Әсер ету механизмі
Орлистат ұзақ әсер ететін ас қорыту липазаларының күшті әсер ететін спецификалық тежегіші болып табылады. Оның емдік әсері асқазан мен аш ішектің саңылауында асқазан мен панкреатиндік липазалардың белсенді серин учаскесімен коваленттік байланысты қалыптастыру есебінен жүзеге асырылады. Бұл ретте белсенділігі жойылған фермент триглицеридтер түрінде тамақпен бірге сіңірілетін бос май қышқылдары мен моноглицеридтерге келіп түсетін майларды гидролиздеу қабілетін жоғалтады.
Клиникалық зерттеулердің нәтижелеріне сүйене отырып, орлистат тәулігіне үш рет 60 мг дозада қабылдағанда тағамдық майлардың шамамен 25%-ы сіңуін тежейтіні анықталды. Бұл әсер қабылдағаннан кейін 24-48 сағаттан соң нәжістегі май мөлшерінің ұлғаюына әкеледі. Препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін нәжістегі май мөлшері бастапқы деңгейге оралады, әдетте 48-72 сағат ішінде.
ДСИ ≥ 28 кг/м2 ересек пациенттердің қатысуымен салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын сынақтардың нәтижелері орлистатты тәулігіне үш рет 60 мг дозада қабылдау тиімділігін май мөлшері төмен гипокалориялық диетамен бірге растайды. Бастапқы параметр, дене салмағының бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеруі (рандомизация уақыты) зерттеу барысында пациенттердің дене салмағының көрсеткіштері (1-кесте) және дене салмағының 5%-ға немесе 10%-ға төмендеуі бар пациенттердің пайызы (2-кесте) негізінде бағаланды. Екі зерттеуде емдеудің 12 айында дене салмағының төмендеуі бағаланды, бұл ретте дене салмағының төмендеуі негізінен алғашқы 6 ай ішінде байқалды.
1-кесте. 6 айлық емнің дене салмағына әсері (бастапқы деңгеймен салыстыру)
Ем тобы — Пациенттер саны — Салыстырмалы орташа өзгеріс (%) — Орташа өзгеріс (кг)
1-зерттеу — Плацебо Орлистат 60 мг — 204 216 — -3,24 -5,55 — -3,11 -5,20*
2-зерттеу — Плацебо Орлистат 60 мг — 183 191 — -1,17 -3,66 — -1,05 -3,59*
Біріктірілген деректер — Плацебо Орлистат 60 мг — 387 407 — -2,20 -4,60 — -2,09 -4,40*
* плацебомен салыстырғанда p < 0,001
2-кесте. 6 айлық емге жауап берген пациенттер саны
Бастапқы деңгеймен (%) салыстырғанда дене салмағының ≥ 5%-ға төмендеуі — Бастапқы деңгеймен (%) салыстырғанда дене салмағының ≥ 10%-ға төмендеуі
Плацебо — Орлистат 60 мг — Плацебо — Орлистат 60 мг
1-зерттеу — 30,9 — 54,6* — 10,3 — 21,3^
2-зерттеу — 21,3 — 37,7* — 2,2 — 10,5^
Біріктірілген деректер — 26,4 — 46,7* — 6,5 — 16,2*
* плацебомен салыстырғанда p < 0,001
^ плацебомен салыстырғанда p < 0,01
60 мг дозада орлистатты қабылдаумен байланысты дене салмағының төмендеуінен басқа, 6 айлық емдеуден кейін пациенттердің денсаулығы үшін басқа да маңызды артықшылықтар атап өтілді. Қандағы жалпы холестерин концентрациясының орташа салыстырмалы өзгерісі орлистатты 60 мг дозада қабылдаған пациенттер тобы үшін -2,4%-ды (бастапқы деңгейі 5,20 ммоль/л) және плацебо қабылдаған пациенттер тобы үшін +2,8%-ды (бастапқы деңгейі 5,26 ммоль/л) құрады. Қандағы тығыздығы төмен липопротеиндердің (ТТЛП) холестерин концентрациясының орташа салыстырмалы өзгеруі 60 мг орлистат (бастапқы деңгейі 3,30 ммоль/л) қабылдаған пациенттер тобы үшін -3,5%-ды және плацебо қабылдаған пациенттер тобы үшін +3,8%-ды (бастапқы деңгейі 3,41 ммоль/л) құрады. Мықын шеңберінің орташа өзгеруі орлистатты 60 мг дозада қабылдаған пациенттер тобы үшін -4,5 см (бастапқы көрсеткіш 103,7 см) және плацебо қабылдаған пациенттер тобы үшін -3,6 см (бастапқы көрсеткіш 103,5 см) болды. Орлистатпен ем алған пациенттер тобындағы жоғарыда аталған барлық өзгерістер плацебо қабылдаған пациенттер тобымен салыстырғанда статистикалық маңызды болды.
2 жылға созылған зерттеуде және 4 жылға созылған зерттеуде орлистат қабылдаған пациенттер тобында және плацебо алған пациенттер тобында гипокалориялық диетаны қолданды.
Орлистат пен гипокалориялық диетаны қолдану бойынша 2 жылдық бес зерттеудің біріктірілген деректерін талдау 12 апталық емдеуден кейін орлистатпен ем алған пациенттердің 37%-ында және плацебомен ем алған пациенттердің 19%-ында дене салмағының бастапқы деңгейден кемінде 5%-ға төмендегенін көрсетті. Олардың ішінде орлистатпен емделген пациенттердің 49%-ында және плацебо қабылдаған пациенттердің 40%-ында емдеудің бірінші жылында дене салмағының бастапқы деңгейден ≥ 10%-ға төмендеуі байқалды. Сонымен қатар, 12 апталық емдеуден кейін дене салмағын бастапқы көрсеткіштен 5%-ға төмендете алмаған пациенттер қатарынан тек орлистатпен ем алған пациенттердің 5%-ында және плацебомен ем алған пациенттердің 2%-ында бірінші емдеу жылында дене салмағының бастапқы деңгейден ≥ 10%-ға төмендеуі байқалды. Жалпы алғанда, бір жылдық емдеуден кейін орлистатты 120 мг дозада қабылдаған және дене салмағының 10%-ын немесе одан да көп жоғалтқан пациенттердің үлесі плацебо қабылдаған пациенттердің 8%-ымен салыстырғанда 20%-ды құрады. Препаратты қабылдаған пациенттер мен плацебо қабылдаған пациенттер арасындағы дене салмағының төмендеуіндегі орташа айырма 3,2 кг құрады.
4 жылға созылған XENDOS клиникалық зерттеуінде алынған деректер 12 апталық емнен кейін орлистат қабылдаған пациенттердің 60%-ында және плацебо қабылдаған пациенттердің 35%-ында дене салмағының бастапқы деңгейден кемінде 5%-ға төмендеуі байқалғанын айғақтайды. Олардың ішінде орлистатпен емделген пациенттердің 62%-ында және плацебомен ем алған пациенттердің 52%-ында емнің бірінші жылында дене салмағының бастапқы деңгейден ≥ 10%-ға төмендеуі байқалды. Сонымен қатар, 12 апталық емдеуден кейін дене салмағын бастапқы деңгейден 5%-ға төмендете алмаған пациенттер қатарынан тек орлистатпен ем алған пациенттердің 5%-ында және плацебомен ем алған пациенттердің 4%-ында бірінші емдеу жылында дене салмағының бастапқы деңгейден ≥ 10%-ға төмендеуі байқалды. 1 жылдық емдеуден кейін орлистатпен емделген пациенттердің 41%-ында және плацебомен ем алған пациенттердің 21%-ында дене салмағының ≥ 10%-ға төмендеуі байқалды, екі топ арасындағы орташа айырмашылық 4,4 кг құрады. 4 жылдық емдеуден кейін орлистатпен емделген пациенттердің 21%-ында және плацебомен ем алған пациенттердің 10%-ында дене салмағының ≥ 10%-ға төмендеуі байқалды, топтар арасындағы орташа айырмашылық 2,7 кг құрады.
