Қауіпсіздік бейіні бойынша жиынтық деректер.
Леналидомидпен ем қабылдап жүрген аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын өткерген пациенттерде алғаш рет диагнозы қойылған көптеген миелома. CALGB 100104-тен жағымсыз реакцияларды анықтау үшін консервативті тәсіл қолданылды. 1-кестеде сипатталған жағымсыз реакцияларға мелфаланның жоғары дозаларын (МЖД) қолданғаннан кейін/АДЖТ жүргізгеннен кейін хабарланған оқиғалар, сондай-ақ емдеу кезеңіндегі оқиғалар кірді. Демеуші ем басталғаннан кейін орын алған оқиғаларды сәйкестендірген екінші талдау 1-кестеде сипатталған жиіліктер демеуші ем кезеңі ішінде нақты байқалғандардан жоғары болуы мүмкін екенін көрсетеді. IFM 2005-02-де жағымсыз реакциялар тек демеуші емдеу кезеңінен болды.
Леналидомидті плацебо қабылдаумен салыстырғанда қабылдау кезінде жиі (≥5 %) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады:
• IFM 2005-02-ден пневмония (10,6 %; біріктірілген мерзім);
• CALGB 100104-тен өкпе инфекциясы (9,4% [9,4% демеуші ем басталғаннан кейін]).
IFM 2005-02 зерттеуінде плацебо қабылдаумен салыстырғанда леналидомидтің демеуші қабылдауында жиі байқалатын жағымсыз реакциялар нейтропения (60,8 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), ринофарингит (34,8 %), бұлшықет түйілуі (33,4 %) лейкопения (31.7%), астения (29,7%), жөтел (27,3%), тромбоцитопения (23,5%), гастроэнтерит (22,5%) және гипертермия (20,5%) болды.
CALGB 100104 зерттеуінде плацебо қабылдағанға қарағанда леналидомидті қабылдау кезінде жиі байқалған жағымсыз реакциялар нейтропения (79,0 % [демеуші ем басталғаннан кейін 71,9%]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6%]), диарея (54,5 % [46,4%]), бөртпе (31,7 % [25,0%]), жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы (26,8% [), шаршау (22,8% [17,9%]), лейкопения (22,8% [18,8%]) және анемия (21,0% [13,8%]) болды.
Алғаш рет бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп леналидомид алатын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде көптеген миелома диагнозы қойылған.
SWOG S0777 зерттеуінде леналидомидті дексаметазонмен біріктіргенде бортезомибпен (вена ішіне қолданғанда) және дексаметазонмен емдеу кезінде елеулі жағымсыз реакциялар жиірек (≥5%) байқалды және мыналардан тұрды:
- Гипотония (6,5%), өкпе инфекциясы (5,7%), сусыздану (5,0%).
Леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қолдануға қарағанда леналидомидті бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп қолданғанда жиі байқалатын жағымсыз реакциялар: қажу (73,7%), шеткері нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), іш қату (56,1%), гипокальциемия (50,0%) болды.
Дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп леналидомид қабылдайтын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома.
Мелфалан/преднизон/талидомид (MPT) біріктірілімімен емдеумен салыстырғанда, леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен (Rd және Rd18) біріктіріп қабылдаған кезде жиірек (≥5%) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға (ЖДР) мыналар жатады:
- пневмония (9,8 %);
- бүйрек жеткіліксіздігі (оның ішінде жедел) (6.3%).
ЖДР-дан мыналар жиі байқалды: диарея (45,5 %), қатты қажу (32,8 %), арқаның ауыруы (32,0 %), астения (28,2 %), ұйқысыздық (27,6 %), бөртпе (24,3 %), тәбеттің төмендеуі (23,1 %), жөтел (22,7 %), гипертермия (21,4 %), сондай-ақ бұлшықет түйілуі (20,5%). Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп леналидомид қабылдайтын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома.
Мелфалан/преднизон/плацебо біріктірілімімен емдеумен және кейіннен плацебо (МРпл+пл) тағайындаумен салыстырғанда мелфаланды, преднизонды және леналидомидті кейіннен демеуші еммен (MPR+R) немесе плацебо (MPR+пл) қабылдағанда жиі (≥5 %) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады:
- фебрильді нейтропения (6,0 %);
- анемия (5,3 %).
ЖДР-дан мыналар жиі байқалды: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8 %), іш қату (34,0 %), диарея (33,3 %), бөртпе (28,9 %), гипертермия (27,0 %), шеткері ісіну (25,0 %), жөтел (24,0 %), тәбеттің төмендеуі (23,7 %) және астения (22,0 %).
Емнің кемінде бір желісін алған пациенттерде көптеген миелома. Плацебо-бақыланатын зерттеулердің екі III фазасындағы көптеген миеломасы бар 353 пациент леналидомид / дексаметазон біріктірілімінің және 351-і плацебо / дексаметазон біріктірілімінің әсеріне ұшырады. Плацебо/дексаметазон тобына қарағанда леналидомид/дексаметазон тобында жиі байқалған ең ауыр жағымсыз реакцияларға мыналар жатады:
- веналық тромбоэмболия (терең вена тромбозы, өкпе артериясының тромбоэмболиясы);
- 4-ші дәрежедегі нейтропения.
Көптеген миеломамен ауыратын науқастарда көптеген миеломаның біріктірілген клиникалық зерттеулердегі (MM-009 және MM-010) плацебо/дексаметазон тобына қарағанда леналидомид/дексаметазон тобында келесі жағымсыз реакциялар жиі байқалды: әлсіздік (43,9%), нейтропения (42,2 %), іш қату (40,5 %), диарея (38,5 %), бұлшықет түйілуі (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) және бөртпе (21,2 %).
Миелодисплазиялық синдромдар.
Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде леналидомидті қолдану қауіпсіздігінің жалпы бейіні II фазадағы бір зерттеуден және III фазадағы бір зерттеуден жалпы алғанда 286 пациенттің деректеріне негізделген. Екінші фазада бүкіл 148 пациент леналидомидпен емделді.
Зерттеудің III фазасындағы 69 пациент 5 мг леналидомид қабылдады, 69 пациент 10 мг леналидомид қабылдады және 67 пациент зерттеудің салыстырмалы жасырын фазасы кезінде плацебо қабылдады.
Леналидомидпен емдеудің алғашқы 16 аптасында жағымсыз реакциялар жиі туындады.
Күрделі жағымсыз реакцияларға мыналар жатады:
- веналық тромбоэмболия (терең вена тромбозы, өкпе артериясының тромбоэмболиясы);
- 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі нейтропения, 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения және тромбоцитопения.
Миелодисплазиялық синдромдары бар науқастарда III фазадағы зерттеудің бақылау тобына қарағанда леналидомид тобында келесі жағымсыз реакциялар жиі байқалды: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), іш қату (19,6 %), жүрек айнуы (19,6 %), қышыну (25,4 %), бөртпе (18,1 %), қатты шаршау (18,1 %) және бұлшықет түйілуі (16,7 %).
Мантия жасушалы лимфома.
