Әсер ету механизмі
Адалимумаб альфа-ІНФ-мен спецификалы байланысып және альфа-ІНФ биологиялық әсерлерін бейтараптандырып, оның жасуша беткейіндегі ІНФ p55 және p75 рецепторларымен өзара әрекеттесуін бөгейді.
Адалимумаб лейкоциттер көшуіне жауапты адгезия молекулалары (IC50 0,1-0,2 нМ тұсындағы ELAM-1, VCAM-1 және ICAM-1) концентрацияларын өзгертумен қоса, ІНФ индукциялайтын немесе реттейтін биологиялық жауап реакцияларын да түрлендіреді.
Фармакодинамикалық әсерлері
РА бар пациенттерде адалимумаб препараты, бастапқы параметрлермен салыстырғанда, жедел фазадағы қабыну көрсеткіштері деңгейлерінің (С-реактивті ақуыздың (СРА), эритроциттер мен сарысулық цитокиндердің (IL-6) шөгу жылдамдығының) тез азаюына әкелді. Адалимумаб препараты тағайындалғаннан кейін шеміршек ыдырауының негізінде жатқан тіндердің қайта пішінделуін туындататын матрикстік металлопротеиназалар (MMP-1 және MMP-3) сарысулық деңгейлерінің төмендеуі байқалды. Адалимумаб препаратын қолданғанда, әдетте, созылмалы қабынудың гематологиялық көрсеткіштерінің жақсаруы байқалады.
Адалимумаб препаратын қолдану кезінде СРА деңгейінің төмендеуі полиартикулярлы ювенильді идиопатиялық артриті, Крон ауруы, ойық жаралы колит және іріңді гидрадениті бар пациенттерде де байқалды. Крон ауруы бар пациенттерде тоқ ішекте қабыну маркерлерін экспрессиялайтын жасушалар санының төмендеуі, оның ішінде TNFα экспрессиясының айтарлықтай төмендеуі байқалды. Ішектің шырышты қабығын эндоскопиялық зерттеу адалимумаб қабылдаған пациенттерде шырышты қабықтың сауығу белгілерін көрсетті.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Ревматоидты артрит (РА)
Адалимумаб препаратын барлық клиникалық зерттеулерде ревматоидты артриті (РА) бар 3000-нан астам пациентте бағалады. Адалимумаб препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі бес рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын және тиісті бақыланатын зерттеулерде бағаланды. Кейбір пациенттер 120 айдан астам уақыт бойы емделді.
РА I зерттеуі ауырлығы орташа және ауыр дәрежелі РА белсенді түріне шалдыққан, 18 жастан асқан, ауруды модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттардың бірімен емдеу сәтті болмаған және аптасына бір рет 12,5-тен 25 мг (10 мг, метотрексатқа төзбеушілік кезінде) дозаларда метотрексаттың жеткіліксіз әсері байқалған әрі метотрексаттың дозасы тұрақты болып, аптасына бір рет 10-нан 25 мг-ға дейін құраған 271 пациентті бағалауға бағытталған. Адалимумаб препаратының немесе плацебоның 20, 40 немесе 80 мг дозалары 24 апта ішінде екі аптада бір рет берілді.
РА II зерттеуі ауырлық дәрежесі орташадан ауырға дейін РА белсенді түрімен ауыратын, ≥18 жастағы, ауруды модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттардың кем дегенде біреуімен емдеу сәтті болмаған 544 пациентті бағалауға бағытталған. Адалимумаб препаратының 20 немесе 40 мг дозалары екі аптада бір рет плацебомен басқа аптада немесе әр апта сайын 26 апта бойы тері астына инъекция түрінде енгізілді; плацебо әр апта сайын сол зерттеу кезеңінде берілді. Кез-келген басқа ауруды модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттарды қолдануға жол берілмеді.
РА III зерттеуі ауырлығы орташадан ауыр дәрежеге дейін РА белсенді түрімен ауыратын, ≥18 жастағы, 12,5-тен 25 мг немесе 10 мг дозаларда метотрексатпен емдеу, метотрексатты көтере алмау кезінде аптасына бір рет жеткілікті тиімділік көрсетпеген 619 пациентті бағалауға бағытталды. Бұл зерттеуде үш емдеу тобы құрылды. Бірінші топ 52 апта бойы апта сайын плацебо инъекциясын алды. Екінші топ 52 апта бойы аптасына бір рет 20 мг адалимумаб препаратын алды. Үшінші топ адалимумаб препаратын екі аптада бір рет 40 мг дозада, әр апта сайын плацебо инъекцияларымен алды. Алғашқы 52 апта аяқталғаннан кейін ашық типтегі кеңейтілген фазаға енгізілген 457 пациент ұзақтығы 10 жылға дейін екі аптада бір рет 40 мг адалимумаб/метотрексат препаратын алды.
РА IV зерттеуі ≥18 жастағы, ауырлығы орташадан ауыр дәрежеге дейін РА белсенді түріне шалдыққан 636 пациентті бағалауға бағытталған. Пациенттерге не ауруды-модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттарды қабылдауға (бұрын ем алмаған) не емдеу кем дегенде 28 күн бойы тұрақты болған жағдайда, бұрыннан қабылдап жатқан ревматизмге қарсы препараттармен емдеуде қалуға рұқсат берілген болатын. Мұндай емдеу әдістері метотрексатты, лефлуномидті, гидроксихлорохинді, сульфасалазинді және/немесе алтын-натрий хлорсутегі негізіндегі препараттарды қамтыды. Пациенттер 24 апта ішінде екі аптада бір рет 40 мг адалимумаб немесе плацебо препаратын алатын топтарға бөлінді.
РА V зерттеуі бұрын метотрексат алмаған, ауырлығы орташадан ауырға дейін РА бастапқы белсенді түріне шалдыққан (аурудың орташа ұзақтығы 9 айдан кем) 799 ересек пациентті бағалауға бағытталған. Бұл зерттеу екі аптада бір рет метотрексатпен біріктірілімде 40 мг адалимумаб препаратының, монотерапия түрінде МАБУРА препаратының екі аптада бір рет 40 мг және монотерапия түрінде метотрексат препаратының РА белгілері мен симптомдарының қысқаруы және 104 апта ішінде ревматоидты артритте буындар зақымдануының өршу дәрежесі сияқты параметрлер бойынша тиімділігін бағалады. Алғашқы 104 аптаның соңында ашық типтегі кеңейтілген фазаға енгізілген 497 пациент ұзақтығы 10 жылға дейін екі аптада бір рет 40 мг адалимумаб препаратын алды.
I, II және III РА зерттеулеріндегі бастапқы соңғы нүкте және РА IV зерттеуіндегі екінші соңғы нүкте 24-ші аптада немесе 26-шы аптада ACR 20 бойынша жауапқа қол жеткізген пациенттердің пайызы болды. РА V зерттеуіндегі бастапқы нүкте 50 аптада ACR 52 жауабына жеткен пациенттердің пайызы болды. РА III және V зерттеулерінде қосымша бастапқы соңғы нүктесі 52 аптадан кейін ауру өршуінің баяулауы (рентген нәтижелерінің негізінде) болды. РА III зерттеуі өмір сапасының өзгеруі бойынша бастапқы соңғы нүктесін де қамтыды.
ACR жауабы
Адалимумаб препаратымен ем қабылдаған және ACR 20, 50 және 70 бойынша жауапқа қол жеткізген пациенттердің пайызын РА I, II және III барлық үш зерттеуінде салыстыруға болады. Екі аптада бір рет 40 мг доза бойынша нәтижелер 7-кестеде келтірілген.
7-кесте: плацебо-бақыланатын зерттеулерде ACR бойынша емдеуге жауап бергендердің саны (пациенттердің пайызы)
Жауабы — РА Ia зерттеуі* — РА IIa зерттеуі* — РА IIIa зерттеуі*
Плацебо/ MTXс n=60 — адалимумаб b/ MTX n=63 — Плацебо n=110 — адалимумаб b *n=113 — Плацебо/ MTX n=200 — адалимумаб b/ MTX n=207
ACR 20
6 ай — 13.3% — 65.1% — 19.1% — 46.0% — 29.5% — 63.3%
12 ай — NA — NA — NA — NA — 24.0% — 58.9%
ACR 50
6 ай — 6.7% — 52.4% — 8.2% — 22.1% — 9.5% — 39.1%
12 ай — NA — NA — NA — NA — 9.5% — 41.5%
ACR 70
6 ай — 3.3% — 23.8% — 1.8% — 12.4% — 2.5% — 20.8%
12 ай — NA — NA — NA — NA — 4.5% — 23.2%
a 24-аптада РА I зерттеуі, 26-аптада РА II зерттеуі және 24 мен 52-аптада РА III зерттеуі
b 40 мг адалимумаб препараты, екі аптада бір рет
с MTX – метотрексат
* p<0.01, адалимумаб плацебомен салыстырғанда
I-IV РА зерттеулерінде ACR жауап критерийлерінің барлық жеке компоненттері (қимылы шектелген және ісінген буындардың саны, дәрігер мен пациент жасаған ауру мен ауырсынудың жалпы бағасы, еңбекке жарамсыздық көрсеткіші (HAQ) және CRP (С-реактивті ақуыз) (мг/дл) мәні плацебоға қарағанда 24 немесе 26 аптаға жақсарды. РА III зерттеуінде бұл жақсарулар 52 апта бойы сақталды.
РА III зерттеуінің ашық кеңейтілген кезеңінде ACR жауабына жеткен пациенттердің көпшілігі мұндай нәтижені 10 жылға дейінгі кезеңде қолдады. Адалимумаб препаратының тобына екі аптада бір рет 40 мг бөлінген 207 пациенттің 114-і 5 жыл бойы адалимумаб препаратын екі аптада бір рет 40 мг қабылдауды жалғастырды. Осы пациенттердің ішінде 86 пациенттің (75,4 %) ACR 20 жауабы болды; 72 пациенттің (63,2 %) ACR 50 жауабы болды және 41 пациенттің (36 %) ACR 70 жауабы болды. 207 пациенттің 81-і адалимумаб препаратын 10 жыл бойы екі аптада бір рет 40 мг қабылдауды жалғастырды. Осы пациенттердің ішінде 64 пациентте (79,0 %) ACR 20 жауабы болды; 56 пациентте (69,1 %) – ACR 50 жауабы және 43 пациентте (53,1 %) ACR 70 жауабы болды.
PA IV зерттеуінде адалимумаб плюс стандартты ем қабылдаған пациенттердегі ACR 20 жауабы плацебо плюс стандартты емдеу әдістерін қабылдаған пациенттерге қарағанда статистикалық маңызды болды (р <0,001).
РА I-IV зерттеуінде адалимумаб препаратымен ем қабылдаған пациенттер плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (емдеу басталғаннан кейінгі бірінші немесе екінші аптада) ACR 20 және 50 статистикалық маңызды жауабына қол жеткізді.
Бұрын метотрексатпен ем алмаған, бастапқы сатыдағы ревматоидты артриті бар пациенттерде РА V зерттеуінде адалимумаб препаратымен және метотрексатпен біріктірілген ем 52-ші аптада монотерапия түріндегі метотрексатқа немесе монотерапия түріндегі адалимумаб препаратына қарағанда ACR-ге тезірек және едәуір айқын жауап берді және емдеуге жауаптар 104 аптаға дейін сақталды (8-кестені қараңыз).
8-кесте. РА V зерттеуіндегі ACR жауабы (пациенттердің пайызы)
Response — MTX n=257 — адалимумаб n=274 — адалимумаб /MTX n=268 — p-мәніа — p-мәніb — p-мәніс
ACR 20
52-ші апта — 62.6% — 54.4% — 72.8% — 0.013 — <0.001 — 0.043
104-ші апта — 56.0% — 49.3% — 69.4% — 0.002 — <0.001 — 0.140
ACR 50
52-ші апта — 45.9% — 41.2% — 61.6% — <0.001 — <0.001 — 0.317
104-ші апта — 42.8% — 36.9% — 59.0% — <0.001 — <0.001 — 0.162
ACR 70
52-ші апта — 27.2% — 25.9% — 45.5% — <0.001 — <0.001 — 0.656
104-ші апта — 28.4% — 28.1% — 46.6% — <0.001 — <0.001 — 0.864
• Манна-Уитни U критерийін пайдалана отырып, метотрексатпен монотерапия және адалимумаб препаратымен/метотрексатпен біріктірілген емді жұптасып салыстырудан алынған р-мәні
• Манна-Уитни U критерийін пайдалана отырып, адалимумаб препаратымен монотерапия және адалимумаб препаратымен/метотрексатпен біріктірілген емді жұптасып салыстырудан алынған р-мәні
• Манна-Уитни U критерийін пайдалана отырып, адалимумаб препаратымен монотерапияны және метотрексатпен монотерапияны жұптасып салыстырудан алынған р-мәні
РА V ашық кеңейтілген зерттеуінде ACR жауап көрсеткіштері 10 жыл бойы бақыланған кезде сақталды. Әр екі апта сайын 40 мг адалимумаб препаратын алатын топқа рандомизацияланған 542 пациенттің 170-і 10 жыл бойы әр екі апта сайын 40 мг адалимумаб препаратын қабылдауды жалғастырды. Олардың ішінде 154 пациенттің (90,6%) ACR 20 жауаптары болды; 127 пациенттің (74,7%) ACR 50 жауаптары болды; және 102 пациенттің (60,0%) ACR 70 жауаптары болды.
