Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық қасиеттері
Фавипиравир жасушаларда тұмау вирусының рибонуклеин қышқылы (РНҚ полимераза) молекулаларының репликациясына қатысатын ферментті іріктеп тежейтін фавипиравирдің рибозил трифосфатына (фавипиравирдің РТФ) дейін метаболизденеді деп саналады. Адамның дезоксирибонуклеин қышқылы (ДНҚ полимераза) молекулаларының репликациясына қатысатын α, β және γ ферменттерінің тежелуіне қатысты фавипиравирдің РТФ (1000 мкмоль/л) α ДНҚ полимеразасына тежеуші әсер еткен жоқ, бірақ β ДНҚ полимеразасын және γ ДНҚ полимеразасын тиісінше 9,1-13,5% және 11,7-41,2% тежеді. Адамның II РНҚ полимеразасына қатысты фавипиравирдің РТФ жартылай максимальді тежелу (IC50) концентрациясы 905 мкмоль/л құрады.
In vitro вирусқа қарсы белсенділігі
Фавипиравир жартылай максимальді тиімді концентрациясы (ЕC50) 0,014 - 0,55 мкг/мл А типті және В типті тұмау вирустарының зертханалық штаммдарына қатысты вирусқа қарсы белсенділікті көрсетті.
Фавипиравирдің адамантанға (амантадин және римантадин), осельтамивирге немесе занамивирге төзімді штаммдарды қоса алғанда, А типті және В типті маусымдық тұмау вирустарына қатысты ЕC50 тиісінше 0,03 - 0,94 мкг/мл және 0,09 - 0,83 мкг/мл құрады
ЕC50 жоғары патогенді штаммдарды (H5N1 және H7N9 қоса алғанда) қоса алғанда, А типті шошқа тұмауы немесе А типті құс тұмауы сияқты А типті тұмау вирусына (адамантанға, осельтамивирге немесе занамивирге төзімді штаммдарды қоса алғанда) қатысты 0,06 - 3,53 мкг/мл құрады.
Адамантанға, осельтамивирге немесе занамивирге резистентті А және В типті тұмау вирустарына қатысты ЕC50 0,09 - 0,47 мкг/мл құрады. Айқаспалы резистенттіліктің дамуы байқалған жоқ.
Жануарлардың үлгілерінде байқалған емдік әсері
А (H7N9), А (Н1N1) pdm09 немесе A (H3N2) тұмау вирустарының штаммдарымен инокуляцияланған тышқандардағы инфекция модельдерінде өкпе тіндерінде вирус титрлерінің төмендеуі фавипиравирді тәуліктік дозада ≤ 60 мг/кг пероральді енгізудің 5-ші күнінде байқалды.
А (H3N2) немесе A (H5N1) тұмау вирустарының штаммдарымен инокуляцияланған тышқандардағы инфекция модельдерінде емдік әсері 30 мг/кг тәуліктік дозада фавипиравирді пероральді енгізудің 5-ші күнінде байқалды.
А (H3N2) тұмау вирусының штаммымен инокуляцияланған ауыр біріктірілген иммундық жеткіліксіздігі бар тышқандардағы инфекция моделінде емдік әсері 30 мг/кг тәуліктік дозада фавипиравирді пероральді енгізудің 14-ші күнінде байқалды.
Резистенттілігі
Фавипиравирдің қатысуымен жасушаларды 30 бөлуден кейін А типті тұмау вирусының фавипиравирге сезімталдығының өзгеруі және резистентті штаммдардың пайда болуы байқалмады. III фазаның жаһандық зерттеуін қоса алғанда, клиникалық зерттеулерде фавипиравирге төзімді тұмау вирусының пайда болу жағдайлары анықталған жоқ.
Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік
Жапон емес ұлт өкілдерінің зерттеу нәтижелері
А типті немесе В типті тұмау вирустары бар пациенттердің қатысуымен I/II фазалардың плацебо-бақыланатын зерттеуінде фавипиравир келесі дозалау режимдеріне сәйкес қолданылды*: 1800 мг/800 мг тәулігіне екі рет ішке (1-ші күні тәулігіне екі рет 1800 мг, кейіннен 4 күн ішінде тәулігіне екі рет 800 мг қолданумен); 2400 мг/600 мг тәулігіне үш рет ішке (1-ші күні 2400 мг + 600 мг + 600 мг тәулігіне үш рет кейіннен 4 күн ішінде тәулігіне үш рет 600 мг қолданумен). Бастапқы соңғы нүкте бойынша** фавипиравир тәулігіне екі рет 1800 мг/800 мг дозада (101 пациент) плацебодағыға (88 пациент) қарағанда тұмау симптомдары жеңілдегенге дейінгі уақыттың елеулі айырмашылығын (фавипиравир тобындағы уақыт медианасының төмендеуі (84 сағат) плацебо тобындағымен (96 сағат) салыстырғанда) (p = 0,01, Гехан-Вилкоксон тесті) көрсетті. Фавипиравирді тәулігіне үш рет 2400 мг/600 мг дозада қолдану тобында (82 пациент) плацебо тобымен салыстырғанда тұмау симптомдары жеңілдегенге дейін (p = 0,414, Гехан-Вилкоксон тесті) уақыттың нақты айырмашылығы байқалған жоқ. III фазаның екі плацебо-бақыланатын зерттеулерінде (1-зерттеу және 2-зерттеу) А типті немесе В типті тұмау вирустары бар пациенттердің қатысуымен фавипиравир мынадай сызба бойынша қолданылды*: тәулігіне екі рет ішке 1800 мг/800 мг (1-ші күні тәулігіне екі рет 1800 мг, кейіннен 4 күн ішінде тәулігіне екі рет 800 мг қолданумен). Зерттеу барысында бастапқы соңғы нүкте *** анықталды. Зерттеу нәтижелері төменде келтірілген.
Жүргізілген зерттеулердің негізгі нәтижелері (тағайындалған ем бойынша популяция)
1 зерттеу — 2 зерттеу
Фавипиравир (n = 301) — Плацебо (n = 322) — Фавипиравир (n = 526) — Плацебо (n = 169)
Клиникалық аяқталу саны — 288 — 306 — 505 — 163
Уақыт медианасы[95% сенім аралығы], сағат — 84,2 [77,1; 95,7] — 98,6 [94,6; 107,1] — 77,8 [72,3; 82,5] — 83,9 [76,0; 95,5]
p-критерий (Пето-Прентис тесті) — 0,004 — 0,003
Анықтамалық ақпарат: III фазаның ғаламдық клиникалық зерттеуі (ересектер)
III фазаның жаһандық клиникалық зерттеуінде А типті немесе В типті тұмау вирустары бар 640 пациенттің (Жапонияда 467 пациент, Кореяда 55 пациент және Тайваньда 118 пациент) қатысуымен ересектерде бекітілген дозалау режимінен ерекшеленетін фавипиравирді пероральді қолдану тиімділігі зерттелді* (1-ші күні 1200 мг + 400 мг тәулігіне екі рет, кейіннен 4 күн ішінде тәулігіне екі рет 400 мг қабылдаумен) осельтамивир фосфатымен салыстырғанда (5 күн ішінде тәулігіне екі рет 75 мг)).
Тұмаудың бастапқы симптомдары**** жеңілдегенге дейінгі уақыт медианасы (95% сенімді аралық) фавипиравир тобында (377 пациент) 63,1 сағатты (55,5; 70,4) және осельтамивир фосфат тобында (380 пациент) 51,2 сағатты (45,9; 57,6) құрады. Фавипиравирдің осельтамивир фосфатқа қаупінің арақатынасы (95% сенімділік аралығы) тұмаудың алғашқы симптомдары жеңілдетілгенге дейінгі уақыт 0,818 (0,707; 0,948) болды және фавипиравирдің тиімділігі көрсетілмеген (p = 0,007, логарифмдік дәреже тесті).
Анықтамалық ақпарат: жапон емес ұлт өкілдерінің (ересектер) II фаза клиникалық зерттеуі)
II фазаның плацебо-бақыланатын зерттеуінде А типті немесе В типті тұмау вирустары бар пациенттердің қатысуымен фавипиравир келесі дозалау режимдеріне сәйкес қолданылды*:1000 мг/400 мг тәулігіне екі рет ішке (1-ші күні тәулігіне екі рет 1000 мг кейіннен 4 күн ішінде тәулігіне екі рет 400 мг қабылдаумен; 1200 мг/800 мг два раза в сутки внутрь (1200 мг 1-ші күні тәулігіне екі рет кейіннен 4 күн ішінде тәулігіне екі рет 800 мг қабылдаумен); плацебо тәулігіне екі рет.
Тұмаудың бастапқы симптомдары***** жеңілдегенге дейінгі уақыт медианасы (95% сенімді аралық) фавипиравир тобында 1000 мг/400 мг тәулігіне екі рет (88 пациент) 100,4 сағатты (82,4; 119,8), фавипиравир тобында 1200 мг/800 мг тәулігіне екі рет (121 пациент) 86,5 сағатты (79,2; 102,1) және плацебо (124 пациент) тобында 91,9 сағатты (70,3; 105,4) құрады. Плацебо тобымен салыстырғанда фавипиравир тобында статистикалық маңызды айырмашылықтар табылған жоқ (p > 0,05, Гехан-Вилкоксон тесті; гипотезаларды бірнеше рет тексеру әдісі үшін I текті қатенің топтық ықтималдығын бақылау үшін төмендеу әдісі қолданылды).
* Фавипиравирді дозалаудың бекітілген режимі 1-ші күні тәулігіне екі рет пероральді 1600 мг, содан кейін 4 күн ішінде тәулігіне екі рет пероральді 600 мг құрайды.
** Тұмаудың алғашқы 6 симптомын (жөтел, тамақтың ауырсынуы, бас ауыруы, мұрынның бітелуі, дененің қатты ауыруы мен ауырсынуы, қажу (шаршау)) жеңілдетуге және дене температурасын төмендетуге кететін уақыт.
*** Тұмаудың алғашқы 6 симптомын (жөтел, тамақтың ауырсынуы, бас ауыруы, мұрынның бітелуі, дененің қатты ауыруы мен ауырсынуы, қажу (шаршау)) жеңілдетуге және қызбаның жойылуына кететін уақыт.
"Жеңілдету" кем дегенде 21,5 сағат бойы сақталатын жағдай ретінде анықталды, онда тұмаудың барлық симптомдары (немесе олар орташа күйде болады) және қызба жойылады.
**** Зерттелетін препаратты қолдануды бастағаннан кейінгі (барлық симптомдар 1 балл немесе одан төмен бағаланған уақыт сәті) тұмаудың алғашқы 7 симптомын (жөтел, тамақтың ауырсынуы, бас ауыруы, мұрынның бітелуі, дене температурасының жоғарылауы (қызба), дененің қатты ауыруы мен ауырсынуы, қажу (шаршау)) жеңілдетуге қажетті уақыт. "Жеңілдеу" пациенттің күнделігіндегі жазбаларға сүйене отырып, зерттеушінің барлық қойған баллдары 1-ге дейін немесе одан төменге азаятын және 21,5 сағат немесе одан да ұзақ уақытқа өзгеріссіз қалатын жағдай ретінде анықталды.
***** Тұмаудың алғашқы 6 симптомын (жөтел, тамақтың ауырсынуы, бас ауыруы, мұрынның бітелуі, дененің қатты ауыруы мен ауырсынуы, қажу (шаршау)) жеңілдетуге және дене температурасын төмендетуге қажетті уақыт. "Жеңілдеу" барлық баллдардың 1-ге дейін немесе одан төменге азайғаннан кейінгі және дене температурасы 20 жастан < 65 жасқа дейінгі пациенттер үшін 38,0°C-ден төмен және ≥ 65 жастағы пациенттер үшін 37,8°C-ден төмен болғаннан кейінгі барлық баллдар мен дене температурасы 21,5 сағат немесе одан да ұзақ уақытқа өзгеріссіз қалатын жағдай ретінде анықталды.