Келесі препараттарды кларитромицинмен бір мезгілде қолдану күрделі жағымсыз әсерлер дамуы мүмкіндігінен қарсы көрсетілімде:
Цизаприд, пимозид, домперидон, терфенадин және астемизол
Кларитромицинді цизапридпен бір мезгілде қолданғанда соңғыларының қан плазмасындағы концентрациясы жоғарылауы туралы мәлімделді, QT аралығының ұзаруына және қарыншалық тахикардия, қарыншалық фибрилляцияны және "пируэт" типті қарыншалық тахикардияны қоса, жүрек аритмиясы пайда болуына алып келуі мүмкін. Осындай әсерлері кларитромицин мен пимозидті бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде аталды.
Макролидтер қандағы терфенадин деңгейлерінің жоғарылауын туындатып, терфенадин метаболизміне әсер етеді, бұл кейде QT аралығының ұзаруы, қарыншалық тахикардия, қарыншалар фибрилляциясы және «пируэт» типті қарыншалық тахикардия (torsades de pointes) сияқты аритмиялармен қатар жүрді. Дені сау 14 еріктінің қатысуымен зерттеу жүргізілгенде кларитромицин мен терфенадинді бір мезгілде қолдану қан сарысуында терфенадин қышқылдық метаболиті деңгейінің 2-3 есе артуына және QT аралығының ұзаруына алып келді, бұл қандай да бір клиникалық мәнді әсерін туғызбады.
Осыған ұқсас әсерлер астемизол мен басқа макролидтерді бір мезгілде қолданғанда да аталды.
Қастауыш алкалоидтары
Маркетингтен кейінгі зерттеулер кларитромицинді эрготаминмен немесе дигидроэрготаминмен бір мезгілде қолданғанда эрготаминдер тобының препараттарынан жедел улануға байланысты келесі әсерлер болуы мүмкіндігін көрсетеді: тамырлар түйілуі, аяқ-қол және ОЖЖ қоса, басқа тіндердің ишемиясы. Кларитромицинді және қастауыш алкалоидтарын бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.
Пероральді қолдануға арналған мидазолам
Мидазолам мен таблеткалар түріндегі кларитромицинді (тәулігіне екі рет 500 мг) бір мезгілде қолданғанда, мидазоламды пероральді қабылдаудан кейін мидазоламның AUC 7 есе артты. Пероральді қолдануға арналған мидазолам мен кларитромицинді бір мезгілде тағайындауға болмайды.
ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері (статиндер).
Кларитромицинді ловастатинмен немесе симвастатинмен бір мезгілде қабылдауға болмайды, өйткені олар елеулі дәрежеде CYP3A4 арқылы метаболизденеді, ал кларитромициннің болуы олардың плазмадағы концентрациясының артуын туғызады, соның салдарынан миопатия мен рабдомиолиздің даму қаупі артады. Кларитромицинді аталған статиндермен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз туындаған жағдайлар жөнінде мәліметтер бар. Егер кларитромицинді қолданбауға болмаса, онда кларитромицин қолданылған уақытта ловастатин немесе симвастатин қабылдауды тоқтата тұру қажет.
Кларитромицин статиндермен сақтықпен тағайындалу керек. Егер кларитромицин мен статиндерді бір мезгілде қолданбауға болмаған жағдайда, статиннің тіркелген ең аз дозасын тағайындау ұсынылады. CYP3A арқылы метаболизденбейтін статинді, мысалы, флувастатинді тағайындау мүмкіндігін қарастыру керек. Миопатияның белгілері мен симптомдарын анықтау мақсатында пациенттердің жай-күйіне мониторинг өткізу қажет.
Кларитромицинге басқа дәрілік препараттардың әсері
CYP3A индукторлары болып табылатын препараттар (мысалы, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, шілтерлі шайқурай), кларитромицин метаболизмін индукциялауы мүмкін. Бұл кларитромициннің субтерапевтік концентрациясына әкелуі мүмкін, бұл оның тиімділігінің азаюына алып келеді. Бұдан басқа, кларитромицинмен CYP3A тежелуінен жоғарылауы мүмкін қан плазмасындағы СYР3А изоферментінің индукторының концентрациясын бақылау керек. Рифабутин және кларитромицинді бір мезгілде қолданғанда рифабутиннің плазмалық концентрациясы жоғарылағаны және увеит даму қаупі жоғарылауы бар кларитромициннің сарысулық концентрациясы төмендегені байқалды.