XENDOS зерттеуінде орлистат немесе плацебо қабылдаған және 12 апталық емдеуден кейін дене салмағын кемінде 5%-ға немесе бірінші емдеу жылында кемінде 10%-ға төмендеткен пациенттер бес 2 жылдық зерттеуден көп болды. Бұл айырмашылықтардың себебі, 2 жылға созылатын 5 зерттеу 4 апталық диета мен плацебомен алдын-ала емдеу кезеңін қамтыды, бұл кезеңде пациенттер емдеуді бастамас бұрын орта есеппен 2,6 кг жоғалтты.
4 жылдық клиникалық зерттеуде алынған деректер сондай-ақ орлистатпен емдеу кезінде қол жеткізілген дене салмағының жоғалуы 2 типті қант диабетінің дамуын бәсеңдеткен деген болжам бар (плацебомен ем алған пациенттер тобындағы 5,4%-бен салыстырғанда орлистатпен ем алған пациенттер тобында қант диабеті жағдайларының жиынтық жиілігі 3,4%). Қант диабетінің даму жағдайларының басым көбі бастапқыда глюкозаға төзімділігі бұзылған пациенттердің қосалқы тобында байқалды, мұндай пациенттердің үлесі рандомизацияланған пациенттердің 21% құрады. Бұл деректер ұзақ мерзімді клиникалық артықшылықты көрсететіні-көрсетпейтіні белгісіз.
Төрт жылдық клиникалық зерттеулердің деректеріне сәйкес семіздігі және гипогликемиялық агенттермен жеткіліксіз бақыланатын 2 типті қант диабеті бар пациенттерде дене салмағының ≥ 10%-ға төмендеуі орлистатпен ем алған пациенттердің 11,3%-ында байқалды және плацебомен ем алған пациенттер тобында 4,5% болды. Плацебомен ем алған пациенттер тобымен салыстырғанда орлистатпен еммен алған пациенттер тобында дене салмағының төмендеуіндегі орташа айырмашылық 1,83-3,06 кг, ал қандағы гликозилденген гемоглобин НbА1с деңгейінің төмендеуіндегі орташа айырмашылық 0,18-0,55 % құрады. Қандағы гликозилденген гемоглобин деңгейін төмендетудің әсері дене салмағының төмендеуіне байланысты емес екендігі анықталған жоқ.
Параллельді топтары бар көп орталықты (АҚШ, Канада), салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын рандомизацияланған зерттеуде 52 апта бойы семіздігі бар 539 жасөспірім гипокалориялық диета мен жаттығуларға қосымша ретінде 120 мг дозада орлистат (n = 357) немесе тәулігіне үш рет плацебо (n = 182) қабылдаған. Екі топқа да полидәруменді препараттармен ем алған. Бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда зерттеу соңында ДСИ өзгеруі бастапқы соңғы нүкте болып табылады.
Зерттеу нәтижелері орлистатпен ем алған пациенттер тобында ДСИ анағұрлым маңызды төмендеуі (айырмашылықтар 0,86 кг/м2 құрады) туралы айғақтайды. Орлистатпен ем алған пациенттердің 9,5%-ында және плацебомен ем алған пациенттердің 3,3%-ында 1 жылдық емдеуден кейін дене салмағының ≥ 10%-ға төмендеуі байқалды, екі топ арасындағы орташа айырмашылық 2,6 кг құрады. Орлистатпен жүргізілген 12 апталық емнен кейін дене салмағының ≥ 5% төмендеуі бар пациенттер тобында жоғары көрсеткіштер байқалды, бұл бастапқы популяцияның 19% құрады. Жалпы, тіркелген жағымсыз реакциялар ересектерде байқалған реакцияларға ұқсас болды. Алайда, сүйек сыну жиілігінің түсініксіз жоғарылауы байқалды (орлистатпен және плацебомен ем алған пациенттер тобында 6% және сәйкесінше 2,8%).