толтыруға болмайды, яғни келесі тәуліктік дозаны кесте бойынша қабылдау қажет. Тоқтату симптомдарының қаупі туралы деректер жоқ Лапатиниб-Виста препаратын қолданар алдында дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкерге кеңес алу үшін жүгінуді ұсынамыз.

Белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы Лапатиниб қауіпсіздігі монотерапия кезінде немесе обырдың әртүрлі түрлеріне арналған химиотерапияның басқа түрлерімен біріктірілімде 20 000-нан астам пациентте, оның ішінде капецитабинмен лапатиниб қабылдаған 198 пациент, трастузумабпен лапатиниб қабылдаған 149 пациент және летрозолмен лапатиниб қабылдаған 654 пациентте бағаланды. Лапатинибпен емдеу кезінде ең көп таралған жағымсыз реакциялар (> 25%) асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар (диарея, жүрек айну және құсу) және бөртпе болды. Лапатинибті капецитабинмен тағайындағанда алақан-табан эритродизестезиясы байқалды (>25%). Алақан-табан эритродизестезиясының пайда болу жиілігі монотерапия ретінде капецитабин және капецитабинмен лапатиниб қабылдайтын пациенттер тобымен ұқсас болды. Диарея лапатинибті капецитабинмен немесе летрозолмен бірге қабылданған кезде емдеуді тоқтатуға әкелетін ең көп таралған жағымсыз реакция болып табылады. Трастузумабпен бірге лапатиниб қабылдаумен байланысты қандай да бір қосымша жағымсыз реакциялар туралы хабарланған жоқ. Кардиоуыттылық жағдайларының артуы байқалды, бірақ мәні мен ауырлығы бойынша бұл асқынулар лапатинибтің клиникалық бағдарламасында тіркелген асқынулармен салыстырмалы. Бұл деректер базалық зерттеуде 149 пациентте осы біріктірілімнің әсеріне негізделген. Жағымсыз реакциялардың кестелік тізімі Лапатинибті монотерапия ретінде немесе лапатинибті капецитабинмен, трастузумабпен немесе летрозолмен біріктірілімде қабылдаумен байланысты келесі жағымсыз реакциялар туралы хабарланды. Мынадай белгілер пайда болу жиілігін жіктеу үшін пайдаланылды: өте жиі ((≥1/10), жиі (≥1/100 <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000 <1/100 дейін), сирек (≥1/10000 <1/1000 дейін), өте сирек (< 1/10 000), белгісіз (қолда бар деректерден бағалау мүмкін емес). Иммундық жүйе тарапынан Сирек — Анафилаксияны қоса, аса жоғары сезімталдық реакциялары Зат алмасу және тамақтану тарапынан Өте жиі — Анорексия Психика тарапынан Өте жиі — Ұйқысыздық* Жүйке жүйесі тарапынан Өте жиі — Бас ауыруы† Жиі — Бас ауыруы * Жүрек тарапынан Жиі — Солжақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі Белгісіз — Вентрикулярлық аритмия/пируэтті тахикардия, электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы** Қантамырлар тарапынан бұзылулар Өте жиі — Ысынулар† Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан Өте жиі — Мұрыннан қан кету†, жөтел†, ентігу†. Жиі емес — Интерстициальді өкпе процесі/пневмонит. Белгісіз — Өкпенің артериялық гипертензиясы**. Асқазан-ішек жолы тарапынан Өте жиі — Сусыздануға әкелуі мүмкін диарея, жүрек айну, құсу, диспепсия*, стоматит*, іш қату*, іштің ауыруы*, іш қату†. Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан Жиі — Гипербилирубинемия, гепатоуыттылық. Тері және тері асты тіндері тарапынан Өте жиі — Бөртпе (соның ішінде акне тәрізді дерматит), терінің құрғауы* †, алақан-табан эритродизестезиясы синдромы*, алопеция†, қышыну † Жиі — Тырнақтардың зақымдануы, соның ішінде паронихия, терідегі сызаттар. Белгісіз — Стивенс-Джонсон синдромын (СДС) және уытты эпидермалық некролизді (УЭН) қоса алғанда, терінің елеулі реакциялары** Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан Өте жиі — Аяқ-қолдардың ауыруы*†, арқаның ауыруы* †, артралгия †. Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі реакциялар Өте жиі — Шаршау, шырышты қабықтың қабынуы*, астения †. * Бұл жағымсыз реакциялар лапатинибті капецитабинмен біріктіріп тағайындаған кезде байқалды. † Бұл жағымсыз реакциялар лапатинибті летрозолмен біріктіріп тағайындаған кезде байқалды. ** Ерікті есептер мен әдебиеттерден белгілі жағымсыз реакциялар Таңдамалы жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі және QT аралығының ұзаруы Сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі лапатиниб қабылдаған пациенттердің шамамен 1%-ында байқалды және жағдайлардың 70% - дан астамы асимптоматикалық болды. 70% жағдайда солжақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі шешілді немесе жақсарды, оның ішінде лапатинибті тоқтатқаннан кейін пациенттердің 60%-ында, лапатинибпен емдеуді жалғастырған кезде 40%-да. Лапатинибті монотерапия ретінде немесе басқа ісікке қарсы препараттармен біріктіріп қабылдаған пациенттердің шамамен 0,3% - ында солжақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеу симптомдары дамыды. Жағымсыз реакциялар ретінде диспноэ, жүрек жеткіліксіздігі, жүрек соғуын сезу байқалды. Бұл симптоматикалық пациенттердің жалпы 58% - ы емделіп жазылды. Лапатинибті капецитабинмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 2,5%-ында монотерапия түрінде капецитабин қабылдаған пациенттердің 1,0% - ымен салыстырғанда солжақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі байқалды. Лапатинибті летрозолмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 3,1%-ында летрозол мен плацебо қабылдаған пациенттердің 1,3% - ымен салыстырғанда солжақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі байқалды. Лапатинибті трастузумабпен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 6,7%-ында монотерапия түрінде лапатиниб қабылдаған пациенттердің 2,1% - ымен салыстырғанда солжақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі байқалды. Концентрацияға байланысты QTcF (ең жоғары орташа ΔΔQTcF 8,75 мс; 90% СА (4,08-13,42)) жоғарылауы жоғары сатыдағы тығыз ісіктері бар пациенттердің қатысуымен QT мамандандырылған зерттеуінде байқалды. Диарея Лапатинибті капецитабинмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің шамамен 65%-ында, лапатинибті летрозолмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 64%-ында және лапатинибті трастузумабпен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 62%-ында диарея байқалды. Көп жағдайда диарея 1 немесе 2 ауырлық дәрежесіне ие болды және лапатинибті тоқтатуды қажет етпеді. Диарея алдын-алу шараларымен реттеледі. Алайда, диареяға байланысты қатты сусызданудан туындаған жедел бүйрек жеткіліксіздігінің бірнеше жағдайлары туралы хабарланды. Бөртпелер Бөртпе лапатинибті капецитабинмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің шамамен 28%-ында, лапатинибті летрозолмен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 45%-ында және лапатинибті трастузумабпен біріктірілімде қабылдаған пациенттердің 23%-ында байқалды. Негізінен, бөртпе төмен ауырлық дәрежесіне ие болды және лапатинибті тоқтатуды қажет етпеді. Емдеуші дәрігерлер емделуді бастамас бұрын және емдеу кезінде үнемі пациенттің терісін тексеруі керек. Тері реакцияларын бастан кешіретін пациенттерге күн сәулесінің әсерінен аулақ болу және күннен қорғайтын қорғаныс факторы (SPF)> 30 кең спектрлі кремді қолдану ұсынылады. Тері реакциялары пайда болған жағдайда пациент инцидент шешілгеннен кейін бір ай бойы толық тексеруден өтуі тиіс. Жалпы немесе тұрақты тері реакциясы бар пациенттер дерматологқа жіберілуі керек. Гепатоуыттылық Лапатинибтен туындаған гепатоуыттылықтың даму қаупі HLA DQA1*02:01 және DRB1*07:01 аллельдерінің тасымалдаушылығымен байланысты болды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаны қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет Дәрілік препараттың «пайда – қауіп» арақатынасын үздіксіз мониторингтеуді қамтамасыз ету мақсатында препаратты тіркеуден кейін күдік тудыратын жағымсыз дәрілік реакциялар. Медициналық қызметкерлерге ҚР жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарлау жүйесі арқылы ДП кез келген күдікті жағымсыз реакциялары туралы хабарлау ұсынылады: Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

EGFR (ErbB1 және/немесе HER2 (ErbB2) тирозиннің фосфорлануын тежейтін арнайы антидот жоқ. Клиникалық зерттеулерде лапатинибтің ең жоғары пероральді тәуліктік дозасы 1800 мг құрады. Лапатинибті қабылдаған пациенттерде артық дозаланудың симптомсыз және симптоматикалық жағдайлары туралы хабарланды. 5000 мг-ге дейін лапатиниб қабылдаған пациенттерде лапатиниб қабылдаумен байланысты симптомдар, кейбір жағдайларда – терінің тітіркенуі және/немесе шырышты қабықтардың қабынуы байқалды. Бір жағдайда, 9000 мг лапатиниб қабылдаған кезде синус тахикардиясының дамуы анықталды (ЭКГ өзгеруімен). Лапатиниб негізінен бүйрек арқылы шығарылмайды және плазма ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысты, сондықтан гемодиализ лапатинибті шығаруды жақсартудың тиімді әдісі болып табылмайды деп есептеледі. Одан кейінгі шаралар, егер бар болса, ұлттық токсикологиялық орталықтардың клиникалық көрсеткіштеріне немесе ұсынымдарына сәйкес қабылданады.

Лапатиниб-Виста препаратымен емдеуді ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер ғана тағайындауы тиіс. Арнайы ескертулер Қолда бар мәліметтерге сәйкес, химиотерапиямен үйлесімдегі лапатиниб химиотерапиямен үйлесімдегі трастузумабқа қарағанда аз тиімді. Кардиоуыттылық Лапатиниб қабылдаумен байланысты солжақ қарыншаның лықсу фракциясының азаюы жағдайлары туралы хабарланды. Лапатинибтің әсері жүрек функциясының жеткіліксіздігі симптомдары бар пациенттерге қатысты бағаланбады. Сол жақ қарынша функциясының нашарлауына алып келуі мүмкін клиникалық жағдайдағы пациенттерге лапатинибті тағайындаған кезде (оның ішінде әлеуетті кардиоуытты препараттармен бірге енгізу кезінде) сақ болу қажет. Лапатинибпен емдеуді бастамас бұрын барлық пациенттер жүрек функциясын бағалауы, сондай-ақ солжақ қарыншаның лықсу фракциясының деңгейі рұқсат етілген мәндердің шегінде екендігіне көз жеткізу үшін солжақ қарыншаның лықсу фракциясының деңгейін анықтауы қажет. Сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы қолайсыз деңгейге дейін төмендемеуі үшін лапатинибпен емдеу кезінде сол жақ қарыншаның лықсу фракциясын бағалауды жалғастыру қажет. Кейбір жағдайларда солжақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі өте ауыр болуы және жүрек функциясының жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Себебі анықталмаған өлім жағдайлары туралы хабарланды. Лапатинибті клиникалық зерттеу кезінде жүрек тарапынан асқынулар, оның ішінде пациенттердің шамамен 1% - ында солжақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі анықталды. Лапатиниб қабылдаған пациенттердің шамамен 0,3%-ында солжақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеу симптомдары дамыды. Лапатинибті трастузумабпен біріктіріп қолданған кезде метастаздық формаларды емдеу сызбасына сәйкес, сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуін қоса алғанда, жүрек патологиясының дамуы базалық клиникалық зерттеуде монотерапия (2%) ретінде лапатиниб тағайындаумен салыстырғанда (7%) жоғары болды. Жүрек тарапынан асқынулардың ауырлығы мен табиғаты лапатинибті қолдану кезінде анықталған асқынулармен салыстырмалы болды. Концентрацияға байланысты QTc аралығының ұлғаюы плацебо-бақылауы бар арнайы айқаспалы зерттеуде көрсетілді, оған жоғары сатыдағы тығыз ісіктері бар пациенттер қатысты. QT аралығының ұзаруына (гипокалиемияны, гипомагнемияны және QT туа біткен ұзақ аралығы синдромын қоса алғанда) әкелуі мүмкін клиникалық жағдайы бар пациенттерге лапатиниб тағайындау кезінде, QT аралығының ұзаруына ықпал ететіні белгілі басқа да медициналық препараттарды бір мезгілде тағайындау кезінде немесе лапатиниб әсерін арттыратын клиникалық жағдайлар болған кезде, мысалы, CYP3A4 күшті тежегіштерін бір мезгілде қабылдау кезінде сақ болу қажет. Гипокалиемия және гипомагниемия ем басталғанға дейін түзетілуі тиіс. Лапатинибпен емдеуді бастағанға дейін және препаратты қабылдауды бастағаннан кейін екі аптадан соң QT аралығын өлшей отырып, электрокардиограмманы (ЭКГ) орындау қажет. Клиникалық көрсетілімдер болған кезде, мысалы, QT аралығының ұзындығына әсер етуі немесе лапатинибпен өзара әрекеттесуі мүмкін препараттарды бір мезгілде қабылдауды бастағаннан кейін, сондай-ақ ЭКГ орындауды қарастыру керек. Интерстициальді өкпе процесі және пневмонит Өкпенің интерстициальді ауруы мен лапатинибті қолданумен байланысты пневмонитті қоса, өкпе уыттылығы жағдайлары туралы хабарланды. Пациенттер өкпе уыттылығы (ентігу, жөтел, қызба) симптомдарының болуына бақылауда болу тиіс және 3 дәрежелі немесе одан жоғары симптомдарды (АҚШ Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстар жіктеуі бойынша) бастан кешіретін пациенттерге лапатинибпен емдеуді тоқтату керек. Өкпе уыттылығы ауыр болуы және тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Себебі анықталмаған өлім жағдайлары туралы хабарланды. Гепатоуыттылық Лапатинибті қолданған кезде гепатоуыттылық байқалды, бұл сирек жағдайларда өлімге әкелуі мүмкін. Гепатоуыттылық ем басталғаннан бастап бірнеше күннен бірнеше айға дейінгі кезеңде дамуы мүмкін. Пациенттерге емнің басында мүмкін болатын гепатоуыттылық туралы ескерту керек. Бауыр функциясының көрсеткіштері (трансаминазалар, билирубин және сілтілі фосфатаза деңгейі) емдеу басталғанға дейін, содан кейін ай сайын немесе клиникалық көрсетілімдер бойынша бақылау керек. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерді лапатинибпен емдеуді кейіннен жаңғыртусыз тоқтату қажет. Лапатиниб қабылдаумен байланысты гепатоуыттылықтың даму қаупі HLA DQA1*02:01 және DRB1*07:01 аллел тасымалдаушысы болып табылатын пациенттерде артады. Ірі рандомизацияланған клиникалық зерттеуде лапатинибті монотерапия ретінде тағайындау кезінде (n=1,194) бауырдың ауыр зақымдануының жалпы жиілігі (АЛТ қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе жоғары, АҚШ Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстар жіктеуі бойынша 3-дәреже) емдеудің 1 жылы ішінде 2,8%-ды құрады. DQA1*02:01 және DRB1*07:01 аллельдерін тасымалдаушы пациенттерде бауырдың зақымдану жиілігі 10,3%-ды, осы аллель болмаған пациенттерде – 0,5%-ды құрады. HLA аллельдерінің тасымалдау жиілігі еуропалықтар, азиялықтар, африкалықтар және латын америкалықтары үшін 15-тен 25%-ға дейін құрайды, бірақ жапондықтарда шамалы (1%). Препаратты бауыр зақымдануының орташа және ауыр дәрежесі бар пациенттерде қолданған жағдайда лапатинибті сақтықпен тағайындау ұсынылады. Диарея Лапатинибті қолдану ауыр дәрежелі диареяны қоса, диареяның дамуына әкелуі мүмкін. Диарея дегидратациямен, бүйрек функциясының жеткіліксіздігімен, нейтропениямен және/немесе электролиттердің теңгерімсіздігімен біріктірілген жағдайда өмірге қауіп төндіретін жағдайларға және өлімге әкелуі мүмкін. Диарея лапатинибпен емдеудің басында жиі туындайды; пациенттердің жартысына жуығы емдеу басталғаннан бастап алғашқы 6 күнде диареяның пайда болғанын байқады. Әдетте диарея 4-5 күн бойы жалғасады. Лапатиниб-индукцияланған диарея жиі жеңіл болады; АҚШ Ұлттық обыр институтының жағымсыз құбылыстарды жіктеуі бойынша 3 және 4-дәрежелі ауыр диарея тиісінше пациенттердің <10 және <1%-ында анықталады. Лапатинибпен емделмес бұрын емдеу кезіндегі ықтимал өзгерістерді және диарея қаупі жоғары пациенттерді анықтау үшін асқазан-ішек жолдарының бұзылыстарын және оның симптомдарын (қызба, спазмдар, жүрек айну, құсу, бас айналу, шөлдеу) анықтау қажет. АІЖ тарапынан кез келген өзгерістер туындаған жағдайда пациенттер бұл туралы дереу хабарлауы тиіс. Ауыр диареяға күдік туындаған жағдайда нейтрофилдердің санын және пациенттің дене температурасын өлшеу керек. Симптомдардың алғашқы дамуы кезінде диареяға қарсы препараттарды тағайындау ұсынылады. Ауыр дәрежелі диарея кезінде электролиттер мен сұйықтықтарды енгізу, фторхинолондар сияқты антибиотиктерді тағайындау (әсіресе қызба немесе 3-4 дәрежелі нейтропения бар 24 сағаттан астам диарея жағдайында), лапатинибті қабылдауды тоқтата тұру немесе тоқтату қажет болуы мүмкін. Терінің ауыр реакциялары Лапатинибті қабылдауға жауап ретінде ауыр тері реакциялары туралы хабарламалар бар. Егер мультиформалы эритеманың немесе Стивенс-Джонсон синдромы немесе уытты эпидермалық некролиз (яғни, терінің үдемелі бөртпесі, көбінесе күлдіреуіктердің пайда болуымен және шырышты қабықтардың жаралануымен) сияқты өмірге қауіпті реакциялардың бар екендігіне күдіктенуге негіз болса, лапатинибпен емдеуді тоқтату керек. Лапатиниб CYP3A4 тежегіштерімен немесе индукторларымен Лапатиниб экспозициясының төмендеу қаупіне байланысты CYP3A4 индукторларымен бір мезгілде емдеуден аулақ болу керек. Лапатиниб экспозициясының ұлғаю қаупіне байланысты CYP3A4 күшті тежегіштерімен бір мезгілде емдеуден аулақ болу керек. Лапатинибпен емдеу кезінде грейпфрут шырынын ішуден аулақ болу керек. Лапатинибті CYP3A4 және/немесе CYP2С8 субстраттары болып табылатын емдік әсері тар пероральді препараттармен бірге қолдану ұсынылмайды. Асқазан сөлінің рН арттыратын