52-аптада адалимумаб препаратымен/метотрексат біріктірілген ем қабылдаған пациенттердің 42,9%-ы монотерапия түрінде метотрексат алған пациенттердің 20,6%-ымен және монотерапия түрінде МАБУРА препаратын алған пациенттердің 23,4%-ымен салыстырғанда клиникалық ремиссияға (ауру белсенділігінің индексі (DAS28) <2,6) жетті. Ауыр дәрежеге дейін орташа ревматоидты артрит диагнозы анықталған пациенттерде аурудың төмен белсенділігіне қол жеткізуде МАБУРА препаратымен/ метотрексатпен біріктірілген ем статистикалық және клиникалық метотрексаттан (р <0,001) және монотерапия түріндегі адалимумаб препаратынан (р <0,001) асып түседі. Монотерапияның екі тобындағы жауап ұқсас болды (p = 0.447). Бастапқыда адалимумаб препаратымен монотерапия немесе кеңейтілген зерттеуге кірген МАБУРА препаратымен / метотрексатпен біріктірілген ем алу үшін рандомизацияланған 342 пациенттің 171-і адалимумаб препаратымен емдеудің 10 жылдық кезеңін аяқтады. Олардың ішінде 109 пациент (63,7%) 10 жылдан кейін ремиссияға ие болды.
Рентгенографиялық жауап
Адалимумаб препаратымен емделіп жүрген пациенттерде ревматоидты артриттің орташа ұзақтығы шамамен 11 жыл болған РА III зерттеуінде буындардың құрылымдық зақымдануы рентгенологиялық бағаланып, Шарптың модификацияланған жалпы есебі (TSS) және оның параметрлері бойынша өзгеріс, буындардың эрозиялық өзгерістері және буын саңылауының тарылу көрсеткіші ретінде көрсетілді. Адалимумаб препаратымен/метотрексатпен біріктірілген ем алатын пациенттерде 6 және 12 айдан кейін тек метотрексат алған пациенттермен салыстырғанда рентгеннографиялық үдеу аз байқалған (9-кестені қараңыз).
РА III ашық кеңейтілген зерттеуінде құрылымдық зақымданудың өршу дәрежесінің төмендеуі пациенттердің қосалқы тобында 8 және 10 жыл бойы сақталады. 8 жылдан кейін бастапқыда адалимумаб препаратын екі аптада бір рет 40 мг дозада қабылдаған 207 пациенттің 81-і рентгенологиялық тексеруден өтті. Осы пациенттердің ішінде 48 пациент 0,5 немесе одан төмен MTSS шкаласы бойынша бастапқы мәннің өзгеруімен анықталатын құрылымдық зақымданулардың дамуын көрсеткен жоқ. 10 жылдан кейін бастапқыда адалимумаб препаратын екі аптада бір рет 40 мг қабылдаған 207 пациенттің 79-ы рентгенологиялық тексеруден өтті. Осы пациенттердің ішінде 40 пациент 0,5 немесе одан төмен mTSS шкаласы бойынша бастапқы көрсеткіштен өзгеріс ретінде анықталған құрылымдық зақымданулардың дамуын көрсеткен жоқ.
9-кесте. РА III зерттеуінде 12 айдан кейін рентгенографиялық өзгерістің орташа көрсеткіштері
Плацебо / MTXa — адалимумаб/MTX 40 мг 2 аптада бір рет — Плацебо/MTX- адалимумаб/MTX (95% САb) — p-мәні
Шарп шкаласы бойынша модификацияланған жалпы көрсеткіш — 2.7 — 0.1 — 2.6 (1.4, 3.8) — <0.001c
Эрозия көрсеткіші — 1.6 — 0.0 — 1.6 (0.9, 2.2) — <0.001
JSN көрсеткіші — 1.0 — 0.1 — 0.9 (0.3, 1.4) — 0.002
a метотрексат (MTX)
b метотрексат пен адалимумаб препараты арасындағы өзгеріс көрсеткіштеріндегі айырмашылықтар үшін 95% сенімді аралық
c рангілік критерийлерге негізделген
d буын саңылауының тарылуы
РА V зерттеуінде буынның құрылымдық зақымдануы рентгенографиялық түрде бағаланды және TSS шкаласы бойынша өзгеріс ретінде көрінді (Шарптың модификацияланған жалпы есебі) (10-кестені қараңыз)
10-кесте: РА V зерттеуінде емдеудің 52-ші аптасында расталған рентгенографиялық өзгерістің орташа көрсеткіштері
MTXa N=257 (95% сенімді аралық) — адалимумабb N=274 (95% сенімді аралық) — адалимумаб/MTX N=268 (95% сенімді аралық) — p-valuea — p-valueb — p-valuec
Шарп шкаласы бойынша модификацияланған жалпы көрсеткіш — 5.7 (4.2-7.3) — 3.0 (1.7-4.3) — 1.3 (0.5-2.1) — <0.001 — 0.0020 — <0.001
Эрозия көрсеткіші — 3.7 (2.7-4.7) — 1.7 (1.0-2.4) — 0.8 (0.4-1.2) — <0.001 — 0.0082 — <0.001
JSN көрсеткіші — 2.0 (1.2-2.8) — 1.3 (0.5-2.1) — 0.5 (0-1.0) — <0.001 — 0.0037 — 0.151
• Манна-Уитни тестінің U критерийін пайдалана отырып, метотрексатпен монотерапия және адалимумаб препаратымен/метотрексатпен біріктірілген емді жұптасып салыстырудан алынған р-мәні
• Манна-Уитни U-тест критерийін пайдалана отырып, адалимумаб препаратымен монотерапия және адалимумаб препаратымен/метотрексатпен біріктірілген емді жұптасып салыстырудан алынған р-мәні
• Манна-Уитни U-тесті критерийін пайдалана отырып, адалимумаб препаратымен монотерапияны және метотрексатпен монотерапияны жұптасып салыстырудан алынған р-мәні
Емнің 52 аптасы мен 104 аптасынан кейін үдеусіз пациенттердің пайызы (Шарп <0.5 модификацияланған жалпы шоты бойынша бастапқы көрсеткіштен өзгеріс) монотерапия түріндегі метотрексатпен (37,4 % және тиісінше 33,5%, р <0,001) және монотерапия түріндегі адалимумаб препаратымен (50,7%, р <0,002 және тиісінше 44,5%, р <0,001) салыстырғанда адалимумаб препаратымен / метотрексатпен (63,8% және тиісінше 61,2%) біріктірілген ем алатын топта едәуір жоғары болды.
РА V ашық кеңейтілген зерттеуінде бастапқы деңгеймен салыстырғанда 10-шы жылға модификацияланған Шарп жалпы көрсеткішіндегі орташа өзгеріс бастапқыда метотрексатпен монотерапия, адалимумаб препаратымен монотерапия және тиісінше МАБУРА препаратымен/ метотрексат біріктірілген ем үшін рандомизацияланған пациенттерде 10,8, 9,2 және 3,9 құрады. Рентгенологиялық үдеусіз пациенттердің тиісті үлесі 31,3%, 23,7% және тиісінше 36,7% құрады.
Өмір сапасы және физикалық функция
Денсаулыққа байланысты өмір сүру сапасы және физикалық жұмыс істеу РА III зерттеуіндегі 52-ші аптада алдын-ала белгіленген бастапқы нүкте болып табылатын төрт бастапқы талапқа сай және жақсы бақыланатын зерттеулерде Денсаулықты бағалау сауалнамасы (HAQ) бойынша еңбекке жарамсыздық индексімен бағаланды. Барлық төрт зерттеулерде адалимумаб препаратын қабылдау дозалары/схемалары плацебомен салыстырғанда бастапқы деңгейден 6 айға дейін HAQ бойынша еңбекке жарамсыздық индексінің статистикалық маңызды және анағұрлым айқын жақсарғанын көрсетті; РА III зерттеуінде ұқсас нәтижелер 52 аптада алынды. Адалимумаб препаратын қабылдаудың барлық дозалары / схемалары бойынша денсаулық жағдайын бағалаудың қысқаша нысаны (SF 36) бойынша нәтижелер барлық төрт зерттеуде жоғарыда көрсетілген нәтижелерді физикалық функцияның статистикалық шынайы жиынтық көрсеткішімен (PCS), сондай-ақ екі аптада бір рет адалимумаб 40 мг дозалы топтағы ауыру және өміршеңдік көрсеткіші бойынша статистикалық шынайылықпен растайды. Созылмалы ауруларды емдеуді функционалдық бағалау шкаласының (FACIT) дімкәстік көрсеткіші бойынша статистикалық маңызды төмендеуі талданған барлық үш зерттеуде (РА I, III, IV зерттеулері) байқалады.
РА III зерттеуінде физикалық функцияның жақсаруына қол жеткізген пациенттердің көпшілігінде ашық типті зерттеуде 520 аптаға (120 айға) дейін айқын жақсару сақталды. Өмір сапасының жақсару параметрі 156 аптада (36 ай) бағаланды, ол осы бүкіл уақыт бойына сақталды.
РА V зерттеуінде HAQ денсаулықты бағалау сауалнамасы бойынша еңбекке жарамсыздық индексінің жақсаруы және SF 36 бағалаудың физикалық компонентінің жиынтық көрсеткіші 52 аптада монотерапия түрінде қабылданған метотрексатпен және адалимумаб препаратымен салыстырғанда адалимумаб препаратымен/ метотрексатпен біріктірілген ем алатын топта айтарлықтай жоғары болды; және мұндай жақсару 104 аптаға дейін сақталды. Ашық кеңейтілген зерттеуді аяқтаған 250 пациенттің ішінде физикалық функциялардың жақсаруы 10 жыл бойы емделуде сақталды.
Ювенильді идиопатиялық артрит (ЮИА)
Полиартикулярлы ювенильді идиопатиялық артрит (ЮИА)
Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі екі зерттеуде (pJIA I және II) полиартикулярлы немесе ЮИА-ның әртүрлі көріністерін бастан өткерген, полиартикулярлы ювенильді идиопатиялық артриттің белсенді түріне шалдыққан балаларда (көбінесе теріс ревматоидты фактор немесе оң полиартрит және кеңейтілген олигоартрит) зерттелген.
ЮИПА I зерттеуі
Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі ювенильді идиопатиялық полиартритпен (ЮИПА) 171 баланың (4 жастан 17 жасқа дейінгі) қатысуымен көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, қатарлас-топтық зерттеуде зерттелді. Зерттеудің ашық фазасында (ЮИПА LI) пациенттер бұрын MTX (метотрексат) алған және алмаған екі топқа бөлінді. MTX алмаған топтағы пациенттер бұрын не метотрексат алмаған, не зерттелетін препаратты қабылдау басталғанға дейін кемінде екі апта бұрын МТХ қабылдауды тоқтатқан. Пациенттер ҚҚСП және/немесе преднизолонның белгіленген дозаларын қабылдауды жалғастырды (<0,2 мг/кг/күн немесе ең көбі 10 мг/күн). ЮИПА ашық фазасын зерттеуде барлық пациенттер 16 апта ішінде екі аптада бір рет 24 мг/м2 адалимумаб препаратын 40 мг-ға дейін алды. Науқастарды жасы бойынша және ЮИПА-ның ашық фазасын зерттеу барысында алынатын ең аз, орташа және ең жоғары доза бойынша бөлу 11-кестеде келтірілген.
11 кесте: ЮИПА ашық фазадағы зерттеу барысында алынатын адалимумаб препаратының жасы мен дозасы бойынша пациенттерді бөлу
Жасы — Зерттеу басында пациенттер саны n (%) — Ең төменгі, орташа және ең жоғары доза
4 жастан 7 жасқа дейін — 31 (18.1) — 10, 20 және 25 мг
8 жастан 12 жасқа дейін — 71 (41.5) — 20, 25 және 40 мг
13 жастан 17 жасқа дейін — 69 (40.4) — 25, 40 және 40 мг
Педиатриялық ACR 30 бойынша жауапты 16 аптада көрсететін пациенттер салыстырмалы жасырын зерттеу фазасына жіберілуі мүмкін, онда адалимумаб препаратын 24 мг/м2 дейін, ең көбі 40 мг немесе плацебо препаратын қосымша 32 апта ішінде немесе аурудың өршуіне дейін екі аптада бір рет алатын болады. Аурудың кенеттен өршу критерийлері балалардағы ACR реакциясының 6 критерийінің >3-і бойынша бастапқы деңгейден >30%-ға нашарлау, >2 белсенді буын және 6 критерийдің 1-ден аспайтын жақсару >30% ретінде анықталды. 32 аптадан кейін немесе аурудың өршуімен пациенттер зерттеудің ашық кеңейтілген кезеңіне өтеді.
