Ливтенсити® таблетки 200 мг

Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында: белсенді зат – марибавир (ұнтақталған) 200 мг қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий крахмал гликоляты, магний стеараты Үлбірлі қабықтың құрамы: поливинил спирті, макрогол/полиэтиленгликоль, титанның қостотығы (Е171), тальк, FD&C Blue №1/Бриллиантты көк FCF алюминий лагы (Е133), тазартылған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында «SHP» және екінші жағында «620» нақыштамасы бар көк түсті үлбірлі қабықпен қапталған сопақша дөңес таблеткалар.

Ливтенсити® цитомегаловирустық (ЦМВ) инфекцияны және/немесе гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы (ГДЖТ) немесе тығыз ағзалар трансплантациясы (ТАТ) бастан өткерген ересек пациенттерде ганцикловирмен, валганцикловирмен, цидофовирмен немесе фоскарнетпен (резистенттілікпен немесе онсыз) емдеуге резистентті ауруды емдеу үшін қолданылады. Вирустарға қарсы дәрілерді дұрыс пайдалану бойынша ресми ұсыныстарды ескерген жөн.

ATХ коды J05AX10 Әсер ету механизмі Марибавир UL97 протеинкиназасының бәсекеге қабілетті тежегіші. UL97 тежелуі вирустық ДНҚ репликация фазасында жүреді, UL97 серин/треонинкиназаны конкатемердің жетілу процесіне әсер етпей, АТФ киназалық АТФ байланыстырушы сайтпен байланысуын бәсекеге қабілетті тежеу арқылы тежейді, ЦМВ ДНҚ репликациясы мен жетілуін тежейтін фосфотрансферазаны, ЦМВ ДНҚ капсидациясын және ЦМВ ДНҚ-ның ядролық шығуын болдырмайды. Вирусқа қарсы белсенділігі Марибавир вирустың шығуын төмендетуде, ДНҚ гибридизациясында және адамның өкпе фибробласт жасушаларының (MRC-5), адамның эмбриональді бүйрегі жасушаларының (HEK) және адамның шеткі тәнінің фибробласт (MRHF) жасушаларында түйіндақтың азаюын талдауда адамның ЦМВ репликациясын тежеді. EC50 мәндері жасуша линиясына және талдаудың соңғы нүктесіне байланысты 0,03-тен 2,2 мкМ-ге дейін ауытқиды. Жасуша өсіріндісіндегі марибавирдің вирусқа қарсы белсенділігі ЦМВ клиникалық изоляттарына қатысты да бағаланды. EC50 орташа мәндері тиісінше ДНҚ гибридизация және түйіндақты азайту талдауларын пайдалана отырып, 0,1 мкМ (n=10, 0,03-0,13 мкМ диапазоны) және 0,28 мкМ (n=10, 0,12-0,56 мкМ диапазоны) болды. Адамның ЦМВ гликопротеинінің төрт генотипі үшін EC50 мәндерінде айтарлықтай айырмашылық байқалмады (тиісінше gB1, gB2, gB3 және gB4 үшін N = 2, 1, 4 және 1). Біріктірілген вирусқа қарсы белсенділік Марибавирді басқа вирусқа қарсы қосылыстармен бірге тестілеу кезінде ганцикловирмен біріктірілімде вирусқа қарсы белсенділіктің антагонизмі байқалды. Цидофовирмен, фоскарнетпен және летермовирмен антагонизм байқалмады. Вирустық төзімділігі Жасуша өсіріндісінде Марибавир UL54 кодталған ДНҚ-полимеразаға әсер етпейді, ол белгілі бір мутациялар болған кезде ганцикловирге/валганцикловирге, фоскарнетке және/немесе цидофовирге төзімділік береді. Марибавирге төзімділік беретін мутациялар UL97 генінде идентификацияланды: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L және Y617del. Бұл мутациялар EC50 мәндерінің 3,5 еседен > 200 есеге дейін өсетін төзімділікті береді. Ul27 генінің нұсқалары (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC және 301311del) марибавирге тек орташа төзімділік берді (EC50 <5 есе жоғарылауы), ал L335P марибавирге жоғары төзімділік берді. Клиникалық зерттеулерде 202-кезеңдегі зерттеуде және 279 ГДЖТ немесе TАТ реципиенттеріндегі марибавирді бағалайтын 203-зерттеуде бастапқыда виремия элиминациясына қол жеткізген, содан кейін марибавирді қабылдау кезінде ЦМВ инфекциясының қайталануын бастан өткерген 29 пациенттің 23-де емдеуден кейінгі pUL97 генотиптеу деректері T409m немесе H411Y мутациялары бар 17 пациентті және C480F мутациясы бар 6 пациентті көрсетті. > 14 күн ішінде марибавирмен емдеуге жауап бермеген 25 пациенттің 9-да T409m немесе H411Y мутациялары, ал 5 пациентте — C480f мутациясы анықталды. Қосымша pUL27 генотипі 202-зерттеудегі 39 пациентте және 203-зерттеудегі 43 пациентте жүргізілді. pUL27-де тұрақтылыққа байланысты жалғыз амин қышқылын алмастыру, ол бастапқы деңгейде анықталмаған G344D болды. pUL27 және pUL97 рекомбинанттарының фенотиптік талдауы pUL97 t409m, H411Y және C480F мутациялары жабайы типті штамммен салыстырғанда марибавирдің EC50 тиісінше 78 есе, 15 есе және 224 есе өсуін тудыратынын көрсетті, ал pUL27 G344D мутациясы жабайы типті штамммен салыстырғанда марибавирдің EC50-де ешқандай айырмашылықты көрсетпеді. Валганцикловир/ганцикловир фенотиптік резистенттілігі бар пациенттерде марибавирді бағалайтын 3 фазадағы 303 зерттеуде марибавир қабылдаған 134 жұптық пациенттер тізбегінде барлық pUL97 және pUL27 кодтау аймақтарының ДНҚ тізбектілігі талданды. Емдеуден кейін пайда болған pUL97 F342Y (4,5 есе), T409M (78 есе), H411L/N/Y (тиісінше 69, 9 және 12 есе) және/немесе C480F (224 есе) ауыстырулары 60 пациентте анықталды және жауаптың жоқтығымен байланысты болды (47 пациентте емдеу сәтсіз болды, ал 13 пациентте қайталанды). Бастапқы деңгейде pUL27 L193F (марибавирге сезімталдықтың 2,6 есе төмендеуі) ауыстырылған бір пациент бастапқы соңғы нүктеге жете алмады. Сонымен қатар, келесі бірнеше мутациялар жауаптың болмауымен байланысты болды; F342Y+T409M+H411N (78x), C480F+H411L+H411Y (224x), F342Y+H411Y (56x), T409M+C480F (224x) және H411Y+C480F (224x). Айқаспалы төзімділік Жасуша өсіріндісінде және клиникалық зерттеулерде марибавир мен ганцикловир/валганцикловир (vGCV/GCV) арасында айқаспалы төзімділік байқалды. 303-зерттеудің 3-фазасында марибавир тобындағы барлығы 44 пациент зерттеуші (IAT) тағайындаған емдеуге пайда болатын резистенттілікке (RAS) байланысты орын басу терапиясын алды. Олардың 24-і емдеу барысында пайда болған C480F немесе F342Y RAS болды, екеуі де ганцикловирге/валганцикловирге де, марибавирге де айқаспалы төзімділікке ие. Осы 24 пациенттің 1-і (4%) бастапқы соңғы нүктеге жетті. Жалпы, осы 44 пациенттің тек сегізі ғана бастапқы соңғы нүктеге жетті. F342S/Y, K355DEL, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L және Y617del резистенттілігіне байланысты pUL97 vGCV/GCV алмастырулары марибавирге сезімталдықты 4,5 еседен астам төмендетеді. vGCV/GCV-ге төзімділіктің басқа жолдары марибавирге айқаспалы төзімділік үшін бағаланбаған. vGCV/GCV, цидофовир немесе фоскарнетке төзімділік беретін pUL54 ДНҚ полимеразасының алмастырулары марибавирге сезімтал болып қалды. pUL97 F342Y және C480F ауыстырулары vGCV/GCV сезімталдығының 1,5 еседен астам төмендеуін, vGCV/GCV фенотиптік төзімділігімен байланысты еселенген төмендеуді қамтамасыз ететін марибавирге резистенттіліктің дамуына байланысты ауыстырулар болып табылады. Бұл алмастырулар үшін vGCV/GCV-ге айқаспалы төзімділіктің клиникалық мәні анықталмаған. Марибавирге резистентті вирус цидофовир мен фоскарнетке сезімтал болып қалды. Сонымен қатар, vGCV/GCV, цидофовир немесе фоскарнетке айқаспалы резистенттілік үшін бағаланатын pUL27-де марибавирге резистенттілікке байланысты ауыстырулар туралы есептер жоқ. pUL27-мен салыстырылған осы препараттар үшін төзімділікке байланысты алмастырулардың жоқтығын ескере отырып, pUL27-ді марибавирмен алмастыру үшін айқаспалы төзімділік күтілмейді. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Ливтенсити бір немесе бірнеше анти-ЦМВ препаратқа IAT-ға расталған резистенттілігі бар немесе онсыз ЦМВ-инфекцияны қоса, ганцикловирмен, валганцикловирмен, фоскарнетпен немесе цидофовирмен емдеуге рефрактерлі ЦМВ инфекциялары бар 352 ГДЖТ немесе ТСО реципиенттерінде зерттеуші тағайындаған терапиямен (IAT) салыстырғанда марибавирдің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау үшін 3 фазадағы, көп орталықты, рандомизацияланған, ашық, белсенді бақыланатын зерттеуде (SHP620-303, 303 зерттеу) бағаланды. Рефрактерлі ЦМВ-инфекция ганцикловир/пероральді валганцикловирді вена ішіне енгізу, фоскарнетті вена ішіне енгізу немесе цидофовирді вена ішіне енгізу арқылы емдеудің 14 күндік немесе одан да ұзақ кезеңінен кейін тұтас қандағы немесе плазмадағы ЦМВ ДНҚ деңгейінің > 1 log10 төмендеуінің құжатпен расталған мүмкінсіздігі ретінде анықталды. Бұл анықтама ағымдағы ЦМВ-инфекцияға және соңғы енгізілген анти-ЦМВ агентке қолданылды. Пациенттер трансплантация типі (ГДЖТ немесе ТСО) және ЦМВ ДНҚ деңгейінің скринингі бойынша стратификацияланды, содан кейін тәулігіне екі рет 400 мг Ливтенсити препараты немесе 8 аптаға дейін зерттеуші белгілеген дозада IAT (ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет немесе цидофовир) алу үшін 2:1 қатынасында рандомизацияланды. Емдеу кезеңі аяқталғаннан кейін пациенттер 12 апталық бақылау фазасына өтті. Сыналушылардың орташа жасы 53 жасты құрады, сыналушылардың көпшілігі еркектер (61%), ақ нәсілділер (76%) және латын-америкалық емес адамдар (83%) болды, екі емдеу тобында ұқсас таралуымен. 3-кесте. 303-зерттеудегі аурудың бастапқы сипаттамаларының жиынтық деректері Сипаттамасыа — IAT — Ливтенсити Күніне екі рет 400 мг (N=117) — (N=235) Рандомизацияға дейін IAT емдеу, n (%) b Ганцикловир/ Валганцикловир — 98 (84) — 204 (87) Фоскарнет — 18 (15) — 27 (12) Цидофовир — 1 (1) — 4 (2) Рандомизациядан кейінгі IAT емдеу, n (%) Фоскарнет — 47 (41) — n/a Ганцикловир/ Валганцикловир — 56 (48) — n/a Цидофовир — 6 (5) — n/a Фоскарнет + Ганцикловир/Валганцикловир — 7 (6) — n/a Трансплантация типі, n (%) ГДЖТ — 48 (41) — 93 (40) ТАТc — 69 (59) — 142 (60) Бүйрек d — 32 (46) — 74 (52) Өкпе d — 22 (32) — 40 (28) Жүрекd — 9 (13) — 14 (10) Көптеген d — 5 (7) — 5 (4) Бауыр d — 1 (1) — 6 (4) Ұйқы безі d — 0 — 2 (1) Ішекd — 0 — 1 (1) Орталық зертхананың деректері бойынша ЦМВ ДНҚ деңгейінің санаты, n (%) e Жоғары — 7 (6) — 14 (6) Орташа — 25 (21) — 68 (29) Төмен — 85 (73) — 153 (65) Бастапқы симптоматикалық ЦМВ-инфекцияf Жоқ — 109 (93) — 214 (91) Иә f — 8 (7) — 21 (9) ЦМВ синдромы (тек ТАТ), n (%)d, f, g — 7 (88) — 10 (48) Тіндердің инвазиялық ауруы, n (%) f, d, g — 1 (13) — 12 (57) ЦМВ=цитомегаловирус, ДНҚ= дезоксирибонуклеин қышқылы, ГДЖТ=гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы, IAT= ЦМВ-ге қарсы зерттеуші тағайындаған ем, max = максимум, min = минимум, N= пациенттер саны, TСО= тығыз ағзалар трансплантациясы a Бастапқы деңгей зерттеуге тағайындалған емнің бірінші дозасының күніне немесе күніне дейінгі соңғы мән немесе зерттеуге тағайындалған лечение қабылдамаған пациенттер үшін рандомизация күні ретінде анықталды. b Пайыздар әр бағандағы рандомизацияланған жинақтағы пациенттер санына негізделген. Рефрактерлік критерийлерін растау үшін қолданылатын ең соңғы анти-ЦМВ агент. c Ең соңғы трансплантация. d Пайыздар санаттағы пациенттердің санына негізделген. e Вирустық жүктеме орталық мамандандырылған зертхананың плазмасындағы ЦМВ ДНҚ кПТР бастапқы нәтижелері бойынша жоғары (≥91 000 ХБ/мл), аралық (≥ 9 100 және < 91 000 ХБ/мл) және төмен (< 9 100 ХБ/мл) ретінде талдау үшін анықталды f Соңғы нүктелерді қарау комитетімен (EAC) расталды. g Пациенттерде ЦМВ-синдром және тіндік инвазиялық ауру болуы мүмкін. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі зерттеуде тағайындалған емдеу қарастырылған 8 апталық ем аяқталғанға дейін тоқтатылды ма, оған қарамастан 8-ші аптада ЦМВ виремиясының расталған клиренсі (плазмадағы ЦМВ ДНҚ концентрациясы сандық анықтаудың төменгі шегінен төмен (< LLOQ, яғни < 137 ХБ/мл) болды. Зерттеудің 16-шы аптасында емдеудің осы әсерін сақтай отырып, 8-ші аптада ЦМВ виремиясының клиренсі және ЦМВ- инфекцияның симптомдарын бақылау негізгі екінші соңғы нүкте болды. ЦМВ-инфекцияның симптомдарын бақылау бастапқы симптомдары бар пациенттерде тіндік инвазиялық аурудың немесе ЦМВ синдромының жоғалуы немесе жақсаруы немесе бастапқы симптомдары жоқ пациенттерде жаңа симптомдардың болмауы ретінде анықталды. Бастапқы соңғы нүкте үшін Ливтенсити IAT-тен асып түсті (тиісінше 56% қарсы 24%, p < 0,001). Негізгі қайталама соңғы нүктеге келетін болсақ, 19% қарсы 10% ЦМВ виремиясының элминациясына және Ливтенсити және IAT тобындағы ЦМВ-инфекцияның белгілерін бақылауға қол жеткізді (p = 0,013) (4-кестені қараңыз) 4-кесте. 303-сынақта бастапқы соңғы нүктені және тиімділіктің негізгі соңғы нүктесін (рандомизацияланған жиынтық) талдау IAT (N=117) n (%) — ЛИВТЕНСИТИ Күніне екі рет 400 мг (N=235) n (%) Бастапқы соңғы нүкте: 8-ші аптада ЦМВ-виремия элиминациясына жауап Жалпы Жауабы болғандар — 28 (24) — 131 (56) Жауабы болғандар үлесінің түзетілген айырмашылығы (95% СА)а — 32.8 (22.8, 42.7) p мәні: түзетілген a — < 0.001 Негізгі қайталама соңғы нүкте: 8-ші аптада ЦМВ-виремия клиренсіне және ЦМВ-инфекцияныңb симптомдарын бақылауға қол жеткізу, 16-шы аптаға дейін демеуші емменb Жалпы Жауабы болғандар — 12 (10) — 44 (19) Жауабы болғандар үлесінің түзетілген айырмашылығы (95% СА)а — 9.45 (2.0, 16.9) p мәні: түзетілген a — 0.013 СА = сенімді аралық; ЦМВ=цитомегаловирус; ГДЖТ = гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы; IAT = зерттеуші тағайындаған ЦМВ-ге қарсы ем; N = пациенттер саны; ТАТ = тығыз ағзалар трансплантациясы. b Трансплантация типін және плазмадағы бастапқы ЦМВ ДНҚ концентрациясын реттегеннен кейін 95% СА және p мәніне сәйкес келетін үлестегі түзетілген айырмашылығы (марибавир – IAT) үшін Кохран-Мантель-Хензель орташа өлшенген тәсілі қолданылды. b ЦМВ-инфекцияның симптомдарын бақылау бастапқы симптомдары бар пациенттерде тіндік инвазиялық аурудың немесе ЦМВ синдромының қайтуы немесе жақсаруы немесе бастапқы симптомдары жоқ пациенттерде жаңа симптомдардың болмауы ретінде анықталды. Ливтенситидің емдік әсері трансплантация типіне, жас тобына және ЦМВ-синдромның/аурудың бастапқы деңгейіне байланысты бірдей болды. Алайда, Ливтенсити ЦМВ ДНҚ деңгейі жоғарылаған адамдарға (≥50,000 ХБ/мл) және генотиптік резистенттілігі жоқ адамдарға тиімсіз болды (8- кестені қараңыз). 5-кесте: 303-сынақта қосалқы топтар бойынша жауабы болған пациенттер IAT (N=117) — ЛИВТЕНСИТИ Күніне екі рет 400 мг (N=235) n/N — % — n/N — % Трансплантация типі ТАТ — 18/69 — 26 — 79/142 — 56 ГДЖТ — 10/48 — 21 — 52/93 — 56 ЦМВ ДНҚ бастапқы вирустық жүктемесі Төмен — 21/85 — 25 — 95/153 — 62 Орташа/Жоғары — 7/32 — 22 — 36/82 — 44 Басқа анти-ЦМВ агенттерге генотиптік төзімділік иә — 14/69 — 20 — 76/121 — 63 жоқ — 11/34 — 32 — 42/96 — 44 Бастапқы деңгейдегі ЦМВ-синдром/ауру иә — 1/8 — 13 — 10/21 — 48 жоқ — 27/109 — 25 — 121/214 — 57 Жас тобы 18 - 44 — 8/32 — 25 — 28/55 — 51 45 - 64 — 19/69 — 28 — 71/126 — 56 ≥ 65 жас — 1/16 — 6 — 32/54 — 59 ЦМВ = цитомегаловирус, ДНҚ = дезоксирибонуклеин қышқылы, ГДЖТ = гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы, ТАТ = тығыз ағзалар трансплантациясы Қайталану ЦМВ-виремия қайталануының екіншілік соңғы нүктесі марибавирмен ем алған пациенттердің 57%-да және IAT қабылдаған пациенттердің 34%-да тіркелген. Олардың ішінде марибавир тобындағы 18%-да IAT тобындағы 12%-бен салыстырғанда емдеу кезінде ЦМВ виремиясының қайталануы болды. Бақылау кезінде ЦМВ виремиясының қайталануы марибавир тобындағы пациенттердің 39%-да және IAT тобындағы пациенттердің 22%-да байқалды. Жалпы өлім жағдайы. Барлық себептерден болатын өлім жағдайы бүкіл зерттеу кезеңінде бағаланды. Әрбір емдеу тобындағы пациенттердің бірдей пайызы зерттеу кезінде өлімге ұшырады (Ливтенсити 11% [27/235]; IAT 11% [13/117]). Балалар Еуропадағы дәрілік заттар агенттігі цитомегаловирустық инфекцияны емдеу үшін балалардың бір немесе бірнеше қосалқы топтарында Ливтенсити препаратын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды (4.2 бөл. қараңыз).

Ливтенсити® тығыз ағзаларды трансплантациялауды немесе гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялауды бастан өткерген пациенттерді басқару тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Дозалау режимі Ұсынылатын доза 400 мг (200 мг екі таблетка) құрайды, тамақтануға қарамастан тәулігіне екі рет, бұл 8 апта ішінде 800 мг тәуліктік дозаға сәйкес келеді. Емдеу ұзақтығы әр пациенттің клиникалық сипаттамаларына байланысты әр түрлі болуы мүмкін. CYP3A индукторларымен бір мезгілде қолдану Марибавирдің тиімділігінің ықтимал төмендеуіне байланысты Ливтенсити® P450 3A (CYP3A) цитохромының күшті индукторлары рифампицинмен, рифабутинмен немесе шайқураймен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер Ливтенсити® басқа күшті немесе орташа CYP3A индукторларымен (мысалы, карбамазепин, эфавиренз, фенобарбитал және фенитоин) бір мезгілде қолданудан басқа амал болмаса, Ливтенсити® дозасын күніне екі рет 1 200 мг-ға дейін арттыру керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алған кезде қажетті шаралар Пациенттерге егер олар Ливтенсити® дозасын өткізіп алса және келесі дозаны келесі 3 сағат ішінде қабылдау керек болса, онда олар өткізіп алған дозаны жіберіп, әдеттегі кесте бойынша емдеуді жалғастыруы керек. Пациенттер келесі дозасын екі есе көбейтпеуі немесе тағайындалғаннан жоғары дозаны қабылдамауы керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер 65 жастағы пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауыр жеткіліксіздігінің ауырлық дәрежесі жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) немесе орташа (Чайлд-Пью бойынша В класы) пациенттер үшін Ливтенсити® препаратының дозасын түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде Ливтенсити® препаратын қолдану зерттелмеген. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде марибавирдің әсері айтарлықтай арта ма, жоқ па белгісіз. Сондықтан бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттерге Ливтенсити® тағайындау кезінде сақ болу ұсынылады Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі пациенттер үшін Ливтенсити® препаратының дозасын түзету қажет емес. Диализдегі пациенттерді қоса, терминальді сатыдағы бүйрек жеткіліксіздігі (ТСБЖ) бар пациенттерде Ливтенсити® препаратын қолдану зерттелмеген. Марибавирдің плазма ақуыздарымен байланысуының жоғары деңгейіне қарай диализдегі пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес деп болжануда. Педиатрияда қолдану 18 жасқа дейінгі пациенттерде Ливтенсити® қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолжетімді деректер жоқ. Енгізу жолы және тәсілі Ішке қабылдау үшін. Босап шығуы тез таблеткаларды тамаққа қарамастан тұтастай, ұсақталған күйде ішке немесе ұсақталған күйде назогастральді немесе орогастральді зонд арқылы қабылдауға болады. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Ливтенсити® препаратын қолдану туралы сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігерден кеңес сұраңыз.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • ганцикловирмен немесе валганцикловирмен бір мезгілде қолдану

Өте жиі: • Дәм сезудің бұзылуы • Диарея, Жүрек айнуы, Құсу • Шаршау Жиі: • Бас ауыруы • Іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы • Тәбеттің төмендеуі • Иммуносупрессанттар деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының төмендеуі Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Ливтенсити® препаратымен артық дозаланудың салдарын бейтараптандыратын белгілі антидот жоқ. Артық дозаланған жағдайда пациентті жағымсыз реакциялар үшін бақылау және тиісті симптоматикалық ем тағайындау ұсынылады. Ливтенсити® плазма ақуыздарымен байланысуының жоғары дәрежесіне байланысты диализ плазмадағы Ливтенсити® концентрациясын айтарлықтай төмендетуі екіталай.

Емдеу кезіндегі вирусологиялық тиімсіздік және емдеуден кейінгі қайталану Резистенттілік байланысты вирусологиялық тиімсіздік Ливтенсити® емдеу кезінде және одан кейін пайда болуы мүмкін. Емдеуден кейінгі кезеңде вирусологиялық қайталану әдетте емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-8 апта ішінде пайда болды. pUL97 марибавирге резистенттілікке байланысты кейбір алмастырулар ганцикловирге және валганцикловирге айқаспалы резистенттілікпен қатар жүреді. Егер пациентте емдеуге жауап болмаса немесе қайталану болса, ЦМВ ДНҚ деңгейін үнемі бақылау және марибавирге төзімділікті бақылау қажет. Марибавирге резистенттілік анықталса, емдеуді тоқтату керек. ОЖЖ зақымдануымен ЦМВ-ауруы Ливтенсити® ОЖЖ ЦМВ-инфекциясы бар пациенттерде зерттелмеген. Марибавирдің ОЖЖ-ге енуі плазмадағы деңгеймен салыстырғанда төмен болады деп күтілуде. Осылайша, Ливтенсити® ОЖЖ ЦМВ-инфекцияларын (мысалы, менингоэнцефалит) емдеуде тиімді болады деп күтілмейді. Иммуносупрессанттармен қолдану Ливтенсити® P450 (CYP) цитохромының субстраттары болып табылатын иммуносупрессанттардың, терапиялық шектері тар 3A/p-гликопротеин (P-gp) концентрациясын арттыра алады (такролимус, циклоспорин, сиролимус және эверолимусты қоса). Бұл иммуносупрессанттардың деңгейін Ливтенсити® қолданудың барлық кезеңінде, әсіресе препаратты қабылдауды бастағаннан кейін және тоқтатқаннан кейін үнемі бақылау қажет және қажет болса иммуносупрессанттардың дозасын түзету қажет («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» және «Жағымсыз реакциялар» бөл. қараңыз). Дәрілік заттардың өзара әрекеттесуіне байланысты жағымсыз реакциялар немесе терапиялық әсердің төмендеуі қаупі Ливтенсити® препаратын жеке препараттармен бір мезгілде қолдану белгілі немесе ықтимал маңызды дәрілік өзара әрекеттесулерге әкелуі мүмкін, олардың кейбіреулері мыналарға әкелуі мүмкін: • қатарлас дәрілік препараттардың әсерінен ықтимал клиникалық маңызды жағымсыз реакцияларға • Ливтенсити® емдік әсерінің төмендеуіне 1-кестеде дозалау бойынша ұсыныстарды қоса, осы белгілі немесе ықтимал маңызды дәрілік өзара әрекеттесулердің алдын алу немесе бақылау қадамдары көрсетілген («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөл. қараңыз). Бриллиантты көк FCF алюминий лагы (E133) Ливтенсити® препаратында 18 жасқа дейінгі балаларда қолдануға тыйым салынған FD&C Blue №1 бояғыш/Бриллиантты көк FCF алюминий лагы (E133) бар Натрий Бұл дәрілік препараттың құрамында бір таблеткаға 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, сондықтан бұл препарат натрийден бос болып саналады. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолдану 18 жасқа дейінгі балаларда Ливтенсити® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Ливтенсити® препараты көлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді

Жүкті әйелдердің марибавирді қолдануы туралы деректер жоқ. Ливтенсити® жүктілік кезінде және контрацепцияны қолданбайтын бала туу жасындағы әйелдерде қолдану ұсынылмайды. Марибавир қан плазмасындағы жүйелі әсер ететін пероральді стеройдты контрацептивтердің концентрациясына әсер етпейді деп күтілуде. Марибавир немесе оның метаболиттерінің емшек сүтіне өтетін-өтпейтіндігі белгісіз. Емшектегі бала үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Ливтенсити® препаратымен емдеу кезінде емшек емізуді тоқтату керек.

Марибавирді негізінен CYP3A4 метаболиздейді және CYP3A4 индукциялайтын немесе тежейтін препараттар марибавирдің клиренсіне әсер етеді деп күтілуде. Ливтенсити® және CYP3A тежегіштері болып табылатын дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы марибавирдің концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Дегенмен, Ливтенсити® CYP3A тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Күшті және орташа CYP3A индукторларын (мысалы, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз және шайқурай) бір мезгілде енгізу плазмадағы марибавирдің концентрациясын айтарлықтай төмендетеді деп күтілуде, бұл тиімділіктің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Осылайша, CYP3A индукциялық потенциалы жоқ балама дәрілік препараттарды қолдануды қарастырған жөн. Ливтенсити® күшті цитохром P450 3A (CYP3A) индукторларымен рифампицинмен, рифабутинмен немесе шайқураймен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер Ливтенсити® басқа күшті немесе орташа CYP3A индукторларымен (мысалы, карбамазепин, эфавиренз, фенобарбитал және фенитоин) бір мезгілде қолданудан басқа амал болмаса, Ливтенсити® дозасын күніне екі рет 1200 мг-ға дейін арттыру керек («Дозалау режимі» бөл. қараңыз). Марибавирдің басқа дәрілік препараттарға әсері Ливтенсити® валганцикловирмен және ганцикловирмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Марибавир ганцикловир мен валганцикловир активациясы /фосфорлау үшін қажет адамның pUL97 CMV киназасын тежеу арқылы