МЖЛ бар пациенттердегі леналидомидтің жалпы қауіпсіздік бейіні MCL-002 II фазасдағы рандомизацияланған, бақыланатын зерттеуіне қатысқан 254 пациенттен алынған мәліметтерге негізделген. 3-кестеге MCL-001 растайтын зерттеуден жағымсыз реакциялар қосылған.
MCL-002 зерттеуінде бақылау тобымен салыстырғанда леналидомидті қолдану тобында жиі байқалған (кем дегенде 2 пайыздық айырмашылықпен) ең көп таралған күрделі жағымсыз реакциялар:
• нейтропения (3,6%);
• өкпе эмболиясы (3,6%);
• диарея (3,6%).
MCL-002 зерттеуінде леналидомид тобында бақылау тобымен салыстырғанда жиі кездесетін жағымсыз реакциялар: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), шаршау (21, 0%), іш қату (17,4%), гипертермия (16,8%) және бөртпе (аллергиялық дерматитті қоса) (16,2%) болды.
MCL-002 зерттеуінде ерте өлім жағдайының айқын өсуі байқалды (20 апта ішінде). Ісік жүктемесі жоғары пациенттерде емдеудің басында ерте өлім қаупі жоғарылайды; леналидомид тобындағы ерте өлімнің 16/81 (20%) жағдайы және бақылау тобындағы ерте өлімнің 2/28 (7%) жағдайы байқалды. 52 апта ішінде тиісті көрсеткіштер 32/81 (39,5%) және 6/28 (21%) құрады.
Бақылау тобындағы 1/28 (4%) салыстырғанда леналидомид тобындағы ісік жүктемесі жоғары 11/81 (14% ) пациентте емдеудің бірінші циклі кезінде терапия тоқтатылды. Леналидомид тобында емдеудің бірінші циклі кезінде ісік жүктемесі жоғары пациенттерде терапияны тоқтатудың негізгі себебі жағымсыз құбылыстар болды, 7/11 (64%). Үлкен ісік жүктемесі диаметрі ≥ 5 см немесе ≥ 3 см 3 ісік кем дегенде бір ісік ретінде анықталды.
Фолликулярлық лимфома.
Бұрын емделген фолликулярлық лимфомалары бар пациенттерде ритуксимабпен біріктірілген леналидомидтің жалпы қауіпсіздік бейіні NHL-007 рандомизацияланған бақыланатын зерттеудің III фазасына қатысқан 294 пациенттен алынған деректерге негізделген. Одан өзге, 5-кестеге NHL-008 қосымша зерттеуі бойынша жағымсыз реакциялар енгізілді.
NHL-007 зерттеуінде плацебо/ритуксимаб тобымен салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб тобындағы ең көп таралған күрделі жағымсыз реакциялар (кемінде 1 пайыздық тармақпен) болды:
• фебрильді нейтропения (2,7%);
• өкпе эмболиясы (2,7%);
• пневмония (2,7%).
NHL-007 зерттеуінде плацебо/ритуксимаб тобымен салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб тобындағы ең көп таралған жағымсыз реакциялар (топтар арасындағы жиілік айырмашылығы кем дегенде 2% болды): нейтропения (58,2%), диарея (30,8%), лей 28,8%), іш қату (21,9%), жөтел (21,9%) және шаршау (21,9%) болды.
Кесте түрінде ұсынылған жағымсыз реакциялар.
Леналидомидпен ем қабылдайтын пациенттерде байқалатын жағымсыз реакциялар төменде көрсетілген және жүйелік-ағзалық кластары мен туындау жиілігі бойынша жүйеленген. Төменде келтірілген жағымсыз реакциялардың жиілігі мынадай градацияға сәйкес анықталды: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, <1/10); сирек (≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10000, <1/1000) және өте сирек (жекелеген жағдайларды қоса <1/10000), жиілігі белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). Жағымсыз реакциялар негізгі клиникалық зерттеулердің кез келгенінің ең жоғары кездесу жиілігі туралы деректер негізінде төмендегі кестеде ұсынылған тиісті санаттарға жатқызылды.
КМ монотерапия нәтижесіндегі жағымсыз реакциялар.
1-кесте АДЖТ бастан өткерген және леналидомидпен демеуші ем алған АДКМ бар пациенттерде көптеген зерттеулер барысында жиналған деректерден алынған. Деректер леналидомидті емдеу топтарындағы емдеудің ұзағырақ ұзақтығына сәйкес түзетілмеді, ол КМ бар пациенттерде леналадомидті қолданудың негізгі зерттеулерінде плацебо қабылдаған топпен салыстырғанда аурудың өршу сәтіне дейін жалғасты.
1-кесте Леналидомидпен демеуші ем алған көптеген миеломасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жағымсыз реакциялар.
Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі
Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі пневмония◊, a, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, нейтропениялық инфекция, бронхит◊, тұмау◊, гастроэнтерит◊, синусит, назофарингит, ринит Жиі инфекция◊, несеп шығару жолдарының инфекциясы◊*, төменгі тыныс жолдарының инфекциясы, өкпе инфекциясы — Өте жиі пневмония◊,а, нейтропениялық инфекция Жиі сепсис◊, б, бактериемия, өкпе инфекциясы◊, төменгі тыныс жолдарының бактериялық инфекциясы, бронхит◊, тұмау ◊, гастроэнтерит ◊, герпес Зостер◊, инфекция ◊
Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі миелодисплазиялық синдром◊ *
Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі нейтропения ^, ◊, фебрильді нейтропения ^, ◊, тромбоцитопения ^ ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения — Өте жиі нейтропения ^, ◊, фебрильді нейтропения ^, ◊, тромбоцитопения ^ ◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения Жиі панцитопения ◊
Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі гипокалиемия — Жиі гипокалиемия, сусыздану
Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі парестезия Жиі шеткері нейропатия с — Жиі бас ауыруы
Қантамыр тарапынан бұзылулар — Жиі өкпе артериясының тромбоэмболиясы ◊ * — Жиі терең веналар тромбозы ^, ◊, d
Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Өте жиі жөтел Жиі ентігу◊, ринорея — Жиі ентігу◊
Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі диарея, іш қату, іш ауыруы, жүрек айнуы Жиі құсу, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы — Жиі жүрек айнуы, құсу, диарея
Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Өте жиі бауыр функциясының аномалиялық тесттері — Жиі бауыр функциясының аномалиялық тесттері
Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе, терінің құрғауы — Жиі бөртпе, қышыну
Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықет түйілуі Жиі миалгия, қаңқа-бұлшықет ауыруы
Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі қатты қажу, қызба, астения — Жиі қатты қажу, астения
◊ Жағымсыз реакциялар аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын бастан өткерген АДКМ бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде күрделі деп тіркелді.
* Дәрілерге күрделі жағымсыз реакцияларға ғана қатысты
^Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы.