12-кесте. Педиатриялық ACR 30 жауабы ЮИА зерттеуінде
Қатарлас емдеу — Метотрексатпен — Метотрексатсыз
Фаза
OL-LI 16 апта
Педиатриялық ACR 30 (n/N) бойынша жауап) — 94.1% (80/85) — 74.4% (64/86)
Тиімділік нәтижелері
32 аптадағы салыстырмалы жасырын зерттеу — адалимумаб (n = 38) — Плацебо (n = 37) — адалимумаб (n = 30) — Плацебо (n = 28)
32 аптаның соңына қарай аурудың өршуі a (n/N) — 36.8% (14/38) — 64.9% (24/37)b — 43.3% (13/30) — 71.4% (20/28)c
Аурудың өршуіне дейінгі орташа уақыт — >32 апта — 20 апта — >32 апта — 14 апта
a Педиатриялық ACR 30/50/70 жауабы плацебо қабылдаған пациенттерге қарағанда 48 аптада айтарлықтай жоғары. b p = 0.015 c p = 0.031
16-аптада емделуге жауап берген пациенттердің арасында (n = 144) педиатриялық ACR 30/50/70/90 жауабы бүкіл зерттеу барысында адалимумаб препаратын қабылдаған науқастарда ЮИПА ашық фазасын зерттеуде алты жылға дейін сақталды. Жалпы, 19 пациент препаратты 6 және одан да көп жыл бойы алды, олардың 11-і 4-тен 12-ге дейін, ал 8-і 13-тен 17 жасқа дейін болды.
Адалимумаб препаратымен және метотрексатпен біріктірілген емдеу кезінде емге жиынтық жауаптар жақсы болды және пациенттердің аз саны монотерапиядағы адалимумаб препаратымен салыстырғанда антиденелер өндірді. Осы нәтижелерге сүйене отырып, адалимумаб препаратын метотрексатпен біріктіріп және метотрексатты қолдануға төзбеушілігі немесе қарсы көрсетілімдері бар пациенттерде монотерапия ретінде тағайындау ұсынылады (4.2 бөл. қараңыз).
ЮИП II зерттеуі
Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі ювенильді идиопатиялық полиартриттің орташа және ауыр түрімен ауыратын 32 баланың (2 жастан - <4 жасқа дейін немесе дене салмағы <15 кг жоғары) қатысуымен ашық, көп орталықты зерттеуде бағаланды. Пациенттер кемінде 24 апта бойы бір рет тері астына инъекция түрінде екі аптада бір рет 20 мг-ға дейін (ең көбі) адалимумаб препаратының дене беткейінің ауданы 24 мг/м2 дозасын алды. Зерттеу барысында пациенттердің көпшілігі бір мезгілде метотрексатты және аз жағдайларда кортикостероидтарды немесе ҚҚСП қабылдады.
12-ші аптада және 24-ші аптада бақылау деректерін пайдалану арқылы педиатриялық ACR 30 бойынша жауап тиісінше 93,5% және 90,0% құрады. Педиатриялық ACR 50/70/90 реакциясы бар пациенттердің үлесі 12-ші және 24-ші аптада 90,3% / 61,3% / 38,7% және тиісінше 83,3% / 73,3% / 36,7% құрады. 24-ші аптада (педиатриялық ACR 30 бойынша) жауап берген пациенттердің арасында (30 пациенттің ішінен балалар саны = 27) педиатриялық ACR 30 бойынша жауап осы уақыт аралығында адалимумаб препаратын қабылдаған науқастарда ашық зерттеу кезеңінде 60 апта бойы сақталды. Жалпы, 20 пациент 60 апта бойы немесе одан да ұзақ уақыт бойы емделді.
Энтезит-астасқан артрит
Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі энтезит-астасқан артриті бар 46 баланың (6 жастан 17 жасқа дейінгі) қатысуымен көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде зерттелді. Пациенттер не адалимумаб препаратын дене беткейінің ауданы (ДБА) 24 мг/м2 бастап ең көбі 40 мг дейінгі дозада алған не 12 апта ішінде екі аптада бір рет плацебо қабылдайтын топтарға бөлінді. Зерттеудің салыстырмалы жасырын кезеңінен кейін ашық фаза өтті, оның барысында пациенттер адалимумаб препаратын дене беткейінің ауданы (ДБА) 24 мг/м2 бастап қосымша 192 апта ішінде тері астына 2 аптада бір рет, ең көбі 40 мг-ға дейін дозада алды. Бастапқы соңғы нүкте адалимумаб препаратын алатын топтағы пациенттерде -62,6% (өзгерістің орташа пайызы -88.9%) орташа төмендеу пайызымен қол жеткізілген бастапқы көрсеткішпен (деформациямен байланысты емес ісінген буындар немесе буындар қимылының шектелісі және/немесе ауыруы) салыстырғанда белсенді артриті бар буындар санының 12-ші аптасындағы пайыздық мәннің плацебо тобындағы пациенттерде -11,6%-бен (өзгерістің орташа пайызы -50.0%) салыстырғанда өзгеруі болды. Зерттеуде қалған адалимумаб препаратын алған топтағы 31 (84%) пациенттің 26-сында артритпен белсенді буындар саны бойынша жақсару зерттеудің ашық кезеңі кезеңінде және 156 аптаға дейін сақталды. Бұл статистикалық тұрғыдан маңызды болмаса да, пациенттердің көпшілігі энтезит аймақтарының саны, ауырсынатын буындардың саны, ісінген буындардың саны, педиатриялық ACR 50 ACR 70 реакциясы сияқты екінші реттік нүктелерде клиникалық жақсаруды көрсетті.
Аксиальді спондилоартрит
Шорбуынданатын спондилит (ШС)
Екі аптада бір рет 40 мг дозадағы адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі стандартты емге жауап жеткілікті нәтиже көрсетпеген жағдайда, шорбуынданатын спондилиттің (ШС) (ауру белсенділігінің орташа көрсеткіштері [шорбуынданатын спондилит ауруының белсенділік индексі (BASDAI)] екі топта да 6.3 құрады) белсенді түріне шалдыққан пациенттерде екі рандомизацияланған 24 апталық салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерде 393 ересек пациенттің қатысуымен зерттелді. Жетпіс тоғыз (20,1%) пациент бір мезгілде ауруды модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттармен және 37 (9,4%) пациентті глюкокортикоидтармен емдеді. Зерттеудің «жасырын» кезеңінен кейін ашық кезең өтті, оның барысында пациенттер қосымша 28 апта ішінде тері астына әр екі апта сайын 40 мг дозада адалимумаб препаратын алды. 12-ші, 16-шы немесе 20-шы аптада ASAS шкаласы бойынша 20 баллға жете алмаған пациенттер (n = 215, 54,7%) ашық фазадан мерзімінен бұрын шығарылды, мұнда адалимумаб әр екі апта сайын тері астына 40 мг дозада қабылданды және кейіннен зерттеудің салыстырмалы жасырын фазасының статистикалық талдауында емдеуге жауап бермейтіндер ретінде өңделді.
315 пациенттің қатысуымен I ШС анағұрлым ірі зерттеуінде нәтижелер плацебомен салыстырғанда адалимумаб препаратын қабылдаған пациенттерде шорбуынданатын спондилит белгілері мен симптомдарының статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Маңызды жауап алғаш рет 2-ші аптада алынды және 24 апта бойы сақталды (13-кесте).
13-кесте. Плацебо-бақыланатын I зерттеудегі тиімділікті бағалау-белгілер мен симптомдардың төмендеуі
Жауабы — Плацебо N=107 — МАБУРА N=208
ASASa 20
2-ші апта — 16% — 42%***
12-ші апта — 21% — 58%***
24-ші апта — 19% — 51%***
ASAS 50
2-ші апта — 3% — 16%***
12-ші апта — 10% — 38%***
24-ші апта — 11% — 35%***
ASAS 70
2-ші апта — 0% — 7%**
12-ші апта — 5% — 23%***
24-ші апта — 8% — 24%***
BASDAIb 50
2-ші апта — 4% — 20%***
12-ші апта — 16% — 45%***
24-ші апта — 15% — 42%***
** * * p < 0.001, < 0.01 кезінде адалимумаб препараты мен плацебо арасындағы барлық салыстырулар үшін 2, 12 және 24-бөлімдерде статистикалық маңыздылығы
а Спондилоартритті зерттеу жөніндегі халықаралық қоғамның шкаласы бойынша бағалау
b Шорбуынданатын спондилит ауруының белсенділік индексі (BASDAI)
Адалимумабпен ем қабылдаған пациенттерде 12-ші аптада айтарлықтай жақсару байқалды, ол SF36 көрсеткіші бойынша 24-ші аптаға дейін және шорбуынданатын спондилит кезінде өмір сапасының арнайы сауалнамасының (ASQoL) деректері бойынша сақталды.
Ұқсас үрдістер шорбуынданатын спондилоартриттің белсенді түріне шалдыққан 82 ересек пациенттің қатысуымен рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын (AS II зерттеу) зерттеуде байқалды.
Шорбуынданатын спондилиті рентгенографиялық расталмаған аксиальді спондилоартрит
Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі шорбуынданатын спондилоартриттің (nr-axSpA) рентгенографиялық расталмаған аксиальді спондилоартриті бар пациенттерде екі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерде бағаланды. nr-axSpA I зерттеуінде nr-axSpA белсенді түріне шалдыққан пациенттер бағаланды. nr-axSpA II зерттеуі адалимумаб препаратымен емдеудің ашық кезеңінде ремиссияға жеткен nr-axSpA белсенді түріне шалдыққан пациенттерде емдеуді тоқтатуды бағалауға бағытталған зерттеу болды.
nr-axSpA I зерттеуі
nr-axSpA I зерттеуінде екі аптада бір рет 40 мг адалимумаб препараты емге талапқа сай жауабы байқалмаған немесе бірден артық ҚҚСП көтере алмаған немесе ҚҚСП қолдануға қарсы көрсетілімдері болған, рентгенографиялық расталмаған аксиальді спондилиттің белсенді түріне шалдыққан пациенттердің қатысуымен рандомизацияланған, 12 апталық салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде 185 пациентте бағаланды (ауру белсенділігінің орташа бастапқы көрсеткіші [Шорбуынданатын спондилит ауруының белсенділік индексі (BASDAI)] адалимумаб препаратын қабылдаған пациенттерде 6,4 және плацебо алған пациенттерде 6,5 құрады).
Зерттеу басында отыз үш (18%) пациент бір мезгілде ауруды-модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттарды алды және 146 (79 %) пациент ҚҚСП алды. Салыстырмалы жасырын кезеңнен кейін ашық типтегі кезең өтті, оның барысында пациенттер қосымша 144 апта ішінде тері астына екі аптада 40 мг адалимумаб препаратын алды. 12-аптадағы нәтижелер плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда МАБУРА препаратын қабылдаған пациенттерде белсенді рентгенографиялық расталмаған аксиальді спондилоартриттің (nr-axSpA) белгілері мен симптомдарының статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті (14-кесте).
14-кесте:Рентгенографиялық расталмаған аксиальді спондилоартритпен (nr-axSpA) плацебо-бақыланатын зерттеудегі емдеу тиімділігі
Салыстырмалы жасырын зерттеу кезеңі 12-ші аптадағы жауап — Плацебо — МАБУРА
N=94 — N=91
ASAS a 40 — 15% — 36%***
ASAS 20 — 31% — 52%**
ASAS 5/6 — 6% — 31%***
ASAS ішінара ремиссия — 5% — 16%*
BASDAI b 50 — 15% — 35%**
ASDASc,d,e — -0.3 — -0.1***
ASDAS белсенді емес нысаны — 4% — 24%
hs-CRP d, f, g — -0.3 — -4 7***
SPARCC h сегізкөз-мықын МРТ d, i — -0.6 — -3 2**
SPARCC омыртқа МРТ d, j — -0.2 — -1.8**
a ASAS = Спондилоартритті зерттеу жөніндегі халықаралық қоғамның шкаласы бойынша бағалау b Шорбуынданатын спондилит ауруының белсенділік индексі c Шорбуынданатын спондилиттің белсенділігін бағалау d бастапқы мәннен орташа өзгеріс e n=91 плацебо және n=87 адалимумаб f жоғары сезімтал C-реактивті ақуыз (мг/л) g n = 73 плацебо және N = 70 адалимумаб h Канададағы спондилоартрит ауруын зерттеу консорциумы i n=84 плацебо және адалимумаб j n=82 плацебо және n=85 адалимумаб k n=93 *** Адалимумаб пен плацебо препараты арасындағы салыстырудың барлық көрсеткіштері бойынша p-мәні < 0.001, ** p-мәні < 0.01 және * тиісінше p-мәні < 0.05.
Ашық типті зерттеудің кеңейтілген кезеңінде белгілер мен симптомдардың жақсаруы адалимумаб препаратымен емдеу кезінде 156 аптаға дейін сақталды.
Қабынуды тежеу
Екі сегізкөз-мықын буындары мен омыртқаның жоғары сезімтал СРА және МРТ нәтижелері бойынша қабыну белгілерінің айтарлықтай жақсаруы адалимумаб препаратымен ем қабылдап жүрген пациенттерде 156 апта және тиісінше сонау 104 аптаға дейін сақталды.
Өмір сапасы және физикалық функция
Хал-жағдайға байланысты өмір сапасы мен физикалық функция HAQ-S сауалнамасы мен SF-36 сауаулнама парақтарын қолдану арқылы бағаланды. Адалимумаб препараты плацебоға қарағанда бастапқы деңгейден 12-ші аптаға дейін HAQ-S және физикалық жалпыланған SF-36 (PCS) бойынша жалпы көрсеткіштің статистикалық тұрғыдан едәуір жақсарғанын көрсетті. Хал-жағдайына және физикалық функцияға байланысты өмір сүру сапасының жақсаруы 156 аптаға дейін ашық зерттеу кезеңінде сақталды.
Nr-axSpA II зерттеуі
> 2 ҚҚСП-ға талапқа сай жауап бермейтін, ҚҚСП қабылдауға төзімсіздігі немесе қарсы көрсетілімдері бар белсенді nr-axSpA (аурудың орташа бастапқы белсенділігі [BASDAI] 7,0 құрады) бар 673 пациент nr-axSpA II зерттеуінің ашық кезеңіне енгізілді, оның барысында олар 28 апта ішінде екі аптада бір рет 40 мг МАБУРА препаратын алды. Сондай-ақ, бұл пациенттерде МРТ немесе вч-СРА деңгейінің жоғарылауы нәтижесінде сегізкөз-мықын буындарындағы немесе омыртқадағы қабынудың объективті дәлелі болды. Ашық кезең ішінде кем дегенде 12 апта ішінде (N = 305) (16, 20, 24 және 28 аптада ASDAS <1,3) тұрақты ремиссияға жеткен пациенттер, содан кейін екі аптада бір рет 40 мг Хумира препаратымен(N = 152) немесе салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын кезең ішінде қосымша 40 апта бойына плацебомен (N = 153) ем алу немесе жалғастыру үшін рандомизацияланған (зерттеудің жалпы ұзақтығы - 68 апта). Салыстырмалы жасырын кезең ішінде асқынуы байқалған пациенттерге екі аптада бір рет, кемінде 12 апта бойы 40 мг адалимумаб препаратымен ем жүргізуге рұқсат етілді.
Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі зерттеудің 68-ші аптасында асқынбаған пациенттердің үлесі болды. Өршу төрт апта аралықпен қатарынан екі рет қаралған кезде ASDAS >2,1 ретінде анықталды. Адалимумаб препаратын қабылдаған пациенттердің көпшілігінде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (70,4% қарсы 47,1%, p <0,001) салыстырмалы жасырын кезең ішінде аурудың өршуі болған жоқ (1-сурет).
1-сурет: nr-axSpAII зерттеуінде өршігенге дейін уақытты жинақтайтын Каплан-Мейер қисықтары
Ескертпе: P = плацебо (қауіп тобындағы пациенттер саны (өршумен)); A = адалимумаб (қауіп тобындағы пациенттер саны (өршумен)).
Емдеуді тоқтатуды бағалау үшін іріктелген топта асқыну байқалған 68 пациенттің 65-і адалимумаб препаратымен 12 апталық резервтік емдеуді аяқтады, оның 37-сі (56,9%) емді қайта бастаған 12 аптадан кейін ремиссияға (ASDAS <1,3) жетті.
68-аптаға қарай МАБУРА препаратымен үздіксіз ем қабылдаған пациенттер зерттеудің салыстырмалы жасырын кезеңі ішінде емдеуді тоқтату көрсетілген пациенттермен салыстырғанда nr-axSpA белсенді түрінің белгілері мен симптомдары бойынша статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті (15-кесте).
15-кесте: nr-axSpA II үшін плацебо-бақыланатын зерттеу кезеңіндегі жауаптың тиімділігі
Салыстырмалы жасырын фаза 68 аптадағы жауап — Плацебо N=153 — МАБУРА N=152
ASASa,b 20 — 47.1% — 70.4%***
ASASa,b 40 — 45.8% — 65.8%***
ASASa ішінара ремиссия — 26.8% — 42.1%**
ASDASC белсенді емес түрі — 33.3% — 57.2%***
Ішінара өршуd — 64.1% — 40.8%***
• Спондилоартритті зерттеу жөніндегі халықаралық қоғамның шкаласы бойынша бағалау
• Базалық деңгей пациенттерде аурудың белсенді түрі болған кезде ашық фазадағы бастапқы деңгей ретінде анықталады.
• Шорбуынданатын спондилиттің белсенділігін бағалау
• Ішінара өршу ASDAS >1,3 ретінде анықталады, бірақ <2,1 қатарынан 2 рет қаралғанда.
*** , * * p <0,001 және <0,01 кезінде адалимумаб препараты мен плацебо арасындағы барлық салыстырулар үшін тиісінше статистикалық маңызды.
Псориазды артрит
Екі аптада бір рет 40 мг адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі орташадан ауырға дейінгі дәрежелі псориазды артритке шалдыққан пациенттердің қатысуымен екі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын ПА 1 және ПА ІІ зерттеулерінде бағаланды. 24 аптаға созылған ПА І зерттеуі белсенді орташадан ауырға дейін псориазды артриттің белсенді түріне шалдыққан 313 ересек пациентті қамтыды, оларға қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) емдеудің тиісті әсер етпеді, олардың шамамен 50%-ы метотрексат қабылдаған. 12 аптаға созылған ПА II зерттеуі БМАРП емінің тиісті әсері болмаған 100 пациентті қамтыды. Екі зерттеу аяқталғаннан кейін 383 пациент ашық кеңейтілген зерттеуге енгізілді, онда адалимумаб препараты 40 мг екі аптада бір рет енгізілді.
Зерттелген пациенттердің аздығына байланысты шорбуынданатын спондилитке ұқсас псориазды артропатиясы бар науқастарда адалимумаб препаратының тиімділігі туралы дәлелдер жеткіліксіз.
16-кесте: Жауабы Псориазды артритпен ауыратын плацебо-бақыланатын зерттеулердегі ACR (пациенттердің пайызы)
Жауабы — Плацебо — адалимумаб — Плацебо — адалимумаб
N=162 — N=151 — N=49 — N=51
ПА I зерттеуі — ПА II зерттеуі
ACR 20
12-ші апта — 14% — 58%a — 16% — 39%b
24-ші апта — 15% — 57%a — N/A — N/A
ACR 50
12-ші апта — 4% — 36%a — 2% — 25%a
24-ші апта — 6% — 39%a — N/A — N/A
ACR 70
12-ші апта — 1% — 20%a — 0% — 14% b
24-ші апта — 1% — 23%a — N/A — N/A
a p<0.001 адалимумаб пен плацебо препараты арасындағы салыстырудың барлық тармақтары бойынша b p<0.05 адалимумаб пен плацебо препараты арасындағы салыстырудың барлық тармақтары бойынша
N/A қатысы жоқ
Емдеуге ACR жауаптары ПА І зерттеуінің басында метотрексатпен қатар ем алмаған пациенттерде және қабылдаған пациенттерде ұқсас болды.
ACR жауабы 136 аптаға дейін ашық кеңейтілген зерттеуде сақталды.
Рентгенологиялық өзгерістер псориазды артритпен зерттеулерде бағаланды. Пациенттер адалимумаб препаратын немесе плацебоны алған кезде және 48-аптада барлық пациенттер зерттеудің ашық кезеңінде болғанда және тек адалимумаб препаратын алған кезде қолдың, білезіктің және аяқтың рентгенограммасы зерттеудің басында және 24-ші аптада салыстырмалы жасырын кезең барысында алынған болатын. Бағалау үшін дистальді фаланга аралық буындарды (яғни ревматоидты артрит үшін қолданылатын TSS-ке тән емес) қамтитын модификацияланған Шарп жалпы есебі (mTSS) қолданылды.
Адалимумаб препаратын алатын топтағы 0,0 ± 1,9-мен салыстырғанда (48 аптада), р <0,001) плацебо тобындағы (24 аптада) mTSS (орташа мәні + CO) 0,8 ± 2,5 критерийі бойынша бастапқы көрсеткіштен өзгеруі бойынша белгіленген плацебомен салыстырғанда адалимумаб препаратымен емдеу шеткері буындар зақымдануының өршу дәрежесін азайтты.
Адалимумаб препаратын алған пациенттердің арасында бастапқы деңгейден 48 аптаға дейін рентгенографиялық үдеу байқалған (пациенттер саны = 102) пациенттердің 84%-ында емдеудің 144 аптасынан кейін рентгенографиялық үдеудің болмауы сақталған.
Адалимумаб препаратымен ем қабылдап жүрген пациенттер 24-аптадағы плацебомен салыстырғанда HAQ шкаласы бойынша және денсаулық жағдайын бағалаудың қысқаша нысаны (SF 36) бойынша физикалық функцияның статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Физикалық функцияның жақсаруы 136 аптаға дейін кеңейтілген зерттеу кезінде сақталды.
Псориаз
Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі созылмалы псориазы (>10 % ДБА тартылуы және псориаздың ауданы мен ауырлық индексі (PASI) ≥12 немесе ≥10) бар ересек пациенттерде жүйелі емге немесе фототерапияға үміткер болған, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын зерттеуде зерттелген. Бұрын жүйелі ем немесе фототерапия алған пациенттердің 73%-ы І және ІІ псориаз бойынша зерттеуге енгізілген. Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде жүйелік емге үміткер болып табылатын, қол және/немесе аяқтың псориазымен қатар жүретін, созылмалы түйіндақты псориаздың орташа және ауыр түріне шалдыққан ересек пациенттерде зерттелді (III псориазды зерттеу).
I псориаз зерттеуінде (REVEAL) үш емдеу кезеңінде 1212 пациентке бағалау жүргізілді. А кезеңінде пациенттер плацебо немесе адалимумаб препаратын бастамашылық дозада 80 мг алды, содан кейін бастапқы дозаны қабылдағаннан кейін бір аптадан кейін екі аптада бір рет 40 мг доза алды. 16 апталық емнен кейін PASI шкаласы бойынша кем дегенде 75 жауапқа қол жеткізген пациенттер (PASI жақсаруды бағалау бастапқы көрсеткішке қатысты кем дегенде 75%) В кезеңіне кірді және екі аптада бір рет адалимумаб препаратының 40 мг дозасын алды. PASI жауабы 33 аптада >75 мәнінде сақталған және бастапқыда А кезеңінде белсенді ем тобына рандомизацияланған пациенттер екі аптада бір рет 40 мг адалимумаб препаратының дозасын немесе 19 апта ішінде плацебо алу үшін С кезеңінде қайта рандомизацияланды. Барлық емдеу топтарында PASI-дің орташа бастапқы бағалауы 18,9 болды және дәрігердің жалпы бастапқы бағалауы (PGA) «орташа ауырлық дәрежесінен» (сыналғандардың 53%-ы) "ауыр" (41%) немесе "өте ауыр" (6%) дәрежесіне дейін ауытқып отырды.
II псориаз зерттеуінде (CHAMPION) 271 пациенттің қатысуымен адалимумаб препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігін метотрексатпен және плацебомен салыстырды. Пациенттер плацебоны, 7,5 мг метотрексаттың бастапқы дозасын алды, содан кейін доза 12-ші аптаға дейін, 25 мг ең жоғары дозамен немесе адалимумаб препаратының 80 мг бастапқы дозасымен, кейіннен екі аптада бір рет (бірінші дозаны қабылдағаннан кейін бір аптадан бастап) 40 мг дозаны 16 апта бойы қабылдау арқылы ұлғайтылды. Емнің 16-аптасында МАБУРА препаратын және метотрексат салыстыратын қандай да бір деректер жоқ. Метотрексат алатын және 8-ші аптада және/немесе 12-ші аптада PASI >50 жауабына жеткен пациенттерге бұдан әрі дозаны ұлғайтқан жоқ. Барлық емдеу топтарында PASI орташа бастапқы бағалауы 19,7 құрады және PGA бастапқы көрсеткіші «жеңіл түрінен» (<1%), «орташа» (48%), «ауыр» (46%) немесе «өте ауыр» (6%) аралығында болды.
2 және 3-фазадағы псориаз бойынша барлық зерттеулерге қатысатын пациенттер ашық кеңейтілген зерттеуге жатқызылуы мүмкін, онда МАБУРА препаратын қабылдау кезең ішінде кемінде тағы 108 аптаға жалғастырылды.
16-шы аптадағы бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда PASI 75 жауабына жеткен пациенттердің саны I және II псориазды зерттеуде бастапқы нүкте болды (17 және 18 кестелерді қараңыз).
17-кесте: I псориазды зерттеу (REVEAL) 16-аптадағы емдеу тиімділігінің нәтижелері
Плацебо N=398 n (%) — МАБУРА 40 мг N=814 n (%)
>PASI 75a — 26 (6.5) — 578 (70.9)b
PASI 100 — 3 (0.8) — 163 (20.0)b
PGA: таза / ең аз — 17 (4.3) — 506 (62.2)b
a зерттеу орталығы бойынша түзетілген шама ретінде есептелген PASI 75 жауабына жеткен пациенттердің пайызы B p<0.001, МАБУРА плацебомен салыстырғанда
18-кесте: IІ псориазды зерттеу (CHAMPION) 16-аптадағы емдеу тиімділігінің нәтижелері
Плацебо N=53 n (%) — Метотрексат N=110 n (%) — МАБУРА 40 мг N=108 n (%)
>PASI 75 — 10 (18.9) — 39 (35.5) — 86 (79.6) a b
PASI 100 — 1 (19) — 8 (7.3) — 18 (16.7) c d
PGA: таза / ең аз — 6 (11.3) — 33 (30.0) — 79 (73.1) a b
a p<0.001 адалимумаб плацебомен салыстырғанда b p < 0.001 адалимумаб метотрексатпен салыстырғанда C p<0.01 адалимумаб плацебомен салыстырғанда D p<0.05 метотрексатпен салыстырғанда адалимумаб
Псориаз I зерттеуінде р <0,001, адалимумаб препаратымен емдеуді жалғастырған пациенттердің 5%-ымен салыстырғанда PASI 75 деңгейіне жеткен және 33 аптада плацебо тобына қайта таратылған пациенттердің 28%-ы "тиісті жауаптың жоғалуын" сезінді (33-ші аптадан кейін және/немесе 52-ші аптаға дейін PASI бағалауы, бұл PASI шкаласы бойынша 33-ші аптаға дейін ең аз 6 балдық өсумен бастапқы көрсеткішке қатысты PASI <50 көрсеткішіне әкелді). Плацебоға қайта рандомизациядан кейін емделуге тиісті жауабын жоғалтқан, содан кейін ашық кеңейтілген зерттеуге көшкен пациенттердің 38% (25/66) және 55% (36/66) PASI 75 көрсеткіші тиісінше 12 және 24 апта қайта емдеуден кейін қалпына келтірілді.
Жалпы алғанда, 233 пациент 16 апта мен 33 аптада PASI 75-ке жетті, псориаз I-де жүргізілген зерттеуде 52 апта бойы адалимумаб препаратымен үздіксіз ем алды және кеңейтілген ашық түрдегі зерттеуде адалимумаб препаратын қабылдауды жалғастырды. PASI 75 көрсеткіштері және PGA жауап көрсеткіштері осы пациенттерде ашық типті фазада қосымша 108 апта емдеуден кейін (жалпы 160 апта) таза немесе мейлінше аз 74,7% және тиісінше 59,0% құрады. Жағымсыз әсерлердің дамуына байланысты немесе тиімділігінің жеткіліксіздігіне байланысты зерттеуден шығып кеткен немесе дозаның жоғарылауы қажетті жауапқа қол жеткізуге әкелмеген барлық пациенттер PASI 75 және PGA мәндері тиісінше қосымша 108 апта ашық түрдегі емнен кейін (жалпы алғанда 160 апта) 69,6% және тиісінше 55,7%-ды құраған емдеуге жауап бермейді деп қаралады.
Жалпы алғанда, емдеуге тұрақты реакциясы бар 347 пациент препараттың тоқтатылуын және ашық кеңейтілген зерттеуде қайта емдеуді бағалауға қатысты. Емге дейінгі орташа уақыт (PGA "орташа" немесе одан да нашар) шамамен 5 айды құрады. Осы пациенттердің ешқайсысында препаратты тоқтату кезеңі ішінде симптомдардың жаңаруы байқалған жоқ. Қайта емдеу кезеңіне кірген пациенттердің жалпы 76,5%-ы (218/285) препаратты тоқтату кезінде қайталанулардың пайда болуына қарамастан, 16 аптадан кейін қайта емдеуден кейін PGA "таза" немесе "ең аз" жауабын көрсетті (қайталанатын байқалған және препаратты тоқтату кезеңінде қайталанатын байқалмаған пациенттер үшін 69,1 % [123/178] және тиісінше 88,8% [95/107]).
Плацебо (I және II зерттеулер) және метотрексатпен (II зерттеу) салыстырғанда бастапқы деңгейден 16-аптада айтарлықтай жақсартулар DLQI (өмір сапасының дерматологиялық көрсеткіші) шкаласы бойынша көрсетілді. I зерттеуде физикалық және психикалық жалпыланған SF-36 деңгейінің жақсаруы плацебоға қарағанда да маңызды болды.
Кеңейтілген ашық зерттеуде PASI жауабының 50%-дан төмен болуына байланысты дозасы екі аптада бір рет 40 мг-ден аптасына бір рет 40 мг-ға дейін артқан пациенттер үшін доза ұлғайғаннан кейін 12 және 24 аптада бағалау жүргізілді, онда пациенттердің 93/349 (26,6%) және 37.8% (132/349) PASI 75 жауабына жетті.
Псориаз III (REACH) зерттеуі түйіндақты псориазының орташа ауыр созылмалы түрі және қол және/немесе түйіндақты псориазы бар 72 пациенттегі плацебоға қарағанда адалимумаб препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігін салыстыруға бағытталған. Пациенттер адалимумаб препаратының бастамашылық дозасын 80 мг, содан кейін екі аптада бір рет 40 мг (бастапқы дозаны енгізгеннен кейін бір аптадан бастап) немесе плацебо 16 апта ішінде алды. 16-аптада МАБУРА препаратын қабылдаған пациенттердің статистикалық маңызды бөлігі плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда қолдың және/немесе аяқтың псориазына қатысты PGA "таза" немесе "дерлік таза" деңгейіне жетті (тиісінше 4,3%-бен салыстырғанда 30,6% [P = 0.014]).
Псориаз IV зерттеуі орташа және ауыр тырнақ псориазымен ауыратын 217 ересек науқаста МАБУРА мен плацебо препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігін салыстырды. Пациенттер МАБУРА препаратының бастамашылық дозасын 80 мг, содан кейін әрбір екі апта сайын 40 мг (бастапқы дозадан кейін бір аптадан кейін) немесе плацебо 26 апта бойы алды, содан кейін қосымша 26 апта бойы зерттеудің ашық фазасында адалимумаб препаратымен емдеуді жалғастырды. Тырнақ псориазын бағалауға модификацияланған тырнақ псориазының ауырлық индексі (mNAPSI), дәрігер жүргізген тырнақ псориазының Ғаламдық бағасы (PGA-F) және тырнақ псориазының ауырлық индексі (NAPSI) кірді (19-кестені қараңыз). Адалимумаб препараты тері зақымдануының әртүрлі дәрежесі бар тырнақ псориазына шалдыққан пациенттерде (BSA> 10% (пациенттердің 60%) және BSA <10% және >5% (пациенттердің 40%)) емдеудің тиімділігін көрсетті.
19-кесте: 16, 26 және 52 аптадағы псориазды IV зерттеу нәтижелері
Соңғы нүкте — 16-шы апта плацебо бақыланатын фаза — 26-шы апта плацебо бақыланатын фаза — 52-ші апта ашық фаза
Плацебо N=108 — адалимумаб 2 аптада бір рет 40 мг. N=109 — Плацебо N=108 — адалимумаб 2 аптада бір рет 40 мг. N=109 — адалимумаб 2 аптада бір рет 40 мг. N=80
> mNAPSI 75 (%) — 2.9 — 26.0a — 3.4 — 46.6a — 65.0
PGA-F таза/ең аз және >2-реттік жақсару (%) — 2.9 — 29.7a — 6.9 — 48.9a — 61.3
NAPSI тырнақ псориазының жалпы көрсеткішінің өзгеру пайызы (%) — -7.8 — -44.2a — -11.5 — -56.2a — -72.2
a p<0.001, адалимумаб плацебомен салыстырғанда
Адалимумаб препаратын қабылдаған пациенттер 26-шы аптада DLQI-дегі плацебоға қарағанда статистикалық маңызды жақсаруларды көрсетті.
Балалардағы түйіндақты псориаз
Адалимумаб препаратының тиімділігі жергілікті препараттармен, гелиотерапиямен немесе фототерапиямен емдеуге жауабы жеткіліксіз созылмалы псориаздың ауыр түріне шалдыққан (PGA бойынша анықталғандай >4 немесе BSA тартылу >20% немесе BSA тартылу >10% өте тығыз зақымдалған немесе PASI > 20 немесе > 10 клиникалық маңызды бет, жыныс мүшелері немесе қол/аяқ зақымдалған) 4 жастан асқан 114 баланың қатысуымен рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, бақыланатын зерттеуде бағаланды.
Пациенттер адалимумаб препаратын 2 аптада бір рет 0,8 мг/кг (40 мг дейін), 2 аптада бір рет 0,4 мг/кг (20 мг дейін) немесе аптасына 0,1 - 0,4 мг/кг метотрексат (25 мг дейін) дозасында алды. 16-шы аптада 0,8 мг/кг МАБУРА препаратын алу тобына рандомизацияланған пациенттердің көпшілігі 2 аптада бір рет 0,4 мг/кг адалимумаб препаратын немесе метотрексатты алу тобына рандомизацияланған пациенттерге қарағанда тиімділігі бойынша оң жауап (мысалы, PASI 75) көрсетті.
20-кесте: Түйіндақты псориазы бар балалардағы 16-шы аптадағы тиімділік нәтижелері.
Метотрексат a N=37 — адалимумаб 0.8 мг/кг 2 аптада бір рет N=38
PASI 75b — 12 (32.4%) — 22 (57.9%)
PGA: таза / ең азс — 15 (40.5%) — 23 (60.5%)
a MTX = метотрексат
b P = 0.027, адалимумаб 0.8 мг/кг MTX салыстырғанда
C P=0.083, адалимумаб 0.8 мг/кг MTX салыстырғанда
PASI 75 және PGA-ға "таза" немесе "ең аз" көрсеткішке жеткен пациенттер 36-шы аптаға дейін зерттеуден шығарылды және ауруды бақылауды жоғалту үшін бақылауда болды (яғни, PGA-ның кем дегенде 2-ге нашарлауы). Содан кейін пациенттер 2 аптада тағы 16 апта бойы 0,8 мг/кг адалимумабпен екінші курсты бастады және қайта емдеу кезінде байқалған жауап жиілігі алдыңғы салыстырмалы жасырын кезеңде байқалған жиілікке ұқсас болды: PASI 75 көрсеткіші бойынша жауап 78,9% (19 пациенттің 15-і) және PGA "таза" немесе "ең аз" көрсеткіші бойынша 52,6% (19 пациенттің 10-ы) құрады.
Зерттеудің ашық кезеңі кезінде PASI 75 және PGA көрсеткіштері "таза" немесе "ең аз" қосымша 52 апта ішінде қауіпсіздікке қатысты жаңа кінәраттарсыз сақталды.
Іріңді гидраденит
Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерде және іріңді гидраденит (ГС) ауырлығының орташа ауыр дәрежесі бар ересек пациенттерде ашық типті кеңейтілген зерттеулерде бағаланды, оларда төзімсіздік болған, қарсы көрсетілімдері болған немесе антибиотиктермен жүйелі емнің кемінде 3 айлық курсына талапқа сай емес жауап байқалған. ГГ-I және ГГ-II зерттеулеріндегі пациенттерде кемінде 3 абсцесс немесе қабыну түйіндері бар Харлей II немесе III бойынша ауру сатысы болды.
ГГ-I (PIONEER I) зерттеуі 307 пациентті бағалауға бағытталған және 2 емдеу кезеңінде жүргізілген. А кезеңінде пациенттер плацебо немесе адалимумаб препаратын 0-ші аптада 160 мг, 2-ші аптада 80 мг және 4-ші аптадан 11-ші аптаға дейін аптасына бір рет 40 мг қабылдады. Зерттеу кезінде антибиотиктерді қатар қабылдауға жол берілмеді. Емнің 12 аптасынан кейін А кезеңінде адалимумаб препаратын алған пациенттер В кезеңі ішінде емдеудің 3 тобының біріне (МАБУРА аптасына бір рет 40 мг, МАБУРА 2 аптада бір рет 40 мг немесе плацебо 12-ші аптадан 35-ші аптаға дейін) қайта рандомизацияланды. А кезеңінде плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер В кезеңі ішінде аптасына бір рет 40 мг МАБУРА препаратын алды.
ГГ-II (PIONEER II) зерттеуі 326 пациентті бағалауға бағытталған және 2 емдеу кезеңінде де жүргізілді. А кезеңінде пациенттер плацебо немесе адалимумаб препаратын 0-ші аптада 160 мг, 2-ші аптада 80 мг және 4-ші аптадан 11-ші аптаға дейін аптасына бір рет 40 мг бастапқы дозада қабылдады. Зерттеу кезінде пациенттердің 19,3%-ы антибиотиктерді қабылдауды жалғастырды. Емнің 12 аптасынан кейін А кезеңінде адалимумаб препаратын алған пациенттер В кезеңінде зерттеудің үш тобының біріне қайта бөлінді (адалимумаб аптасына бір рет 40 мг, адалимумаб 2 аптада бір рет 40 мг немесе плацебо 12-ші аптадан 35-ші аптаға дейін). А зерттеу кезеңінде плацебо тобына рандомизацияланған пациенттер В кезеңінде плацебо алды.
ГГ-I және ГГ-II зерттеулеріне қатысатын пациенттер МАБУРА препаратын аптасына бір рет 40 мг енгізген ашық түрдегі кеңейтілген зерттеуге жатқызылуы мүмкін. Адалимумабты барлық пациенттер арасында қолданудың орташа көрсеткіші 762 күнді құрады. Барлық 3 зерттеу барысында пациенттер күнделікті негізде жергілікті антисептикалық жуғыш затты қолданды.
