Әсер ету механизмі
Силденафил - эрекция бұзылуын емдеуге арналған пероральді препарат. Табиғи жағдайларда, яғни сексуалдық стимуляция кезінде препарат жыныс мүшесіне қанның ағып келуін арттыру жолымен эректильді функцияның бұзылуын қалыпқа келтіреді.
Жыныс мүшесі эрекциясының физиологиялық механизмі сексуалдық стимуляция кезінде қуысты денеде азот тотығын (NO) босатып шығарумен жүзеге асады. Азот тотығы гуанилатциклаза ферментін белсендіреді, бұл циклдық гуанозинмонофосфат (цГМФ) деңгейінің жоғарылауына, қуысты дене тегіс бұлшықеттерінің босаңсуына және жыныс мүшесінде қан ағымының күшеюіне алып келеді.
Силденафил цГМФ-спецификалық 5 типті фосфодиэстеразаның (ФДЭ5) қуатты және селективті тежегіші болып табылады, ол қуысты денеде цГМФ ыдырауына жауапты. Силденафил эрекцияға шеткері әсерін көрсетеді. Силденафил қуысты денеге тікелей босаңсыту әсерін көрсетпейді, бірақ осы тінге NO босаңсыту әсерін белсенді күшейтеді. Сексуалдық қозу кезінде байқалатын NO/цГМФ жолын белсендіргенде силденафил ықпалымен ФДЭ5 бәсеңдеуі қуысты денеде цГМФ деңгейінің артуына алып келеді. Осыған байланысты, силденафилдің жайлы фармакологиялық әсерінің көрініс беруі үшін сексуалдық стимуляция қажет.
Фармакодинамикалық әсерлері
Іn vitro зерттеулері силденафилдің эрекция үдерісіне қатысатын ФДЭ5-ке таңдамалы әсер ететінін айғақтайды. Силденафилдің ФДЭ5-ке әсері фосфодиэстеразаның кез келген басқа белгілі изотүрлеріне әсерінен әлдеқайда күштірек. Оның ФДЭ5-ке селективтілігі көз торқабығындағы фототрансдукция механизміне қатысатын ФДЭ6-дағы осындайынан 10 есе асып түседі. Ең жоғары ұсынылатын дозасында силденафилдің ФДЭ5-ке селективтілігі ФДЭ1-ге селективтілігінен 80 еседен көп, ал ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 тараптарына 700 еседен артық асып кетеді. Атап айтқанда, силденафилдің ФДЭ5-ке селективтілігі оның миокард жиырылуын реттеуге қатысатын ФДЭ3 – цАМФ-спецификалық фосфодиэстеразасына селективтілігінен 4 000 еседен астам артық болады.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Екі клиникалық зерттеу сексуалдық стимуляцияға жауап ретінде эрекцияның пайда болуына қажетті силденафилді қабылдаудан кейінгі уақыт аралығын белгілеу үшін арнайы жасақталды. Силденафилді аш қарынға қабылдаған пациенттерде жыныс мүшесіне (RigiScan аспабында) жасалған плетизмография деректері бойынша серіппелігі 60% (жыныс қатынасын жасауға жеткілікті) эрекцияның препаратты қабылдаудан кейін, орта есеппен, 25 минут (12-37 минут) өткен соң тіркелгені анықталды. RigiScan аспабы пайдаланылған басқа зерттеуде силденафил әсері препаратты қабылдаудан кейін 4-5 сағат ішіндегі сексуалдық стимуляцияға жауап ретінде эрекцияның пайда болуына ықпал ете алады.
Силденафил артериялық қысымның аздаған өтпелі төмендеуін тудырады, ол көпшілік жағдайларда гипотензияның клиникалық симптомдарының пайда болуымен қатар жүрмейді. Препаратты 100 мг дозада ішке қолданғанда жатқан қалыптағы систолалық артериялық қысымның барынша төмендеуі, орта есеппен, 8,4 мм сын. бағ. құрады. Жатқан қалыптағы диастолалық артериялық қысымның барынша төмендеуі 5,5 мм сын. бағ. құрады. Артериялық қысымның төмендеуі тамырлардың тегіс бұлшықеттерінде цГМФ деңгейінің жоғарылауы есебінен болуы мүмкін силденафилдің вазодилатациялау әсерімен түсіндіріледі. Силденафилді 100 мг дейінгі дозаларда бір рет ішке қабылдау дені сау еріктілерде ЭКГ клиникалық мәнді өзгерістеріне әкелмеді.
Жүректің ауыр ишемиялық ауруы (ЖИА) бар (кем дегенде, бір коронарлық артерия стенозы 70%-дан астам) 14 пациентте бір реттік 100 мг дозада пероральді қабылданған силденафилдің гемодинамикалық әсерінің зерттеуінде тыныштық күйіндегі систолалық және диастолалық АҚ, бастапқы көрсеткіштермен салыстырғанда, тиісінше, орта есеппен, 7% және 6% азайды. Өкпе артериясындағы систолалық қысым, орта есеппен, 9% төмендеді. Силденафил жүрек лықсуына ықпал етпеді және стеноздалған коронарлық артериялардағы қан ағымын бұзбады.