препараттармен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл лапатинибтің ерігіштігі мен сіңуінің төмендеуіне әсер етуі мүмкін. Натрий мөлшері Бұл дәрілік препараттың құрамында бір таблеткада 40 мг натрий бар. Бұл тұзсыз диетаны ұстанатын адамдарға тағайындау кезінде ескеру керек. Бала туа алатын жастағы әйелдер Бала көтеретін жастағы әйелдерге лапатинибпен емдеу кезінде және соңғы дозаны қабылдағаннан кейін кемінде 5 күн ішінде контрацепцияның сенімді әдістерін қолдану және жүктілікті болдырмау ұсынылады. Жүктілік Жүкті әйелдерде лапатинибті қолдану туралы тиісті деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивтік функцияға уытты әсердің болуын көрсетті. Адам үшін ықтимал қауіп белгісіз. Жүктілік кезінде, егер оған нақты қажеттілік болмаса лапатинибті қолдануға болмайды. Бала емізу Лактация кезеңінде лапатинибті қолдану қауіпсіздігі анықталмаған. Лапатинибтің емшек сүтімен бөлінетіні белгісіз. Емшек сүті арқылы лапатиниб алған егеуқұйрықтардың төлдерінде өсудің баяулауы байқалды. Әйелдер лапатинибпен емдеу кезінде және соңғы дозаны қабылдағаннан кейін кемінде 5 күн бойы емшек емізуді тоқтатуы тиіс. Фертильділік Бала көтеретін жастағы әйелдерде лапатинибті қолдану туралы тиісті мәліметтер жоқ. Дәрілік препараттың көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Лапатиниб көлік құралын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді. Лапатинибтің фармакологиялық қасиеттерін ескере отырып, мұндай қызметке әсері күтілмейді. Пациенттің логикалық пайымдауды, қозғалыс немесе когнитивтік дағдыларды қолдануды қажет ететін тапсырмаларды орындау қабілетін қарастырған кезде пациенттің клиникалық жағдайын және лапатинибтің жағымсыз әсерлерінің бейінін ескеру қажет.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Лапатиниб негізінен CYP3A арқылы метаболизденеді. Кетоконазолды, CYP3A4 күшті тежегішін 7 күн бойы күніне екі рет 200 мг дозада қабылдайтын дені сау еріктілерде лапатинибтің жүйелі әсерінің 3,6 есе ұлғаюы (тәулігіне 100 мг) және жартылай шығарылу кезеңінің 1,7 есе ұлғаюы байқалды. Лапатинибті және CYP3A күшті тежегіштерін (мысалы, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Лапатинибті және орташа дәрежедегі CYP3A тежегіштерін бір мезгілде қолданған кезде пациенттің клиникалық жағдайына және ықтимал жағымсыз реакцияларға сақ болу және мұқият бақылау қажет. Карбамазепин, CYP3A4 индукторын күніне екі рет 3 күн бойы 100 мг және күніне екі рет 17 күн бойы 200 мг дозада қабылдайтын дені сау еріктілерде лапатинибтің жүйелі әсері шамамен 72%-ға төмендеді. Лапатинибті және CYP3A4 индукторларын (мысалы, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, шілтер жапырақты шайқурай) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Лапатиниб Pgp және BCRP тасымалдаушы ақуыздарының субстраты болып табылады. Осы протеиндердің тежегіштері (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) және индукторлары (рифампицин, шілтер жапырақты шайқурай) лапатинибтің экспозициясын және/немесе таралуын өзгерте алады. Лапатинибтің ерігіштігі рН-тәуелді болып табылады. Асқазан сөлінің рН арттыратын препараттармен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл лапатинибтің ерігіштігі мен сіңуінің төмендеуіне әсер етуі мүмкін. Протон сорғысының тежегіштері тобынан препараттарды алдын ала қолдану (омепразол) лапатинибтің экспозициясын орта есеппен 27%-ға (6%-дан 49%-ға дейін) төмендетеді. Бұл әсер шамамен 40 жастан 60 жасқа дейін төмендейді. Лапатинибтің басқа дәрілік заттарға әсері Лапатиниб клиникалық маңызды концентрацияларда CYP3A4 in vitro тежейді. Лапатинибті пероральді қабылданатын мидазоламмен бір мезгілде қолдану мидазоламның АUC (шамамен 45%-ға) ұлғаюына әкеледі. Мидазоламды вена ішіне енгізген кезде АUC клиникалық мәнді ұлғаюы байқалмады. Лапатинибті CYP3A4 субстраттары болып табылатын (мысалы, цизаприд пимозид және хинидин) емдік әсері тар пероральді препараттармен бірге қолдану ұсынылмайды. Лапатиниб клиникалық маңызды концентрацияларда CYP2C8 in vitro тежейді. Лапатинибті CYP2C8 субстраттары (мысалы, репаглинидпен) болып табылатын тар емдік препараттармен бірге қолданудан аулақ болу керек. Лапатиниб пен вена ішіне енгізуге арналған паклитакселді бірге қолдану лапатинибтің CYP2C8 және/немесе Pgp тежеуіне байланысты паклитакселдің экспозициясын 23%-ға арттырады. Осы препараттарды бірге қолданғанда клиникалық зерттеулерде диарея мен нейтропенияның жиілігі мен ауырлығының артуы байқалды. Лапатиниб пен паклитакселді бірге қолданған кезде сақ болу керек. Вена ішіне қолданылатын лапатиниб пен доцетакселді бірлесіп тағайындау екі препараттың да белсенді субстанцияларының AUC және Cmax айтарлықтай әсер етпеді. Дегенмен, доцетаксел-индукцияланған нейтропенияның даму жағдайларының ұлғаюы байқалды. Лапатинибті иринотеканмен бірге қолданғанда (FOLFIRI емдеу сызбасының бөлігі ретінде - фолин қышқылымен, фторурацилмен және иринотеканмен біріктірілген химиотерапия) иринотекан SN-38 белсенді метаболитінің AUC шамамен 40%-ға ұлғаюы байқалды. Бұл өзара әрекеттесудің нақты механизмі белгісіз, бірақ бұл тасымалдаушы ақуыздардың бірінің лапатинибпен тежелуіне байланысты болады деп болжанады. Лапатинибті иринотеканмен бір мезгілде қолданғанда жағымсыз реакцияларды мұқият бақылап, иринотекан дозасын азайту мүмкіндігін қарастыру керек. Лапатиниб клиникалық маңызды концентрацияларда in vitro Pgp тасымалдаушы ақуызын тежейді. Лапатинибті пероральді қабылданатын дигоксинмен бір мезгілде қолдану дигоксиннің АUC шамамен 80%-ға ұлғаюына әкеледі. Лапатинибті Pgp субстраттары болып табылатын емдік әсері тар препараттармен бірге сақтықпен тағайындау, сондай-ақ Pgp субстратының дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Лапатиниб BCRP және OATP1B1 тасымалдаушы ақуыздарын in vitro тежейді. Бұл нәтижелердің клиникалық мәні анықталған жоқ. Лапатинибтің BCRP (мысалы, топотекан) және ОАТР1В1 (мысалы, розувастатин) субстраттарының фармакокинетикасына әсері жоққа шығарылмайды. Лапатинибті капецитабинмен, летрозолмен немесе трастузумабпен бірге қолдану осы препараттардың (немесе капецитабин метаболиттерінің) немесе лапатинибтің фармакокинетикалық параметрлеріне әсер етпейді. Тамақпен және сусындармен өзара әрекеттесуі Лапатинибтің биожетімділігі 4 есе артуы мүмкін және тағамның майлармен қанығуына байланысты. Лапатинибті алғашқы тамақтанудан 1 сағат бұрын қабылдаумен салыстырғанда лапатинибті тамақтан соң 1 сағаттан кейін қабылдағанда тамақтың түріне байланысты биожетімділігі шамамен 2-3 есе артады. Грейпфрут шырыны ішек қабырғаларында CYP3A4 тежеуі мүмкін және лапатинибтің биожетімділігінің артуына алып келеді, сондықтан лапатинибпен бірге қолданбау керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!