Клиникалық жауап
Қабыну зақымдануының төмендеуі және абсцесс нашарлауының алдын алу және фистулалардың дренажы іріңді гидрадениттің клиникалық реакциясын бағалау арқылы бағаланды (HiSCR, бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда абсцесс пен қабыну түйіндерінің жалпы санының кем дегенде 50% төмендеуі, абсцесс санының артуынсыз және жылан көздің көбеюінсіз). ГГ-мен байланысты ауырсынудың төмендеуі 3 баллдық шкала бойынша 3 немесе одан жоғары баллмен зерттеуге қатысқан пациенттерде сандық бағалау шкаласымен бағаланды.
12-ші аптада плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда адалимумаб препаратымен ем алатын пациенттердің едәуір жоғары үлесі HiSCR-ге жетті. 12-ші аптада ГГ-II зерттеуінде пациенттердің едәуір жоғары үлесі ГГ-мен байланысты тері ауырсынуының клиникалық маңызды төмендеуін көрсетті (21-кестені қараңыз). Адалимумаб препаратын қабылдайтын пациенттерде емдеудің алғашқы 12 аптасында аурудың қайталану қаупі едәуір төмендейді.
21-кесте: 12-аптадағы тиімділік нәтижелері, I және II ГГ зерттеулері
ГГ I зерттеу — ГГ II зерттеуі
Плацебо — адалимумаб аптасына бір рет 40 мг — Плацебо — адалимумаб аптасына бір рет 40 мг
Іріңді гидрадениттің клиникалық жауабы (HiSCR)a — N = 154 40 (26.0%) — N = 153 64 (41.8%) * — N=163 45 (27.6%) — N=163 96 (58.9%) ***
>Терінің зардап шеккен аймақтарындағы ауырсынудың 30% төмендеуі b — N = 109 27 (24.8%) — N = 122 34 (27.9%) — N=111 23 (20.7%) — N=105 48 (45.7%) ***
*P < 0.05, ** * P < 0.001, адалимумаб плацебомен салыстырғанда
а Барлық рандомизацияланған пациенттердің арасында
b ГГ-мен байланысты ауырудың бастапқы көрсеткіші ≥3, 0-ден 10-ға дейінгі сандық бағалау шкаласына негізделген, мұнда 0 = ауыру жоқ, 10 = өте қатты ауыру.
Адалимумаб препаратымен аптасына бір рет 40 мг емдеу абсцесстердің нашарлау және жылан көздердің босатылу қаупін айтарлықтай төмендетеді. ГГ-I және ГГ-II зерттеулерінің алғашқы 12 аптасы ішінде плацебо тобындағы пациенттердің шамамен екі есе көп саны адалимумаб препаратын алатын топтағы пациенттермен салыстырғанда абсцесстердің нашарлауын (тиісінше 11,4%-бен салыстырғанда 23,0%) және жыланкөздердің дренажын (тиісінше 13,9%-бен салыстырғанда 30,0%) бастан кешірді.
12-ші аптада плацебо тобымен салыстырғанда, бастапқы деңгеймен салыстырғанда айтарлықтай жақсару Дерматологиялық өмір сапасының индексімен (DLQI; ГГ-I және ГГ-II зерттеулері), өлшенетін терінің денсаулығына байланысты өмір сүру сапасының параметрі, Дәрі-дәрмекпен емдеуге қанағаттанушылық сауалнамасына сәйкес өлшенетін пациенттің дәрі-дәрмекпен емдеуге жалпы қанағаттанушылығы (TSQM; ГГ-I және ГГ-II зерттеулері) және SF-36 денсаулығының жалпы физикалық компонентімен (ГГ-І зерттеу) қалай өлшенгендей, дене шынықтыру бойынша көрсетілді.
Адалимумаб препаратымен апта сайын 12-ші аптада 40 мг емге кем дегенде ішінара жауап берген пациенттерде 36-шы аптада HiSCR көрсеткіші дозалау жиілігі екі аптада бір ретке дейін төмендеген немесе емі тоқтатылған пациенттерге қарағанда МАБУРА препаратының апта сайынғы инъекциясын жалғастырған пациенттерде жоғары болды (22-кестені қараңыз).
22-кесте. Адалимумаб препаратын апта сайын 12 аптада қабылдаудан емдеуді қайта бөлгеннен кейін 24 және 36 апталарында HiSCRb-ге жеткен пациенттер саны.
Плацебо (емдеуді тоқтату) N = 73 — адалимумаб 40 мг 2 аптада бір рет N = 70 — адалимумаб 40 мг Аптасына бір рет N = 70
24-ші апта — 24 (32.9%) — 36 (51.4%) — 40 (57.1%)
36 апта — 22 (30.1%) — 28 (40.0%) — 39 (55.7%)
а 12 аптадан кейін апта сайын 40 мг адалимумаб препаратымен емдеуге кемінде ішінара жауап беретін пациенттер
b Хаттамада айқындалған критерийлерге сәйкес келетін, жауаптың жоғалуы бойынша немесе жақсарусыз пациенттер зерттеуден шығарылуы тиіс және емдеуге жауап бермейді деп есептеледі
12-ші аптада кем дегенде ішінара жауап алған және адалимумаб препаратымен апта сайын үздіксіз ем қабылдаған пациенттер арасында HiSCR жиілігі 48-ші аптада 68,3% және 96-65,1% құрады. 96 апта бойына апта сайын 40 мг адалимумаб препаратымен ұзақ емдеу қауіпсіздік бойынша жаңа деректерді анықтаған жоқ.
ГГ-I және ГГ-II зерттеулерінде 12-ші аптада адалимумаб препаратымен емдеу тоқтатылған пациенттердің арасында 40 мг адалимумаб препаратын аптасына қайталап енгізгеннен кейін 12-ші аптада HiSCR көрсеткіші емдеу тоқтатылғанға дейін байқалғанға ұқсас деңгейге оралды (56,0%).
Жасөспірімдердегі іріңді гидраденит
ГГ бар жасөспірімдерде адалимумаб препаратына клиникалық сынақтар жүргізілген жоқ. ГГ бар жасөспірім пациенттерді емдеуге арналған адалимумаб тиімділігі ГГ бар ересек пациенттерде емге тиімділік пен жауаптың көрсетілген өзара байланысы, сондай-ақ аурудың ағымы, патофизиология және препараттың әсері экспозицияның бірдей деңгейлеріндегі ересектердегі дәрілерге айтарлықтай дәрежеде ұқсас болу ықтималдығы негізінде болжанады. ГГ бар жасөспірімдерге арналған адалимумабтың ұсынылған дозасының қауіпсіздігі ересектерде де, балаларда да бірдей немесе одан да көп дозаларда адалимумабтың айқаспалы қауіпсіздік бейініне негізделген (5.2 бөл. қараңыз).
Крон ауруы
Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде орташа және жоғары дәрежелі Крон ауруына шалдыққан (Крон ауруы белсенділігінің индексі (CDAI) ≥ 220 және ≤ 450) шамамен 1500 пациентте зерттелген. Пациенттерге аминосалицилаттардың, кортикостероидтардың және/немесе иммуномодуляциялайтын препараттардың тіркелген дозаларын бір мезгілде қабылдауға рұқсат етілді және пациенттердің 80%-ы көрсетілген препараттардың бірін қабылдауды жалғастырды.
Клиникалық ремиссия индукциясы (CD AI <150 ретінде анықталған) екі зерттеуде, CD I (CLASSIC I) және CD II (GAIN) зерттеуінде бағаланды. CDI зерттеуінде бұрын ІНФ антагонистерімен емделмеген 299 пациент төрт топтың біріне бөлінді; 0-ші және 2-ші аптада плацебо, 0-ші аптада адалимумаб 160 мг және 2-ші аптада 80 мг, 0-ші аптада МАБУРА 80 мг және 2-ші аптада 40 мг, 0-ші аптада МАБУРА 40 мг және 2-ші аптада 20 мг. CD II зерттеуінде емге жауабын жоғалтқан немесе инфликсимабқа төзбеушілігі бар 325 пациент 0-ші аптада 160 мг адалимумаб препаратын және 2-ші аптада 80 мг немесе 0-ші және 2-ші аптада плацебо алатын топтарға бөлінді. Емдеуге жауап бермеген пациенттер зерттеуден шығарылды, сондықтан әрі қарай бағалауға енгізілмеді.
Клиникалық ремиссияның сақталуы CD III (CHARM) зерттеуінде бағаланды. CD III зерттеуінде 854 пациент МАБУРА препаратын 0-ші аптада 80 мг және 2-ші аптада 40 мг қабылдады. 4-ші аптада пациенттер 2-ші аптада бір рет 40 мг, аптасына бір рет 40 мг немесе плацебо алатын топтарға бөлінді, емдеудің жалпы ұзақтығы 56 аптаны құрады. 4-аптада клиникалық жауабы бар пациенттер (CDAI бойынша төмендеу ≥ 70) 4-аптада клиникалық жауап көрсетпеген пациенттерден бөлек талданды. Кортикостероидтарды қабылдауға 8 аптадан кейін рұқсат етілді. Ремиссия индукциясы және CD I және II зерттеулеріндегі емдеуге жауап 23-кестеде келтірілген.
23-кесте. Клиникалық ремиссия индукциясы және емдеуге жауап (пациенттердің пайызы)
CD I зерттеуі: бұрын инфликсимаб алмаған пациенттер — CD II зерттеуі: бұрын инфликсимаб алған пациенттер
Плацебо N=74 — адалимумаб 80/40 мг N = 75 — адалимумаб 160/80 мг N = 76 — Плацебо N=166 — адалимумаб 160/80 мг N=159
4-ші апта
Клиникалық ремиссия — 12% — 24% — 36%* — 7% — 21%*
Клиникалық жауап (CR - 100) — 24% — 37% — 49%“ — 25% — 38%**
Барлық p мәндері плацебоға қарағанда адалимумаб үшін пропорцияларды жұптасып салыстыру болып табылады.
* p <0.001
** p <0.01
Ремиссияның ұқсас көрсеткіштері 4-ші аптада 160/80 мг және 80/40 мг дозаларымен байқалды, бірақ жағымсыз реакциялардың көріну жиілігі 160/80 мг 1дозасымен жоғары болды.
CD III зерттеуінде 4-ші аптада пациенттердің 58% (499/854) емдеуге клиникалық жауап көрсетті және бастапқы талдауға енгізілді. 4-аптада клиникалық жауап берген пациенттердің 48%-ы бұрын ІНФ басқа антагонистерін қабылдаған. Ремиссияны сақтау және емдеуге жауап беру көрсеткіштері 24-кестеде келтірілген. Клиникалық ремиссия нәтижелері ІНФ антагонистерін қолданудың алдыңғы тәжірибесіне қарамастан тұрақты болып қалады.
56-шы аптадағы плацебомен салыстырғанда, адалимумаб қабылдау аясында аурумен байланысты ауруханаға жатқызу және операциялар саны айтарлықтай төмендеді.
24-кесте. Клиникалық ремиссия мен жауаптың сақталуы (пациенттердің пайызы)
Плацебо — адалимумаб 2 аптада бір рет 40 мг — адалимумаб аптасына бір рет 40 мг
26-шы апта — N=170 — N=172 — N=157
Клиникалық ремиссия — 17% — 40%* — 47%*
Клиникалық жауап (CR-100) — 27% — 52%* — 52%*
Стероидтерсіз ремиссия > = 90 күн а — 3% (2/66) — 19% (11/58)** — 15% (11/74)**
56 апта — N=170 — N=172 — N=157
Клиникалық ремиссия — 12% — 36%* — 41%*
Клиникалық жауап (CR-100) — 17% — 41%* — 48%*
Стероидтерсіз ремиссия > = 90 күн а — 5% (3/66) — 29% (17/58)* — 20% (15/74)**
* p < 0.001 адалимумаб үшін плацебомен салыстырғанда пропорцияларды жұппен салыстыру
** p < 0.02 адалимумаб үшін плацебомен салыстырғанда пропорцияларды жұппен салыстыру
а зерттеудің басында кортикостероидтар алатын пациенттер.
4 аптаға жауап болмаған пациенттер арасында адалимумаб препаратын қабылдаған пациенттердің 43%-ы плацебо қабылдаған пациенттердің 30%-ымен салыстырғанда 12 аптада емделуге жауап берді. Бұл нәтижелер 4-ші аптада емделуге жауап бермеген кейбір пациенттер үшін емдеуді 12-ші аптаға дейін жалғастырған жөн деп санайды. Ұзақтығы 12 аптадан асатын емдеу емдеуге анағұрлым маңызды жауап бермейді (4.2 бөл. қараңыз).
CD I зерттеуден 117/276 пациент және CD II және III зерттеуден 272/777 пациент адалимумабпен емдеуден кейін кемінде 3 жыл бойы байқалды. Тиісінше, 88 және 189 пациенттерде ұзақ клиникалық ремиссия байқалды. Емдеуге клиникалық жауап (CR-100) тиісінше 102 және 233 пациентте қол жеткізілді.
Өмір сапасы
CD I зерттеуінде және CD II зерттеуінде плацебомен салыстырғанда 80/40 мг және 160/80 мг дозада адалимумаб препаратын алатын пациенттерде 4 аптаға ішектің қабыну спецификалық ауруының (IBDQ) бағалау шкаласы бойынша статистикалық маңызды жақсару, сондай-ақ плацебомен салыстырғанда, адалимумабпен емдеу тобындағы CD III зерттеуінде 26 және 56 аптада да байқалды.
Балалардағы Крон ауруы
Адалимумаб препараты балалардағы Крон ауруының белсенділік индексі (PCDAI) >30 ретінде айқындалатын Крон ауруының (КА) орташа және ауыр түріне шалдыққан 6 және 17 жастағы (қоса) 192 баланың қатысуымен өткен, индукциялық емнің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауға және дене салмағына (<40 кг немесе ≥ 40 кг) негізделген дозаларда демеуші емдеуге бағытталған көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеуде зерттелді. Мұндай пациенттерде Крон ауруының дәстүрлі емі (кортикостероидтарды және/немесе иммуномодуляторларды қолдана отырып) тиісті әсер етпеді. Сондай-ақ, зерттеуге аурудың қайталануы немесе инфликсимабты көтере алмайтыны байқалған пациенттер кіреді.
Барлық пациенттер индукциялық емді бастапқы дене салмағына байланысты дозада қабылдады: дене салмағы ≥ 40 кг балалар үшін 0-ші аптада 160 мг және 2-ші аптада 80 мг және дене салмағы <40 кг балалар үшін тиісінше 80 мг және 40 мг.
4-ші аптада пациенттер 25-кестеде көрсетілгендей, препаратты төмен дозада немесе стандартты дозада қабылдайтын топтарға олардың салмағына байланысты 1:01 қатынасында рандомизацияланды.
25-кесте: Демеуші ем
Пациенттің салмағы — Төмен доза — Стандартты доза
< 40 кг — 2 аптада бір рет 10 мг — 2 аптада бір рет 20 мг
≥ 40 кг — 2 аптада бір рет 20 мг — 2 аптада бір рет 40 мг
Тиімділік нәтижелері
Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі PCDAI ≤10 көрсеткіші ретінде анықталған 26-шы аптадағы клиникалық ремиссия болды.
Клиникалық ремиссия және клиникалық жауап (бастапқы мәнмен салыстырғанда PCDAI көрсеткішінің кемінде 15 тармаққа төмендеуі ретінде айқындалады) 26-кестеде келтірілген. Кортикостероидтарды немесе иммуномодуляторларды қабылдауды тоқтату дәрежесі 27-кестеде келтірілген.
26-кесте: Балалардағы КА зерттеуі, PCDAI клиникалық ремиссия және емдеуге жауап
Стандартты доза 2 аптада бір рет 40/20 мг N = 93 — Төмен доза 2 аптада бір рет 20/10 мг N = 95 — P мәні*
26-шы апта
Клиникалық ремиссия — 38.7% — 28.4% — 0.075
Клиникалық жауап — 59.1% — 48.4% — 0.073
52-ші апта
Клиникалық ремиссия — 33.3% — 23.2% — 0.100
Клиникалық жауап — 41.9% — 28.4% — 0.038
* төмен дозамен салыстырғанда стандартты доза үшін p мәні.
27-кесте. Балалардағы КА зерттеу, кортикостероидтар мен иммуномодуляторларды қабылдауды тоқтату және жыланкөз ремиссиясы
Стандартты доза 2 аптада бір рет 40/20 мг — 2 аптада бір рет 20/10 мг төмен доза — P мәні 1
Кортикостероидтарды қабылдауды тоқтату1 — N=33 — N=38
26-шы апта — 84.8% — 65.8% — 0.066
52-ші апта — 69.7% — 60.5% — 0.420
Иммуномодуляторларды қабылдауды тоқтату 2 — N=60 — N=57
52-ші апта — 30.0% — 29.8% — 0.983
Жыланкөз ремиссиясы3 — N=15 — N=21
26-шы апта — 46.7% — 38.1% — 0.608
52-ші апта — 40.0% — 23.8% — 0.303
төмен дозамен салыстырғанда стандартты доза үшін p мәні Егер пациент емге клиникалық жауап критерийіне жеткен болса, зерттеушінің шешімі бойынша 26 аптаға немесе одан кейін иммунодепрессанттармен емдеу тоқтатылуы тиіс Алғашқы бастапқы барғаннан кейінгі екі бару ішінде емдеудің басында бар барлық жылан көздердің жабылуы ретінде айқындалады
Бастапқы деңгейден 26 аптаға дейін және дене салмағының индексі мен өсу қарқыны бойынша 52-ге дейін статистикалық маңызды ұлғаю (жақсару) емдеудің екі тобында да байқалды.
Бастапқы көрсеткіштермен салыстырғанда статистикалық және клиникалық маңызды жақсару өмір сапасының параметрлері бойынша емдеудің екі тобында да байқалды (IMPACT III зерттеуді қоса).
Крон ауруы бар балаларды зерттеуден жүз пациент (n = 100) ашық түрдегі ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуге қатысуды жалғастырды.
5 жылдық адалимумаб терапиясынан кейін, зерттеуде қалған 50 пациенттің 74,0% (37/50) клиникалық ремиссия сатысында болуды жалғастырды және пациенттердің 92,0% (46/50) PCDAI сәйкес клиникалық жауапты сақтауды жалғастырды.
Ойық жаралы колит
МАБУРА препаратының бірнеше дозаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі спецификалық емес ойық жаралы колиттің орташа ауыр түріне дейінгі ересек пациенттерде (2-ден 3 баллға дейін эндоскопияның қосалқы шкаласымен Майо шкаласы бойынша 6-дан 12-ге дейін) екі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерде бағаланды.
ОК I зерттеуінде бұрын ІНФ антагонистерімен ем алмаған 390 пациент 0-ші және 2 аптада плацебо, 0-ші аптада 160 мг дозада МАБУРА, содан кейін 2-ші аптада 80 мг дозада немесе 0-ші аптада 80 мг дозада МАБУРА препаратының тобына, содан кейін 2-ші аптада 40 мг дозада таратылды. 2-ші аптадан кейін адалимумаб қабылдаған екі топтағы пациенттер екі аптада бір рет 40 мг доза алды. Клиникалық ремиссия (>1 қосалқы шкаладағы мәнімен ≤ 2 көрсеткішімен Майо шкаласы бойынша анықталатын) емдеудің 8-ші аптасында бағаланды.
ОК II зерттеуінде 248 пациент 0-ші аптада 160 мг МАБУРА препаратының дозасын, 2-ші аптада 80 мг, содан кейін 2-ші аптада бір рет 40 мг алды, ал 246 пациент плацебо алды. Клиникалық нәтижелер ремиссия индукциясы бойынша 8-ші аптада және ремиссияның сақталу көрсеткіші бойынша 52-ші аптада бағаланды.
160/80 мг дозасын алатын пациенттер 8-ші аптадағы плацебомен салыстырғанда клиникалық ремиссияға жетті, бұл ОК-I зерттеуінде (тиісінше 9%-бен салыстырғанда 18%, р = 0,031) және ОЖК-II зерттеуінде (тиісінше 9%-бен салыстырғанда 17%, р = 0,019) алынған көрсеткіштерден статистикалық айтарлықтай жоғары.
ОК-II зерттеуінде МАБУРА препаратын алған пациенттер арасында 8-ші аптада ремиссия жағдайында болған, 21/41 (51%) 52-ші аптада ремиссия жағдайында болған. ОК-II зерттеуіндегі барлық пациенттер бойынша нәтижелер 28-кестеде келтірілген.
28-кесте: ОК II зерттеуіндегі жауап, ремиссия және шырышты қабықтың жазылуы (пациенттердің пайызы)
Плацебо — МАБУРА 40 мг 2 аптада бір рет
N=246 — N=248
52-ші апта
Клиникалық жауап — 18% — 30%*
Клиникалық ремиссия — 9% — 17%*
Шырышты қабықтың жазылуы — 15% — 25%*
>90 күн ішінде стероидтер қабылданбаған ремиссия а — 6% (N=140) — 13%* (N=150)
8-ші және 52-ші апта
Жауапты сақтау — 12% — 24%**
Ремиссияны сақтау — 4% — 8%*
Жарасыз шырышты — 11% — 19%*
>1 қосалқы шкаласыз ≤ 2 Майо шкаласы бойынша көрсеткішімен клиникалық ремиссия; Бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 3 балл Майо шкаласы бойынша балдардың және ≥ 30% төмендеуі плюс ректальді қан кетудің қосалқы шкаласындағы балдың [RBS] ≥ 1 немесе 0 немесе 1 тең абсолютті RBS төмендеуі клиникалық жауап болып табылады; * P<0.05 МАБУРА үшін плацебоға қарағанда, пропорцияларды жұптасып салыстыру ** p<0.001 МАБУРА үшін плацебоға қарағанда пропорцияларды жұптасып салыстыру a зерттеудің басында кортикостероидтарды қабылдаған пациенттер
8-ші аптада жауап алған пациенттердің 47%-ы емделуге жауап берді, 29%-ы ремиссия жағдайында, 41%-ының шырышты қабығы жазылды, ал 20%-ы 52-ші аптада ≥ 90 күн ішінде стероидтерді қажет етпестен ремиссия сатысында болды.
ОК-II зерттеуіндегі пациенттердің шамамен 40%-ы анти-ІНФ және инфликсимабпен алдын ала емдеу сәтті болмады. Бұл пациенттерде адалимумабтың тиімділігі бұрын анти-ІНФ ем алмаған пациенттермен салыстырғанда төмендеген. Анти-ІНФ емі сәтсіз болған пациенттердің ішінде 52-ші аптада ремиссия плацебо тобында 3% және адалимумаб тобында 10% болды.
I және II ОК зерттеуіндегі пациенттерде кеңейтілген ашық түрдегі ұзақ мерзімді зерттеуде (ОК III) емдеуді жалғастыру мүмкіндігі болды. Адалимумабпен 3 жыл емделгеннен кейін пациенттердің 75% (301/402) Майо шкаласы бойынша көрсеткішке сәйкес клиникалық ремиссия сатысында болды.
Ауруханаға жатқызу жиілігі
ОК-I және ОК-II зерттеулерінің 52 аптасы ішінде ойық жаралы колит себебінен емдеуге жатқызу мен емдеуге жатқызудың барлық себептерінің анағұрлым төмен көрсеткіштері плацебоға қарағанда адалимумаб алатын топта байқалды. Адалимумабпен емдеу тобында емдеуге жатқызудың барлық себептерінің саны плацебо тобында жылына 0,26 пациенттен салыстырғанда жылына 0,18 пациентті құрады және ойық жаралы колит себебінен емдеуге жатқызу үшін тиісті көрсеткіштер жылына 0,22 пациентпен салыстырғанда жылына 0,12 пациентті құрады.
Өмір сапасы
UC II зерттеуінде ішектің қабыну спецификалық ауруын бағалау сауалнамасы (IBDQ) бойынша жалпы көрсеткіштің жақсаруына қол жеткізілді.
Увеит
МАБУРА препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі инфекциялық емес аралық, артқы увеиті және панувеиті бар ересек пациенттердің қатысуымен, оқшауланған алдыңғы увеиті бар пациенттерді қоспағанда, екі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеулерде (УВ I және II) зерттелді. Пациенттер плацебо немесе МАБУРА препаратын бастапқы дозада 80 мг, содан кейін бастапқы дозаны енгізгеннен кейін бір аптадан бастап апта күнінде бір рет 40 мг алды. Бір биологиялық емес иммуносупрессанттың тіркелген дозаларын қатар қабылдауға жол берілді.
УВ I зерттеуі кортикостероидтармен емдеуге қарамастан (преднизон тәулігіне 10-нан 60 мг-ға дейін дозада) увеиттің белсенді түрі бар 217 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Барлық пациенттер зерттеу басталған сәтте тәулігіне 60 мг преднизолонның 2 апталық стандартталған дозасын алды, одан кейін 15 аптада кортикостероидтарды қабылдауды міндетті тоқтату кезеңі өтті.
УВ II зерттеу ауруды бақылау мақсатында кортикостероидтарды созылмалы қолдануды талап ететін (преднизон тәулігіне 10-нан 35 мг-ға дейін) увеиттің белсенді емес нысаны бар 226 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Содан кейін 19-шы аптада кортикостероидтарды міндетті түрде тоқтату кезеңі болды.
Екі зерттеудегі тиімділіктің бастапқы нүктесі емдеудің тиімсіздігін анықтау уақыты болды. Емдеудің тиімсіздігі хориоретинальді қабыну және/немесе көздің тор қабығының қабынданған зақымдануы, алдыңғы камерадағы жасушалар саны (AC), шыны тәрізді денедегі бұлдыр дәрежесі (VH) және түзетумен барынша көру өткірлігі (BCVA) негізінде бірнеше параметрлер бойынша анықталды.
ІВ және ІВ II зерттеулерін аяқтаған пациенттер бастапқыда жоспарланған ұзақтығы 78 апта бақыланбайтын ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеуге қатыса алады. Пациенттерге МАБУРА препаратына қол жеткізгенге дейін 78 аптадан кейін зерттелетін препаратты қабылдауды жалғастыруға рұқсат етілді.
Клиникалық жауап
Екі зерттеудің нәтижелері плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда МАБУРА препаратын қабылдаған пациенттерде емдеудің тиімсіздігі қаупінің статистикалық маңызды төмендеуін көрсетті (29-кесте). Екі зерттеу плацебоға қарағанда емдеудің тиімсіздік көрсеткіші бойынша МАБУРА препаратының ерте және тұрақты әсерін көрсетті (2-суретті қараңыз).
29-кесте. ІВ және ІВ II зерттеулерінде емдеудің тиімсіздігі басталғанға дейінгі уақыт
Емдеуді талдау — N — Тиімсіздігі N (%) — Тиімсіздікті анықтауға дейінгі орташа уақыт (ай) — HR a — HR үшін СА 95% a — P мәні b
ОК I зерттеуінде 6 аптада немесе одан кейінгі емдеудің тиімсіздігі басталғанға дейінгі уақыт
Бастапқы талдау (ITT)
Плацебо — 107 — 84 (78.5) — 3.0 — -- — -- — --
Адалимумаб — 110 — 60 (54.5) — 5.6 — 0.50 — 0.36, 0.70 — < 0.001
ОК I зерттеуінде 2 аптада немесе одан кейінгі емдеудің тиімсіздігі басталғанға дейінгі уақыт
Бастапқы талдау (ITT)
Плацебо — 111 — 61 (55.0) — 8.3 — -- — -- — --
Адалимумаб — 115 — 45 (39.1) — NE c — 0.57 — 0.39, 0.84 — 0.004
Ескертпе: 6-шы аптада немесе одан кейін (УВ-I зерттеу) немесе 2-ші аптада немесе одан кейін (УВ-II зерттеу) емдеудің тиімсіздігі оқиға ретінде есептелді. Емдеудің тиімсіздігінен басқа себептерге байланысты кеткендер шығару кезінде қайта бағалау жүргізілді.
а Фактор ретінде емдеумен пропорционалды қауіптерді регрессивті талдаудан алынған плацебомен салыстырғанда адалимумабпен уақыт.
b логарифмдік рангтық критерийінен 2-жақты Р мәні.
c NE = Бағаланбады. Қауіп тобындағы пациенттердің жартысынан азында оқиғалар байқалды.
2-сурет: Емдеу тиімсіздігінің басталу уақытын 6-шы аптада немесе 6-шы аптадан кейін (УВ-I зерттеу) немесе 2-аптада (УВ-II зерттеу) жинақтайтын Каплан-Мейер қисықтары
ОК-I зерттеуі Емдеу Плацебо Адалимумаб
ОК-II зерттеуі Емдеу Плацебо Адалимумаб
Ескертпе:
P# = Плацебо (жағымсыз әсерлер саны / қауіп тобындағы пациенттер саны);
A# = МАБУРА (жағымсыз әсерлер саны / қауіп тобындағы пациенттер саны).
УВ-I зерттеуінде плацебомен салыстырғанда адалимумаб пайдасына статистикалық маңызды айырмашылықтар емдеу тиімсіздігінің әрбір компоненті бойынша байқалды. УВ-II зерттеуінде статистикалық маңызды айырмашылықтар тек көру жітілігінің параметрі бойынша ғана байқалады, бірақ басқа компоненттер бойынша адалимумаб пайдасына сандық артықшылық байқалды.
УВ I және УВ II бақыланбайтын ұзақ мерзімді кеңейтілген зерттеулеріне енгізілген 424 пациенттің 60-ы бағалау үшін жарамсыз деп бағаланды (мысалы, емдеу схемасынан ауытқуларға байланысты немесе диабеттік ретинопатияның қайталама асқынуларына байланысты, катаракта немесе витрэктомияны алу операциясына байланысты) және тиімділіктің бастапқы талдауынан шығарылды. Қалған 364 пациенттің 269-ы (74%) адалимумабпен емдеудің 78 аптасына жетті. Алынған мәліметтерге жақындау негізінде 216 (80,3%) ремиссия жағдайында болды (белсенді қабыну зақымдануларының болмауы, AC-жасушаларының дәрежесі ≤ 0,5+, VH дәрежесі ≤ 0,5+) стероидтердің қатар жүретін дозасы кезінде тәулігіне ≤ 7,5 мг және 178 (66,2%) стероидтерсіз ремиссия жағдайында болды. BCVA көрсеткіші (түзетумен ең жоғары көру жітілігі) 78 аптада көздің 88,6%-ында жақсарды немесе сақталды (<5 әріптің нашарлауы). 78 аптадан кейінгі деректер осы нәтижелерге сәйкес келді, бірақ осы уақыттан кейін пациенттердің саны азайды. Жалпы, зерттеуді тоқтатқан пациенттер арасында жағымсыз әсерлерге байланысты 18% және адалимумабпен емдеуге жауаптың жеткіліксіз болуына байланысты 8% тоқтатылды.
Өмір сапасы
Пациенттер арнайы сауалнамаларда NEI VFQ-25 бағалау шкаласын қолдана отырып, екі клиникалық зерттеулерде де өлшенетін көру қабілетінің нәтижелері туралы хабарлады. МАБУРА препараты көбінесе орташа статистикалық маңызды айырмашылықпен, жалпы көру өткірлігі, көздің ауыруы, жақыннан көру, психикалық денсаулық сияқты көрсеткіштер бойынша және УВ-I зерттеуіндегі жалпы көрсеткіш бойынша, сондай-ақ УВ-II зерттеуіндегі жалпы көру және психикалық денсаулық көрсеткіштері бойынша басым болады. Жалпы балл бойынша көру қабілетіне байланысты тиімділік УВ-I зерттеуінде түсті көруге қатысты МАБУРА препаратының пайдасына және УК-II зерделеу кезінде зерттеуде түсті көру қабілетіне, шеткері көруге және жақын көруге қатысты болған жоқ.
Балалардағы увеит
Адалимумаб препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі 2-ден <18 жасқа дейінгі, ЮИА-мен астасқан белсенді инфекциялық емес алдыңғы увеитке шалдыққан 90 бала қатысқан, ұзақтығы кемінде 12 апта метотрексатпен емдеуге резистентті болған, рандомизацияланған бақылаулы салыстырмалы жасырын әдіспен зерттеуде бағаланды. Пациенттер екі апта сайын метотрексаттың бастапқы дозасымен бірге плацебо немесе 20 мг адалимумаб (егер дене салмағы <30 кг болса) немесе 40 мг адалимумаб (егер баланың дене салмағы > 30 кг болса) алды.
«Емдеу тиімсіздігі басталғанға дейінгі уақыт» бастапқы соңғы нүкте болды. Қабынудың нашарлауы немесе тұрақты жақсаруы, тұрақты қатар жүретін көз ауруларының дамуымен ішінара жақсару немесе қатар жүретін көз ауруларының нашарлауы, қатар жүретін препараттарды жол берілмейтін пайдалану және емдеуді ұзақ уақытқа тоқтата тұру емдеу тиімсіздігін анықтайтын критерийлер болды.
Клиникалық жауап
Адалимумаб плацебоға қарағанда емдеудің тиімсіздігі басталғанға дейін уақытты едәуір баяулатты (3-сурет, логарифмдік рангілік тесті бойынша P <0,0001). Емдеудің тиімсіздігі басталғанға дейінгі орташа уақыт плацебо қабылдаған пациенттер үшін 24,1 апта болды, сол уақытта емдеудің тиімсіздігі басталғанға дейінгі орташа уақытты адалимумаб қабылдаған пациенттер үшін бағалау мүмкін болмады, себебі бұл пациенттердің жартысынан азы емдеудің тиімсіздігін сезінді. Адалимумаб плацебоға қарағанда емдеудің сәтсіз болу қаупін 75%-ға едәуір төмендетті, бұл қауіптің арақатынасынан көрінеді (HR = 0,25 [95% СА: 0,12, 0,49]).
3-сурет: Балалардағы увеитті зерттеуде емдеудің тиімсіздігі басталғанға дейінгі уақытты жинақтайтын Каплан-Мейер қисықтары
Ескертпе: P = плацебо (қауіп тобындағы сан); H = адалимумаб (Қауіп тобындағы сан).
Емдеу Плацебо Адалимумаб
Иммуногенділік
Адалимумабқа антиденелердің қалыптасуы клиренстің артуымен және адалимумаб тиімділігінің төмендеуімен байланысты. Адалимумабқа антиденелердің болуы мен жағымсыз әсерлердің дамуы арасында айқын байланыс жоқ.
Ревматоидты артриті бар пациенттер РА I, II және III зерттеулерінде 6 айдан 12 айға дейінгі кезең ішінде адалимумабқа антиденелердің болуына әртүрлі уақытша нүктелерде тексерілді. Осы зерттеулерде адалимумабқа антиденелер плацебо қабылдайтын 2/370 (0.5%) пациенттермен салыстырғанда адалимумабпен ем қабылдап жүрген 58/1053 (5.5%) пациентте анықталды. Метотрексатпен қатар ем қабылдамайтын пациенттерде мұндай антиденелердің даму жиілігі 0.6%-бен салыстырғанда 12.4%-ды құрайды, адалимумаб метотрексатқа қосымша ретінде қолданылады.
Полиартикулярлы ювенильді идиопатиялық артриті бар 4 жастан 17 жасқа дейінгі пациенттерде адалимумабқа антиденелер пациенттердің 15.8%-ында (27/171) анықталды. Метотрексатпен қатар ем қабылдамайтын пациенттерде мұндай антиденелердің даму жиілігі метотрексатқа қосымша ретінде адалимумаб қолданған кезде 5.9%-бен (5/85) салыстырғанда 25.6%-ды (22/86) құрады. Полиартикулярлы ювенильді идиопатиялық артриті бар 2 жастан <4 жасқа дейінгі немесе дене салмағы <15 кг 4 жастан асқан пациенттерде адалимумабқа антиденелер пациенттердің 7%-ында (1/15) анықталды және бір пациент бір мезгілде метотрексат алды.
Энтезит-астасқан артриті бар пациенттерде адалимумаб қабылдайтын пациенттердің 10.9%-ында (5/46) адалимумабқа антиденелер анықталды. Метотрексатпен қатар ем қабылдамайтын пациенттерде мұндай антиденелердің даму жиілігі 8.3%-бен (2/24) салыстырғанда 13.6%-ды (3/22) құрайды, адалимумаб метотрексатқа қосымша ретінде қолданылады.
Псориаздың артриті бар пациенттерде адалимумабпен ем қабылдап жүрген 38/376 пациентте (10%) адалимумабқа антиденелер анықталды. Метотрексатпен қатар ем қабылдамайтын пациенттерде мұндай антиденелердің даму жиілігі метотрексатқа қосымша ретінде адалимумаб қолданған кезде 7%-бен (198 пациенттің 14-і) салыстырғанда 13.5%-ды (24/178 пациент) құрайды.
Шорбуынданатын спондилиті бар пациенттерде адалимумабпен ем қабылдап жүрген 17/204 пациентте (8.3%) адалимумабқа антиденелер анықталды. Метотрексатпен қатар ем қабылдамайтын пациенттерде мұндай антиденелердің даму жиілігі 1/19 (5.3%) салыстырғанда метотрексатқа қосымша ретінде адалимумаб қолданған кезде 16/185 (8.6%) құрайды.
Радиографиялық расталмаған аксиальді спондилоартритпен пациенттерде адалимумабқа антиденелер тұрақты негізде адалимумаб алған 8/152 пациентте (5,3%) анықталды.
Крон ауруы бар пациенттерде адалимумабқа антиденелер 7/269 пациентте (2.6%) және ойық жаралы колиті бар 19/487 пациентте (3.9%) анықталады.
Псориазбен ересек пациенттерде адалимумабқа антиденелер монотерапия түрінде адалимумабпен ем қабылдап жүрген 77/920 пациентте (8.4%) анықталды.
Препаратты тоқтатумен және қайта қабылдаумен зерттеуге қатысқан монотерапия түріндегі адалимумабты ұзақ қабылдау кезінде түйіндақты псориазы бар ересек пациенттерде қайта емдеуден кейін антиденелердің даму жиілігі (482 пациенттің 11-і, 2.3%) препаратты қабылдауды тоқтатқанға дейін байқалатын жиілікке ұқсас (590 пациенттің 11-і, 1.9%).
Псориазбен ауыратын балаларда адалимумабқа антиденелер 0.8 мг/кг дозада монотерапия түрінде адалимумаб алатын 5/38 пациентте (13%) анықталды.
Орташа және ауыр іріңді гидрадениті бар пациенттерде адалимумабпен ем алатын 10/99 пациентте (10.1%) адалимумабқа антиденелер анықталды.
Адалимумаб қабылдайтын орташа және ауыр Крон ауруы бар балаларда адалимумабқа антиденелердің даму жиілігі 3.3%-ды құрайды.
Инфекциялық емес увеиті бар пациенттерде адалимумабпен ем қабылдап жүрген пациенттердің 4.8%-ында (12/249) адалимумабқа антиденелер анықталды.
Иммуногенділікті талдау әр нақты өнімге тән болғандықтан, антиденелердің көрсеткіштерін басқа өнімдермен салыстыруға болмайды.
Балалар
Еуропалық дәрілік препараттарды бақылау агенттігі өндірушілердің ойық жаралы колит, іріңді гидраденит және инфекциялық емес увеиті бар балалардың бір немесе бірнеше тобында адалимумаб препаратын зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесін кейінге қалдырды, препаратты балаларда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2-тарауды қараңыз.