а Жағымсыз реакцияларда «Пневмония» термині мыналарды қамтиды: бронхопневмония, бөліктер пневмония, пневмоцистік пневмония, пневмония, клебсиелла пневмониясы, легионелла пневмониясы, микоплазмалық пневмония, пневмококкты пневмония, стрептококкты пневмония, вирустық пневмония, өкпе ауруы, пневмонит.
b Жағымсыз реакцияларда «Сепсис» термині мыналарды қамтиды: бактериялық сепсис, пневмококкты сепсис, сепсистік шок, стафилококкты сепсис.
сЖағымсыз реакцияларда «Шеткері нейропатия» термині мыналарды қамтиды: шеткері нейропатия, шеткері сенсорлық нейропатия, полиневропатия.
d Жағымсыз реакцияларда «Терең веналар тромбозы» термині мыналарды қамтиды: терең веналар тромбозы, тромбоз, веналық тромбоз.
КМ біріктірілген еміндегі жағымсыз реакциялардың жиынтық кестесі.
Келесі кесте біріктірілген еммен көптеген миеломаны зерттеу кезінде жиналған мәліметтер негізінде құрастырылған. Деректер леналидомидпен емдеу тобындағы емдеудің ұзағырақ ұзақтығына байланысты түзетілмеді, ол КМ бар пациенттерде леналадомидті қолданудың негізгі зерттеулеріндегі салыстыру тобымен салыстырғанда аурудың өршу сәтіне дейін жалғасты.
2-кесте. Бортезомибпен және дексаметазонмен, дексаметазонмен немесе мелфаланмен преднизонмен біріктіріп леналидомидпен ем қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жағымсыз реакциялар.
Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі
Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі пневмония◊,◊◊, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары◊, бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік түрін қоса)◊, назофарингит, фарингит, бронхит◊, ринит Жиі сепсис◊,◊◊, өкпе инфекциясы◊◊, несеп шығару жолдарының инфекциясы◊◊, синусит◊ — Жиі пневмония◊,◊◊, бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оған қоса оппортунистік)◊, целлюлит◊, сепсис◊,◊◊, өкпелік инфекция◊◊, бронхит◊, тыныс алу жолдарының◊◊ инфекциясы, несеп жолдарының инфекциясы◊◊, инфекциялық энтероколит
Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі емес базалиома ^, ◊ жайпақ жасушалы тері обыры^, ◊, * — Жиі жедел миелоидты лейкоз◊, миелодисплазиялық синдром◊, жайпақ жасушалы тері обыры^, ◊, ** Жиі емес жедел Т-жасушалық лейкоз◊, базалиома^, ◊, ісік лизис синдромы
Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі нейтропения^,◊,◊◊, тромбоцитопения^,◊,◊◊, анемия◊, геморрагиялық бұзылулар ^, лейкопения, лимфопения Жиі фебрильді нейтропения^, ◊, панцитопения◊ Жиі емес гемолиз, аутоиммунды гемолиздік анемия, гемолиздік анемия — Өте жиі нейтропения^,◊,◊◊, тромбоцитопения^, ◊,◊◊, анемия◊, лейкопения, лимфопения Жиі фебрильді нейтропения^,◊, панцитопения◊, гемолиздік анемия Жиі емес гиперкоагуляция, коагулопатия
Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі емес аса жоғары сезімталдық реакциясы^
Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі гипотиреоз
Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі гипокалиемия◊,◊ ◊,, гипергликемия, гипогликемия, ◊ гипокальциемия, ◊ гипонатриемия, ◊ ◊ дегидратация, тәбеттің төмендеуі, дене салмағының төмендеуі Жиі гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия + — Жиі гипокалиемия◊,◊◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, қант диабеті◊, гипофосфатемия, гипонатриемия◊, гиперурикемия, подагра, тәбеттің төмендеуі◊◊, дене салмағының төмендеуі, дегидратация◊◊
Психиканың бұзылуы — Өте жиі депрессия, ұйқысыздық Жиі емес либидоның жоғалуы — Жиі депрессия, ұйқысыздық
Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі шеткері нейропатия◊◊, бас айналуы◊◊, тремор, парестезия, дисгевзия, бас ауыруы Жиі атаксия, тепе-теңдіктің бұзылуы, невралгия, дизестезия, естен тану◊◊ — Өте жиі шеткері нейропатия◊◊ Жиі Ми қан айналымының бұзылуы◊, бас айналуы◊, естен тану◊◊, невралгия Жиі емес бассүйекішілік қан кету^, транзиторлық ишемиялық шабуыл, ми ишемиясы
Көру ағзасы тарапынан бұзылулар — Өте жиі катаракта, анық көрмеу Жиі көру өткірлігінің төмендеуі — Жиі катаракта Жиі емес соқырлық
Есту ағзалары тарапынан бұзылулар және лабиринттік бұзылулар — Жиі кереңдік (оның ішінде құлақ мүкістігі), құлақтың шыңылдауы
Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі жыпылықтағыш аритмия◊,◊◊, брадикардия Жиі емес аритмия, QT аралығының ұзаруы, жүрекшелердің дірілдеуі, қарыншалық экстрасистолия — Жиі миокард инфарктісі (жедел түрін қоса)^,◊, жыпылықтағыш аритмия◊,◊◊, жүрек жеткіліксіздігі◊, тахикардия, жүрек жеткіліксіздігі◊,◊◊, миокард ишемиясы◊
Қантамыр тарапынан бұзылулар — Өте жиі тромбоэмболиялық бұзылулар^ (негізінен терең веналар тромбозы және өкпе артериясы тромбоэмболиясы)^, ◊,◊◊, гипотензия◊◊ Жиі артериялық гипертензия, экхимоз ^ — Өте жиі тромбоэмболиялық бұзылулар^ (негізінен терең вена тромбозы және өкпе артериясы тромбоэмболиясы)^,◊, ◊◊ Жиі Васкулит, гипотензия◊◊, гипертензия Жиі емес ишемия, шеткері ишемия, бассүйекішілік веналық синус тромбозы
Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар — Өте жиі ентігу◊,◊◊, мұрыннан қан кету ^, жөтел Жиі дисфония — Жиі тыныс алу жеткіліксіздігі◊, ентігу◊,◊◊, плеврит◊◊, гипоксия◊◊
Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі іш қату◊, диарея◊,◊◊, іш ауыруы◊◊, жүрек айнуы, құсу◊◊, диспепсия, ауыздың құрғауы, стоматит Жиі асқазан-ішектен қан кету (ректальді, геморроидальді, пептидтік жарадан қан кету және гингивальді қан кетуді қоса)^◊◊, дисфагия Жиі емес колит, тифлит — Жиі диарея◊◊, іш қату◊, іштің ауыруы◊◊, жүрек айнуы, құсу◊◊, асқазан-ішектен қан кету^◊◊, жіңішке ішектің бітелуі◊◊
Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Өте жиі аланин аминотрансфераза деңгейінің, аспартат аминотрансферазаның жоғарылауы Жиі гепатоцеллюлярлық зақымданулар◊◊, бауырдың аномалиялық сынамалары◊, гиперлилирубинемия Жиі емес бауыр жеткіліксіздігі^ — Жиі холестаз◊, гепатоуыттылық, гепатоцеллюлярлық зақымданулар◊◊, аланин аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, бауырдың аномалиялық сынамалары◊ Жиі емес бауыр жеткіліксіздігі^
Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе◊◊, терінің қышуы Жиі есекжем, гипергидроз, терінің құрғауы, тері гиперпигментациясы, экзема, эритема Жиі емес эозинофилиямен және жүйелі симптомдарымен жүретін дәрілік бөртпе◊◊, тері түсінің түссізденуі, фотосенсибилизация реакциясы — Жиі Бөртпе◊◊ Жиі емес эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен жүретін дәрілік бөртпелер◊◊
Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықет әлсіздігі◊◊, бұлшықет түйілуі, сүйек ауруы◊, қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан ауыру және жайсыздық (арқаның ауыруын қоса◊,◊◊), қол-аяқтың ауыруы, миалгия, артралгия◊ Жиі буын ісінуі, — Жиі бұлшықет түйілуі◊◊, сүйек ауруы◊, қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан ауыру және жайсыздық (арқаның ауыруын қоса◊,◊◊) Жиі емес буын ісінуі
Бүйрек пен несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Өте жиі бүйрек жеткіліксіздігі (соның ішінде жедел)◊, ◊◊ Жиі гематурия^, несеп шығару, несепті ұстай алмау Жиі емес жүре пайда болған Фанкони синдромы — Жиі емес тубулярлы бүйрек некрозы
Ұрпақ өрбіту жүйесі және сүт бездері тарапынан бұзылулар — Жиі эректильді дисфункция
Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі қатты қажу◊,◊◊, ісіну (шеткері ісінуді қоса), қызба◊,◊◊,, астения, тұмауға ұқсас синдром (қызба, жөтел, миалгия, қаңқа-бұлшықет ауыруы, бас ауыруы және қалтырау кіреді) Жиі кеуде ауыруы◊,◊◊, сылбырлық — Өте жиі қатты қажу◊,◊◊ Жиі шеткері ісіну, қызба◊,◊◊, астения
Зертханалық және құрал-аспаптық деректер — Өте жиі қандағы сілтілік фосфатазасының жоғарылауы Жиі C-реактивті ақуыз концентрациясының жоғарылауы
Жарақаттар, уыттану және манипуляцияның асқынулары — Жиі құлау, соғылу ^
◊◊Бортезомибмен және дексаметазонмен біріктіріп леналидомид алған АДКМ бар пациенттердің клиникалық зерттеулерінде күрделі деп хабарланған жағымсыз реакциялар.
^ Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз.
◊ Жағымсыз реакциялар дексаметазонмен немесе мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп леналидомидпен ем қабылдаған көптеген миеломасы бар пациенттерде ауыр ретінде тіркелді.
+ Дәрілік заттарға күрделі жағымсыз реакцияларға ғана қатысты.
* Клиникалық зерттеулерде бұрын дексаметазонмен біріктіріп леналидомидпен ем алған КМ бар пациенттерде бақылау тобымен салыстырғанда терінің жайпақ жасушалы тері обыры туралы хабарланған.
** Клиникалық зерттеулерде бұрын дексаметазонмен біріктіріп леналидомидпен ем алған АДКМ бар пациенттерде бақылау тобымен салыстырғанда терінің жайпақ жасушалы тері обыры туралы хабарланған.
МДС және МЖЛ монотерапиясындағы жағымсыз реакциялар
3-кесте. Леналидомидпен ем қабылдаған миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жағымсыз реакциялар#.
Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі
Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік инфекцияларды қоса) ◊ — Өте жиі пневмония◊ Жиі бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік инфекцияларды қоса) ◊, бронхит
Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі тромбоцитопения^,◊, нейтропения^, ◊, лейкопения — Өте жиі тромбоцитопения^,◊, нейтропения^, ◊, лейкопения Жиі фебрильді нейтропения^, ◊
Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар — Өте жиі гипотиреоз
Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі тәбеттің төмендеуі Жиі темірмен артық жүктелу синдромы, дене салмағының төмендеуі — Жиі гипергликемия◊, тәбеттің төмендеуі
Психиканың бұзылуы — Жиі көңіл-күйдің құбылмалылығы ◊, ~
Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі бас айналуы, бас ауыруы Жиі парестезия
Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі миокард инфарктісі (жедел түрін қоса)^, ◊, жыпылықтағыш аритмия◊, жүрек жеткіліксіздігі◊
Қантамыр тарапынан бұзылулар — Жиі артериялық гипертензия, гематома — Жиі тромбоэмболиялық бұзылулар (негізінен терең веналар тромбозы және өкпе артериясы тромбоэмболия) ^, ◊
Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Өте жиі мұрыннан қан кету ^
Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі диарея◊, іштің ауыруы, жүрек айнуы, құсу, іш қату Жиі ауыздың құрғауы, диспепсия — Жиі диарея◊, жүрек айнуы, тіс ауыруы
Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі бауыр функциясының аномалиялық тесттері — Жиі бауыр функциясының аномалиялық тесттері
Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе, терінің құрғауы, қышыну — Жиі бөртпе, қышыну
Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықет құрысуы, қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан ауырсыну (арқаның ауыруын◊ және қол-аяқтың ауыруын қоса), артралгия, миалгия — Жиі арқаның ауыруы◊
Бүйрек пен несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі бүйрек жеткіліксіздігі◊
Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі қатты қажу, ісіну (шеткері ісінуді қоса), тұмауға ұқсас синдром (гипертермия, жөтел, фарингит, миалгия, қаңқа-бұлшықет ауыруы, бас ауыруы кіреді) — Жиі қызба
Жарақаттар, уыттану және манипуляцияның асқынулары — Жиі құлау
^ Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз.
◊ Жағымсыз реакциялар леналидомидпен ем қабылдаған миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде күрделі ретінде тіркелді.
~Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттердегі көңіл-күйдің өзгеруі III фазадағы зерттеуде жиі кездесетін ауыр жағымсыз құбылыс ретінде тіркелді; 3 немесе 4 дәрежедегі қолайсыз оқиға ретінде тіркелмеген.
# Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерге қолданылатын алгоритм:
• Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде III фазадағы зерттеу (популяцияның салыстырмалы жасырын қауіпсіздігі, кем дегенде 2 пациентте дозалаудың бастапқы режимінде 5/10 мг леналидомид пен плацебо арасындағы айырмашылық).
• Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 2% айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған ≥ 5% пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық жағымсыз реакциялар.
• Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 1 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын 3 немесе 4 ауырлық дәрежесіндегі барлық жағымсыз реакциялар.
• Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 1 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық күрделі жағымсыз реакциялар.
• Миелодисплазиялық синдромдары бар пациенттерде II фазадағы зерттеу.
• Леналидомид қабылдаған ≥ 5 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық жағымсыз реакциялар.
• Леналидомид қабылдаған 1% пациенттерде емдеу кезінде туындайтын 3 немесе 4 дәрежедегі барлық жағымсыз реакциялар.
• Леналидомид қабылдаған 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық күрделі жағымсыз реакциялар.
4-кесте. Леналидомидпен ем қабылдаған мантия-жасушалы лимфомасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде тіркелген жағымсыз реакциялар.
Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі
Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік инфекцияларды қоса)◊, назофарингит, пневмония◊ Жиі Синусит — Жиі бактериялық, вирустық және зеңдік инфекциялар (оппортунистік инфекцияларды қоса)◊, пневмония◊
Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары — Жиі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциясы, жайпақ жасушалы тері обыры^, ◊, базальді жасушалы обыр^, ◊
Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі тромбоцитопения^, нейтропения^,◊, лейкопения◊, анемия ^,◊ Жиі фебрильді нейтропения^, ◊ — Өте жиі тромбоцитопения^, нейтропения^, ◊, анемия◊ Жиі фебрильді нейтропения ^, ◊, лейкопения◊
Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі тәбеттің төмендеуі, дене салмағының төмендеуі, гипокалиемия Жиі сусыздану◊ — Жиі сусыздану◊, гипонатриемия, гипокальциемия
Психиканың бұзылуы — Жиі ұйқысыздық
Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Жиі дисгевзия, бас ауыруы, шеткері нейропатия — Жиі шеткері сенсорлық нейропатия, летаргия
Есту ағзалары тарапынан бұзылулар және лабиринттік бұзылулар — Жиі бас айналуы
Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі миокард инфарктісі (жедел түрін қоса)^,◊, жүрек жеткіліксіздігі
Қантамыр тарапынан бұзылулар — Жиі гипотензия◊ — Жиі терең веналар тромбозы◊, өкпе артериясының эмболиясы^, ◊, гипотензия◊
Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Өте жиі ентігу◊ — Жиі ентігу◊
Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі диарея◊, жүрек айнуы◊, құсу◊, іш қату Жиі Іштің ауыруы◊ — Жиі диарея◊, іштің ауыруы◊, іш қату
Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе (аллергиялық дерматитті қоса), қышыну Жиі түнде терлеу, терінің құрғауы — Жиі бөртпе
Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықет құрысуы, арқаның ауыруы Жиі артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықет әлсіздігі◊ — Жиі арқаның ауыруы, бұлшықет әлсіздігі◊, артралгия, аяқ-қолдың ауыруы
Бүйрек пен несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі бүйрек жеткіліксіздігі◊
Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі шаршаудың жоғарылауы, астения◊, ісіну (шеткері ісінуді қоса), тұмауға ұқсас синдром (оған қоса гипертермия◊, жөтел) Жиі қалтырау — Жиі пирексия◊, астения◊, шаршау
^ Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз.
◊Жағымсыз реакциялар мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде күрделі деп тіркелді.
Мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерге қолданылатын алгоритм:
• Мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерде ІІ фазадағы зерттеу.
• Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 2 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған ≥5% пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық күрделі жағымсыз реакциялар
• Леналидомид пен плацебо арасындағы арақатынаста кемінде 1 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған ≥ 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын 3 немесе 4 ауырлық дәрежесіндегі барлық жағымсыз реакциялар.
• Леналидомид пен бақылау тобы арасындағы арақатынаста кемінде 1 % айырмашылығымен, леналидомид қабылдаған ≥ 1 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық жағымсыз реакциялар.
• Мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттерде ІІ фазадағы бір топтық зерттеу.
• Леналидомид қабылдаған ≥ 5 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық жағымсыз реакциялар.
• Леналидомид қабылдаған ≥ 2 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын 3 немесе 4 дәрежедегі барлық жағымсыз реакциялар.
• Леналидомид қабылдаған ≥ 2 % пациенттерде емдеу кезінде туындайтын барлық күрделі жағымсыз реакциялар.
ФЛ біріктірілген емдеудегі жағымсыз реакциялар
Келесі кесте фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде ритуксимабпен біріктірілген леналидомидті қолданатын негізгі зерттеулерде (NHL-007 және NHL-008) жиналған деректерге негізделген.
5-кесте. Жағымсыз реакциялар, леналидомидпен және ритуксимабпен ем алған фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде тіркелген.
Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі
Инфекциялық және паразиттік аурулар — Өте жиі жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары Жиі пневмония◊, тұмау, бронхит, синусит, несеп шығару жолдарының инфекциялары — Жиі пневмония◊, сепсис◊, өкпе инфекциясы, бронхит, гастроэнтерит, синусит, несеп шығару жолдарының инфекциясы, целлюлит◊
Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Өте жиі ісіктің клиникалық көріністерінің транзиторлы нашарлау реакциялары^ Жиі жайпақ жасушалы тері обыры^, ◊,+ — Жиі базальді жасушалы карцинома^, ◊
Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі нейтропения^,◊, анемия◊, тромбоцитопения^, лейкопения**, лимфопения*** — Өте жиі нейтропения^,◊ Жиі анемия◊, тромбоцитопения^, фебрильді нейтропения◊, панцитопения, лейкопения**, лимфопения***
Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар — Өте жиі гипокалиемия, тәбеттің төмендеуі Жиі гипофосфатемия, дегидратация — Жиі дегидратация, гиперкальцемия◊, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия
Психиканың бұзылуы — Жиі депрессия, ұйқысыздық
Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Өте жиі бас айналуы, бас ауыруы Жиі шеткері сенсорлы нейропатия, дисгевзия — Жиі естен тану
Жүрек тарапынан бұзылулар — Жиі емес аритмия◊
Қантамыр тарапынан бұзылулар — Жиі гипотензия — Жиі өкпе артериясының эмболиясы^, ◊, гипотензия
Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар — Өте жиі ентігу◊, жөтел Жиі ауыз-жұтқыншақтың ауыруы, дисфония — Жиі ентігу◊
Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Өте жиі іштің ауыруы◊, диарея, жүрек айнуы, құсу, іш қату, диспепсия Жиі іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсыну, ауыздың құрғауы, стоматит — Жиі диарея, іш қату, іштің ауыруы◊, стоматит
Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Өте жиі бөртпе*, қышыну Жиі түнде терлеу, терінің құрғауы, эритема — Жиі бөртпе*, қышыну
Тірек-қимыл аппараты тарапынан бұзылулар — Өте жиі бұлшықеттің түйілуі, арқаның ауруы, артралгия Жиі аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықет әлсіздігі, қаңқа-бұлшықеттің ауыруы, миалгия, мойын ауруы — Жиі бұлшықет әлсіздігі, мойын ауруы
Бүйрек пен несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиі бүйректің жедел зақымдануы◊
Жалпы бұзылыстар және енгізу орнындағы реакциялар — Өте жиі пирексия, қажу, астения, шеткері ісіну. Жиі дімкәстік, қалтырау — Жиі қажу, астения
Зертханалық және құрал-аспаптық деректер — Өте жиі Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы Жиі дене салмағының төмендеуі, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы
^ Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз.
ФЛ бар пациенттер үшін қолданылатын алгоритм:
• ІІІ фазадағы бақыланатын зерттеу:
• NHL-007 зерттеуіндегі жағымсыз реакциялар: Ритуксимабпен біріктірілген леналидомид қабылдаған ≥ 5% пациентте емдеу кезінде пайда болған барлық жағымсыз реакциялар және леналидомид пен плацебо арасындағы пропорция айырмашылығының кем дегенде 2%.
