ЛЕФНО® таблетки 20 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - лефлуномид 20.0 мг, қосымша заттар: старлак, повидон K-30, натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, тазартылған тальк, ** Opadry KB White, тазартылған су. **Қабықтың құрамы Opadry KB White: макрогол (ПЭГ) поливинил спиртінің егілген сополимері, 1-винил-2-пирролидон-винилацетатты сополимер, титанның қостотығы (Е171), каолин, натрий лаурилсульфаты. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі беті дөңес, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Лефлуномид мынадай ересек пациенттерді емдеуге қолданылады: - ревматоидты артриті бар, белсенді фаза - псориаздық артриті бар, белсенді фаза. Гепатоуытты немесе гематоуытты ауру-модификациялаушы ревматизмге қарсы препараттармен (АМРҚП), мысалы, метотрексатпен жақында болған немесе бір мезгілдегі емдеу күрделі жағымсыз реакциялардың жоғары қаупіне әкелуі мүмкін, демек, лефлуномидпен емдеудің басталуын пайда/қауіп аспектілеріне қатысты мұқият ойластырып алу қажет. Сонымен қатар, шайып шығару емшараларын орындамастан лефлуномидтен басқа АМРҚП ауысу да, тіпті ауысудан кейін ұзақ уақыт өтсе де, күрделі жағымсыз реакциялардың қаупін арттыруы мүмкін.

Әсер ету механизмі Лефлуномидтің белсенді метаболиті А771726 дегидрооротат-дегидрогеназа ферментін тежейді және ревматоидтық артрит, псориаздық артрит сияқты ревматизм ауруларының патогенезінде, сондай-ақ аутоимундық Т – жасушасы негіз болған ауру болып табылатын псориаздың терідегі көріністері кезінде маңызды рөл атқаратын белсенділенген лимфоциттерге антипролиферативтік әсер береді. Фармакодинамикалық әсерлері ЛЕФНО – изоксазол қатарының иммуномодуляциялайтын препараты. Антипролиферативтік, иммуномодуляциялайтын (иммуносупрессивтік) және қабынуға қарсы әсер береді. ЛЕФНО ревматоидтық артриттің белсенді түрі кезінде буындардың зақымдану симптомдарын азайтады және зақымдануының үдеуін баяулатады. ЛЕФНО емдік әсері 1 айдан соң айқындала бастайды, 3-6 айға қарай тұрақтанады және барлық емдеу курсы бойына сақталады. ЛЕФНО 20 мг демеуші дозасының тиімділік нәтижелері айтарлықтай жағымды, бірақ қауіпсіздігіне қатысты нәтижелер күніне 10 мг демеуші дозасының пайдасын айғақтайды. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Ревматоидты артрит Ревматоидтық артритті емдеуде лефлуномидтің тиімділігі бақыланатын 4 бақыланатын зерттеуде көрсетілді (зерттеудің ІІ сатысында 1 және ІІІ сатысында 3). Зерттеудің II фазасы, YU203 зерттеуі, белсенді ревматоидты артриті бар, плацебо (n = 102), лефлуномид 5 мг (n = 95), 10 мг (n = 101) немесе күніне 25 мг (n = 104) алған рандомизацияланған 402 пациент. Емдеу ұзақтығы 6 айды құрады. Лефлуномидпен барлық пациенттер III фаза зерттеулерінде 100 мг бастапқы дозаны 3 күн бойы пайдаланды. MN301 зерттеуі белсенді ревматоидты артриті бар, лефлуномидті күніне 20 мг (n = 133), сульфасалазинді күніне 2 г (n = 133) немесе плацебоны (n = 92) алған 358 пациентті рандомизациялады. Емдеу ұзақтығы 6 айды құрады. MN303 зерттеуі плацебо тобынсыз MN301 6 айлық жасырын жалғасуымен міндетті болған жоқ, бұл лефлуномид пен сульфасалазиннің 12 айлық салыстырылуына әкелді. MN302 зерттеуі белсенді ревматоидты артриті бар 999 пациентті күніне 20 мг лефлуномид (n = 501) немесе аптасына 7,5 мг доздағы метотрексат тобына рандомизациялады, аптасына 15 мг (n = 498) дейін ұлғайды. Фолат қоспалары міндетті болған жоқ және 10% пациенттерде ғана пайдаланылды. Емдеу ұзақтығы 12 айды құрады. US301 зерттеуі белсенді ревматоидты артриті бар, күніне 20 мг лефлуномид (n = 182), аптасына 7,5 мг метотрексат алған, аптасына 15 мг (n = 182) дейін ұлғайған, немесе плацебо (n = 118) алған 482 пациентті рандомизациялады. Барлық пациенттер күніне екі рет 1 мг фолат қабылдады. Емдеу ұзақтығы 12 айды құрады. Лефлуномид кем дегенде 10 мг тәуліктік дозада (YU203 зерттеуінде 10-нан 25 мг дейін, MN301 және US301 зерттеулерінде 20 мг) барлық 3 плацебо-бақыланатын зерттеулерде ревматоидты артрит белгілері мен симптомдарының төмендеуінде плацебодан статистикалық мәні бар артықшылық көрсетті. ACR (Америкалық ревматология колледжі) жауап жиілігі YU203 зерттеуінде плацебо үшін 27,7%, күніне 5 мг үшін 31,9%, 10 мг үшін 50,5% және 25 мг үшін 54,5% құрады. III фазадағы зерттеулерде ACR жауап жиілігі күніне 20 мг лефлуномид үшін плацебомен салыстырғанда 28,6%-ға қарсы 54,6% құрады (MN301 зерттеуі) және 26,3%-ға қарсы 49,4% құрады (US301 зерттеуі). Белсенді емдеудегі 12 айдан кейін ACR жауабы көрсеткіштері сульфасалазинмен пациенттердегі 53,8% (MN301 зерттеуі/ 303), 64,8% (MN302 зерттеуі), және метотрексатпен пациенттердегі 43,9%-бен (US301 зерттеуі) салыстырғанда лефлуномидтегі пациенттерде 52,3% (MN301 зерттеуі/ 303), 50,5% (MN302 зерттеуі) және 49,4% (US301 зерттеуі) құрады. MN302 зерттеуінде лефлуномид метотрексатқа қарағанда тиімділігі едәуір аз болды. Алайда US301 зерттеуінде лефлуномид пен метотрексаттың арасында тиімділіктің негізгі параметрлері бойынша елеулі айырмашылықтар анықталған жоқ. Лефлуномид пен сульфасалазиннің арасында айырмашылықтар анықталған жоқ (MN301 зерттеуі). Лефлуномидпен емдеудің әсері 1 айдан кейін білінді, 3-6 айдан кейін тұрақтанды және бүкіл емдеу курсы бойы жалғасты. Толық еместікке жатпайтын параллель топтармен рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде лефлуномидтің күнделікті әртүрлі екі демеуші дозаларының салыстырмалы тиімділігі салыстырылды - 10 және 20 мг. Нәтижелері бойынша, 20 мг демеуші дозаның тиімділік нәтижелері неғұрлым қолайлы болды деп қорытынды жасауға болады, екінші жағынан, қауіпсіздік нәтижелері тәуліктік 10 мг демеуші дозада қолайлы болды. Псориаздық артрит Лефлуномидтің тиімділігі бір бақыланатын рандомизацияланған салыстырмалы жасырын 3L01 зерттеуінде псориаздық артриті бар, күніне 20 мг алған 188 пациентте көрсетілді. Емдеу ұзақтығы 6 айды құрады. Лефлуномид псориаздық артриті бар пациенттерде күніне 20 мг дозада артриттің симптомдарын төмендетуде плацебодан айтарлықтай басым түсті: PsARC (псориаздық артритті емдеуге жауап критерийлері) 6 айға қарай лефлуномид тобында 59% және плацебо тобында 29,7% құрады (р <0,0001). Лефлуномидтің тері функциясының жақсаруына және тері зақымдануларының азаюына әсері орташа болды. Постмаркетингтік зерттеулер Рандомизацияланған зерттеуде бастапқы РА бар, АМРҚП алмаған, бастапқы үш күндік салыстырмалы кезеңде екі параллель топтарда 20 мг немесе 100 мг лефлуномидті алған пациенттердегі (n=121) клиникалық тиімділігінің жиілігіне баға берілді. Бастапқы кезеңнен кейін үш ай бойы ашық таңбалау кезеңі жалғасты, оның барысында екі топ та лефлуномидті күніне 20 мг-ден алды. Балалар Лефлуномид бір көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, белсенді бақыланатын зерттеуде полиартикулярлық ағымдағы ювенильді ревматоидты артриті бар 94 пациентте (47 қолда) зерттелді. Пациенттер 3-тен 17 жасқа дейінгі, ЮРА белсенді көпбуындық ағымындағы, олардың типіне байланыссыз және метотрексат немесе лефлуномид алып көрмеген болды. Бұл зерттеуде лефлуномидтің жүктеме дозасы мен демеуші дозасы үш салмақ санатына негізделді: <20 кг, 20-40 кг және > 40 кг. 16 апта емдеуден кейін жауап көрсеткіштеріндегі айырмашылық JRA (DOI) ≥30% (p = 0,02) жақсаруын анықтау үшін метотрексаттың пайдасына статистикалық маңызды болды. Жауап берушілерде бұл жауап 48 апта бойы сақталды. Лефлуномид пен метотрексаттың жағымсыз әсерлерінің сипаты ұқсас сияқты, бірақ неғұрлым жеңіл субъектілер үшін қолданылған доза салыстырмалы төмен экспозицияға әкелді (5.2 бөлімін қараңыз). Бұл деректер тиімді әрі қауіпсіз дозалануын алуға мүмкіндік бермейді.