Келесі препараттардың қан плазмасындағы кларитромицин концентрациясына дәлелденген және болжамды әсері бар; оларды кларитромицинмен бірге қолданған жағдайда доза түзету немесе баламалы емге көшу талап етілуі мүмкін.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин және рифапентин
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин және рифапентин сияқты цитохром Р450 жүйесінің қуатты индукторлары кларитромициннің метаболизмін жеделдетуі мүмкін және осылайша плазмадағы кларитромицин концентрациясын төмендетуі және емдік әсерін әлсіретуі мүмкін және сонымен бірге микробиологиялық белсенді болып табылатын 14-ОН-кларитромицин – метаболитінің концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Кларитромицин және 14-ОН-кларитромициннің, микробиологиялық белсенділігі әртүрлі бактерияларға қатысты айырмашылығы болатындықтан, емдік әсері кларитромицин және фермент индукторларын бір мезгілде қолданғанда төмендеуі мүмкін.
Этравирин
Кларитромицин концентрациясы этравирин пайдаланғанда төмендейді, бірақ 14-ОН-кларитромициннің белсенді метаболитінің концентрациясы жоғарылайды. Өйткені 14-ОН-кларитромицин МАС инфекцияларына қатысты төмен белсенділікке ие, олардың қоздырғыштарына қатысты жалпы белсенділігі өзгеруі мүмкін, сондықтан МАС емдеу үшін баламалы емді қарастыру керек.
Флуконазол
21 дені сау еріктілерде флуконазолды 200 мг дозада күнде және кларитромицинді 500 мг дозада тәулігіне 2 рет бірге қабылдау кларитромициннің тепе-тең концентрациясының (Cmin) және AUC ең төмен орташа мәнінің тиісінше 33% және 18% артуына алып келді. Бұл арада бір мезгілде қабылдау 14-ОН-кларитромициннің белсенді метаболитінің орташа тепе-тең концентрациясына елеулі әсер етпеген. Флуконазолмен бір мезгілде қолданған жағдайда кларитромицин дозасын түзету талап етілмейді.
Ритонавир
Фармакокинетикалық зерттеулер әрбір 8 сағатта 200 мг дозада ритонавирді және әрбір 12 сағатта 500 мг дозада кларитромицинді бір мезгілде қабылдау кларитромицин метаболизмінің елеулі бәсеңдеуіне әкелгенін көрсетті. Ритонавирді бір мезгілде қабылдағанда кларитромициннің Cmax - 31%-ға артты, Cmin - 182% және AUC - 77%-ға ұлғайған. 14-ОН-кларитромицин түзілуінің толық бәсеңдеуі белгіленді. Кларитромициннің емдік кең диапазонына байланысты оның дозасының бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде азайтылуы талап етілмейді. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (КК 30-60 мл/мин) дозаны 50% азайту керек. КК < 30 мл/мин пациенттер үшін кларитромициннің дозасын 75% төмендету қажет. Ритонавирді тәулігіне 1 г астам болатын дозадағы кларитромицинмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Атазанавир мен саквинавирді қоса, басқа АИТВ-протеаза тежегіштерімен бірге фармакокинетикалық күшейткіш ретінде ритонавирді қолданғанда, бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде осыған ұқсас доза түзетулерін жүргізген жөн.
Кларитромициннің басқа дәрілік препараттарға әсері
Аритмияға қарсы препараттар
Кларитромицин және хинидинді немесе дизопирамидті бір мезгілде қабылдағанда "пируэт" типті қарыншалық тахикардия туындау мүмкіндігі бар. Кларитромицинді осы препараттармен бір мезгілде қабылдағанда QT аралығы ұзаруына ЭКГ бақылау ұдайы жүргізу керек, сондай-ақ бұл препараттардың сарысулық концентрациясын бақылау керек. Кларитромицинмен ем қабылдағанда аталған препараттардың қан сарысуындағы концентрацияларын қадағалау керек.
Кларитромицин мен дизопирамидті бір мезгілде қабылдағанда гипогликемия жағдайлары туралы хабарламалар бар. Кларитромицин мен дизопирамидті бір мезгілде қабылданғанда қандағы глюкоза деңгейіне мониторинг жүргізу керек.
Пероральді гипогликемиялық дәрілер және инсулин
Натеглинид және репаглинид сияқты белгілі бір гипогликемиялық дәрілермен кларитромицинді бір мезгілде қолданғанда CYP3A энзимінің тежелуі байқалуы мүмкін, бұл гипогликемияны туғызуы мүмкін. Глюкоза деңгейін мұқият бақылау ұсынылады.
CYP3A изоферментімен шартталған өзара әрекеттесулер
CYP3A изоферментін тежейтіні белгілі кларитромицинді және CYP3A біріншілік метаболизденетін препараттармен бірге қабылдағанда олардың концентрациясының өзара жоғарылауымен астасуы мүмкін, бұл олардың емдік, сондай-ақ жағымсыз әсерлерін де күшейтуі немесе ұзартуы мүмкін.
Кларитромицинді CYP3A субстраттарын: астемизолды, цизапридті, домперидонды, пимозидті және терфенадинді қабылдайтын пациенттерге, QT аралығының ұзаруы және қарыншалық тахикардияны, қарыншалық фибрилляцияны және "пируэт" типті қарыншалық тахикардияны қоса алғанда, жүрек аритмиясы қаупіне байланысты қолдануға болмайды.
Кларитромицинді сонымен қатар қастауыш алкалоидтарын, пероральді мидазоламды, негізінен CYP3A4 (мысалы, ловастатин және симвастатин) арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА редуктаза тежегіштерін, колхицин, тикагрелор, ивабрадин және ранолазинді қабылдағанда қолдануға болмайды.
Трансаминазалар деңгейінің елеулі ұлғаю ықтималдығына байланысты кларитромицинді ломитапидпен бір мезгілде қабылдауға болмайды.
Кларитромицинді CYP3A изоферментінің субстраттары болып табылатын препараттар қабылдайтын пациенттерге, әсіресе егер бұл препараттардың емдік диапазоны тар болса (мысалы, карбамазепин), және/немесе осы ферментпен қарқынды метаболизденсе, сақтықпен қолдану керек. Қажет болған жағдайда кларитромицинмен бірге қабылданатын препараттың дозасын түзету жүргізілуі тиіс. Сондай-ақ мүмкіндігінше CYP3A біріншілік метаболизденетін препараттардың сарысулық концентрациясының мониторингі жүргізілуі тиіс.
Келесі препараттардың/класстардың метаболизмі кларитромицин метаболизміндегі сияқты CYP3A изоферменттермен жүзеге асырылады, мысалы, алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, қастауыш алкалоидтары, ибрутиниб, метадон, метилпреднизолон, мидазолам (к/і), омепразол, пероральді антикоагулянттар (мысалы, варфарин, ривораксобан, апиксабан), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам және винбластин. Цитохром Р450 жүйесі аясындағы басқа изоферменттер арқылы осыған ұқсас түрдегі өзара әрекеттесетін перпараттарға фенитоин, теофиллин және вальпрой қышқылы жатады.
Кортикостероидтар
Кларитромицинді, негізінен CYP3A арқылы метаболизденетін, кортикостероидтардың жүйелік әсерінің жоғарылауына байланысты, жүйелік және ингаляциялық кортикостероидтармен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Бір мезгілде қолданғанда пациенттер жүйелі кортикостероидтардың жағымсыз әсерлерін анықтау үшін мұқият бақылауда болуы керек.
Теофиллин, карбамазепин
Клиникалық зерттеулер нәтижелері осы препараттардың кез келгенін кларитромицинмен бір мезгілде қабылдағанда теофиллин немесе карбамазепиннің айналымдағы концентрациясының аздаған, бірақ статистикалық мәнді жоғарылауы (p≤0.05) болатынын көрсетеді. Дозаны азайтуды қарастыру қажет болуы мүмкін.
Омепразол
Дені сау ерікті ересектерде кларитромицин (әрбір 8 сағатта 500 мг) омепразолмен (күн сайын 40 мг) біріктірілімде зерттелді. Кларитромицин және омепразолды бір мезгілде қабылдағанда омепразолдың тепе-теңдік плазмалық концентрациясы (Cmax, AUC0-24, және T1/ тиісінше 30%, 89% және 34% ұлғайған) ұлғайды. Асқазанның рН орташа мәні 24 сағат ішінде омепразолды жеке қабылдағанда 5.2 құрады және омепразолды кларитромицинмен бір мезгілде қабылдағанда 5.7 құрады.
Силденафил, тадалафил және варденафил
Фосфодиэстеразаның бұл тежегіштерінің әрқайсысы кемінде ішінара CYP3A қатысуымен метаболизденеді. Сонымен бірге CYP3A кларитромицин қатысуымен тежелуі мүмкін. Кларитромицинді силденафилмен, тадалафилмен немесе варденафилмен бір мезгілде қолдану фосфодиэстеразаны тежейтін әсері артуына әкелуі мүмкін. Бұл препараттар кларитромицинмен бірге қолданылғанда силденафил, тадалафил және варденафилдің дозасын азайту мүмкіндігін қарастыру керек.