• NHL-007 зерттеуіндегі 3 немесе 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар: ритуксимабпен біріктірілген леналидомид алған пациенттердің 1%-дан азын емдеу кезінде пайда болған барлық 3 немесе 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар және леналидомид пен плацента арасындағы пропорция айырмашылығының кем дегенде 1%.
• NHL-007 зерттеуіндегі күрделі жағымсыз реакциялар: Ритуксимабпен біріктірілген леналидомид алған пациенттердің 1%-дан азын емдегенде пайда болатын барлық күрделі жағымсыз реакциялар және леналидомид пен плацебо арасындағы пропорция айырмашылығының кем дегенде 1%.
• ФЛ бар пациенттердің қатысуымен 3 фазадағы бір топтық зерттеу
• NHL-008 зерттеуіндегі жағымсыз реакциялар: пациенттердің ≥ 5%-да емдеу кезінде пайда болған барлық жағымсыз реакциялар.
• NHL-008 зерттеуіндегі 3 немесе 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар: пациенттердің ≥1%-да емдеу кезінде пайда болған барлық 3 немесе 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар.
• NHL-008 зерттеуіндегі күрделі жағымсыз реакциялар: пациенттердің ≥ 5%-да емдеу кезінде пайда болған барлық күрделі жағымсыз реакциялар.
◊ Жағымсыз реакциялар ФЛ бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде күрделі ретінде тіркелді.
+ Тек дәрілік затқа күрделі жағымсыз реакцияларға қатысты.
*«Бөртпе» – бөртпе және макулопапулярлы бөртпе сияқты дұрыс келетін терминдерді қамтитын жағымсыз реакциялардың біріктірілген термині.
**«Лейкопения» – лимфопения, лейкоциттер деңгейінің төмендеуі сияқты дұрыс келетін терминдерді қамтитын жағымсыз құбылыстардың біріктірілген термині.
***«Лимфопения» – лимфопения және лимфоциттер деңгейінің төмендеуі сияқты дұрыс келетін терминдерді қамтитын жағымсыз реакциялардың біріктірілген термині.
Тіркеуден кейінгі кезеңде тіркелген жағымсыз реакцияларға кестелік шолу.
Негізгі клиникалық зерттеулерде байқалған жағымсыз реакцияларға қосымша ретінде төменде келтірілген жағымсыз реакциялар тізімі (6-кесте) препаратты тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесіне негізделеді.
6-кесте. Препаратты тіркеуден кейінгі қолдану кезінде леналидомид қабылдаған пациенттерде анықталған жағымсыз реакциялар.
Жүйелік-ағзалық класс/Ұсынылатын терминдер — Жағымсыз реакциялар (жиынтық)/жиілігі — 3-4 ауырлық дәрежедегі жағымсыз реакциялар/жиілігі
Инфекциялық және паразиттік аурулар — Жиілігі белгісіз вирустық инфекциялар (белдемелі теміреткіні қоса), В гепатиті вирусының реактивациясы — Жиілігі белгісіз вирустық инфекциялар (белдемелі теміреткіні қоса), В гепатиті вирусының реактивациясы
Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Сирек ісік лизисінің синдромы
Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар — Сирек анафилаксиялық реакция^ Жиілігі белгісіз тығыз ағзаның трансплантатының қабылданбай ажырауы — Сирек анафилаксиялық реакция^
Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Жиілігі белгісіз жүре пайда болған гемофилия
Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылулар — Жиі гипертиреоз
Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар — Жиі емес өкпе гипертензиясы — Сирек өкпе гипертензиясы Жиілігі белгісіз интерстициальді пневмонит
Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар — Жиілігі белгісіз панкреатит, АІЖ перфорациясы (дивертикулитті, ішек пен тоқ ішектің перфорациясын қоса)^
Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар — Жиілігі белгісіз бауырдың жедел жеткіліксіздігі^, уытты гепатит^, цитолитикалық гепатит^, холестаздық гепатит^, аралас цитолитикалық/холестаздық гепатит^ — Жиілігі белгісіз бауырдың жедел жеткіліксіздігі^, уытты гепатит^
Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар — Жиі емес ангионевроздық ісіну Сирек Стивенс-Джонсон синдромы^, уытты эпидермальді некролиз^ Жиілігі белгісіз лейкоцитокласттық васкулит, эозинофилиямен және жүйелі көріністермен қатар жүретін дәрілік тері реакциясы^
^ Жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасын қараңыз.
Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы.
Тератогенділік.
Леналидомид өмірге қауіп төндіретін ауыр туа біткен ақаулардың дамуына әкелетін айқын тератогендік әсері бар зат - талидомидтің құрылымдық аналогы болып табылады. Маймылдардағы эксперименттік зерттеулер талидомид үшін сипатталған нәтижелерге ұқсас нәтижелерді көрсетті. Егер леналидомид жүктілік кезінде қабылданса, туа біткен ақаулардың даму қаупі жоғары.
Нейтропения және тромбоцитопения.
- Леналидомидпен ем қабылдап жүрген аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын өткерген пациенттерде алғаш рет диагнозы қойылған көптеген миелома.
Аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын өткерген, алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде леналидомидті қабылдау плацебо қабылдаумен салыстырғанда 4-дәрежедегі нейтропения туындауының жоғары жиілігімен байланысты (32,1 % қарсы 26,7 % [16,1 % қарсы 1,8 % демеуші ем басталғаннан кейін] CALGB 100104-те және 16,4 % қарсы 0,7 % IFM 2005-02 тиісінше). Леналидомидті қабылдауды тоқтатуға алып келетін нейтропенияны емдеу кезінде туындайтын CALGB 100104 пациенттерінің 2,2 %-ында және IFM 2005-02 пациенттерінің 2,4 %-ында тиісінше тіркелген. 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения леналидомидпен демеуші ем топтарында екі зерттеуде де демеуші плацебо топтарымен салыстырғанда тиісінше IFM 2005-02-де (0,4 % қарсы 0,5 % [0,4% қарсы 0,5 %] CALGB 100104 және (0,3 % қарсы 0 %) бірдей жиілікпен байқалды.
Аутологиялық дің жасушаларының трансплантациясын өткерген, алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде леналидомидті қабылдау плацебо қабылдаумен салыстырғанда 3 немесе 4-дәрежедегі тромбоцитопения туындауының жоғары жиілігімен байланысты (37,5 % қарсы 30,3 % [17,9 % қарсы 4,1 % демеуші ем басталғаннан кейін] CALGB 100104-те және 13,0 % қарсы 2,9 % IFM 2005-02 тиісінше).
- Алғаш рет бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп леналидомид алатын дің жасушаларының трансплантациясы көрсетілмеген пациенттерде көптеген миелома диагнозы қойылған.
SWOG S0777 зерттеуінде 4-ші дәрежедегі нейтропения Rd салыстыру тобына қарағанда төмен жиіліктегі RVd тобында байқалды (5,9% қарсы 2,7%). RVd тобында ұқсас жиілікпен Rd тобымен салыстырғанда 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения туралы хабарланды (0,4% қарсы 0,0%).