Дозалану режимі ЛЕФНО® препаратымен емдеу ревматоидтық және псориаздық артритті емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен басталуға тиіс. Сарысудағы аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе глутаматпируваттрансфераза (ГПТ) белсенділігі және қан жасушаларының толық талдауы, соның ішінде лейкоциттер мен тромбоциттердің салыстырмалы талдауы, бір мезгілде және бірдей жиілікпен тексерілуге тиіс: - ЛЕФНО® препаратымен емдеуді бастар алдында - емдеудің алғашқы алты айы бойына әр екі апта сайын - содан кейін әр 8 апта сайын. Емдеу 3 күн бойы тәулігіне 1 рет 100 мг құрайтын қанықтырғыш дозасынан басталады. Әрі қарай ревматоидтық артрит кезінде ұсынылатын демеуші дозасы тәулігіне 1 рет 20 мг құрайды. Көтерімділігі нашар болса, демеуші дозасын тәулігіне 1 рет 10 мг дейін төмендетеді. Белсенді фазадағы псориаздық артриті бар пациенттерді емдеу үшін ұсынылатын демеуші дозасы тәулігіне 1 рет 20 мг құрайды. Емдік әсері емдеу басталғаннан 4 аптадан соң біліне бастайды және 4 - 6 ай ішінде күшеюі мүмкін. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Препарат 18 жасқа толмаған пациенттер үшін ұсынылмайды, өйткені оның ювенильді ревматоидтық артритті емдеу кезіндегі тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Препаратты жеңіл дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастар үшін дозалауға қатысты ешқандай ұсынымдар жоқ. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттер үшін дозасын түзету қажет емес. Енгізу әдісі және жолы Таблеткаларды ішке, тұтастай жұтып, жеткілікті мөлшердегі сұйықтықпен ішу арқылы қабылдайды. Ас ішу ЛЕФНО® препаратының сіңуіне әсер етпейді. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медицина қызметкерінен кеңес алуға жүгіну жөнінде нұсқаулар Дәрілік препаратты қабылдамай тұрып кеңес алу үшін дәрігерге жүгініңіз.

- әсер етуші затқа, негізгі белсенді метаболиті терифлуномидке немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық (әсіресе алдында болған Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз, мультиформалы эритема) - иммунитет тапшылығының ауыр жағдайлары, соның ішінде ЖИТС - бауыр функциясының ауыр бұзылулары - сүйек кемігі қаны түзілуінің айқын бұзылулары немесе басқа себептердің (ревматоидтық және псориаздық артриттен басқа) нәтижесіндегі анемия, лейкопения, тромбоцитопения - ауыр ағымды инфекциялар - орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігі - ауыр гипопротеинемия, соның ішінде нефроздық синдром кезінде - жүктілік және лактация кезеңі - емдеу кезінде немесе емдеуден кейін сенімді контрацепцияны қолданбайтын ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер, қан плазмасындағы белсенді метаболиті А771726 деңгейі 0,02 мг/л артық болған жағдайда - балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге ЛЕФНО® препаратын қабылдау кезеңінде тірі вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды.

Оқиғалар жиілігі былай жіктеледі: өте жиі (≥ l/10); жиі (≥ l/100, < l/10), жиі емес (≥ l/l,000, < l/100); сирек (≥ l/10,000, < l/l,000); өте сирек (< l/10,000), жекелеген жағдайларды қоса, белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес). Жиі • лейкопения (лейкоциттер саны 2×109/л) • жеңіл аллергиялық реакциялар • дене салмағының азаюы • бас ауыруы, бас айналуы, парестезия, шеткері нейропатия • артериялық қысымның аздап жоғарылауы • диарея, жүрек айну, құсу, ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануы (мысалы, афтоздық стоматит, ауыз қуысының шырышты қабығының ойық жаралануы), іштің ауыруы, колит, микроскопиялық колитті қоса • «бауыр» трансаминазалары (әсіресе, АЛТ, сирек – гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ), сілтілік фосфатаза, билирубин белсенділігінің жоғарылауы • шаштың көп түсуі, экзема, бөртпе (макулопапулезді бөртпені қоса), қышыну, терінің құрғауы • тендосиновит • анорексия, салмақ жоғалту (әдетте болымсыз), астения Жиі емес - анемия, тромбоцитопения (тромбоциттер саны 100 ×109/л) - есекжем - гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия - дәм сезудің бұзылуы - есекжем - сіңірдің үзілуі Сирек • панцитопения, лейкопения (лейкоциттер саны 2×109/л), эозинофилия • ЛДГ жоғарылауы • артериялық қысымның күрт жоғарылауы • өліммен аяқталуы мүмкін интерстициальді өкпе аурулары (интерстициальді пневмонитті