Толтеродин
Толтеродиннің біріншілік метаболизмі цитохром Р450 (CYP2D6) 2D6 изоформасы арқылы жүзеге асырылады. Алайда CYP2D6 жоқ популяциялардың бір бөлігінде метаболизм CYP3A арқылы жүреді. Тұрғын халықтың бұл тобында CYP3A бәсеңдету сарысудағы толтеродиннің елеулі жоғарырақ концентрациясына әкелуі мүмкін. CYP2D6 арқылы метаболизм деңгейі төмен популяцияда кларитромицин сияқты CYP3А тежегіштері қатысуында толтеродин дозасының төмендеуі талап етілуі мүмкін.
Триазолобензодиазепиндер (мысалы, алпразолам, мидазолам, триазолам)
Мидазолам және кларитромицинді таблетка түрінде бірге қолданғанда (тәулігіне 2 рет 500 мг) мидазоламның AUC: мидазоламды к/і енгізуден кейін 2.7 есе және ішу арқылы қабылдағаннан кейін 7 есе артқаны анықталды. Мидазолам және кларитромицинді ішу арқылы бір мезгілде қабылдаудан аулақ болу керек. Егер кларитромицинмен бірге к/і енгізуге арналған мидазолам қолданылса болжамды доза түзетілуі үшін пациент жай-күйін мұқият бақылау керек. Сақтықтың бұндай шараларын триазолам және алпразоламды қоса, CYP3A метаболизденетін басқа да бензодиазепиндерге қолдану керек. Шығарылуы CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам) тәуелді емес бензодиазепиндер үшін кларитромицинмен клиникалық елеулі өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.
Кларитромицинді және триазоламды бірге қолданғанда ОЖЖ әсер етуі мүмкін, мысалы ұйқышылдық және сананың шатасуы. Осыған байланысты бір мезгілде қолданған жағдайда ОЖЖ симптомдары бұзылуын қарау ұсынылады.
Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттар (DOAC)
Дабигатран және эдоксабан P-qp тасымалдағышының субстраты болып табылады. Ривароксабан мен апиксабан CYP3A4 арқылы метаболизденеді және P-qp үшін субстрат болып табылады. Кларитромицинді осы препараттармен бір мезгілде қолданғанда, әсіресе қан кету қаупі жоғары пациенттерде сақ болу керек.
Басқа препараттармен өзара әрекеттесуі
Колхицин
Колхицин CYP3A субстраты, сондай-ақ Р-гликопротеин (Pgp) тасымалдаушы ақуызының да субстраты болып табылады. Кларитромицин және басқа да макролидтердің CYP3A және Pgp тежегіштері болып табылатыны белгілі. Кларитромицин және колхицинді бір мезгілде қолданғанда Pgp және/немесе CYP3A тежелуі колхицин әсерінің күшеюіне әкелуі мүмкін. Кларитромицин және колхицинді бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.
Дигоксин
Дигоксин Pgp үшін субстрат болып табылады деп болжанады. Кларитромициннің Pgp тежейтіні белгілі. Кларитромицин және дигоксинді бір мезгілде қолдануда кларитромицинмен Pgp тежелуі дигоксин әсерінің күшеюіне әкелуі мүмкін. Дигоксин және кларитромицинді бірге қабылдау сондай-ақ дигоксиннің сарысулық концентрациясының жоғарылауына алып келуі мүмкін. Кейбір пациенттерде потенциалды түрде өлімге соқтыратын аритмияны қоса, дигоксинмен уланудың клиникалық симптомдары анықталды. Кларитромицин және дигоксинді бірге қабылдағанда сарысудағы дигоксин концентрациясын мұқият бақылау керек.
Зидовудин
Кларитромицин мен зидовудиннің таблеткаларын АИТВ-инфекциясын жұқтырған ересек пациенттер бір мезгілде қолданғанда зидовудиннің Css төмендеуіне әкелуі мүмкін. Кларитромицин ішу арқылы қабылдағанда зидовудин сіңуіне әсер ететіндіктен, кларитромицин мен зидовудинді 4 сағат аралықпен қабылдай отырып, өзара әрекеттесуінен елеулі дәрежеде аулақ болуға болады. Бұған ұқсас өзара әрекеттесуі АИТВ-инфекциясын жұқтырған зидовудинмен немесе дидезоксиинозинмен кларитромицинді суспензия түрінде қабылдаған балаларда бақыланбады. Ересек пациенттерде ішке оларды бір мезгілде қабылдағанда кларитромицин зидовудин сіңуіне кедергі келтіруі мүмкін болғандықтан, кларитромицинді к/і пайдаланғанда бұған ұқсас өзара әрекеттесудің болу ықтималдығы белгісіз.
Фенитоин және вальпрой қышқылы
CYP3A тежегіштерінің (кларитромицинді қоса) CYP3A (фенитоинмен және вальпрой қышқылымен) көмегімен метаболизденбейтін препараттармен өзара әрекеттесуі туралы деректер бар. Кларитромицинмен бір мезгілде қабылдағанда бұл препараттардың сарысулық концентрациясының деректерін анықтау ұсынылады, өйткені олардың жоғарылайтыны туралы хабарламалар бар.
Гидроксихлорохин және хлорохин
Жүрек аритмиясы мен жүрек-қан тамырларының ауыр қолайсыз құбылыстарын тудыруы мүмкін болғандықтан, QT аралығын ұзартатын осы препараттарды қабылдайтын пациенттерде кларитромицинді сақтықпен қолдану керек.
Дәрілердің екі бағытты өзара әрекеттесулері
Атазанавир
Кларитромицин және атазанавир CYP3A субстраты, сондай-ақ тежегіштері де болып табылады. Бұл препараттардың екі бағытты өзара әрекеттесулерінің айғағы бар. Кларитромицинді (тәулігіне 2 рет 500 мг) және атазанавирді (400 мг тәулігіне 1 рет) бір мезгілде қолдану кларитромицин әсерінің екі есе артуына және атазанавирдің AUC 28%-ға ұлғайта отырып, 14-ОН-кларитромицинге әсерінің 70%-ға азаюына әкелуі мүмкін. Бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде кларитромициннің ауқымды емдік диапазоны болуына орай оның дозасын азайту талап етілмейді. Бүйрек жеткіліксіздігі орташа дәрежелі (КК 30-60 мл/мин) пациенттерде кларитромицин дозасы 50% азайтылуы тиіс. КК 30 мл/мин аз пациенттерде, бұл үшін кларитромициннің сәйкес дәрілік түрін пайдалана отырып, кларитромицин дозасын 75% азайту керек. Тәулігіне 1000 мг асатын дозадағы кларитромицинді протеаза тежегіштерімен бірге қолдануға болмайды.
Баяу кальций өзекшелерінің блокаторлары
Кларитромицинді және CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін (мысалы, верапамил, амлодипин, дилтиазем) баяу кальций өзекшелерінің блокаторларын бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек, өйткені артериялық гипотензия туындауының қаупі бар. Кларитромициннің плазмалық концентрациясы, баяу кальций өзекшелерінің блокаторлары сияқты бір мезгілде қолданғанда жоғарылауы мүмкін. Кларитромицин және верапамилді бір мезгілде қолданғанда артериялық гипотензия, брадиаритмия және лактацидоз болуы мүмкін.
Итраконазол
Кларитромицин және итраконазол CYP3A субстраттары және тежегіштері болып табылады, бұл препараттардың екі бағытты өзара әрекеттесулерін анықтайды. Кларитромицин плазмадағы итраконазол концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, бұл арада итраконазол кларитромициннің плазмалық концентрациясын арттыруы мүмкін. Итраконазол және кларитромицинді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерді бұл препараттардың фармакологиялық әсерінің күшею немесе ұзақтығы артуы симптомдары болуына мұқият зерттеу керек.
Саквинавир
Кларитромицин және саквинавир CYP3A субстраттары және тежегіштері болып табылады, бұл препараттардың екі бағытты өзара әрекеттесулерін анықтайды. 12 дені сау еріктілерде кларитромицинді (500 мг тәулігіне 2 рет) және саквинавирді (жұмсақ желатин капсулаларда, 1200 мг тәулігіне 3 рет) бір мезгілде қолданғанда саквинавирді жеке қабылдағанға қарағанда саквинавирдің AUC және Cmax 177% және 187% тиісінше артуын туындатты. Кларитромициннің AUC және Cmax мәндері кларитромицинмен монотерапияға қарағанда шамамен 40%-ға жоғары болды. Бұл екі препаратты шектеулі уақыт ішінде жоғарыда келтірілген дозаларда/құрамда бір мезгілде қолданғанда доза түзету талап етілмейді. Жұмсақ желатин капсулалардағы саквинавир пайдаланылған дәрілік өзара әрекеттесулерінің зерттеулерінің нәтижелері қатты желатин капсулалардағы саквинавир қолдануда бақыланған әсерге сәйкес келмеуі мүмкін. Саквинавирмен монотерапиядағы дәрілік өзара әрекеттесулерінің зерттеулерінің нәтижелері саквинавир/ритонавирмен емдегі бақыланатын әсерге сәйкес келмеуі мүмкін. Саквинавирді ритонавирмен бірге қолданғанда ритонавирдің кларитромицинге потенциалды әсерін ескеру керек.