3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопения Rd салыстыру тобына қарағанда жоғары жиілікпен RVd тобында байқалды (9,4% қарсы 17,2%).
- Дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп леналидомид қабылдаған пациенттерде алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома.
Алғаш рет анықталған көптеген миеломасы бар пациенттерде дексаметазонның төмен дозаларымен леналидомидтің біріктірілімі 4-дәрежедегі нейтропенияның туындау жиілігінің төмендеуімен байланысты (MPT тобындағы 15 %-бен салыстырғанда Rd және Rd18 топтарында 8,5 %). 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения жиі байқалмады – 0,6% (MPT біріктірілімін қабылдаған пациенттерде – 0,7%).
Алғаш рет анықталған көптеген миеломасы бар пациенттерде дексаметазонның төмен дозаларымен леналидомидтің біріктірілімі 3 және 4-дәрежедегі тромбоцитопенияның туындау жиілігінің төмендеуімен байланысты (MPT тобындағы 11 %-бен салыстырғанда Rd және Rd18 топтарында 8,1 %).
- Мелфалан және преднизонмен біріктіріп леналидомид қабылдаған пациенттерде алғаш рет диагноз қойылған көптеген миелома.
Алғаш рет анықталған көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидтің мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілімі 4-дәрежедегі нейтропенияның туындау жиілігінің жоғарылауымен байланысты (МРпл+пл тобындағы 7,8 %-бен салыстырғанда MPR+R/MPR+пл топтарында 34,1 %). 4 дәрежедегі фебрильді нейтропенияның анағұрлым жоғары жиілігі байқалды (MPR+R/MPR+топтарда 1,7% МРпл+пл тобындағы 0,0%-бен салыстырғанда). Леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен алғаш анықталған көптеген миеломасы бар пациенттерде қолдану 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопенияның анағұрлым жоғары жиілігімен қатар жүрді (МРпл+пл емдеу тобындағы 13,7 %-бен салыстырғанда MPR+R/MPR+пл топтарында 40,4 %).
- Емнің кемінде бір желісін алған пациенттерде көптеген миелома.
Көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидті дексаметазонмен біріктіруді қолдану ауырлықтың 4-дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің артуымен қатар жүрді (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттердегі 0,6 %-бен салыстырғанда дексаметазонмен леналидомид қабылдаған пациенттерде 5,1 %). Леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қабылдаған пациенттерде 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения жиі байқалмады – 0,6 % (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттерде – 0,0 %). Көптеген миелома кезінде леналидомидті дексаметазонмен біріктіруді қолдану 3-ші және 4-ші ауырлық дәрежесіндегі тромбоцитопенияның даму ықтималдығының артуымен қатар жүрді (дексаметазонмен леналидомидті қабылдаған пациенттерде тиісінше 9,9 % және 1,4 %, дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттерде 2,3 % және 0,0 %-бен салыстырғанда).
- Миелодисплазиялық синдромы бар пациенттер.
Миелодисплазиялық синдромдарда леналидомидті қолдану ауырлық дәрежесінің 3-ші немесе 4-ші дәрежесіндегі нейтропенияның даму жиілігінің артуымен қатар жүрді (III фазадағы зерттеуде плацебо алған пациенттерде 14,9 %-бен салыстырғанда леналидомид алған пациенттерде 74,6 %). Леналидомид қабылдаған пациенттерде 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения сирек байқалды – 2,2 % (плацебо қабылдаған пациенттерде – 0,0 %). Миелодисплазиялық синдромдарда леналидомидті қолдану ауырлық дәрежесі 3-ші және 4-ші тромбоцитопенияның даму ықтималдығының артуымен қатар жүрді (III фазаны зерттеуде плацебо қабылдаған пациенттерде 1,5 %-бен салыстырғанда леналидомид қабылдаған пациенттерде 37 %).
- Мантия жасушалы лимфомасы бар пациенттер.
Леналидомидті МЖЛ-де қолдану 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің жоғарылауымен қатар жүрді (леналидомид қабылдаған пациенттерде 43,7%, II фазадағы зерттеудегі бақылау тобындағы пациенттерде 33,7% салыстырғанда). 3-ші және 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения эпизодтары плацебо қабылдаған пациенттердің 2,4%-мен салыстырғанда леналидомид қабылдаған пациенттердің 6,0%-да байқалды.
- Фолликулярлық лимфомасы бар пациенттер.
Фолликулярлық лимфомада леналидомидті ритуксимабпен біріктірілімін қолдану 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі нейтропенияның жоғары даму жиілігімен қатар жүрді (плацебо/ритуксимаб алған пациенттердің 12,2%-мен салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб алған пациенттерде 50,7%). 3-ші және 4-ші дәрежедегі нейтропенияның барлық жағдайлары емдеуді уақытша тоқтату, дозаны азайту және/немесе өсу факторларымен демеуші ем арқылы қайтымды болды. Одан өзге, фебрильді нейтропения жиі байқалмады (плацебо/ритуксимаб қабылдаған пациенттердегі 0,7% салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб қабылдаған пациенттерде 2,7%).
Леналидомидті ритуксимабпен бірге қолдану 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопенияның жоғары жиілігімен байланысты (плацебо/ритуксимаб қабылдаған пациенттер арасындағы 0% салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб біріктірілімін қабылдаған пациенттер арасындағы 1,4%).
Веналық тромбоэмболия.
Көптеген миеломасы бар пациенттерде дексаметазонмен леналидомидті қолдану терең веналар тромбозының және өкпе артериясы эмболиясының даму қаупінің жоғарылауымен қатар жүреді, бұл қауіп леналидомидті мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп қолданғанда, сондай-ақ КМ, МДС, МЖЛ бар пациенттерде леналидомидпен монотерапияда төмен болды.
Эритропоэздік препараттарды бір мезгілде тағайындау немесе анамнезінде терең веналар тромбозының болуы да пациенттердің осы тобында тромбоздық асқынулардың қаупін арттыруы мүмкін.
Миокард инфарктісі.
Леналидомид қабылдаған пациенттерде, әсіресе белгілі қауіп факторлары болған кезде миокард инфарктісі жағдайлары байқалған.
Геморрагиялық бұзылулар.
Геморрагиялық асқынулар жүйелік-ағзалық класқа сәйкес келтірілген: қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар; жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар (бассүйекішілік қан құйылу); тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан (мұрыннан қан кету); асқазан-ішек жолы тарапынан (гингивальді, геморроидальді, ректальді қан кету); бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан (гематурия); жарақаттар, уыттану және манипуляциялардың асқынулары (соғылу) және қантамыр бұзылулары (экхимоздар).
Аллергиялық реакциялар және ауыр тері реакциялары
Аллергиялық реакциялардың дамуы, оған қоса ангионевроздық ісіну және анафилаксиялық реакциялар туралы хабарланды.
Леналидомидті қолдану кезінде ауыр тері реакцияларының даму жағдайлары тіркелген: Стивенс-Джонсон синдромы (SJS), уытты эпидермальді некролиз (TEN) және эозинофилиямен және жүйелік көріністермен (DRESS) қатар жүретін дәрілік тері реакциясы. Леналидомид пен талидомид арасындағы айқаспалы реакция мүмкіндігі туралы жарияланымдар бар.
Леналидомидті талидомидті қабылдау кезінде анамнезінде бөртпенің ауыр формалары байқалған пациенттерге тағайындауға болмайды.
Басқа жердегі бастапқы қатерлі ісіктер.
Бақылаумен салыстырғанда леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қолданғаннан кейін миеломасы бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жаңа қатерлі жаңа түзілімдер негізінен базальді жасушалы немесе жайпақ жасушалы тері обырымен ұсынылған.
Жедел миелолейкоз.
- Көптеген миелома.
Жедел миелолейкоз (ЖМЛ) жағдайлары леналидомидті мелфаланмен біріктіріп немесе мелфаланның жоғары дозасынан және дің жасушаларының аутологиялық трансплантациясынан кейін бірден алған, алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде байқалды.
Жедел миелолейкоз (ЖМЛ) мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімде талидомидпен салыстырғанда дексаметазонның төмен дозаларымен біріктірілімде леналидомид алған, алғаш рет көптеген миелома диагнозы қойылған пациенттерде клиникалық зерттеулерде байқалған жоқ.
Миелодисплазиялық синдромдар.
Күрделі цитогенетиканы және TP53 мутациясын қоса, базалық айнымалылар құюға тәуелді және Del (5q) ауытқуы бар пациенттерде жедел миелоидты лейкоздың (ЖМЛ) үдеуімен байланысты. Жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) үдеуінің болжамды 2 жылдық жинақтау қаупі Del (5q) ауытқуы бар пациенттердегі 17,3 %-бен және кариотипі күрделі пациенттердегі 38,6 %-бен салыстырғанда Del (5q) ауытқуы бар пациенттерде 13,8 %-ды құрады. Миелодисплазиялық синдромдар кезінде леналидомидті клиникалық зерттеудің кезекті талдауында жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) үдеуінің болжамды екі жылдық жиілігі позитивтілігі IHC-p53 пациенттерде 27,5 % және негативтілігі IHC-p53 пациенттерде 3,6 % құрады (р = 0,0038). Позитивтілігі IHC-p53, қан құюдан тәуелсіздікке (TI) (11.1%) жауапқа қол жеткізген пациенттерде жауап болмаған пациенттермен (34,8%) салыстырғанда жедел миелоидты лейкоздың (ЖМЛ) үдеуінің анағұрлым төмен жылдамдығы байқалды.
Бауыр жеткіліксіздігі.
Тіркеуден кейінгі кезеңде бауыр тарапынан мынадай бұзылулар тіркелген (жиілігі белгісіз): жедел бауыр жеткіліксіздігі және холестаз (өлімге әкелуі мүмкін), уытты гепатит, цитолитикалық гепатит, аралас цитолитикалық/холестаздық гепатит.
Рабдомиолиз.
Рабдомиолиз жағдайлары сирек, олардың кейбіреулері леналидомидті статиндер тобының препараттарымен қабылдаған кезде байқалды.
Қалқанша безінің аурулары.
Гипотиреоз және гипертиреоз жағдайлары туралы хабарланды («Қалқанша безінің аурулары» бөл. қараңыз).
Ісіктің клиникалық көріністерінің күшеюіндегі транзиторлы реакция / Ісік лизисі синдромы.
MCL-002 зерттеуінде леналидомид қабылдаған пациенттердің 10 % жуығы бақылау тобындағы 0%-бен салыстырғанда ісіктің клиникалық көріністерінің нашарлауын бастан кешірді. Көптеген жағдайлар 1 циклде орын алды, олардың барлығы емделуге байланысты деп бағаланды және есептердің көпшілігі 1 немесе 2 дәрежеде болды.
Диагностика барысында анықталған жоғары халықаралық болжамдық индексі (MIPI) немесе үлкен ісік массасы (диаметрі ≥ 7 см кем дегенде бір ошақтың болуы) бар пациенттерде ісіктің клиникалық көріністерінің күшею қаупі болуы мүмкін.
MCL-002 зерттеуінде екі емдеу тобының әрқайсысында бір пациентте ІЛС туралы хабарланды. MCL-001 қосымша зерттеуінде ісіктердің клиникалық көріністерінің шамамен 10%-ында шиеленісуі байқалды; барлық есептер ауырлық дәрежесі бойынша 1 немесе 2-ге қатысты болды және барлығы емделуге байланысты деп бағаланды. Көптеген құбылыстар 1-циклде орын алды. MCL-001 зерттеуінде ІЛС туралы хабарламалар болған жоқ.
NHL-007 зерттеуінде плацебо/ритуксимаб тобындағы пациенттердің 1/148-мен (0,7%) салыстырғанда леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі тобындағы пациенттердің 19/146-да (13,0%) ісіктің клиникалық көріністерінің күшеюі реакциясы тіркелді. Көптеген жағдайлар терапияның алғашқы екі циклінде пайда болған леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі тобында тіркелген ісіктің клиникалық көріністерінің күшеюі (19-дан 18-і). Леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі тобындағы ФЛ бар бір пациентте 3 дәрежедегі ісіктің клиникалық көрінісінің нашарлауы тіркелді; плацебо/ритуксимаб тобында бұл жағымсыз реакция байқалмады.
ФЛ бар пациенттердің 7/177 (4,0%) NHL-008 зерттеуінде ісіктің клиникалық көріністерінің күшеюі байқалды; (1 дәрежедегі 3 жағдай, 2 дәрежедегі 4 жағдай); 1 жағдай күрделі деп танылды. NHL-007 зерттеуінде ІЛС леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі тобындағы ФЛ бар 2 пациентте (1,4%) және плацебо/ритуксимаб тобындағы ФЛ бар бірде-бір пациентте 3-4 дәрежедегі жағдайлар тіркелмеген. NHL-008 зерттеуінде ІЛС ФЛ бар 1 пациентте тіркелді (0,6 %). Бұл жекелеген оқиға 3 дәрежедегі күрделі жағымсыз реакция ретінде танылды. NHL-007 зерттеуінде бірде-бір пациент леналидомид/ритуксимаб біріктірілімі терапияны ісіктің клиникалық көріністерінің күшею реакцияларына немесе ІЛС байланысты тоқтатуға мәжбүр болған жоқ.
Асқазан-ішек жолдарының аурулары.
Леналидомидті қолдану аясында асқазан-ішек жолының тесілуі тіркелді. Асқазан-ішек жолдарының тесілуі сепсистік асқынуларға және өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін.
Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз
ДП «пайдақауіп» арақатынасына жүйелі мониторингті қамтамасыз ету мақсатында дәрілік препаратты тіркеуден кейін жағымсыз реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медицина қызметкерлеріне дәрілік препараттың кез келген күдікті жағымсыз реакциялары туралы ҚР жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарламалар жүйесі арқылы хабарлаған жөн:
Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz