Мабтера® раствор 1400 мг/11.7 мл

Бір құтының ішінде белсенді зат – ритуксимаб 120 мг/мл, қосымша заттар: адамның рекомбинантты гиалуронидазасы (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидин гидрохлориді моногидраты, α, α-трегалоза дигидраты, L-метионин, полисорбат 80, инъекцияға арналған су Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір немесе сәл бозаңданатын сұйықтық.

Мабтера® препараты ходжкиндік емес лимфомаға (ХЕЛ) шалдыққан ересек пациенттерде қолдануға көрсетілген: • бұрын емделмеген III-IV сатыдағы фолликулалық лимфоманы химиотерапиямен біріктіріп емдеуде; • индукциялық емге жауап бергеннен кейін фолликулалық лимфоманың демеуші емінде; • CHOP схемасы (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) бойынша химиотерапиямен біріктірілімде диффузды CD20-оң В-ірі жасушалық ходжкиндік емес лимфоманы емдеу үшін.

Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратының құрамында тері астына қолданғанда бірге енгізілетін заттардың дисперсия және сіңу деңгейін арттыру үшін пайдаланылатын фермент, рекомбинантты адам гиалуронидазасы (rHuPH20) бар. Ритуксимаб жетілген В-лимфоциттерде және ізашар-В-лимфоциттерде орналасқан гликолизденбеген фосфопротеинмен, трансжарғақшалық антигенмен CD20 спецификалық байланысады. Бұл антиген В-жасушалық ходжкиндік емес лимфоманың 95%-дан астам жағдайында экспрессияланады. CD20 қалыпты және қатерлі В-жасушаларында орналасқан, бірақ гемопоэздік дің жасушаларында, ізашар-В-жасушаларда, қалыпты плазмалық жасушаларда немесе басқа тіндердің жасушаларында болмайды. Бұл антиген антиденемен байланысқаннан кейін ішкі емес және жасуша жарғақшасынан жасушадан тыс кеңістікке енуді тоқтатады. CD20 қан плазмасында бос антиген түрінде айналымда болмайды және сондықтан антиденелермен байланысу үшін бәсекелес емес. Ритуксимабтың Fab-фрагменті В-лимфоциттеріндегі CD20 антигенімен байланысады, ал Fc-фрагменті В-жасушаларының лизисімен астасатын иммунологиялық реакцияларды бастамалайды. Жасушалық лизистің болжамды механизміне C1q байланысуымен шартталған комплементке тәуелді цитоуыттылық (КТЦ) және гранулоциттер, макрофагтардың және табиғи киллер-жасушалар беткейінде орналасқан бір немесе бірнеше Fcγ-рецепторлар арқылы болатын антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылық (АТЖЦ) жатады. Ритуксимабты В-лимфоциттеріндегі CD20 антигенімен байланыстыру апоптоз арқылы жасуша өліміне әкелетіні анықталды. Препаратты бірінші енгізгеннен кейін шеткері қандағы B-жасушалардың саны қалыптыдан төмен төмендейді. Гематологиялық қатерлі ауруларына шалдыққан пациенттерде В-жасушалардың саны 6 айдан кейін қалпына келе бастайды, емдеу аяқталғаннан кейін 12 айдан кейін қалыпты мәндерге жетеді, алайда, кейбір жағдайларда индукциялық емдеуден кейін В-жасушалардың қалпына келу кезеңі ұзағырақ болуы мүмкін (индукциялық емдеуден кейін 23 айға дейін (медиана). Ревматоидты артриті бар пациенттерде шеткері қанда В-лимфоциттердің кенеттен пулда кемуі 14 күндік аралықпен жүргізілген 1000 мг дозадағы Мабтера препаратының екі инфузиясынан кейін бақыланды. Шеткері қандағы B-жасушалар саны Мабтера препаратын монотерапияда немесе метотрексатпен біріктіріп қолдануға қарамастан, пациенттердің көпшілігінде 40 аптаға дейін қалпына келтіру белгілерімен 24 аптадан бастап өсе бастады. Ходжкиндік емес лимфома кезінде тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратын қолданудың клиникалық тәжірибесі Ходжкиндік емес лимфома кезінде тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратын қолданудың клиникалық тәжірибесі фолликулалық лимфомасы (ФЛ) бар пациенттерде III фазаны (SABRINA BO22334) клиникалық зерттеу және ФЛ бар пациенттерде дозаны іріктеу/растау бойынша Ib фазасын (SparkThera BP22333) зерттеу деректеріне негізделген. BP22333 зерттеу нәтижелері 5.2-бөлімде келтірілген. Зерттеу BO22334 (SABRINA) Фармакокинетикалық бейіннің салыстырмалылығын, сондай-ақ CHOP немесе CVP схемаларымен біріктіріп тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратымен салыстырғанда CHOP немесе CVP схемаларымен біріктіріп тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігін зерттеу мақсатында бұрын емделмеген фолликулалық лимфомасы бар пациенттердің қатысуымен III фазаның екі кезеңдік халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған бақыланатын ашық зерттеуі жүргізілді. 1 кезеңнің мақсаты әрбір 3 апта сайын индукциялық ем шеңберінде вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратын қолдану кезінде қол жеткізілетін деңгейлермен сарысудағы (Сtrough) препараттың салыстырмалы қалдық концентрациясын бере алатын тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратының дозасын іріктеу болып табылады (5.2-бөлімді қараңыз). Зерттеудің 1-кезеңіне CD20-оң бұрын емделмеген 1, 2 немесе 3a дәрежелі ФЛ пациенттер (n=127) енгізілді. 2-кезеңнің мақсаты вена ішіне енгізумен салыстырғанда 1-кезеңде белгіленген 1400 мг дозада ритуксимабты тері астына енгізудің тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы қосымша деректер алу болып табылады. 2-кезеңге CD20-оң бұрын емделмеген 1, 2 немесе 3a (n=283) ФЛ дәрежесі бар пациенттер енгізілді. Зерттеудің жалпы дизайны екі кезеңде де бірдей болды; пациенттер келесі екі емдеу тобына рандомизацияланды: • Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препараты (n=205): әрбір үш апта сайын жүргізілетін CHOP немесе CVP схемасы бойынша химиотерапияның 8 цикліне дейін біріктірілімде тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратының 1-циклі вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратының плюс 7 циклы. Вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратын дене беткейінің ауданы 375 мг/м2 стандартты дозада енгізді. Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратын 1400 мг белгіленген дозада енгізді. Кем дегенде ішінара жауапқа (PR, partial response) жеткен пациенттер 24 ай бойы әрбір 8 апта сайын тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратымен жүргізілетін демеуші емге ауысты. • Вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препараты (n=205): әрбір 3 апта сайын өткізілетін CHOP немесе CVP схемасы бойынша химиотерапияның 8 цикліне дейін біріктірілімде вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратының 8 циклы. Вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратын стандартты 375 мг/м2 дозада енгізді. Кем дегенде PR-ға жеткен пациенттер 24 ай бойы әрбір 8 апта сайын вена ішіне енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратымен демеуші емге ауысты. 2-кестеде SABRINA зерттеуінің 1 және 2-кезеңдерінде 410 пациентті біріктірілген талдау тиімділігінің негізгі нәтижелері берілген. 2-кесте. SABRINA (BO22334) (ITT-популяция) зерттеуіндегі тиімділік нәтижелері 1 және 2 кезеңдер N=410 Вена ішіне енгізуге арналған ритуксимаб (n=205) — Тері астына енгізуге арналған ритуксимаб (n=88) ORRa — Нүктелік бағалау — ORRa — Нүктелік бағалау 95% СА — [70.9%, 88.3%] — 95% СА CRR — Нүктелік бағалау — CRR — Нүктелік бағалау 95% СА — [22.3%, 42.6%] — 95% СА PFSb — ҮӨ оқиғасымен пропорция — PFSb — ҮӨ оқиғасымен пропорция 95% СА — 0.76 [0.47%, 1.23%] ORR, overall response rate - объективті жауап жиілігі CRR, complete response rate - толық жауап жиілігі PFS, progression-free survival - үдеусіз өміршеңдік (оқиғаның, ауру өршуінің/қайталануының немесе кез-келген себеппен өлімнің арақатынасы) а - индукциялық ем аяқталғаннан кейін b - түпкілікті талдау сәтінде (кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы 58 ай) Эксплорациялық талдаулар қосалқы топтардағы жауап жиілігі (дене беткейінің ауданы, химиотерапия және жынысы) ITT-популяциядағы жауап жиілігінен айтарлықтай ерекшеленбегенін көрсетті. Иммуногендігі Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратын әзірлеу бағдарламасы шеңберінде алынған деректер тері астына енгізу кезінде ритуксимабқа антиденелердің түзілуі вена ішіне енгізгеннен кейін байқалған антиденелермен салыстырылатындығын көрсетеді. SABRINA (BO22334) зерттеуінде ем нәтижесінде ритуксимабқа антиденелердің түзілу/жоғарылау жиілігі төмен болды және емдеудің екі тобында бірдей болды (тиісінше 2%-ға қарсы 1.9%). rHuPH20 антиденелерінің түзілу/жоғарылау жиілігі тері астына енгізу кезіндегі 15%-бен салыстырғанда вена ішіне енгізу кезінде 8%-ды құрады; rHuPH20-ға антиденелерді анықтауға тестілеудің оң нәтижесі бар пациенттерде бейтараптандыратын антиденелер анықталған жоқ. rHuPH20 антиденелері табылған пациенттердің жалпы үлесі кейінгі бақылау кезеңінде екі когортада да өзгеріссіз қалды. Тері астына енгізуге арналған дәрілік түріндегі Мабтера препаратымен емдеуден кейін ритуксимабқа антиденелер немесе rHuPH20 антиденелерінің түзілу клиникалық мәні белгісіз. Ритуксимабқа