қоса) • гепатит, сарғаю / холестаз • өліммен аяқталуы мүмкін ауыр инфекциялар мен сепсистің дамуы. Мұндай хабарламалардың көбінде пациенттер басқа да иммуносупрессиялық ем алған және ревматизмдік аурудан бөлек, пациенттердің инфекцияларға бейімдігін арттыруы мүмкін қатар жүретін аурулары болған. Иммуносупрессиялық әсері бар дәрілік препараттар пациентті оппортунистік инфекцияларды қоса, инфекцияларға сезімтал ете түсуі мүмкін. Риниттің, бронхиттің және пневмонияның пайда болу жиілігі аздап артуы мүмкін. Қатерсіз, қатерлі және нақтыланбаған жаңа түзілімдер Кейбір иммуносупрессиялық препараттарды пайдаланған кезде қатерлі жаңа түзілімдер қаупі, әсіресе лимфопролиферативтік аурулардың даму қаупі ұлғаятыны белгілі. Өте сирек • агранулоцитоз • ауыр анафилаксиялық / анафилактоидты реакциялар, васкулит, оның ішінде терінің некроздық васкулиті • панкреатит • бауыр жеткіліксіздігі, өліммен аяқталуы мүмкін жедел бауыр некрозы сияқты бауырдың ауыр зақымданулары • уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, мультиформалы эритема Белгісіз • гипоурикемия - өкпе гипертензиясы - тері қызыл жегісі, пустулезді псориаз немесе псориаздың өршуі, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS-синдром), терінің ойық жарасы - бүйрек жеткіліксіздігі - шәуһет концентрациясының, сперматозоидтардың жалпы саны мен қозғалғыштығының елеусіз төмендеуін жоққа шығаруға болмайды Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: диарея, іштің ауыруы, жүрек айнуы, құсу, бауыр функциясының өзгерістері, анемия, лейкоцитемия. Емі: препараттың организмнен шығарылуын жеделдету мақсатында холестираминді немесе белсендірілген көмірді қолдану. Дені сау үш ерікті ішу арқылы, 24 сағат ішінде күніне 3 рет 8 г-ден қабылдаған холестирамин, қан плазмасындағы А771726 құрамының деңгейін шамамен 24 сағаттан соң - 40%-ға және 48 сағаттан соң - 49–65%-ға төмендетті. Белсендірілген көмірді (суспензияға айналған ұнтақты) пероральді жолмен немесе асқазан зонды арқылы енгізу (тәулік бойы әр сағат сайын 50 г) белсенді метаболиті А771726-ның плазмадағы концентрациясын 24 сағаттан соң - 37%-ға және 48 сағаттан соң - 48%-ға азайтқаны көрсетілген. Шайып шығару емшарасын клиникалық көрсетілімдері болған жағдайда қайталауға болады. ЛЕФНО® бастапқы метаболиті А771 726 диализбен шығарылмайды.

Гепатоуытты немесе гематоуытты АМРҚП (мысалы, метотрексатты) бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды. ЛЕФНО® препаратымен емдеуді бастар алдында артериялық қан қысымын тексеру және ары қарай оны мезгіл-мезгіл тексеріп отыру керек. Гематологиялық реакциялар Бұрын анемиясы, лейкопениясы және/немесе тромбоцитопениясы болған пациенттерде, сондай-ақ сүйек кемігі функциясының бұзылуы бар немесе сүйек кемігі функциясының бәсеңдеу қаупі бар пациенттерде гематологиялық бұзылулардың даму қаупі арта түседі. Лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттер санын анықтауды қоса, қанға толық клиникалық талдау лефлуномидпен емдеуді бастағанға дейін, сондай-ақ емдеудің алғашқы 6 айы ішінде айына 1–2 рет және кейіннен - әрбір 6–8 аптада жүргізілуге тиіс. Гематологиялық көрсеткіштерді жиі бақылау (лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттер санын анықтауды қоса, қанға толық талдау) мынадай жағдайларда жүргізілуге тиіс: - иммуносупрессиялық дәрілік заттарды немесе қанға уыттылық әсері бар дәрілік заттарды жақында қабылдаған немесе бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде, сондай-ақ осы препараттарды лефлуномидпен емдеу аяқталғаннан кейін «шайып шығару» кезеңінсіз қабылдаған кезде; - анамнезінде қан тарапынан тиісті ауытқулары бар пациенттерде; - емдеу басталғанға дейін қан талдауында буынның қабыну ауруларымен байланысты емес тиісті өзгерістері бар пациенттерде. Панцитопенияны қоса, күрделі гематологиялық реакциялар дамыған жағдайда, лефлуномидті және сүйек кемігінің қан түзуін бәсеңдететін кез келген басқа қатарлас препаратты қабылдауды тоқтату қажет, және «шайып шығару» емшарасын бастау керек. Емдеудің басқа түрлерімен бірге қолдану Қазіргі уақытта лефлуномидті ревматологияда пайдаланылатын безгекке қарсы препараттармен (мысалы, хлорохин және гидроксихлорохин), б/і немесе пероральді енгізуге арналған алтын препараттарымен, D-пеницилламинмен, азатиопринмен және ісіктер некрозы факторының альфа-тежегіштерін қоса, басқа иммуносупрессиялық дәрілермен (метотрексаттан басқа) бірге қолдануға қатысты деректер әлі де жоқ. Кешенді ем тағайындауға байланысты, әсіресе ұзақ емдеген кездегі қаупі белгісіз. Емнің мұндай түрі қосымша немесе тіпті синергиялық уыттылықтың (мысалы гепато- немесе гематоуыттылық) дамуына әкелуі мүмкін болғандықтан, бұл препараттың басқа базистік препараттармен (мысалы, метотрексат) біріктірілімі қолайлы емес. Терифлуномидті лефлуномидпен бірге енгізу ұсынылмайды, өйткені лефлуномид терифлуномидтің бастапқы қосылысы болып табылады. Емдеуді бастар алдында барлық пациенттерде белсенді немесе белсенді емес (жасырын) туберкулездің бар-жоғы тексерілуге тиіс. Анамнезінде туберкулезі бар пациенттерге оның қайта белсенділену қаупіне байланысты мұқият мониторинг қажет. Басқа емге көшу ЛЕФНО® препараты организмде ұзақ сақталатындықтан, науқасты басқа АМРҚП-ға (мысалы, метотрексат) шайып шығару емшараларын жүргізбестен көшіру, тіпті көшкен сәттен бастап ұзақ уақыт өтсе де ауыр жағымсыз құбылыстардың (мысалы, кинетикалық өзара әрекетесу, ағзалық уыттылық) даму қаупін арттыруы мүмкін. Гепатоуытты немесе гематоуытты АМРҚП-мен (мысалы, метотрексатпен) жуырдағы емделу ауыр жағымсыз әсерлерінің даму қаупінің артуына алып келуі мүмкін, сондықтан ЛЕФНО® препаратымен ем жүргізуді пайдасы мен қаупін ескере отырып мұқият талқылау қажет, және басқа емге көшкеннен кейін алғашқы кезде едәуір қатаң мониторинг жүргізу ұсынылады. Тері реакциялары Ойық жаралы стоматит дамыған жағдайда лефлуномид қабылдауды тоқтату керек. Лефлуномид қабылдаған пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромының, уытты эпидермалық некролиздің немесе эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакцияның (DRESS-синдром) дамыған жағдайлары туралы хабарланды. Егер лефлуномид қабылдап жүрген пациентте осы реакциялардың кез келгені дамыса, лефлуномид қабылдауды тоқтату және «шайып шығару» емшарасын дереу бастау керек. Мұндай жағдайларда лефлуномидтің қайталап әсер етуіне болмайды. Лефлуномидті қолданудан кейін пустулездік псориаз және псориаздың нашарлауы тіркелген. Емдеуді тоқтатуды пациенттің ауруын және ауру тарихын ескере отырып қарастыруға болады. Пациенттерде лефлуномидпен ем кезінде терінің ойық жаралары туындауы мүмкін. Егер лефлуномид-астасқан терінің ойық жарасына күдік туса, немесе тиісті емге, лефлуномидті тоқтатуға қарамастан терінің ойық жаралары сақталса, толық «шайып шығару» емшарасын жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек. Терінің ойық жарасын емдегеннен кейін лефлуномидпен емдеуді қайта жаңғырту туралы шешім жараның талапқа сай жазылуының клиникалық бағалануына негізделуге тиіс. Инфекциялар Лефлуномидке ұқсайтын және иммуносуппрессиялық қасиеттері бар препараттар пациенттерді оппортунистік инфекцияларды қоса, әртүрлі инфекцияларға сезімтал ете түсетіні белгілі. Пайда болған инфекциялық аурулар, әдетте, ауыр өтеді және ерте әрі қарқынды емдеуді қажет етеді. Ауыр, бақыланбайтын инфекциялар дамыған жағдайда лефлуномидпен емдеуді тоқтата тұру және «шайып шығару» емшарасын бастау қажет болуы мүмкін. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияның (ҮМЛ) сирек жағдайлары лефлуномидті басқа иммунодепрессанттармен алған пациенттерде тіркелген. Емдеуді бастар алдында барлық пациенттерде белсенді және белсенді емес (латентті) туберкулездің бар-жоғы тексерілуге тиіс. Оның қайта белсенділену қаупіне орай, анамнезінде туберкулезі бар пациенттерге мұқият мониторинг жасау қажет. Тыныс алу жолдарының реакциялары Лефлуномидпен ем кезінде интерстициальді өкпе үдерісінің сирек жағдайлары, сондай-ақ өкпе гипертониясының сирек жағдайлары байқалды. Пайда болу қаупі анамнезінде интерстициальді өкпе аурулары бар пациенттерде арта түседі. Интерстициальді өкпе аурулары өліммен аяқталуы ықтимал ауруларға жатады, олар лефлуномидпен емдеу кезінде жедел туындауы мүмкін. Жөтел және ентігу сияқты симптомдар лефлуномидпен емді тоқтатуға және әрі қарай тексеруге себеп бола алады. Шеткері нейропатия Лефлуномидпен ем алған пациенттерде шеткері нейропатия жағдайлары туралы хабарланған, ол пациенттердің көпшілігінде қабылдауды тоқтатқаннан кейін басылды, бірақ кейбір пациенттерде симптоматика сақталды. 60-тан асқан жас, нейроуытты препараттарды қатарлас қабылдау және қант диабеті шеткері нейропатияның даму қаупін арттыруы мүмкін. Лефлуномид қабылдап жүрген пациентте шеткері нейропатия дамыса, лефлуномидпен емдеуді тоқтату және 4.6 бөлімінде сипатталған препаратты шығару емшарасын жүргізу мәселесін қарастыру керек. Колит Лефлуномид қабылдаған пациенттерде колит, оның ішінде микроскопиялық колит тіркелген. Лефлуномидпен емделген, түсініксіз созылмалы диареясы бар пациенттерде тиісті диагностикалық емшараларды жүргізу керек. Артериялық қысым Лефлуномидпен емдеуді бастар алдында және оны бастағаннан кейін мезгіл-мезгіл артериялық қысымды бақылау керек, өйткені лефлуномидпен емдеу кезінде ол жоғарылауы мүмкін. Балалы болу (ерлерге арналған ұсынымдар) Еркек жынысты пациенттер шарана үшін әкесі арқылы берілуі мүмкін уыттылығы туралы білуге тиіс. Сонымен қатар емдеу кезінде сенімді контрацепцияны қамтамасыз ету қажет. Шарана үшін әкесі арқылы берілетін уыттылық қаупі туралы арнайы мәліметтер жоқ. Балалы болғысы келетін ерлерге болуы мүмкін қауіпті төмендету үшін ЛЕФНО® қабылдауды тоқтату және күніне 3 рет 8 г холестираминді немесе 11 күн бойы күніне 4 рет 50 г белсендірілген көмір ұнтағын қабылдау қажет болуы мүмкін. Бастапқыда белсенді метаболиті А771726 қан плазмасындағы концентрациясын өлшейді. 14 күннен кейін А771726 плазмалық концентрациясын қайтадан анықтайды. Екі концентрациясы да 0,02 мг/л төмен болған кезде және одан кейін кемінде 3 айлық күту кезеңінде фетоуыттылығының қаупі өте аз. Шайып шығару емшарасы Холестираминді 8 г-ден күніне 3 рет енгізеді. Баламалы түрде, 50 г ұнтақ тәрізді белсендірілген көмірді күніне 4 рет енгізеді. Толық шайып шығарудың ұзақтығы әдетте 11 күнді құрайды. Ұзақтығы клиникалық немесе зертханалық айнымалыларға байланысты өзгеруі мүмкін. Қан сарысуындағы иондалған кальций мөлшерін анықтау нәтижелерінің бұрмалануы Лефлуномидпен және/немесе терифлуномидпен (лефлуномидтің белсенді метаболитімен) емдеу кезінде қан сарысуындағы иондалған кальций мөлшерін анықтау нәтижелері осы көрсеткіштің жалған төмендеуі түрінде бұрмалануы мүмкін. Бұрмалану иондалған кальций мөлшеріне баға беруге арналған белгілі бір жабдықты (атап айтқанда, қанның газды құрамының анализаторы) пайдаланған кезде білінеді. Осылайша, лефлуномидпен немесе терифлуномидпен ем қабылдап жүрген пациентте иондалған кальцийдің төмендеуі шындыққа сәйкес келмеуі мүмкін. Зерттеу нәтижелері күмәнді болғанда жалпы альбумин деңгейіне келтіре отырып қан сарысуындағы кальций концентрациясын анықтау ұсынылады.

• Лефлуномидтің белсенді метаболиті А771726, дамудың ауыр ақауларын туғызады, сондықтан ЛЕФНО® препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды. • Бала көтеретін жастағы әйелдер емдеу барысында және емдеу аяқталғаннан кейін 2 жыл бойы немесе емдеу аяқталғаннан кейін 11 күнге дейін тиімді контрацепция құралдарын пайдалануға тиіс. • Лефлуномидтің белсенді метаболитінің қандағы концентрациясын жылдам төмендетуге арналған дәріні шайып шығару емшаралары, қосылыстың шаранаға тигізетін қаупін азайтуы мүмкін. • ЛЕФНО® препаратымен емдеуді бастамас бұрын жүктіліктің бар-жоғын анықтау керек. Науқастарға, кез келген етеккір іркілісі жағдайында немесе жүктілік бар деп шамалауға мүмкіндік беретін кез келген себеп болған жағдайда, оларға жүктілікті анықтауға арналған тест жүргізу үшін, бұл туралы бірден дәрігерге хабарлау керектігін ескерту қажет. Егер оның нәтижесі оң болып шықса, онда дәрігер мен науқас әйел, жүктілікке әсер етуі мүмкін қаупін талқылауға тиіс. Етеккір іркілісі алғаш байқалған бойда, белсенді метаболитінің қандағы концентрациясын дәрілік затты организмнен шығарудың төменде сипатталған емшарасының көмегімен жылдам төмендету шаранаға лефлуномид тарапынан төнетін қауіпті төмендетуі мүмкін. • ЛЕФНО® препаратымен емделіп жүрген әйелдер мен жүктілікті жоспарлап жүрген әйелдерге, шарананың А771726 уытты концентрацияларының әсеріне ұшырамайтындығына сенімді болу үшін, төмендегі шайып шығару шараларының біреуін жүргізу ұсынылады (мақсатты концентрациясы 0,02 мг/л төмен). • Күту кезеңі • Қан плазмасындағы А771726 концентрациясы ұзақ уақыт бойы 0,02 мг/л асуы мүмкін деп күтіледі. Оның концентрациясы ЛЕФНО® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 жыл өткен соң 0,02 мг/л төмен деңгейге дейін азаяды деген болжам бар. • А771726 плазмалық концентрациясын алғаш рет 2 жылдық күту кезеңі өткеннен кейін өлшейді. Әрі қарай, кемінде 14 күндік кезеңнен соң плазмадағы А771726 концентрациясын қайтадан өлшеу керек. Егер екі өлшеу де 0,02 мг/л төмен концентрацияны көрсетсе, онда тератогенді қаупі күтілмейді. • Шайып шығару емшарасы ЛЕФНО® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін: - холестираминді 11 күн бойы күніне 3 рет 8 г дозада қабылдайды, - балама ретінде 11 күн бойы күніне 4 рет 50 г белсендірілген көмір ұнтағын қабылдайды. Кез келген шайып шығару емшараларынан кейін кемінде 14 күн аралықпен жүргізілетін екі бөлек тестінің көмегімен бақылау және плазмалық концентрациясының 0,02 мг/л төмен көрсеткіштері мен ұрықтану арасындағы бір жарым айлық күту кезеңін сақтау қажет. Бала көтеретін жастағы әйелдерге ЛЕФНО® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін бала көтерер алдында 2 жылдық күту кезеңін сақтау қажеттілігі туралы хабардар ету керек. Егер сенімді контрацепция жағдайларында шамамен 2 жылға созылатын күту кезеңі қолайлы болмаса, профилактикалық мақсаттағы шайып шығару емшарасын жүргізуге кеңес беруге болады. Холестирамин мен белсендірілген көмір эстрогендер мен прогестогендердің сіңуіне әсер етуі мүмкін, сондықтан холестираминнің немесе белсендірілген көмір ұнтағының көмегімен шайып шығару емшарасы кезіндегі пероральді препараттармен контрацепцияның сенімділігіне кепілдік берілмеуі мүмкін. Контрацепцияның баламалы әдістерін пайдалану ұсынылады. Емшек емізу Жануарлардағы зерттеулер лефлуномид немесе оның метаболиттері емшек сүтіне өтетінін көрсетті. Сондықтан әйелдер емшек емізу кезеңінде лефлуномидті қабылдамауға тиіс. Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Бас айналуы сияқты жағымсыз әсерлері туындаған жағдайда, науқастың зейін қою мен талапқа сай реакцияларға қабілеттілігі бұзылуы мүмкін. Ондай жағдайларда науқас автокөлік пен жұмыс механизмдерін басқарудан бас тартуы керек.

Гепатоуытты немесе гематоуытты және иммуносупрессиялық дәрілік заттарды таяуда немесе қатарлас қолданғанда, немесе осы дәрілік заттарды қабылдау лефлуномидпен емдеуден кейін «шайып шығару» емшарасынсыз басталғанда жағымсыз құбылыстардың күшеюі мүмкін. Метотрексат Жалпы алғанда, лефлуномид қабылдаудан метотрексат қабылдауға ауысқан кезде күту кезеңінің қажеттілігі болмаса да, пациентті лефлуномид қабылдаудан метотрексат қабылдауға ауыстырғаннан кейін бастапқы емдеу фазасында қандағы «бауыр» ферменттерінің белсенділігін мұқият бақылау ұсынылады. Вакцинация Вакцинацияны тірі вакциналармен жүргізу ұсынылмайды. Лефлуномидті тоқтатқаннан кейін тірі вакцинамен вакцинацияны жоспарлаған кезде оның жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығын ескеру керек. Варфарин және басқа кумариндік антикоагулянттар Лефлуномид пен варфаринді бір мезгілде қабылдағанда протромбиндік уақыттың жоғарылау жағдайлары туралы хабарланған. Клиникалық - фармакологиялық зерттеуде варфариннің A771726-мен фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі байқалған. Сондықтан варфаринді және басқа кумариндік антикоагулянттар мен лефлуномидті бір мезгілде қолданғанда ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынасты) мұқият бақылау ұсынылады. ҚҚСП / глюкокортикостероидтар Егер пациент қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) және/немесе глюкокортикостероидтарды қабылдап жүрген болса, лефлуномидпен емдеуді бастағаннан кейін оларды қабылдауды жалғастыруға болады. Басқа дәрілік заттардың лефлуномидке ықпалы Холестирамин немесе белсендірілген көмір Холестираминді немесе белсендірілген көмірді қолдану қан плазмасындағы A771726 (лефлуномидтің белсенді метаболиті) концентрациясының жылдам әрі елеулі төмендеуіне әкеледі. Бұл A771726 ішек-бауырлық рециркуляциясының бұзылуына және/немесе оның асқазан-ішек жолындағы диализіне байланысты. CYP450 тежегіштері мен индукторлары Адамның бауыр микросомаларында жүргізілген іn vitro зерттеулер лефлуномид метаболизмінде P450 цитохромының изоферменттері (CYP 1A2, CYP 2C19 және CYP 3A4) қатысатынын дәлелдеді. Лефлуномидтің циметидинмен (P450 цитохромы изоферменттерінің спецификалық емес әлсіз тежегіші) in vivo өзара әрекеттесуін зерттеулер циметидиннің A771726 жүйелі экспозициясына елеулі ықпалының жоқ екенін көрсетті. Рифампициннің (P450 цитохромының спецификалық емес индукторы) көп реттік