ганцикловир мен валганцикловирдің вирусқа қарсы белсенділігіне қарсы тұра алады («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөл. қараңыз). Емдік концентрацияларда марибавирді CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 және 3A4 субстраттарымен; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; өт тұздарын кетіруге арналған сорғымен (BSEP); экструзия ақуызымен бірнеше дәрілік заттар мен (MATE)/2K; органикалық анионды тасымалдаушылармен (OAT)1, органикалық катионды тасымалдаушылармен (OCT)1 және OCT2, органикалық анионды тасымалдаушы полипептидпен (OATP)1b1 және OATP1B3 бір мезгілде қолданғанда клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер күтілмейді (1-кесте). CYP1A2 индукциясы арқылы өзара әрекеттесу қаупін жоққа шығаратын клиникалық деректер жоқ. Сондықтан CYP1A2 субстраттарының тиімділігінің жеткіліксіздігі қаупіне байланысты Ливтенсити® және терапиялық диапазоны тар сезімтал CYP1A2 субстраттары (мысалы, тизанидин және теофиллин) болып табылатын дәрілік препараттарды бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Марибавирмен бір мезгілде қолдану плазмадағы такролимус концентрациясын арттырды (1-кестені қараңыз ). Такролимус, циклоспорин, эверолимус немесе марибавирмен сиролимус иммуносупрессанттарын бір мезгілде тағайындаған жағдайда, Ливтенсити® препаратымен емдеу кезінде, әсіресе қабылдауды бастағаннан кейін және тоқтатқаннан кейін иммуносупрессанттардың деңгейін үнемі бақылап отыру керек және қажет болғанда дозаны түзету керек («Қолдану кезіндегі қажетті сақтық шаралары» бөл. және 1-кестені қараңыз). Марибавир клиникалық маңызды концентрацияларда Р-гликопротеин тасымалдаушысын тежеді. Сондықтан Ливтенсити® және сезімтал P-gp субстраттарын (мысалы, дигоксин, дабигатран) бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек. Сарысудағы дигоксин концентрациясын бақылау керек, қажет болғанда дигоксин дозасын азайту қажет болуы мүмкін (1-кестені қараңыз). Марибавир клиникалық маңызды концентрацияларда BCRP тасымалдаушысын тежеді. Осылайша, Ливтенсити® розувастатин сияқты сезімтал BCRP субстраттарымен бір мезгілде қабылдау олардың әсерін арттырады және жағымсыз әсерлерге әкеледі деп күтілуде. Марибавир OAT3 тежейді, сондықтан OAT3 арқылы тасымалданатын дәрілік заттардың плазмадағы концентрациясы жоғарылауы мүмкін (мысалы, ципрофлоксацин, имипенем және циластатинмен). Марибавир MATE1 тежейді. Ливтенсити® сезімтал MATE1 субстраттарымен (мысалы, метформинмен) бір мезгілде қабылдау клиникалық маңызды өзара әрекеттесулерге әкелуі мүмкін екендігі туралы клиникалық дәлелдер жоқ. Жалпы ақпарат Егер қатарлас дәрілік препараттардың дозасын түзету Ливтенсити® емдеуге байланысты жүргізілсе, дозаны Ливтенсити® емдеу аяқталғаннан кейін түзету керек. 1-кестеде дәрілік препараттардың белгіленген немесе ықтимал клиникалық маңызды өзара әрекеттесулерінің тізбесі келтірілген. Сипатталған дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі марибавирмен жүргізілген зерттеулерге негізделген немесе марибавирді қолдану кезінде пайда болуы мүмкін дәрілік заттардың болжамды өзара әрекеттесуі болып табылады («Қолдану кезіндегі қажетті сақтық шаралары» бөл. қараңыз). • 1-кесте: Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу және дозалау жөніндегі нұсқаулар Емдік бағыт бойынша дәрілік препарат — Орташа геометриялық коэффициентке әсері (90% СА) (ықтимал әсер ету механизмі) — Марибавирмен бір мезгілде қабылдау бойынша ұсыныс Қышқылдық-қалпына келтіргіш агенттер антацид (алюминий және магний гидроксидінің пероральді суспензиясы) (20 мл бір реттік доза, 100 мг марибавирдің бір реттік дозасы) — ↔ марибавир AUC 0.89 (0.83, 0.96) Cmax 0.84 (0.75, 0.94) — Дозаны түзету қажет емес. фамотидин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↔ марибавир — Дозаны түзету қажет емес. пантопразол — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↔ марибавир — Дозаны түзету қажет емес. омепразол — ↔ марибавир ↑ омепразол/5-гидроксиомепразол концентрациясының плазмадағы қатынасы 1,71 (1,51, 1,92) дозаны енгізгеннен кейін 2 сағаттан соң (CYP2C19 тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Ари®ияға қарсы препараттар Дигоксин (Бір рет 0,5 мг, күніне екі рет 400 мг марибавир) — ↔ дигоксин AUC 1.21 (1.10, 1.32) Cmax 1.25 (1.13, 1.38) (P-gp тежелуі) — Ливтенсити ® мен дигоксинді бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Сарысудағы дигоксин концентрациясын үнемі бақылау қажет. Дигоксин сияқты сезімтал P-gp субстраттарының дозасын марибавирмен бір мезгілде қолданғанда азайтуға болады. Антибиотиктер кларитромицин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↑ марибавир (CYP3A тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Құрысуға қарсы препараттар Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↓ Марибавир (CYP3A тежелуі) — Осы құрысуға қарсы препараттармен бір мезгілде қолданғанда марибавирдің дозасын тәулігіне екі рет 1200 мг дейін түзету ұсынылады Зеңге қарсы препараттар кетоконазол (Бір рет 400 мг, марибавир бір рет 400 мг) — ↑ марибавир AUC 1.53 (1.44, 1.63) Cmax 1.10 (1.01, 1.19) (CYP3A және P-gp тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. вориконазол (Күніне екі рет 200 мг, күніне екі рет 400 мг марибавир) — Күтілуде: ↑ марибавир (CYP3A тежелуі) ↔ вориконазол AUC 0.93 (0.83, 1.05) Cmax 1.00 (0.87, 1.15) (CYP2C19 тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Гипертензияға қарсы препараттар дилтиазем — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↑ марибавир (CYP3A тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Микобактерияға қарсы препараттар Рифабутин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↓ марибавир (CYP3A индукциясы) — Ливтенсити® тиімділігінің ықтимал төмендеуіне байланысты Ливтенсити мен рифабутинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Рифампицин (600 мг тәулігіне 1 рет, марибавир 400 мг тәулігіне 2 рет) — ↓ марибавир AUC 0.40 (0.36, 0.44) Cmax 0.61 (0.52, 0.72) Ctrough 0.18 (0.14, 0.25) (CYP3A және CYP1A2 индукциясы) — Ливтенсити® және рифампинді бір мезгілде қолдану Ливтенсити® тиімділігінің ықтимал төмендеуіне байланысты ұсынылмайды Жөтелге қарсы препараттар декстрометорфан (Бір рет 30 мг, күніне екі рет 400 мг марибавир) — ↔ декстрометорфан AUC 0.97 (0.94, 1.00) Cmax 0.94 (0.88, 1.01) (CYP2D6 тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. ОЖЖ стимуляторлары Өсімдік тектес өнімдер Шайқурай — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↓ марибавир (CYP3A индукциясы) — Ливтенсити® тиімділігінің ықтимал төмендеуіне байланысты Ливтенсити мен шайқурайды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды АИТВ қарсы вирусқа қарсы препараттар Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері Эфавиренц Этравирин Невирапин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↓ марибавир (CYP3A индукциясы) — Нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда марибавирдің дозасын тәулігіне екі рет 1200 мг дейін түзету ұсынылады. Кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері Тенофовир дизопроксил Тенофовир алафенамид Абакавир Ламивудин Эмтрицитабин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↔ марибавир ↔ кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері — Дозаны түзету қажет емес. Протеаза тежегіштері Ритонавирмен күшейтілген протеаза тежегіштері (атазанавир, дарунавир, лопинавир) — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↑ марибавир (CYP3A тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Интеграза тізбегін тасымалдау тежегіштері долутегравир — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↔ марибавир ↔ долутегравир — Дозаны түзету қажет емес. HMG-CoA-редуктаза тежегіштері аторвастатин флувастатин симвастатин — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↑ HMG-CoA-редуктаза тежегіштері (BCRP тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. розувастатинa — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↑ розувастатин (BCRP тежелуі) — Розувастатинді қабылдауға байланысты жағымсыз құбылыстарға, әсіресе миопатия мен рабдомиолиздің пайда болуына пациенттің жағдайын мұқият бақылау қажет. Иммуносупрессанттар циклоспоринa эверолимусa сиролимусa — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↑ циклоспорин, эверолимус, сиролимус (CYP3A/P-gp тежелуі) — Циклоспорин, эверолимус және сиролимус деңгейлерін жиі бақылаңыз, әсіресе марибавирді бастағаннан кейін және тоқтатқаннан кейін, қажет болғанда дозаны реттеңіз. такролимусa — ↑ такролимус AUC 1.51 (1.39, 1.65) Cmax 1.38 (1.20, 1.57) Ctrough 1.57 (1.41, 1.74) (CYP3A/P-gp тежелуі) — Такролимус деңгейін жиі бақылаңыз, әсіресе марибавирді қабылдауды бастағаннан кейін және тоқтатқаннан кейін, қажет болғанда дозаны реттеңіз. Пероральді антикоагулянттар варфарин (Бір рет 10 мг, күніне екі рет 400 мг марибавир) — ↔ S-варфарин AUC 1.01 (0.95, 1.07) (CYP2C9 тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Пероральді контрацептивтер жүйелі әсер ететін пероральді контрацептивтер стероидтар — Өзара әрекеттесуі зерттелмеген. Күтілуде: ↔стероидты пероральді контрацептивтер (CYP3A тежелуі) — Дозаны түзету қажет емес. Седативті препараттар мидазолам (Бір рет 0,075 мг/кг, 7 күн ішінде күніне екі рет 400 мг марибавир) — ↔ мидазолам AUC 0.89 (0.79, 1.00) Cmax 0.82 (0.70, 0.96) — Дозаны түзету қажет емес. ↑ = ұлғаю, ↓ = төмендеу, ↔ = өзгеріссіз СА = сенімді аралық; * Бір реттік доза үшін AUC0 -∞, екі реттік тәуліктік доза үшін AUC0-12. Ескертпе: кесте ауқымды емес, бірақ клиникалық маңызды өзара әрекеттесулердің мысалдарын қамтиды. a Тағайындау туралы тиісті ақпаратты қараңыз.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!