антиденелердің немесе rHuPH20 антиденелерінің болуы қауіпсіздікке немесе тиімділікке айқын әсер еткен жоқ. Ходжкиндік емес лимфома кезінде «инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат» Мабтера препаратын қолданудың клиникалық тәжірибесі Фолликулалық лимфома Химиотерапиямен біріктірілген бірінші желі емі Ашық рандомизацияланған зерттеуде, жалпы алғанда, бұрын емделмеген фолликулалық лимфомасы бар 322 пациент әр 3 апта сайын 8 цикл бойы CVP схемасы (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 күніне ең жоғары 2 мг дейін 1 және тәулігіне преднизолон 40 мг/м2 1-5 күндері) бойынша химиотерапияны немесе CVP (R-CVP) схемасы бойынша біріктірілімде Мабтера препаратын 375 мг/м2 дозада алу үшін рандомизацияланған. Мабтера препараты әр циклдің бірінші күнінде енгізілді. Тиімділікке талдау жалпы алғанда 321 пациентте жүргізілді (162 пациент R-CVP схемасы бойынша, 159 пациент CVP схемасы бойынша емделді). Пациенттерді кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы 53 айды құрады. R-CVP схемасы бойынша ем бастапқы соңғы нүктеге, CVP режимімен (27 ай vs 6.6 ай, p<0.0001, логрангтік критерий) салыстырғанда ем әсерінің жоқтығын анықтауға дейінгі уақытқа қатысты айтарлықтай артықшылыққа алып келді. Ісік реакциясы бар пациенттердің үлесі (CR - complete response - толық жауап, CRu - unconfirmed complete remission - толық расталмаған ремиссия, PR) R-CVP тобында (80.9%) CVP тобымен (57.2%) салыстырғанда едәуір жоғары болды (p<0.0001 хи-квадрат критерий). R-CVP схемасы бойынша емдеу CVP режимімен салыстырғанда аурудың өршуіне немесе өлімге дейінгі уақытты едәуір ұзартты (тиісінше 33.6 және 14.7 ай; p<0.0001, логрангтік критерий). Жауап ұзақтығының медианасы R-CVP тобында 37.7 айды және CVP тобында 13.5 айды құрады (p<0.0001, логрангтік критерий). Емдеудің екі тобы арасындағы жалпы өміршеңдік деңгейінің айырмашылығы клиникалық маңызды болды (p=0.029, зерттеу орталықтары бойынша стратификацияланған логрангтік критерий): 53 айлық өміршеңдік деңгейі R-CVP тобындағы пациенттердің 80.9%-ында CVP тобындағы пациенттердің 71.1%-мен салыстырғанда қол жеткізілді. Мабтера препаратын CVP-ден (CHOP, MCP, CHVP/Интерферон-альфа) басқа химиотерапия режимдерімен біріктірген тағы үш рандомизацияланған зерттеулердің нәтижелері жауап беру жиілігінің, уақыт параметрлерінің, сондай-ақ жалпы өміршеңдік айтарлықтай жақсарғанын көрсетті. Барлық 4 зерттеудің негізгі нәтижелері 3-кестеде біріктірілген. 3-кесте. ФЛ кезінде химиотерапияның әртүрлі режимдерімен біріктірілімде Мабтера препаратының артықшылығын бағалау бойынша III фазаның төрт рандомизацияланған зерттеулерінің негізгі нәтижелерінің түйіндемесі Зерттеу — Ем, N — Медиана FU, айлар — ORR,% — CR, % — TTF/PFS медианасы / EFS айлар — OS,% M39021 — CVP, 159 R-CVP, 162 — 53 — 57 81 — 10 41 — TTP медианасы: 14.7 33.6 p<0.0001 — 53 ай 71.1 80.9 p=0.029 GLSG’00 — CHOP, 205 R-CHOP, 223 — 18 — 90 96 — 17 20 — TTF медианасы: 2.6 жыл Жеткен жоқ. p<0.001 — 18 ай 90 95 p=0.016 OSHO-39 — MCP, 96 R-MCP, 105 — 47 — 75 92 — 25 50 — PFS медианасы: 28.8 Жеткен жоқ. p<0.0001 — 48 ай 74 87 p=0.0096 FL2000 — CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 — 42 — 85 94 — 49 76 — EFS медианасы: 36 Жеткен жоқ. p<0.0001 — 42 ай 84 91 p=0.029 FU, follow-up - кейіннен бақылау EFS, event-free survival - оқиғасыз өміршеңдік TTP, time to progression or death - аурудың өршуіне немесе өліміне дейінгі уақыт PFS, progression - free survival - үдеусіз өміршеңдік TTF, time to treatment failure - ем әсерінің жоқтығын анықтау уақыты OS, overall survival - талдау жүргізу сәтіндегі жалпы өміршеңдік көрсеткіші Демеуші ем Бұрын емделмеген фолликулалық лимфома Бұрын емделмеген кең таралған фолликулярлық лимфомаға шалдыққан 1193 пациенттің III фазасын проспективті ашық халықаралық көп орталықты зерттеуінде зерттеушілердің қалауы бойынша R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) немесе R-FCM (n=44) схемасы бойынша индукциялық ем алынды. Индукциялық емге жауап берген 1078 пациенттің 1018-і Мабтера (n=505) препаратымен демеуші ем алу немесе бақылау (n=513) үшін рандомизацияланды. Емдеудің екі тобы да аурудың бастапқы сипаттамалары мен статусы бойынша жақсы теңдестірілген. Мабтера препаратымен демеуші ем аурудың өршуіне дейін әрбір 2 ай сайын немесе барынша 2 жыл бойы дене беткейінің ауданы 375 мг/м2 дозада ритуксимабтың бір реттік инфузиясын қамтыды. Алдын ала бастапқы талдау пациенттерді рандомизациялау сәтінен бастап 25 ай бақылау ұзақтығының медианасы өткеннен кейін жүргізілді және зерттеушінің бағалауы бойынша Мабтера препаратымен демеуші емнің бұрын емделмеген фолликулалық лимфомасы бар пациенттердегі бақылау тобындағы көрсеткішпен салыстырғанда PFS бастапқы соңғы нүктесі көрсеткішінің клиникалық және статистикалық маңызды жақсаруына әкелгенін көрсетті (4-кесте). Мабтера препаратымен демеуші емнің елеулі артықшылығы қайталама соңғы нүктелерге қатысты бастапқы талдауда да байқалды: оқиғасыз өміршеңдік, лимфоманы келесі емдеуге дейінгі уақыт (time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), келесі химиотерапияға дейінгі уақыт (time to next chemotherapy, TNCT) және жауаптың жалпы жиілігі (4-кесте). Пациенттерді кейінгі бақылаудың кеңейтілген кезеңіндегі зерттеу деректері (кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы 9 жыл) PFS, EFS, TNLT және TNCT тұрғысынан Мабтера препаратымен демеуші емнің ұзақ мерзімді артықшылығын растады (4-кесте). 4-кесте. Хаттамада айқындалған бастапқы талдау кезіндегі байқаумен салыстырғанда Мабтера препаратымен демеуші ем тиімділігінің нәтижелеріне шолу және 9 жылдан кейін - кейінгі бақылау ұзақтығының медианасы (түпкілікті талдау) Бастапқы талдау (FU медианасы: 25 ай) — Қорытынды талдау (FU медианасы: 9.0 жыл) Бақылау N=513 — Мабтера N=505 — Бақылау N=513 — Мабтера N=505 Бастапқы тиімділік Үдеусіз өміршеңдік (медиана) — NR — NR — 4.06 жыл — 10.49 жыл Логрангтік p-мәні ҚҚ (95% СА) Қауіптің азаюы — <0.0001 0.50 (0.39, 0.64) 50% — <0.0001 0.50 (0.39, 0.64) 39% Салдарлы тиімділік Жалпы өміршеңдік деңгейі (медиана) — NR — NR — NR — NR Логрангтік p-мәні ҚҚ (95% СА) Қауіптің азаюы — 0.7246 0.89 (0.45, 1.74) 11% — 0.7948 1.04 (0.77, 1.40) -6% Оқиғасыз өміршеңдік (медиана) — 38 ай — NR — 4.04 жыл — 9.25 жыл Логрангтік p-мәні ҚҚ (95% СА) Қауіптің азаюы — <0.0001 0.54 (0.43, 0.69) 46% — <0.0001 0.64 (0.54, 0.76) 36% TNLT (медиана) — NR — NR — 6.11 жыл — NR Логрангтік p-мәні ҚҚ (95% СА) Қауіптің азаюы — 0.0003 0.61 (0.46, 0.80) 39% — <0.0001 0.66 (0.55, 0.78) 34% TNCT (медиана) — NR — NR — 9.32 жыл — NR Логрангтік p-мәні ҚҚ (95% СА) Қауіптің азаюы — 0.0011 0.60 (0.44, 0.82) 40% — 0.0004 0.71 (0.59, 0.86) 39% Объективті жауаптың жиілігі* — 55% — 74% — 61% — 79% p-мәні (хи квадрат критерий ) МҚ (95% СА) — <0.0001 2.33 (1.73, 3.15) — <0.0001 2.43 (1.84, 3.22) Толық жауап жиілігі (CR/Cru)* — 48% — 67% — 53% — 67% p-мәні (хи квадрат критерий ) МҚ (95% СА) — <0.0001 2.21 (1.65, 2.94) — <0.0001 2.34 (1.80, 3.03) * Демеуші ем/бақылау кезеңі аяқталғаннан кейін; 73 айдың кейінгі бақылау медианасы негізінде түпкілікті талдау нәтижелері FU, follow-up: кейінгі бақылау; NR: деректерді жинау аяқталған сәтте қол жеткізілмеді; TNCT, time to next chemotherapy: келесі химиотерапияға дейінгі уақыт; TNLT, time to next anti-lymphoma treatment: лимфоманы келесі емдеуге дейінгі уақыт. Мабтера препаратымен демеуші ем пациенттердің барлық зерттелетін қосалқы топтарында тұрақты артықшылықты қамтамасыз етті: жынысы (ерлер, әйелдер), жасы (<60 жас, ≥60 жас), фолликулалық лимфомаларға арналған халықаралық болжамдық индекс (≤1, 2 немесе ≥3), индукциялық ем (R-CHOP, R-CVP немесе R-FCM) және индукциялық емге жауап сапасына қарамастан (CR/CRu немесе PR). Эксплоративтік талдаулар демеуші емнің артықшылықтары егде жастағы (>70 жас) пациенттерде айқын білінбеген әсерін көрсетті, алайда іріктеменің көлемі үлкен емес болды. Рецидивті / рефрактерлік фолликулалық лимфома III фазаның проспективті ашық халықаралық көп орталықты зерттеуінде рецидивті/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар 465 пациент бірінші кезеңде CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; n=231) схемасы бойынша индукциялық ем немесе Мабтера плюс CHOP (R-CHOP, n=234) препаратын алу үшін рандомизацияланды. Емдеудің екі тобы да аурудың бастапқы сипаттамалары мен статусы бойынша жақсы теңдестірілген. Жалпы алғанда, индукциялық емнен кейін толық немесе ішінара ремиссиясы бар 334 пациент Мабтера препаратымен (n=167) демеуші ем алу немесе бақылау (n=167) үшін екінші кезеңде рандомизацияланды. Мабтера препаратымен демеуші ем аурудың өршуіне дейін әрбір 3 ай сайын немесе барынша 2 жыл бойы дене беткейінің ауданы 375 мг/м2 дозада ритуксимабтың бір реттік инфузиясын қамтыды. Тиімділікті түпкілікті талдау зерттеудің екі кезеңінде де рандомизацияланған барлық пациенттерді қамтыды. Индукция фазасына дейін рандомизацияланған рецидивті/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде 31 ай бақылау ұзақтығының медианасы өткен соң, R-CHOP схемасы бойынша ем CHOP схемасы бойынша еммен салыстырғанда нәтижені едәуір жақсартты (5-кесте). 5-кесте. Индукциялық фаза: 31 айлық бақылау ұзақтығының R - CHOP медианасымен салыстырғанда CHOP тиімділігінің нәтижелеріне шолу CHOP — R-CHOP — p-мәні — Қауіптің азаюы 1 Бастапқы тиімділік ORR2 — 74 % — 87 % — 0.0003 — Na CR2 — 16 % — 29% — 0.0005 — Na PR2 — 58% — 58% — 0.9449 — Na 1 Қауіп қатынастарын қолданумен есептелген 2 Зерттеушінің бағалауы бойынша соңғы ісік жауабы. "Жауап" үшін "бастапқы" статистикалық тест CR, PR және жауаптың болмауын (p<0.0001) салыстыруға арналған хи-квадрат критерий болды Қысқартулар: Na, қол жетімді емес; ORR, объективті жауап жиілігі; CR, толық жауап; PR, ішінара жауап Демеуші ем алу үшін рандомизацияланған пациенттер үшін бақылау ұзақтығының медианасы рандомизация сәтінен бастап 28 айды құрады. Мабтера препаратымен демеуші ем бастапқы соңғы нүктенің клиникалық және статистикалық маңызды жақсаруына әкелді, бақылаумен салыстырғанда PFS (рандомизациядан рецидивке, аурудың өршуіне немесе өлімге дейінгі уақыт) (p<0.0001, логрангтік критерий). Мабтера препаратымен демеуші ем тобындағы PFS медианасы бақылау тобындағы 14.3 аймен салыстырғанда 42.2 айды құрады. Коксты регрессиялық талдау демеуші ем тобында аурудың өршуінің немесе өлімнің басталу қаупі бақылау тобымен салыстырғанда 61%-ға төмен екенін көрсетті (95% СА; 45% -72%). Каплан-Мейер әдісі бойынша есептелген 12 ай бойы үдеусіз өміршеңдік жиілігі бақылау тобындағы 57%-бен салыстырғанда Мабтера препаратымен демеуші ем тобында 78%-ды құрады. Жалпы өміршеңдік талдауы бақылаумен салыстырғанда Мабтера препаратымен демеуші емнің айтарлықтай артықшылығын растады (p=0.0039, логрангтік критерий). Мабтера препаратымен демеуші ем өліммен аяқталған жағдай қаупін 56%-ға (95% СА: 22-75) төмендетті. 6-кесте.Демеуші ем: 28 ай бақылау ұзақтығының медианасымен салыстырғанда Мабтера препараты тиімділігінің нәтижелеріне шолу Тиімділік параметрі — Каплан-Мейер әдісі бойынша оқиғаның басталуына дейінгі уақыттың медианасы (айлар) — Қауіптің азаюы Бақылау (N=167) — Мабтера (N=167) — Логрангтік p-мәні Үдеусіз өміршеңдік (PFS) — 14.3 — 42.2 — <0.0001 — 61% Жалпы өміршеңдік — NR — NR — 0.0039 — 56% Жаңа лимфоманы емдеуге дейінгі уақыт Ауру белгілері жоқ өміршеңдік а — 20.1 16.5 — 38.8 53.7 — <0.0001 0.0003 — 50% 67% Қосалқы топтарды талдау PFS CHOP R-CHOP CR PR OS CHOP R-CHOP — 11.6 22.1 14.3 14.3 NR NR — 37.5 51.9 52.8 37.8 NR NR — <0.0001 0.0071 0.0008 <0.0001 0.0348 0.0482 — 7 1% 46% 64% 54% 55% 56% NR: индикаторға қол жеткізілген жоқ; а: тек CR-ге жеткен пациенттерге қолданылады Мабтера препаратымен демеуші емнің артықшылығы индукциялық ем схемасына (CHOP немесе R-CHOP) немесе оған жауап сапасына (CR немесе PR) қарамастан барлық зерттелген қосалқы топтарда расталды (6-кесте). Мабтер препаратымен демеуші ем CHOP (PFS медианасы 11.6 аймен салыстырғанда 37.5 ай, p<0.0001) схемасы бойынша және R-CHOP (PFS медианасы 22.1 аймен салыстырғанда 51.9 ай, p=0.0071) схемасы бойынша индукциялық емге жауап берген пациенттерде PFS медианасын едәуір арттырды. Қосалқы топтардың аздығына қарамастан, Мабтера препаратымен демеуші ем CHOP және R-CHOP схемасына жауап берген пациенттерде жалпы өміршеңдік көрсеткішінің айтарлықтай артықшылығын қамтамасыз етті, дегенмен бұл нәтижені растау үшін кейінгі бақылаудың ұзақ кезеңі қажет. Диффузды В-ірі жасушалы ХЕЛ Бұрын емделмеген диффузды В-ірі жасушалы лимфомасы бар 399 егде жастағы (60-тан 80 жасқа дейінгі) пациент рандомизацияланған ашық зерттеуде CHOP схемасы (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин күніне 1.4 мг/м2-ден ең көбі 2 мг/м2-ге дейін және преднизолон 1-5 күндері тәулігіне 40 мг/м2) бойынша 8 цикл бойы әр 3 апта сайын стандартты химиотерапия немесе 375 мг/м2 дозада Мабтера препараты плюс CHOP (R-CHOP) алды. Мабтера препараты емдеу циклінің 1-ші күнінде енгізілді. Тиімділіктің соңғы талдауы барлық рандомизацияланған науқастарды қамтыды (197 CHOP, 202 R-CHOP), бақылау ұзақтығының медианасы шамамен 31 айды құрады. Емдеудің екі тобы да аурудың бастапқы сипаттамалары мен статусы бойынша жақсы теңдестірілген. Соңғы талдау R-CHOP схемасы бойынша емдеу оқиғасыз өміршеңдік ұзақтығының клиникалық және статистикалық маңызды жақсаруымен байланысты екенін растады (тиімділіктің бастапқы параметрі; оқиғалар өлім-жітім, рецидив, лимфоманың өршуі немесе жаңа лимфома емінің басталуы) (p=0.0001). Каплан-Мейер әдісі бойынша есептелген оқиғасыз өміршеңдік ұзақтығының медианасы R-CHOP тобында 35 айды құрады, бұл CHOP тобындағы 13 аймен салыстырғанда 41 айға төмендеді. 24 айдан кейін CHOP тобындағы 57.4% - бен салыстырғанда R-CHOP тобында жалпы өміршеңдік деңгейі 68.2% құрады. Жалпы өміршеңдік ұзақтығын кейінгі талдау (60 айлық бақылау ұзақтығының медианасы) R-CHOP схемасының CHOP схемасымен (p=0.0071) салыстырғанда артықшылығын растады, бұл қауіптің 32% - ға төмендеуіне сәйкес келді. Барлық салдарлы параметрлерді талдау (жауап жиілігі, аурудың өршуінсіз өміршеңдік, ауру белгілерінсіз өміршеңдік, жауап беру ұзақтығы) CHOP схемасымен салыстырғанда R-CHOP схемасы бойынша емнің тиімділігін растады. 8 циклынан кейін толық жауап беру жиілігі R - CHOP тобында 76.2% және CHOP тобында 62.4% құрады (p=0.0028). Аурудың өршу қаупі 46% - ға, ал рецидив қаупі 51% - ға төмендеді. Пациенттердің барлық қосалқы топтарында (жынысы, жасы, жасына қарай түзетуі бар халықаралық болжамдық индекс, Ann Arbor жіктеуі бойынша кезең, ECOG функционалдық статусы, β2-микроглобулин, ЛДГ деңгейі, альбумин деңгейі, В-симптомдары, жайылған лимфаденопатия, түйіннен тыс зақымданулар, сүйек кемігінің зақымданулары), оқиғасыз және жалпы өміршеңдік көрсеткіштері үшін қауіптер қатынасы (CHOP-пен салыстырғанда R-CHOP) тиісінше 0.83 және 0.95-тен аз болды. R-CHOP режимі жоғары қауіп тобындағы пациенттерде және төмен қауіп тобындағы пациенттерде нәтижелердің жақсаруымен байланысты болды (пациенттің жасы бойынша түзетумен халықаралық болжамдық индекс мәндеріне сәйкес). Клиникалық зертханалық зерттеулердің нәтижелері Тышқан ақуыздарына антиденелердің болуына тексерілген 67 пациентте жауаптар анықталған жоқ. Тексерілген 356 пациенттің 1.1%-ында (4 пациент) ритуксимабқа антиденелер анықталды. Балалар Еуропалық дәрілік заттар агенттігі фолликулалық лимфомасы бар бала пациенттердің барлық қосалқы топтарында ритуксимабты қолдану бойынша зерттеулердің нәтижелерін міндетті түрде ұсыну талабын алып тастады. Препаратты балаларда қолдану жөніндегі ақпаратты 4.2-бөлімнен қараңыз.

Мабтера® препаратын сізге осындай ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігер тағайындайды. Сіздің емдеуші дәрігеріңіз препаратпен емдеу кезінде жағымсыз әсерлердің даму тұрғысына мұқият қадағалайды. Емдеудің басында сіз Мабтера® препаратын вена ішіне инфузия түрінде (вена ішіне тамшылатып) аласыз. Осыдан кейін сізге Мабтера® препаратын тері астына инъекция түрінде (тері астына инъекция) шамамен 5 минут бойы енгізетін болады. Шыны құтыда препараттың атауы көрсетілген желімделетін заттаңба болады. Дәрігер немесе медбике инъекция жасамас бұрын шприцке заттаңба жапсырады. Мабтера® препаратының тері астына инъекциясын тағайындау туралы шешімді емдеуші дәрігер қабылдайды. Препарат тек тері астына іш аймағына енгізіледі (препаратты енгізу үшін басқа аймақтар қолданылмайды), сіз препаратты меңдерге, тыртықтарға немесе терінің нәзік немесе қатты терісіне, қызаруына немесе зақымдануына енгізе алмайсыз. Мабтера® препаратын әрбір енгізер алдында тағайындалатын препараттар Мабтера® препаратын енгізер алдында ықтимал жағымсыз әсерлер көріністерінің алдын алу немесе азайту үшін сізге басқа дәрілік препараттар (премедикация) тағайындалатын болады. Дозалау режимі • Мабтера® препараты сізге химиотерапияға арналған препараттармен бір күнде тағайындалады. Әдетте емдеу әр 3 апта сайын 8 циклге дейін жүргізіледі. • Егер сіз емдеуге жақсы жауап берсеңіз, Мабтера® препараты сізге екі жыл бойы 2 немесе 3 ай сайын демеуші ем ретінде тағайындалуы мүмкін. Сіздің емдеу жауабыңызға байланысты емдеуші дәрігеріңіз емдеу режиміне өзгерістер енгізуі мүмкін. Егер осы препаратты қолдану туралы қосымша сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігерге хабарласыңыз. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша ұсынымдар Препаратты қолдану бойынша сұрақтар туындаған кезде дәрігерге жүгіну керек.

• әсер етуші затқа, тышқан ақуыздарына, гиалуронидазаға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • белсенді, ауыр инфекциялар • ауыр иммун тапшылығы жағдайы

Барлық дәрілік препараттар сияқты, Мабтера® препараты жағымсыз реакцияларды туындатуы мүмкін, бірақ олар барлығында байқала бермейді. Көптеген жағымсыз реакциялардың ауырлық деңгейі жеңілден орташаға дейін болуы мүмкін, бірақ кейбіреулері ауыр болып, емдеуді қажет етуі мүмкін. Сирек жағдайларда, бұл жағымсыз реакциялардың кейбірі өліммен аяқталатын жағдайға әкелді. Препаратты енгізу орнындағы реакциялар Көптеген пациенттерде Мабтера® препаратын қолданған кезде препарат енгізілген жерде реакциялар дамиды. Оларға мыналар жатады: ауырсыну, ісіну, қан құйылу, қан кету, терінің қызаруы, қышыну және бөртпе. Сіздің емдеуші дәрігеріңіз ауыр реакциялар дамыған жағдайда Мабтера® препаратымен емдеуді тоқтату туралы шешім қабылдауы мүмкін. Инфекциялар Егер сіз инфекцияның келесі даму белгілерін байқасаңыз, емдеуші дәрігерге дереу хабарлаңыз: • дене қызуының жоғарылауы, жөтел, тамақтың ауыруы, несеп шығару кезінде күйдіріп ашу, әлсіздік немесе жалпы дімкәстану • есте сақтау қабілетінің жоғалуы, сананың бұзылуы, жүрудің қиындауы немесе көрудің жоғалуы - бұл өлімге әкелуі мүмкін өте сирек кездесетін ауыр ми инфекциясымен байланысты болуы мүмкін (үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия, ҮКЛ). Мабтера® препаратымен емдеу кезінде сіз инфекцияларға оңай ұшырауыңыз мүмкін. Көбінесе бұл суық тию, бірақ пневмония немесе несеп шығару жолдарының инфекциясы байқалды. Инфекциялық асқынулардың тізімін төмендегі «Басқа жағымсыз реакциялар» бөлімінен қараңыз. Басқа жағымсыз реакциялар Өте жиі (10 адамның 1-ден азында болуы мүмкін) • бактериялық немесе вирустық инфекциялар, бронхит • лейкоциттердің төмен деңгейі (дене температурасының жоғарылауымен/онсыз) немесе тромбоциттердің төмен деңгейі • өзін нашар сезіну (жүрек айнуы) • бас терісіндегі таз ошақтары, қалтырау, бас ауыруы • инфекциядан қорғауға көмектесетін қандағы антиденелер (иммуноглобулиндер (IgG)) деңгейінің төмендеуіне байланысты иммунитеттің төмендеуі Жиі (10 адамның 1-ден азында болуы мүмкін) • қан инфекциясы (сепсис), пневмония, белдемелі теміреткі, суық тию, тыныс алу жолдарының инфекциялары, зеңді инфекциялар, шығу тегі белгісіз инфекциялар, мұрын қойнауларының қабынуы, В гепатиті • эритроциттердің төмен деңгейі (анемия), барлық қан денелерінің төмен деңгейі • аллергиялық реакциялар (аса жоғары сезімталдық) • қандағы қанттың жоғары деңгейі, дене салмағының төмендеуі, бет пен дененің ісінуі, қандағы лактатдегидрогеназа (LDG) ферментінің белсенділігінің жоғарылауы, қандағы кальцийдің төмен деңгейі • әдеттен тыс терінің сезінуі, мысалы, ұйқышылдық, шымшу, күйдіріп ашу, терінің түршігуі, жанасу сезімінің төмендеуі • үрейді сезіну, ұйықтау кінәраттары • қантамырлардың кеңеюі нәтижесінде беттің және терінің басқа аймақтарының қызаруы • бас айналу немесе мазасыздықты сезіну • жас түзілудің жоғарылауы, жас ағу өзекшелерінің кінәраттары, көздің қабынуы (конъюнктивит) • құлақтағы шуыл, құлақтың ауыруы • жүрек қызметінің бұзылуы, мысалы, жүрек ұстамасы, тұрақты емес немесе жүректің жиі соғуы • жоғары немесе төмен артериялық қысым (төмен артериялық қысым, әсіресе тұрған қалпында) • тыныс алу жолдары бұлшықеттерінің ширығуы (бронх түйілуі), қабыну, кеуденің, тамақтың немесе мұрын қойнауларының тітіркенуі, ентігу, мұрынның ағуы • өзін нашар сезіну (құсу), диарея, іштің ауыруы, тамақтың және ауыз қуысының тітіркенуі немесе ойық жаралар, жұту кінәраттары, іш қату, ас қорыту бұзылыстары • тамақтану мінез-құлқының бұзылуы, салмақ жоғалтуға әкелетін жеткіліксіз тамақтану • есекжем, шамадан тыс терлеу, түнде терлеу • бұлшықет кінәраттары, мысалы, бұлшықеттің ширығуы, буынның немесе бұлшықеттің ауыруы, арқаның және мойын аумағының ауырсынуы • ісік ошақтарындағы ауырсыну • жалпы дімкәстану немесе мазасыздық немесе шаршау сезімі, тремор, суық тию белгілері • көпағзалы жеткіліксіздік Өте сирек (10000 адамның 1-ден азында болуы мүмкін) • қандағы антиденелердің кейбір түрлерінің (иммуноглобулиндер (IgM)) деңгейінің қысқа мерзімді жоғарылауы, ісік жасушаларының ыдырауынан туындаған қандағы химиялық бұзылулар • қол мен аяқ жүйкелерінің зақымдануы, беттің салдануы • жүрек жеткіліксіздігі • қантамыр жақтауларының қабынуы, соның ішінде тері симптомдарына әкелетін • тыныс алудың бұзылуы • ішек жақтауының зақымдануы (тесілуі) • өмірге қауіп төндіретін күлдіреуіктің пайда болуымен терінің ауыр реакциялары • бүйрек жеткіліксіздігі • көрудің ауыр бұзылыстары (ми жүйкесінің зақымдану белгісі) Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) • лейкоциттер деңгейінің кешеуілдеуі • инфузиядан кейін тромбоциттер деңгейінің төмендеуі қайтымды сипатта болуы мүмкін, бірақ сирек жағдайларда өліммен аяқталатын жағдайға әкеп соғуы мүмкін • естімей қалу, сезімталдықтың басқа түрлерінің жоғалуы Мабтера® препараты сіздің емдеуші дәрігеріңіз жүргізетін зертханалық тест нәтижелеріне де әсер етуі мүмкін. Егер сіз Мабтера® препаратын басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдасаңыз, жағымсыз реакциялардың кейбіреуін басқа препараттар туындатуы мүмкін. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған жағдайда медицина қызметкеріне, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімді еместігі туралы мәлімдемелерді қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөнінде деректердің ақпараттық базасына тікелей хабарлау керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Мабтера® препаратымен емдеуді бастар алдында емдеуші дәрігерге хабарлаңыз, егер: • сізде гепатит болса немесе сіз қашан болса да гепатитпен ауырсаңыз. Бұл кейбір жағдайларда Мабтера® препараты В гепатитінің белсенділігін қайтадан туындатуымен байланысты мүмкін, бұл өте сирек жағдайларда өліммен аяқталатын жағдайға әкелуі мүмкін. В гепатитімен ауыратын пациенттерді гепатит белгілерінің бар болу тұрғысынан дәрігер мұқият тексереді. • сізде қашан болса да жүрек функциясының бұзылуы (мысалы, стенокардия, жүректің жиі соғуы немесе жүрек жеткіліксіздігі) немесе тыныс алу кінәраттары бар болса. Егер жоғарыда айтылғандардың кез-келгені сізге қатысы бар болса (немесе сіз сенімді болмасаңыз) емдеуді бастамас бұрын өз емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз, өйткені дәрігеріңізге емді өте сақтықпен тағайындау қажет болады. Басқа препараттар және Мабтера® препараты Дәрігерге не қабылдағаныңыз, жақында қабылдайтыныңыз немесе басқа дәрілік препараттарды қабылдай бастауыңыз мүмкін екені туралы айтыңыз. Бұл сондай-ақ рецептісіз препараттар мен өсімдік тектес препараттарға қатысты. Мабтера® препараты кейбір дәрілік препараттардың әсеріне ықпал етуі мүмкін. Кейбір дәрілік препараттар Мабтера® препаратының қалай әсер ететініне де ықпал етуі мүмкін. Атап айтқанда, емдеуші дәрігерге хабарлаңыз: • егер сіз жоғары артериялық қысымнан емдейтін препараттарды қабылдасаңыз. Сізден осы препараттарды Мабтера® препаратын енгізгенге дейін 12 сағат бұрын қабылдамауды сұрауы мүмкін. Бұл Мабтера® препаратын енгізу кезінде кейбір пациенттерде артериялық қысымның төмендеуі байқалатындығына байланысты. • егер қашан болса да сіз химиотерапия немесе иммуносупрессант сияқты иммундық жүйеге әсер ететін препараттарды қабылдаған болсаңыз. Егер жоғарыда аталғандардың кез-келгені сізге қатысты болса (немесе сіз сенімді болмасаңыз) Мабтера® препаратымен емдеуді бастар алдында өз емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз. Арнайы ескертулер Балалар Егер сіз немесе сіздің балаңыз 18 жасқа толмаған болсаңыз, емдеуді бастамас бұрын емдеуші дәрігермен кеңесіңіз. Бұл Мабтера® препаратын балалар мен жасөспірімдерде қолдану туралы ақпараттың шектеулі болуына байланысты. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы (>65 жас) пациенттерде Мабтера® препаратының дозасын түзету талап етілмейді. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Мабтера® препаратының көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне әсері туралы белгісіз.

Егер сіз жүкті болсаңыз, жүктімін деп ойласаңыз немесе жүкті болуды жоспарласаңыз, емдеуші дәрігерге хабарлаңыз. Бұл Мабтера® препаратының плацента арқылы өтуі және сіздің балаңызға әсер етуі мүмкін екендігіне байланысты. Егер жүкті болу мүмкіндігі болса, сіз және сіздің серіктесіңіз Мабтера® препаратымен емдеу кезінде және соңғы дозаны қабылдағаннан кейін 12 ай ішінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануыңыз тиіс. Мабтера® препараты аз мөлшерде емшек сүтіне өтеді. Қашықтағы әсерлер белгісіз болғандықтан, емдеу кезінде және ритуксимабпен емдеуден кейін 12 ай бойы емшекпен емізу ұсынылмайды.

Мабтера® препаратын бір мезгілде қолдану флударабин мен циклофосфамидтің фармакокинетикасына әсер етпеді. Флударабин мен циклофосфамидтің Мабтера® препаратының фармакокинетикасына айқын әсері байқалмады. Тышқанның ақуыздарына (HAMA) немесе дәрілік препаратқа (ADA) антиденелерге қарсы адам антиденелерінің титрлері бар пациенттерде диагностикалық немесе емдеу мақсатында басқа моноклональді антиденелерді тағайындағанда аллергиялық реакциялар немесе аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуы мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан қорғалған жерде, 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!