дозаларын қабылдаған еріктілер лефлуномидтің бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін, А771726 қандағы ең жоғары концентрациялары шамамен 40 %-ға артты, ал концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданы(AUC) айтарлықтай өзгерген жоқ. Бұл әсердің механизмі анық емес. Лефлуномидтің басқа дәрілік заттарға ықпалы Пероральді контрацептивтер Әйелдердің ЛЕФНО® препаратын ұрықтануға қарсы үш фазалы, құрамында 30 мкг этинилэстрадиол бар пероральді дәрілермен бірге бір мезгілде қабылдауы контрацептивтік әсерін төмендетпейді, ал белсенді метаболиті А771726 фармакокинетикасы болжамды шектерінде қала береді. Репаглинидке (CYP2C8 субстратына) ықпалы A771726 қайталанған дозаларынан кейін репаглинидтің Cmax және AUC ең жоғарғы плазмалық концентрациясының орташа мәндерінің ұлғаюы байқалды (сәйкесінше 1,7 және 2,4 есе), бұл A771726 in vivo CYP2C8 тежегіші болып табылатынын дәлелдейді. Сондықтан CYP2C8 изоферментінің көмегімен метаболизденетін, репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон немесе розиглитазон сияқты дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге бақылау жүргізу ұсынылады, өйткені мұндайда олардың жүйелі экспозициясының ұлғаюы мүмкін. Кофеинге (CYP1A2 субстратына) ықпалы A771726 қайталанған дозаларын қолдану кофеиннің (CYP1A2 субстратының) Сmax және AUC орташа мәндерін сәйкесінше 18% және 55% төмендетті, бұл A771726 in vivo CYP1A2 изоферментінің әлсіз индукторы болуы мүмкін екенін растайды. Сондықтан изоферменттің көмегімен метаболизденетін, дулоксетин, алосетрон, теофиллин және тизанидин сияқты дәрілік заттармен бірге қолданған кезде сақтық таныту керек, өйткені бұл осы дәрілік заттардың тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Органикалық аниондар 3 тасымалдаушысының(OAT3) субстраттарына ықпалы A771726 қайталанған дозаларынан кейін цефаклордың Cmax және AUC орташа мәндерінің ұлғаюы байқалды (сәйкесінше 1,43 және 1,54 есе), бұл A771726 in vivo OAT3 тежегіші болып табылатынын дәлелдейді. Сондықтан цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин сияқты OAT3 субстраттарын бір мезгілде қолданған кезде сақтық танытқан жөн. BCRP (кеуде обырына төзімділік ақуызы) субстраттарына және/немесе органикалық аниондарды тасымалдайтын B1 және B3 полипептидтерге (OAT ПB1 / B3) ықпалы A771726 қайталанған дозаларынан кейін розувастатиннің Cmax және AUC орташа мәндерінің ұлғаюы байқалды (сәйкесінше 2,65 және 2,51 есе). Алайда розувастатиннің плазмалық экспозициясының бұл ұлғаюының HMG-CoA редуктаза белсенділігіне елеулі ықпалы байқалған жоқ. Бір мезгілде қолданған кезде розувастатиннің дозасы тәулігіне бір рет 10 мг-ден аспауға тиіс. BCRP басқа субстраттары (мысалы, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) және органикалық аниондарды тасымалдаушы ақуыздың (ОАТ П) субстраттары тобы, әсіресе HMG-CoA-редуктаза тежегіштері (мысалы, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) үшін, оларды бірге қолданған кезде де сақтық таныту керек. Пациенттер осы дәрілік заттардың жүйелі экспозициясының ұлғаюын білдіретін белгілер мен симптомдарға қатысты мұқият бақылауда болуға тиіс, және мұндай пациенттерде осы дәрілік заттардың дозасын азайту мәселесін қарастырған жөн. Пероральді ұрықтануға қарсы дәрілерге (құрамында 0,03 мг этинилэстрадиол және 0,15 мг левоноргестрел бар) ықпалы A771726 қайталанған дозаларынан кейін этинилэстрадиолдың Cmax және AUC0-24 (сәйкесінше 1,58 және 1,54 есе) және левоноргестрелдің Cmax және AUC0-24 (сәйкесінше 1,33 және 1,41 есе) орташа мәндерінің ұлғаюы байқалды. Алайда бұл өзара әрекеттесудің пероральді ұрықтануға қарсы дәрілердің тиімділігіне жағымсыз әсері күтілмейді, қолданылатын ұрықтануға қарсы дәрінің типін ескеру ұсынылады. Варфаринге ықпалы A771726 қайталанған дозалары S-варфариннің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді, бұл A771726 CYP2C9 изоферментінің тежегіші немесе индукторы болып табылмайтынын көрсетеді. Алайда A771726 және варфаринді бір мезгілде қолданған кезде ХҚҚ ең жоғарғы мәндері варфариннің өзін ғана қабылдағандағы осындайлармен салыстырғанда 25% төмендеуі байқалды. Сондықтан варфаринмен бір мезгілде қолданған кезде ХҚҚ мұқият бақылау керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында 25ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!