Жүрек қыспасына қарсы препараттар (нитраттардан басқа) қабылдаған эректильді дисфункция мен тұрақты стенокардия бар 144 пациенттің қатысуымен салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуде физикалық жүктеме көтерімділігі бағаланды. Зерттеу нәтижелері бойынша физикалық жүктемемен тест өткізгенде стенокардия ұстамасының туындау уақытына қарай силденафил мен плацебо арасында клиникалық мәнді айырмашылықтар анықталмады.
Кейбір пациенттерде силденафилді 100 мг дозада қабылдаудан кейін 1 сағаттан соң Фарнсворт-Мунсель 100 тестісінің көмегімен түс реңдерін (көк/жасыл) ажырату қабілетінің жеңіл және өткінші бұзылуы анықталды. Препаратты қабылдаудан кейін 2 сағаттан соң бұл өзгерістер болмады.
Түсті тану қабілетінің бұзылуын көз торқабығындағы фототрансдукция үдерісіне қатысатын ФДЭ6 тежелісі туындатады деп саналады. Силденафил көру өткірлігіне немесе контрастылықты қабылдауға ықпалын тигізбеді.
Жас ұлғаюымен макулярлық дегенерациясы диагностикаланған пациенттерге (n = 9) жүргізілген шағын плацебо-бақыланатын айқаспалы зерттеуде силденафил 100 мг бір реттік дозада арнаулы көріністік тестілер (көру өткірлігі, Амслер торы, түсті тану, бағдаршам түстерін ажырату тестісі, Хэмфри периметрі және фотостресс) бойынша бағаланған көру қабілетінің ешқандай клиникалық мәнді өзгерістерін тудырмады.
Дені сау еріктілердің қатысуымен зерттеулерде 100 мг силденафилді бір рет пероральді қабылдаудың сперматозоидтар қозғалғыштығына және морфологиясына ықпалын тигізбейтіні анықталды (4.6 бөлімін қараңыз).
Клиникалық зерттеулер туралы қосымша ақпарат
Силденафилдің клиникалық зерттеулеріне 19-дан 87 жасқа дейінгі 8 000-нан астам пациент қатысты. Пациенттердің келесі топтары: егде жастағылар (19,9%), артериялық гипертензия (30,9%), қант диабеті (20,3%), жүректің ишемиялық ауруы (5,8%), гиперлипидемия (19,8%), жұлын миының зақымдануы (0,6%), депрессия (5,2%), простатаны уретра арқылы резекциялау (3,7%), радикалдық простатэктомия (3,3%) болған пациенттер ұсынылды. Пациенттердің келесі топтары клиникалық зерттеулерге жақсы ұсынылмады немесе олардан шығарылды: кіші жамбас ағзаларына жасалған операциялардан кейінгі пациенттер, сәулемен емдеуден кейінгі пациенттер, бүйрек немесе бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер және кейбір жүрек-қантамыр патологиялары бар пациенттер (4.3 бөлімін қараңыз).
Бекітілген дозамен жүргізілген зерттеулер деректері бойынша эрекцияның жақсаруы жөнінде мәлімдеген пациенттер пайызы, плацебо аясындағы 25%-бен салыстырғанда, 62% (25 мг), 74% (50 мг) және 82% (100 мг) құрады. Бақыланатын клиникалық зерттеулерде силденафил қабылдаған топтардағы зерттеуден мерзімінен бұрын шығып қалған пациенттер пайызы шағын және плацебо алған топтармен салыстырмалы болды.
Барлық клиникалық зерттеулер деректері бойынша силденафилмен ем аясында жақсаруын атап өткен пациенттер пайызы: психогенді эректильді дисфункцияда – 84%, аралас генездегі эректильді дисфункцияда – 77%, органикалық генезді эректильді дисфункцияда – 68%, егде жастағыларда – 67%, қант диабеті бар пациенттерде – 59%, жүректің ишемиялық ауруында – 69%, артериялық гипертензияда – 68%, простатаның уретра арқылы резекциясында – 61%, радикалдық простатэктомияда – 43%, жұлын миының зақымдануында – 83%, депрессия бар пациенттерде – 75% құрады. Силденафил қолданудің қауіпсіздігі мен тиімділігі ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулерде расталды.
Балалар
Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік балалар жасындағы пациенттердің барлық қосалқы топтарында эректильді дисфункцияны емдеуге арналған силденафил зерттеулерінің қорытындыларын беру міндеттемесін орындауды талап ету құқығынан бас тартты. Препараттың балаларда қолданылуы туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз.