Метотрексат таблетки 2.5 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - 2,5 мг немесе 5 мг метотрексат, қосымша заттар: лактоза моногидраты, повидон, кальций стеараты, картоп крахмалы, сары опадрай (2.5 мг доза таблетка үшін), қызғылт опадрай (5 мг доза таблетка үшін), 2.5 мг доза таблеткаға арналған опадрай құрамы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, макрогол/полиэтиленгликоль, хинолинді сары алюминий лагы (Е 104), тальк, титанның қостотығы (Е 171), темірдің (III) сары тотығы (Е 172), күн батар түстес сары алюминий лагы (Е 110), 5 мг доза таблеткаға арналған опадрай құрамы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, титанның қостотығы (Е 171), темірдің (III) сары тотығы (Е 172), күн батар түстес сары алюминий лагы (Е 110),, индигокармин алюминий лагы (Е 132). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар Сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған екі жақ беті дөңес таблеткалар (2.5 мг доза үшін). Қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған екі жақ беті дөңес таблеткалар (5.0 мг доза үшін).

Метотрексат, 2.5 мг және 5 мг, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар ересектерде ревматологиялық және дерматологиялық ауруларды емдеу үшін қолданылады: - ересек пациенттердегі белсенді ревматоидты артритте: - қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) емдеу тиімділігі жеткіліксіз болғанда белсенді түрдегі ауыр ювенильді идиопатиялық артриті бар пациенттердегі полиартритте; - бақылау үшін фототерапия, PUVA-емдеу және ретиноидтар сияқты басқа емдік әсер ету әдістері жеткіліксіз болған ауыр, резистентті, мүгедектікке әкелетін псориазда; - ересектердегі псориаздық артриттің ауыр түрлері

ATX коды L04AX03 Әсер ету механизмі Метотрексат-фолий қышқылының құрылымдық аналогтары тобының антиметаболиті болып табылады. Оның әсері ДНҚ синтезіне қажетті пурин нуклеотидтері мен тимидилат синтезінде бір көміртекті топтардың доноры болып табылатын тетрагидрофолий қышқылына дигидрофолий қышқылын қалпына келтіруге қатысатын дигидрофолатредуктаза ферментінің бәсекеге қабілетті тежелуіне байланысты. Осылайша, метотрексат ДНҚ синтезі мен репарациясын, сондай-ақ жасушалық митозды белсенді түрде бұзады. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздік Қазіргі уақытта метотрексаттың псориаз, псориаздық артрит және созылмалы полиартрит кезінде оның қабынуға қарсы немесе иммуносупрессивті әсеріне байланысты болып-болмайтыны, сондай-ақ қабыну ошағындағы аденозиннің жасушадан тыс концентрациясының метотрексатпен индукцияланған жоғарылауы осы әсерлерді жүзеге асыруға қаншалықты ықпал ететіні белгісіз. Метотрексат әсеріне негізінен жасушалардың жоғары пролиферативті тіндері: ісік тіндері, сүйек кемігі, фетальді жасушалар, тері эпителийі, шырышты қабықтар сезімтал. Жасушалардың жоғары пролиферативті белсенділігі негізінен қатерлі жаңа түзілімдерге тән, сондықтан метотрексатты қалыпты тіндерге қайтымсыз зақым келтірместен қатерлі ісіктерді емдеуде ұзақ уақыт қолдануға болады. Псориаз кезінде эпителий жасушаларының пролиферациясы айтарлықтай артады. Жасушалар пролиферациясы жылдамдығындағы бұл айырмашылық емдеуге резистентті ауыр жайылған псориаз және псориазды артрит кезінде метотрексатты қолдануға мүмкіндік береді.

Дозалау режимі Ревматологиялық аурулар және тері аурулары Метотрексатты дозалау туралы маңызды ескертпе Ревматологиялық аурулар мен тері ауруларын емдеу үшін метотрексатты аптасына тек бір рет қабылдау керек. Метотрексатты дұрыс дозаламау, өліммен аяқталуды қоса, күрделі жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін. Өтініш, дәрілік препараттың жалпы сипаттамасының осы бөлімін мұқият оқып шығыңыз. Метотрексатты тек препаратпен жұмыс істеу тәжірибесін жинақтаған және оның әсер ету ерекшеліктерін білетін дәрігерлер ғана тағайындауы тиіс. Емдеуді тағайындайтын дәрігер пациенттердің немесе олардың күтушілерінің метотрексатты аптасына бір рет қана қабылдау керектігін түсінгеніне көз жеткізуі керек. Метотрексат аптасына тек бір рет қабылданады. Дәрігер қабылдау күнін рецептіде көрсетуі тиіс. Егер метотрексаттың тағайындалған дозасы ≤ 15 мг болса, ≥ 15 мг доза таблеткалар тамақтануға қарамастан, тамақтанудан кемінде 1 сағат бұрын немесе 2 сағаттан кейін ішке қабылданады. Бір мезгілде ас ішкенде, әсіресе, сүт өнімдерін қабылдағанда ең жоғары дозаларын қолданғанда сіңудің кідіруі хабарланды. Препараттың дозасы мен ұзақтығы метотрексаттың клиникалық көрінісіне және жағымдылығына қарай әркімге жеке белгіленеді. Ревматоидты артрит Ұсынылатын бастапқы доза аптасына бір рет пероральді 7.5 мг құрайды. Дозаны, аурудың белсенділігіне және пациенттегі жекеше жағымдылығына қарай, аптасына 2.5 мг біртіндеп арттыруға болады. Аптасына 20 мг мөлшерінен асып кететін дозалары уыттылығының едәуір артуымен, әсіресе, сүйек кемігінің супрессиясымен байланысты болуы мүмкін. Пероральді түрлері тиімсіз болғанда (мысалы, пациенттерде жеткіліксіз сіңірілуі салдарынан) немесе жағымдылығы нашар пациенттерде парентеральді түріне (бұлшықет ішіне немесе тері астына енгізу арқылы) ауысу мақсатқа сай болады. Метотрексат қабылдау күнін қоспағанда, аптасына 2 рет 5 мг фолий қышқылын қосымша қабылдау ұсынылады. Емге берілетін жауапты 4-8 апта өткен соң күтуге болады. Көзделген емдік әсеріне жеткен соң метотрексаттың демеуші дозасы мүмкін болатын ең төмен дозасына дейін азайтылуы тиіс. Емдеуді тоқтатудан кейін симптомдарды жаңғыртуға болады. Метотрексатпен созылмалы ревматоидты артритті емдеу ұзақ уақыт емдеуді талап етеді. Псориаздың ауыр түрлері, псориазды артрит Ұсынылатын бастапқы дозасы – аптасына бір рет пероральді 7.5 мг метотрексат. Қажет болса, доза арттырылуы тиіс, бірақ күнделікті ең жоғары дозасы 30 мг метотрексаттан аспауы тиіс. Емге берілетін жауапты 2-6 апта өткен соң күтуге болады. Көзделген емдік әсеріне жеткен соң, метотрексаттың демеуші дозасы мүмкін болатын ең төмен дозасына дейін азайтылуы тиіс. Енгізу әдісі және жолы Метотрексатты ішке қабылдау керек. Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі Ревматизм ауруларын немесе тері ауруларын емдеу үшін метотрексатты тек аптасына бір рет белгілі бір күні ғана қабылдау керек. Таблеткалар, егер метотрексаттың тағайындалған дозасы ≤ 15 мг болса, ас ішуге байланыссыз, ал ≥ 15 дозасында ас ішуге дейін кемінде 1 сағат бұрын немесе ас ішуден кейін 2 сағат өткен соң ішке қабылданады. Бір мезгілде ас ішкенде, әсіресе, сүт өнімдерін қабылдағанда ең жоғары дозаларын қолданғанда сіңудің кідіруі хабарланды. Препараттың дозасы мен ұзақтығы метотрексаттың клиникалық көрінісі мен жағымдылығына қарай жеке белгіленеді. Емдеу ұзақтығы Емдеудің жалпы ұзақтығын дәрігер анықтайды. Метотрексатпен ревматоидты артритты, ювенильді идиопатиялық артритты, ауыр тұрпайы псориазды және псориазды артрит емдеу ұзақ мерзімді емдеуді қажет етеді. Фолий қышқылын немесе оның аналогтарын қолдануды қазіргі терапевтік нұсқауларға сәйкес қарастыруға болады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Жекелеген дозаларын өткізіп алған жағдайда өткізіп алынғанының орнын толтыру үшін препараттың екі есе дозасын қабылдауға болмайды. Препаратты қолдану жөнінде сұрақтар туындағанда медициналық қызметкерге жүгінген жөн.

- метотрексатқа және/немесе препараттың кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық - туберкулез және АИТВ сияқты ауыр, жедел немесе созылмалы инфекциялық аурулар; - стоматит және асқазан-ішек жолдарының ойық жаралары; - алкогольді ұзақ уақыт шамадан тыс пайдаланудан туындаған бауыр аурулары немесе бауырдың басқа созылмалы аурулары; - бауыр жеткіліксіздігі; - бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 50 мл/мин аз); - қан түзу жүйесінің дисфункциясы (мысалы, алдыңғы сәулелік емдеуден немесе химиотерапиядан кейін), мысалы, сүйек кемігінің гипоплазиясы, лейкопения, тромбоцитопения немесе маңызды анемия; - иммунитет тапшылығы; - алкогольді шамадан тыс пайдалану; - анамнездегі қан аурулары; - жүктілік және бала емізу; - тірі вакциналармен қатар жүретін вакцинация; - тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП) - лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы; - 18 жасқа дейінгі балаларға (хинолинді сары (Е 104), күн батар түстес сары (Е 110), индигокармин (Е 132) бояғыштары болуына байланысты)

Өте жиі • тромбоцитопения, лейкопения; • бас ауруы, бас айналу • жөтел; • тәбеттің төмендеуі, диарея (әсіресе метотрексатты қабылдағаннан кейінгі алғашқы 24-48 сағат ішінде), іштің ауыруы, жүрек айнуы, құсу, қабыну және ауыз қуысы мен тамақ шырышты қабығының ойық жарасы (әсіресе метотрексатты қабылдағаннан кейінгі алғашқы 24-48 сағат ішінде); • бауыр ферменттері белсенділігінің артуы (АЛТ, АСТ, сілтілі фосфатаза және билирубин); • шаштың түсуі (аллопеция); • креатинин клиренсінің төмендеуі • қажу, дімкәстік. Жиі • белдемелі герпес; • анемия, панцитопения, сүйек кемігінің депрессиясы, агранулоцитоз; • ұйқышылдық, парастезия; • конъюнктивит; • интерстициальді альвеолит / пневмонит салдарынан өкпе асқынулары және олармен байланысты өлім (метотрексатпен емдеу дозасы мен ұзақтығына қарамастан); • бөртпе, эритема, қышу, фотосенсибилизация, терінің ойық жарасы. Жиі емес • қатерлі лимфома; • оппортунистік инфекциялар (өлімге әкелуі мүмкін); • анафилаксиялық шокқа дейінгі аллергиялық реакциялар, иммуносупрессия; • қант диабеті; • депрессия; • гемипарез, сананың шатасуы; • васкулит, аллергиялық васкулит; • өкпе фиброзы, плевралық жалқық; • асқазан-ішектің ойық жарасы және қан кету, панкреатит; • гепатоуыттылық, бауыр стеатозы, созылмалы фиброз және бауыр циррозы, сарысулық альбуминнің төмендеуі; • ауыр уытты реакциялар: терінің герпестік бөртпелері, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы); есекжем, тері пигментациясының жоғарылауы, түйіндер, псориаздық түйіндақтардың ауырсындыратын эрозиясы, жаралардың жазылуының бұзылуы; • артралгия, миалгия, остеопороз; • нефропатия, бүйрек жеткіліксіздігі, ойық жарасы бар цистит (гематуриямен болуы мүмкін), қуықты босатудың бұзылуы, дизурия, олигурия, анурия; • шарананың даму ақаулары; • ойық жара және қынап жақтауларының қабынуы; • пирексия. Сирек • сепсис (оның ішінде өліммен аяқталатын); • мегалобластты анемия; • көңіл-күйдің құбылуы, уақытша когнитивті бұзылулар; • дизартрия мен афазияны қоса, парездер, сөйлеу бұзылыстары, лейкоэнцефалопатия; • көру қабілетінің бұзылуы (кейде ауыр), торқабық веналарының ауыр тромбозы; • перикардит, перикардиальді жалқық, перикардиальді тампонада; • артериялық гипотензия, тромбоэмболия асқынулары (оның ішінде артериялық және церебральді тромбоз, тромбофлебит, терең вена тромбозы); • фарингит, тыныс алу жеткіліксіздігі, өкпе эмболиясы; • энтерит, мелена, гингивит; • жедел гепатит; • тырнақтың пигментті өзгерістерінің жоғарылауы, онихолиз, безеу, петехия, көгеру, мультипішінде эритема, терінің эритематозды бөртпелері; • стресс себебінен сыну; • гиперурикемия, қан сарысуындағы мочевина мен креатинин концентрациясының жоғарылауы, азотемия; • түсік түсіру; • өтпелі олигоспермия, етеккір оралымының өтпелі бұзылулары. Өте сирек • қарапайым герпес вирусы, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирус туғызған инфекциялар(оның ішінде пневмония), диссеминацияланған қарапайым герпес, нокардиоз, пневмоциститтік пневмония; • аплазиялық анемия; эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (ішінара қайтымды), лимфопролиферативті бұзылулар; • гипогаммаглобулинемия; • бұлшықет әлсіздігі және аяқ-қолдың ауыруы, дисгевзия (металл дәмі), жедел асепсистік менингит, менингизм (сал, құсу), бас миының жүйке синдромы, парестезия/гипестезия; • периорбитальді ісіну, блефарит, эпифора, көз қарығуы, өтпелі соқырлық, көру қабілетінің жоғалуы; • созылмалы интерстициальді өкпе ауруы, жөтел, ентігу және өкпенің функционалдық сынамаларының патологиялық өзгерістері сияқты бронх демікпесіне ұқсас реакциялар; • қан аралас құсу; • бауырдың жедел некрозы, бауырдың жедел коллапсы, бауыр жеткіліксіздігі; • жедел паронихия, фурункулоз, телангиэктазия; • гематурия, протеинурия; • шарананың өлімі; • оогенез/сперматогенездің бұзылуы, бедеулік, циклдің бұзылуы, либидоның жоғалуы, импотенция, қынаптан бөлініс, гинекомастия. Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) • В гепатиті инфекциясының реактивациясы, С гепатиті инфекциясының нашарлауы; • тері обыры; • құрысулар, нейроуыттылық, арахноидит, параплегия, мелшию, атаксия, деменция, жұлын сұйықтығы қысымының жоғарылауы; • ретинопатия; • кеуденің ауыруы, гипоксия, өкпе альвеолярлы қан кету; • инфекциялық емес перитонит, уытты мегаколон, ішектің тесілуі, глоссит; • эозинофилиямен және жүйелік реакциялармен дәрілік реакция (DRESS синдромы), терінің қабыршақтануы / эксфолиативті дерматит; • жақсүйек остеонекрозы (лимфопролиферациялық бұзылуларға қатысты екінші қайтара болатын) • несеп-жыныстық дисфункциясы; • кеудедегі ауырсыну, қалтырау, ісіну. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозалану симптомдары: маркетингтен кейінгі деректер негізінде метотрексатпен артық дозалану, атап айтқанда, пероральді қабылдағаннан кейін, сондай-ақ вена ішіне немесе бұлшықет ішіне қолданғаннан кейін пайда болады. Күнделікті тәуліктік доза ретінде қате қабылданатын препараттың апталық дозасының пероральді артық дозалануы кезінде, кейде өліммен аяқталатын артық дозалану жағдайлары туралы хабарланды. Бұл жағдайларда әдетте қан түзу жүйесінің және ас қорыту жүйесінің бәсеңдеуімен байланысты симптомдар байқалады (лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, мукозит, стоматит, ауыз қуысының ойық жаралары, жүрек айну, құсу, асқазан-ішек жолындағы ойық жаралар мен қан кетулер). Кейбір жағдайларда артық дозалану симптомдары болған жоқ. Сепсис, сепсистік шок, бүйрек жеткіліксіздігі және аплазиялық анемия нәтижесінде артық дозаланудан өлімі жағдайлары туралы хабарламалар болды. Емдеу: метотрексаттың уытты жағымсыз реакцияларының профилактикасы және емдеу үшін арнайы антидот –кальций фолинатын қолдану ұсынылады. Егер метотрексаттың төмен дозаларын қабылдау аясында лейкоциттер азаятын болса: кальций фолинатын (6-12 мг) вена ішіне немесе бұлшықет ішіне , 3-6 сағат аралықпен сол дозада бірнеше рет (кем дегенде 4 рет) енгізу керек. Метотрексатты қабылдау мен кальций фолинатын қолдану арасындағы уақыт ұлғайған сайын кальций фолинатының тиімділігі төмендейді. Кальций фолинатының тиімді дозасы мен ұзақтығын анықтау үшін қан сарысуындағы метотрексат деңгейін бақылау қажет. Ауыр артық дозаланғанда метотрексаттың және/немесе оның метаболиттерінің бүйрек өзекшелерінде шөгуді болдырмау үшін несепте гидратациялау және сілтілеу қажет болуы мүмкін. Егер улану шығарылудың елеулі кідіруінен туындаса (қан сарысуындағы метотрексат деңгейі!), мысалы, жедел бүйрек жеткіліксіздігінен туындаған улану кезінде гемодиализді және/немесе гемоперфузияны жасауды қарастыруға болады. Стандартты гемодиализ де, перитонеальді диализ де метотрексат шығарылуын жақсартуда ешқандай әсер көрсеткен жоқ. Метотрексаттың тиімді клиренсіне диализат ағынының жоғары жылдамдығын пайдаланып гемодиализ арқылы қол жеткізуге болады. Ревматоидты артриті, полиартрит түріндегі ювенильді идиопатиялық артриті, псориаздық артриті немесе тұрпайы псориазы бар пациенттерде метотрексаттың уыттылығын (асқазан-ішек жолдарының симптомдарын, ауыз қуысының шырышты қабығының қабынуын, шаштың түсуі және бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауын) төмендету үшін фолий қышқылын немесе фолиний қышқылын тағайындау қажет болуы мүмкін. Фолий қышқылының препараттарын қолданар алдында фолий қышқылын енгізу, әсіресе 50 жастан асқан ересек пациенттерде, В12 дәруменінің жетіспеушілігін жасыруы мүмкін болғандықтан, В12 дәруменінің концентрациясын бағалау ұсынылады

Рецептте дәрігер қабылдау аптасының күнін көрсетуі керек. Пациенттерге аптасына бір рет қабылдау режимін сақтаудың маңыздылығы туралы нұсқаулық беру керек. Ем тағайындайтын дәрігер пациенттердің немесе олардың күтушілерінің метотрексатты аптасына тек бір рет қана қабылдауы керек екенін түсінгеніне көз жеткізуі керек. Арнайы ескертулер Ерекше нұсқаулар Псориаз бен ревматоидты артритті метотрексатпен емдеу осы терапевтік салада және онымен байланысты қауіптер мен сақтық шараларында арнайы білімді қажет етеді. Уыттылық. Метотрексатпен емдеу кезінде, әсіресе егде жастағы пациенттерде, апталық дозаны кездейсоқ күнделікті қабылдағаннан кейін өлім туралы хабарланды. Пациенттерге аптасына бір рет дозалау сызбасын сақтау маңызды екенін және ұсынылған апталық дозаны күнделікті қате қабылдау өлімге әкелуі мүмкін екенін хабарлау керек. Күрделі (әрі өлім қаупі зор) уытты реакциялардың әсіресе орташа және жоғары дозаларда даму мүмкіндігіне байланысты метотрексатты, басқа әдістермен емдеуге келмейтін псориаздың ауыр персистерлеуші және мүгедектікке әкелетін түрлері бар пациенттерде ғана қолдану керек. Метотрексатпен емдеу кезінде ауыр уытты реакциялардың даму мүмкіндігіне байланысты уыттылық симптомдарын (өлімге әкелуі мүмкін) анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау қажет. Пациенттер метотрексатпен емдеудің болжамды артықшылықтары мен қауіптері (бастапқы уыттылық белгілері мен симптомдарын қоса) туралы хабарланған болуы тиіс. Бұдан бөлек, олар уыттану симптомдары білінгенде дереу дәрігерге қаралу және кейіннен уыттану симптомдарына мониторинг өткізу (зертханалық зерттеулерді қоса) қажеттілігінен хабардар болуы тиіс. Метотрексатты тоқтату пайда болған жағымсыз реакциялардың толық басылуына үнемі әкеле бермейді. Емдеу кезінде қан сарысудағы метотрексат деңгейіне жүйелі мониторинг өткізу қажет. Метотрексат плазмадан жартылай шығарылу кезеңінің ұлғаюына және күтпеген уыттылыққа әкелетін асцит немесе плевралық жалқығы сияқты дене қуыстарындағы («үшінші кеңістік» деп аталатын) патологиялық сұйықтықтың жинақталуынан баяу шығарылады. Плевралық жалқықтары мен асцитті метотрексатпен емдеу басталғанға дейін дренаждау керек. Қан және лимфа жүйелері. Метотрексат анемия, аплазиялық анемия, панцитопения, лейкопения, нейтропения және/немесе тромбоцитопенияны туындата отырып, гемопоэзді бәсеңдетуі мүмкін. Осындай өмірге қатерлі асқынулардың бірінші белгілері: қызба, тамақ ауыруы, ауыз қуысының шырышты қабығының ойық жаралануы, тұмау тәрізді шағымдар, қатты қажу, мұрыннан қан кету және теріге қан құйылу болуы мүмкін. Жаңа түзілімдерді емдеу кезінде, егер тек болжамды пайдасы ауыр миелосупрессия қаупінен артық болса ғана, метотрексатпен емдеуді жалғастыруға болады. Ұзаққа созылатын ем кезінде егде жастағы пациенттерде мегалобластты анемия дамуы байқалды. Метотрексатты ойық жаралы ауру немесе ойық жаралы колит кезінде қолдануға болмайды. Бұрын жинақталатын миелоуыттылығы бар дәрілік препараттар қабылдаған пациенттерде, сондай-ақ сүйек кемігі аумағына сәулелі ем қабылдаудан кейінгі пациенттерде сүйек кемігінің резервтік мүмкіндіктерінің төмендеуін ескеру керек. Осындай пациенттерде қан түзу жүйесінің күштірек бәсеңдеуімен сүйек кемігінің метотрексатпен емге сезімталдығы артуы мүмкін. Метотрексатпен ұзаққа созылатын ем кезінде, қажет болса, сүйек кемігіне биопсия жасау керек. Бұлшықет жүйесі, қаңқа және дәнекер тін тарапынан бұзылулар. Метотрексат бір мезгілдегі сәулелі ем кезінде жұмсақ тіндер немесе сүйектердің зақымдану қаупін арттыруы мүмкін. Метотрексаттың жоғары дозаларымен ем кезінде, басқа симптомдардан тыс, мінез-құлық бұзылуларымен, фокальді сенсомоторлық симптомдармен (уақытша соқырлықты қоса), патологиялық рефлекстермен көрініс берген өтпелі жедел неврологиялық синдром байқалды. Осы құбылыстың нақты себебі түсініксіз. Бас ауыруынан салдану, кома және инсульт тәрізді көріністерге дейін өзгеріп отыратын ауыр неврологиялық жағымсыз реакциялар жағдайлары, ең алдымен, метотрексатты цитарабинмен біріктірілімде қабылдаған балалар мен жасөспірімдерде байқалды. ҚҚСП метотрексатпен бірге қолданғанда әсіресе метотрексатты жоғары дозада қабылдағаннан кейін өліммен аяқталатын жағдайды қоса, ауыр жағымсыз реакциялардың, соның ішінде сүйек кемігі функциясының күтпеген ауыр тежелуіне, аплазиялық анемия мен асқазан - ішек жолдары тарапынан уытты көріністердің байқалуына байланысты сақ болу керек. Бауыр функциясы. Бауыр функциясын зерттеу кезінде, бауыр фиброзының немесе бауыр биопсиясының басқа инвазивті емес зерттеулері кезінде тұрақты немесе елеулі ауытқулар анықталған жағдайда емдеуді бастауға болмайды немесе тоқтату керек. Трансаминазалар деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен екі-үш есе өтпелі жоғарылауы пациенттердің 13-20% - да жоғары байқалды. Бауыр ферменттері белсенділігінің тұрақты жоғарылауы және / немесе сарысулық альбумин деңгейінің төмендеуі ауыр гепатоуыттылықты көрсетуі мүмкін. Бауыр ферменттерінің белсенділігі тұрақты жоғарылаған жағдайда дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату туралы мәселені қарастыру керек. Гистологиялық өзгерістер, фиброз және сирек жағдайда бауыр циррозы кезінде бауыр функциясы көрсеткіштерінің қалыптан алдыңғы ауытқулары болмауы мүмкін. Трансаминазалар деңгейінің жоғарылауынсыз бауыр циррозы дамуының бірлі-жарым жағдайлары туралы хабарланды. Сондықтан бауырдың функционалды зерттеулеріне қосымша, бауыр жағдайын мониторингілеу үшін инвазивті емес диагностика әдістерін қолдануды қарастырған жөн. Бауыр биопсиясы пациенттің қатар жүретін ауруларын, анамнезі мен биопсиямен байланысты қауіптерін ескере отырып, жеке қарастырылуы тиіс. Гепатоуыттылық қаупінің факторларына анамнездегі алкогольді шамадан тыс тұтыну, бауыр ферменттері белсенділігінің тұрақты жоғарылауы, анамнездегі бауыр аурулары, отбасылық анамнездегі бауырдың тұқым қуалайтын аурулары, қант диабеті, семіздік, гепатоуытты препараттарды немесе анамнездегі басқа препараттарды көп қолдану және метотрексатпен ұзақ мерзімді емдеу жатады. Метотрексатпен емдеу кезінде бауырға ықтимал уытты әсер етуіне байланысты қосымша гепатоуытты препараттарды өте қажет болған жағдайда ғана қолдану керек. Алкогольді қолданудан аулақ болу керек. Басқа гепатоуытты дәрілік препараттарды қолданатын пациенттерде бауыр ферменттерінің белсенділігін мұқият мониторингтеу қажет. Инсулинге тәуелді қант диабеті бар пациенттерде трансаминазалар деңгейінің жоғарылауынсыз бауыр циррозы дамуының бірлі-жарым жағдайларының байқалуына байланысты метотрексатпен емдеу кезінде ерекше сақ болу керек. Метотрексат жедел гепатиттің, сондай-ақ өлім қаупі зор созылмалы гепатоуыттылықтың (фиброз және цирроз) дамуына түрткі болуы мүмкін, бірақ, олар әдетте ұзақ уақыт емдеу кезінде ғана туындайды. Бауыр ферменттерінің күрт жоғарылауы жиі байқалады; әдетте, олар өтпелі, симптомсыз болады және үнемі бауыр ауруларын кейіннен дамытатын маркерлер болып табылады. Созылмалы уыттылығы, әдетте, препаратты ұзақ уақыт қолданудан кейін (жалпы жиынтығы, 2 жыл немесе одан көп уақыт өткен соң) және кемінде 1,5 г жиынтық жинақтаушы дозасына жеткен соң туындады. Псориазы бар пациенттер қатысуымен жүргізілген зерттеулерде гепатоуыттылықтың жиынтық жинақтау дозасына байланысты болатыны және ол алкоголді шамадан тыс тұтынғанда, семіздік, қант диабеті болғанда және егде жастағы тұлғаларда күшейетіні көрсетілген. Метотрексатпен ұзақ емдеуден кейін жасалған бауыр биопсиясы көбінесе гистологиялық өзгерістерді анықтайды, сонымен қатар бауыр фиброзы мен циррозының дамуы туралы хабарланған. Метотрексат кейде өліммен аяқталатын В инфекциялық гепатитінің қайта белсенділенуін немесе С инфекциялық гепатиті ағымының өршуін туындатты. Кейбір жағдайларда метотрексат қабылдауды тоқтатудан кейін В инфекциялық гепатиті қайта белсенді болды. Анамнезінде В немесе С инфекциялық гепатиті бар пациенттерде бұрыннан келе жатқан бауыр ауруларын бағалау үшін клиникалық зертханалық талдаулар жасау қажет. Осы талдаулар нәтижелері бойынша кейбір пациенттер үшін метотрексатпен ем қолайсыз болуы мүмкін. Ықтимал қайталауына байланысты, белсенді емес созылмалы инфекциялар (мысалы, белдемелі теміреткі немесе туберкулез) болғанда, ерекше сақ болу керек. Жалпы алғанда, инсулинге тәуелді қант диабеті бар пациенттерде метотрексатпен емдеу кезінде трансаминазалар деңгейінің мезгіл-мезгіл жоғарылауынсыз бауыр циррозының бірлі-жарым жағдайлары болуына байланысты сақтықты жоғарылату қажет. Бүйрек функциясы. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде метотрексаттың шығарылу кезеңі ұзаратын болғнадықтан, емді ерекше сақтықпен және төмен дозалар қолданумен жүргізген жөн. Метотрексатпен емдеу кейбір зертханалық көрсеткіштердің (сарысудағы креатинин, мочевина және несеп қышқылы) артуымен бүйрек жұмысының нашарлауына және олигуриямен/ануриямен бүйректің жедел жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Бұл метотрексат пен оның метаболиттерінің бүйрек өзекшелерінде шөгуімен байланысты болуы ықтимал. Құсу, диарея, стоматит сияқты сусыздануға алып келетін жай-күйлер препарат деңгейлерінің жоғарылауына байланысты метотрексат уыттылығын арттыруы мүмкін. Бұл жағдайларда демеуші ем тағайындау және симптомдар басылғанша метотрексат қабылдауды тоқтату мәселесін қарастыру керек. Асқазан-ішек бұзылулары. Ойық жаралы стоматит немесе диарея, қан аралас құсу, нәжістің қара түске боялуы немесе нәжістен қан білінуінің дамуы болғанда метотрексат қабылдауды тоқтату керек, өйткені керісінше жағдайда геморрагиялық энтерит дамуы және ішек тесілуі нәтижесінде өлім болуы мүмкін. Жүйке жүйесі. Кальций фолинатымен бүркемелеу емімен біріктірілімде метотрексаттың жоғары дозаларымен көп рет ем қабылдаған пациенттерде, тіпті осының алдында мидың сәулеге шалдығуынсыз созылмалы лейкоэнцефалопатия байқалды. Метотрексатты пероральді қабылдаған пациенттерде лейкоэнцефалопатияның дамуы туралы хабарламалар бар. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) Метотрексатты әдетте басқа иммунодепрессивті дәрілік препараттармен бірге қабылдаған пациенттерде үдемелі мультифокальды лейкоэнцефалопатияның (ҮМЛ) даму жағдайлары туралы хабарланды. ҮМЛ өлімге әкелуі мүмкін және оны жаңа неврологиялық симптомдар пайда болған немесе осы симптомдар нашарлаған кезде иммунитеті әлсіреген пациенттерде дифференциалды диагностиканы жүргізу кезінде ескеру керек. Өкпе функциясы. Өкпе функциясының бұзылулары бар пациенттерде ерекше сақтану талап етіледі. Өкпе асқынулары, плевралық жалқық, альвеолит немесе құрғақ тітіркендіргіш жөтел, қызба, жалпы дімкәстік, жөтел, кеуде қуысының ауыруы, ентігу, гипоксемия және кеуде қуысы ағзаларының рентген түсірілімдеріндегі инфильтраттар сияқты симптомдарымен болатын пневмонит немесе метотрексатпен ем аясында туындаған спецификалық емес пневмония өліммен аяқталуы мүмкін қауіптілігі зор зақымдану белгілері болуы мүмкін. Өкпе биопсиясының зерттеуінде әртүрлі өзгерістер (мысалы, интерстициальді ісіну, мононуклеарлы инфильтраттар немесе казеоз некрозынсыз гранулема) айқындалды. Осындай асқынулар күмән тудырғанда метотрексат дереу тоқтатылып, атап айтқанда, инфекциялар мен ісіктердің бар-жоғын анықтау үшін мұқият тексеру өткізіледі. Метотрексат туғызған өкпе аурулары емнің кез келген уақытында туындауы, үнемі толық қайтымды сипатта болмауы және аптасына 7,5 мг сияқты шағын дозаларымен емдеу кезінде байқалуы мүмкін. Бұдан бөлек, ревматизмдік және басқа аутоиммундық ауруларда метотрексат қабылдау аясында өкпенің альвеолярлық геморрагиялары дамыған жағдайлар хабарланды. Осы жағымсыз реакция васкулитпен және басқа қатар жүретін аурулармен байланысты болуы мүмкін. Өкпеден альвеолярлық қан кету күмән тудырғанда диагнозды растау үшін шұғыл тексеру өткізу мүмкіндігін қарастыру керек. Метотрексатпен ем кезінде, Pneumocystis jirovecii туғызған пневмонияны қоса, өлім қаупі зор оппортунистік инфекциялар дамуы мүмкін. Пациенттерде пульмонологиялық симптомдар білінген жағдайда Pneumocystis jirovecii жұқтыру мүмкіндігінің бар-жоғын қарау керек. Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар. Метотрексатты бір рет немесе ұзақ қабылдаудан кейін Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) сияқты күрделі, кейде өліммен аяқталатын тері реакцияларының дамуы хабарланды. Метотрексатпен қатарлас ем кезіндегі УФ сәулелену псориаз өршуін туғызуы мүмкін. Дерматит және күнге күйіп қалу метотрексат әсер еткенде бұрын «сәулеге шалдығу» феноменімен ("recall" reactions) сәулеленуге ұшыраған аумақта да дамуы мүмкін. Иммундық жүйе. Цитостатиктермен ем аясында тірі вакциналармен вакцинация жасалған соң инфекциялардың даму қаупі артады. Метотрексат қабылдап жүрген пациенттерде шешекке қарсы вакцинациядан кейін сиыр шешегінің диссеминацияланған инфекциясының дамуы туралы хабарламалар бар. Цитостатиктер тұмауға қарсы вакцинациядан кейін антиденелер түзілуін төмендетуі мүмкін. Метотрексат вакцинацияға берілген жауапты бұзуға және иммунологиялық (иммундық реакцияны бағалауға арналған) талдаулардың нәтижелерін бұрмалауға қабілетті. Метотрексатпен ем кезіндегі вакцинация тиімсіз болуы мүмкін, сондықтан тірі вакциналарды қолдануға болмайды. Белсенді инфекцияларға шалдыққан пациенттерде метотрексат қолданылғанда сақтық шарасын қадағалау керек. Метотрексат айқын немесе зертханалық расталған иммун тапшылығы синдромы бар пациенттерде қарсы көрсетілімді. Сондай-ақ, желшешек вирусы немесе белдемелі теміреткі вирусы сияқты қоздырғыштар әсеріне ұшырайтын пациенттерде метотрексатты қолданғанда сақ болу керек. Қатерлі жаңа түзілімдер. Басқа да цитостатиктер сияқты, метотрексат тез өсетін ісіктері бар пациенттерде ісік лизисі синдромын туғызуы мүмкін. Қатар жүргізілетін демеуші және фармакологиялық шаралар осындай асқынуларды болдырмауы немесе жеңілдетуі мүмкін. Метотрексаттың төмен дозаларымен ем аясында кейбір жағдайларда метотрексатты тоқтатудан кейін өз бетінше басылған қатерлі лимфомалардың жиі емес даму жағдайлары хабарланды. Лимфоманың дамуында әуелі метотрексатпен емді тоқтатып, ал егер лимфома өз бетінше басылмаса ғана тиісті қажетті емді бастау керек. Жақында жүргізілген зерттеу метотрексатпен емдеу аясында лимфома ауруының жоғарылауын анықтаған жоқ. Фолий қышқылын қолдану. Фолаттар тапшылығы метотрексат уыттылығын арттыруы мүмкін. Фолий қышқылын немесе фолин қышқылын қолдану метотрексат уыттылығын төмендетуі мүмкін (асқазан-ішек симптомдары, стоматит, алопеция және бауыр ферменттерінің артуы). Фолий қышқылының препараттарын қолданар алдында фолий қышқылын енгізу әсіресе, 50 жастан асқан ересек пациенттерде В12 дәруменінің жетіспеушілігін жасыруы мүмкін болғандықтан, В12 дәруменінің концентрациясын бағалау ұсынылады Фертильділік және ұрпақ өрбіту функциясы Фертильділік Метотрексатпен емдеу кезінде және онымен емдеуді тоқтатқаннан кейін қысқа мерзімде олигоспермия, етеккір циклінің бұзылуы мен аменорея, сондай-ақ, емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтымды болатын сперматогенез мен оогенезге әсер ету арқылы фертильділіктің бұзылуы туралы хабарланды. Тератогендік-репродуктивті қауіп Метотрексат эмбриоуытты, шарананың өліміне және зақымдалуына әкелуі мүмкін. Сондықтан бала туу жасындағы әйел пациенттермен ұрпақ өрбіту функциясына, жүктіліктің тоқтауына және туа біткен ақауларға әсер етуінің ықтимал қауіптері туралы сөйлесу керек. Препаратты қабылдағанға дейін жүктіліктің болмауына көз жеткізу керек. Бала туу жасындағы әйелдер метотрексатпен емдеу кезінде және кем дегенде келесі 6 ай ішінде контрацепцияның сенімді әдістерін қолдануы керек. Метотрексат қабылдаған ер адамдар емдеуді тоқтатқаннан кейін кем дегенде 3 ай ішінде және одан кейін контрацепцияның сенімді әдістерін қолдануы керек. Метотрексатпен емдеу сперматогенездің ауыр және ықтимал қайтымсыз бұзылуларына әкелуі мүмкін болғандықтан, емдеуді бастамас бұрын ер адамдарға шәуетті сақтау мүмкіндігі туралы хабарлау керек. Ұсынылатын тексерулер және қауіпсіздік шаралары: Метотрексатпен емдеу кезінде пациенттер кез келген уыттану симптомдарын уақтылы анықтау үшін мұқият бақылауда болуы керек. Метотрексатпен емдеуді бастамас бұрын: бауыр ферменттерінің (АСТ, АЛТ, СФ), билирубин, сарысулық альбумин деңгейін анықтаумен лейкоциттер мен тромбоциттердің дифференциялық есептелетін толық қан талдауын, бүйрек функциясы көрсеткіштерінің (қажет болса, креатинин клиренсін анықтаумен) талдауын орындау, гепатиттер вирустарына (A, B, C) серологиялық зерттеу жүргізу қажет, қажеттілігі болса, туберкулезді жоққа шығару және кеуде қуысы ағзаларының рентгенографиясын жасау керек. Өкпе ауруының (мысалы, интерстициальді пневмония), бар-жоғына күмән туындағанда, сондай-ақ бастапқы референттік көрсеткіштер болғанда сыртқы тыныс алу функциясын зерттеу мақсатқа сай. Қан сарысуындағы метотрексат деңгейлерін, әсіресе, метотрексаттың жоғары дозаларымен ем кезінде және одан кейін жүйелі бақылап отыру қажет. Метотрексат дозасын түзету және тиісті емдік шараларды қабылдау метотрексатпен емдеу аясында уыттылық пен ықтимал өлімді айтарлықтай төмендетуі мүмкін. Атап айтқанда, метотрексат деңгейлерінің жоғарылауы немесе осы препарат деңгейлерінің баяу төмендеуі дамитын қауіп плевралық жалқығы, асциті бар, асқазан-ішек жолы бітеліп қалған, осының алдында цисплатинмен емделген, дегидратацияланған, несеп рН көрсеткіші төмендеген немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде болуы мүмкін. Осындай пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс. Кейбір пациенттерде тіпті жоғарыда аталған жай-күйлер болмаса да, метотрексаттың баяу шығарылуын байқауға болады. Осындай пациенттерді препаратпен ем басталған соң алғашқы 48 сағат ішінде анықтау маңызды, себебі керісінше жағдайда метотрексат уыттылығы қайтымсыз болуы мүмкін. Метотрексатпен 100 мг/м2 және одан көп дозаларда емдеуден кейін кальций фолинатын қолданумен бүркемелеу емін жүргізу қажет. Қалыпты дәнекер тінін ауыр уытты жағымсыз әсерлерден қорғау үшін кальций фолинатының дозасы метотрексат дозасына және инфузия ұзақтығына қарай таңдалады. Кальций фолинатын қолданумен бүркемелеу емі метотрексатпен ем жүргізуден кейін 42-48 сағат ішінде басталады, метотрексат деңгейлері кем дегенде 24, 48 және 72 сағаттан соң, ал егер қажет болса, одан әрі кальций фолинатымен бүркемелеу емінің қажетті ұзақтығын белгілеу мақсатында бақыланады. Метотрексатпен ем кезінде алғашқы 2 аптада апта сайын, содан соң ай ішінде әр 2 аптада, одан кейін, лейкоциттер санына және пациенттің жай-күйіне қарай, келесі 6 айда және одан әрі әр 3 ай сайын кемінде айына бір рет мына шаралар өткізілуі тиіс: Доза өзгерген кезде жиі тексерулер қажет болуы мүмкін. Атап айтқанда, егде жастағы пациенттер уыттылықтың ерте белгілерін анықтау үшін қысқа уақыт аралығында тексеруден өтуі тиіс. Шырышты қабықтар өзгерістерінің бар-жоғы тұрғысынан ауыз қуысын және тамақты күнделікті тексеру Қанның пішінді элементтері мен тромбоциттер есептелетін жалпы қан талдауы (күнделікті немесе одан сирек, бірақ кемінде аптасына бір рет). Метотрексат жоғары дозаларда қамтылған біріктірілген емді бастар алдында лейкоциттер мен тромбоциттер саны сәйкес емдеу хаттамаларында көрсетілген ең төмен мәндерден жоғары болуы тиіс (лейкоциттер: 1000-1500/мкл, тромбоциттер: 50000-100000/мкл). Айналымдағы лейкоциттер, нейтрофилдер мен тромбоциттердің ең төмен деңгейі, әдетте, метотрексатты вена ішіне қолданудан кейін 5-тен 13 күнге дейінгі кезеңде білінеді (14-тен 28 күнге дейінгі қалыпқа келу кезеңімен). Лейкоциттер мен нейтрофилдер саны кейде екі есе төмендеуі мүмкін: бірінші рет 4-7 күн өткен соң, ал екінші рет 12-21 күн өткен соң білініп, ең төменгі мәндері кейіннен қалыпқа келеді. Бауырдың функционалдық сынамалары. Трансаминазалар деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен екі есе немесе үш есе жоғары өткінші артуы пациенттердің 13-20%-да байқалды. Бұл, әдетте, емдеу сызбасын өзгертуді талап етпейді. Дегенмен де, бауыр ферменттері деңгейлерінің патологиялық өзгерістері және (немесе) сарысулық альбумин деңгейінің төмендеуі ауыр гепатоуыттылықты көрсетуі мүмкін. Бауыр ферменттері деңгейінің тұрақты жоғарылауы жағдайында препарат дозасын азайту немесе емді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Бауыр функциясының ұзақ уақыттан бері келе жатқан елеулі бұзылулары бар пациенттерде кез келген жағдайда метотрексатты тоқтату керек. Бауыр ферменттерін анықтау бауыр зақымдануының морфологиялық белгілерімен өзара байланысты, яғни аминотрансферазалардың қалыпты деңгейінде гистологиялық айқындалған фиброз немесе бауыр циррозы болуы мүмкін. Ауыр псориаз жағдайларына қатысты ақпаратты «Бауыр биопсиясынан» қараңыз. Бүйрек функциясын бақылау. Бүйрек функциясын функционалдық бүйрек сынамаларының және несеп талдауларының көмегімен бақылап отыру керек. Метотрексатпен емнің 2 және 3 тәулігінде, ерте сатылардағы метотрексат шығарылуының бұзылуларын анықтау мақсатында креатинин, мочевина және электролиттер деңгейін бақылап отыру ұсынылады. Бүйрек функциясының бұзылу белгілері болғанда (мысалы, осының алдындағы метотрексатпен ем кезінде айқын білінген жағымсыз әсерлерінде немесе несеп шығару жолдарының бітелуінде) креатинин клиренсін анықтау керек. Креатинин деңгейі көтерілгенде препарат дозасын азайту керек; Қан сарысуындағы креатинин деңгейінің мәндері 2 мг/дл-ден жоғары немесе креатинин клиренсі 50 мл/мин-ден төмен болса, метотрексатпен емдеу қарсы көрсетілімді. Егер бүйрек функциясының немесе бүйректің шектік функциясының бұзылуының ықтималдығы болса (мысалы, егде жаста) жиірек мониторинг өткізу керек. Бұл, егер метотрексаттың шығарылуына ықпал етуге, нефроуытты әсер көрсетуге (мысалы, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілік препараттар) немесе қан түзілуінің бұзылуын туғызуға қабілетті басқа препараттар қолданылғанда, ерекше маңызды. Қауіп факторлары болғанда (бүйрек, оның ішінде өкпе функциясының бұзылуы сияқты) метотрексатпен бірге ҚҚСП қолдану ұсынылмайды. Құсу, диарея немесе стоматит сияқты дегидратацияға әкелетін жай-күйлер оның деңгейлерінің жоғарылауы салдарынан метотрексат уыттылығын күшейтуі мүмкін. Ондай жағдайларда метотрексат қабылдауды симптомдар басылғанша тоқтата тұру керек. Метотрексат қабылдаудан кейін 48 сағат ішінде оның концентрациясын тексеру маңызды, себебі оның жоғарылауы қайтымсыз уыттануға алып келуі мүмкін. Егер несепте рН 7,0-ден төмен болса, метотрексатпен емді орташа жоғары және жоғары дозаларда бастауға болмайды. Несептегі рН көрсеткішін препаратты қабылдаудан кейін кем дегенде алғашқы 24 сағат ішінде жүйелі бағалау арқылы несептің сілтіленуін бақылап отыру керек (рН 6,8 тең немесе одан артық). Тыныс алу жүйесін бағалау. Пациенттерді емдеудің басында және әр келесі қаралған сайын өкпе функциясының бұзылу симптомдарының бар-жоғын тексеру, сондай-ақ қажет болса өкпе функциясына тест өткізу керек. Метотрексатпен ем аясында туындайтын өкпе симптомдары (әсіресе, құрғақ өнімсіз жөтел) немесе спецификалық емес пневмонит қауіптілігі зор бұзылуды көрсетуі мүмкін және кейін мұқият тексерумен емнің тоқтатылуын талап етеді. Клиникалық өзгергіштігіне қарамастан, метотрексат туғызған өкпе ауруы бар пациенттерде әдетте қызба, жөтел, ентігу және гипоксемия байқалады. Инфекцияны жоққа шығару үшін кеуде қуысы ағзаларына рентгенография жасау керек. Қан эозинофилиясымен және плевралық жалқықпен жиі астасатын жедел немесе созылмалы интерстициальді пневмонит емнің кез келген уақытында туындауы мүмкін, бұл жөнінде препараттың төмен дозаларын қолдану кезінде хабарланды. Бұл аурулар әрдайым қайтымды бола бермейді, сонымен қатар өлімге әкелетін жағдайлар туралы хабарланған. Пациенттерге пневмонияның даму қаупі туралы хабарлау және тұрақты жөтел немесе ентігу пайда болған кезде дереу дәрігерге жүгінуді ұсыну керек. Ревматологиялық және басқа аурулар кезінде пайдаланылатын метотрексатпен ем кезінде өкпеден альвеолярлық қан кету хабарланды. Бұл васкулитпен және басқа қатар жүретін аурулармен де байланысты болуы мүмкін. Өкпеден альвеолярлық қан кету күмәні туындағанда диагнозды растау мақсатында шұғыл тексеру өткізу мүмкіндігін қарастыру керек. Өкпе симптомдары бар пациенттерде метотрексат қабылдауды тоқтату және инфекция мен ісікті жоққа шығару үшін мұқият тексеру өткізу керек (кеуде қуысына рентгенологиялық зерттеуді қоса). Өкпе ауруына күмән туындағанда кортикостероидтармен емді тағайындау қажет, ал метотрексатпен емді енді жаңғыртпаған жөн. Өкпемен байланысты симптомдар жылдам диагностикалау мен метотрексатпен емдеуді тоқтатуды талап етеді. Метотрексат тудырған пневмонит сияқты өкпе аурулары жедел және ем кезінде кез келген сәтте туындауы мүмкін, үнемі толық қайтымды бола бермейді және барлық дозаларда (аптасына 7.5 мг төмен дозаларын қоса) байқалады. Белсенді емес созылмалы инфекциялар (мысалы, белдемелі теміреткі, туберкулез, В немесе С гепатиті) болғанда олардың белсенділену қаупіне орай, ерекше сақ болу қажет. Осының алдындағы қарқынды сәулелік емнен кейінгі жалпы жай-күйі әлсіреген пациенттерді, сондай-ақ жасөспірім және егде жастағы пациенттерді ерекше қатаң қадағалау қажет болады. Метотрексат қабылдаған онкологиялық пациенттерде дамуын неонкологиялық көрсеткіштер бойынша метотрексатпен емдеу кезінде жоққа шығаруға болмайтын энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия байқалды. Емнің басында, препарат дозасын өзгерткенде немесе метотрексат деңгейлерінің жоғарылау қаупінің арту кезеңдерінде (мысалы, дегидратация, бауыр функциясының бұзылуы, ҚҚСП сияқты қатарлас препараттарды қосымша қолдану немесе дозасын арттыру кезінде) жиірек тексеру қажет болуы мүмкін. Егде жастағы пациенттерде қолдану. Егде жастағы пациенттерді емдеу кезінде де айрықша сақтану қажет болады. Пациенттерді уыттанудың ерте белгілері тұрғысынан жиі тексеру керек. Метотрексаттың клиникалық фармакологиясы егде жастағы пациенттерде толық зерттелмеді. Метотрексат дозасын, әдетте, егде жаста бауыр және бүйрек функциясының бұзылуына сәйкес түзету керек. Метотрексат дәрілік препаратының құрамында лактоза моногидраты бар. Сирек кездесетін тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, лопарей лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл препаратты қабылдамауы керек. Метотрексат дәрілік препаратының құрамында аллергиялық реакцияларды туғызуы мүмкін хинолинді сары (Е 104), күн батар түстес сары (Е 110), индигокармин (Е 132) бояғыштары бар. Метотрексат құрамында бояғыштар болуына байланысты балаларда қолдануға қарсы көрсетілімді. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек функциясы әлсіреген пациенттер келесі сызбаны пайдалана отырып, метотрексатты абайлап қабылдау керек: Креатинин клиренсі (мл/мин) — дозаның % бөлігі > 80 — толық доза 80 — 75% 60 — 63% 50 — 56% < 50 — метотрексатты қолдануға болмайды Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Метотрексатты қазіргі уақытта немесе анамнезінде, әсіресе алкогольді тұтынумен байланысты бауырдың айқын аурулары бар пациенттерде аса сақтықпен қабылдау керек. Егер билирубин мәндері >5 мг / дл (85,5 мкмоль / л) құрайтын болса, метотрексат қарсы көрсетілімімді болады. Егде жастағы пациенттер Бауыр мен бүйрек функциясының төмендеуіне, сондай-ақ фолат қорының азаюына байланысты егде жастағы (55 жастан асқан) пациенттерде дозаны төмендетуді қарастыру керек. Егде жастағы пациенттер уыттылықтың ерте белгілерінің бар-жоғына тексерілуі керек. Сұйықтықтың патологиялық жинақталуы бар пациенттер (плевралық жалқық, асцит) Дене қуыстарында сұйықтықтың патологиялық жинақталуы бар пациенттерде (асцит, плеврит) метотрексаттың плазмадан жартылай шығарылу кезеңі 4 есе артуы мүмкін, сондықтан метотрексат дозасын төмендету және кейбір жағдайларда оны тоқтату қажет болуы мүмкін. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер/әйелдердегі контрацепция Метотрексатпен емдеу кезінде жүкті болу мүмкіндігі жоққа шығарылуы тиіс. Емдеу кезінде және метотрексатпен емдеуді тоқтатқаннан кейін кемінде 6 ай ішінде контрацепцияның сенімді әдістерін қолдану керек. Бала туу жасындағы әйелдерге емдеу басталғанға дейін метотрексатке байланысты ақаулардың пайда болу қаупі туралы хабарлау қажет. Жүктілікке тестілеу емдеуді бастамас бұрын орындалуы керек. Емдеу кезінде жүктілікке тестілеу клиникалық қажеттіліктерге сәйкес қайталанады (мысалы, контрацептивтік үзілістерінен кейін). Бала тууға қабілетті пациенттерге жүктіліктің алдын алу және жоспарлау бойынша кеңес беру керек. Метотрексатпен емдеу кезінде жүктілік жағдайында жұптарға шаранаға болатын ауыр қауіптер туралы толық ақпарат берілуі керек. Ерлер контрацепция Метотрексаттың шәуетте жиналып-жиналмайтыны белгісіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде метотрексаттың геноуытты екендігі көрсетілген, сондықтан шәуетке геноуытты әсер ету қаупін толығымен жоққа шығаруға болмайды. Шектеулі клиникалық деректер әкесі метотрексатты төмен дозада (аптасына 30 мг-ден аз) қолданған кезде даму ақауларының немесе түсік түсіру қаупінің жоғарылауын көрсетпеді. Жоғары дозалар үшін шәуетке әсер ету нәтижесінде даму ақауларының немесе түсік түсіру қаупін бағалау үшін деректер жеткіліксіз. Сақтық шарасы ретінде жыныстық белсенді ер жынысты пациенттерге немесе олардың жұптастарына ер жынысты пациентті емдеу кезінде және метотрексатты тоқтатқаннан кейін кемінде 3 ай ішінде сенімді контрацепция құралдарын қолдану ұсынылады. Емдеу кезінде және метотрексатты қабылдауды тоқтатқаннан кейін 3 ай ішінде ер адамдарға шәуетті тапсыруға болмайды. Педиатрияда қолдану Обыр химиотерапиясын қоспағанда, балаларда метотрексат қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Құрамында бояғыштардың болуына байланысты бұл дәрілік препарат балаларда қолдануға көрсетілмеген. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Метотрексат көлік құралдарын және ықтимал қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне болмашы немесе орташа әсер етеді. Кейбір жағдайларда шаршау және бас айналу сияқты ОЖЖ тарапынан болатын симптомдар көлік құралын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетін бұзуы мүмкін. Алкогольмен бірге қабылдағанда әсер ету дәрежесі артады.

Метотрексат жүктілік кезінде неонкологиялық аурулар болғанда қарсы көрсетілімді. Метотрексатпен емдеу кезінде және метотрексатты қабылдауды тоқтатқаннан кейін 6 айға дейінгі кезеңде жүктілік болған жағдайда, шаранаға теріс әсер ету қаупі туралы мамандармен сөйлесіп, шарананың қалыпты дамуын растау үшін ультрадыбыстық зерттеу жүргізу қажет. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде метотрексаттың әсіресе жүктіліктің бірінші триместрде, ұрпақ өрбітуге уыттылығының бары дәлелденді. Метотрексат адамдар үшін тератогенді; өздігінен түсік түсіру және/немесе метотрексатқа байланысты даму ақаулары (мысалы, бас сүйектің, аяқ-қолдардың, жүрек-тамыр және жүйке жүйесінің даму ақаулары) туралы хабарланды. Метотрексат тератогендік әсерге ие және жүктілік кезінде әсер еткен жағдайда өздігінен түсік түсіру, шарананың құрсақішілік дамуының кідіруі және туа біткен ақаулар қаупінің жоғарылауына әкеледі. – Өздігінен түсік түсіру басқа препараттарды қабылдаған салыстырмалы аурулары бар пациенттерде көрсетілген 22,5% жиілікпен салыстырғанда метотрексатты төмен дозада (30 мг/аптадан аз) қабылдаған жүкті әйелдердің 42,5% - да сипатталған. – Жүктілік кезінде басқа препараттарды қабылдаған салыстырмалы аурулары бар пациенттердегі шамамен 4% жиілікпен салыстырғанда метотрексатты төмен дозада (30 мг/аптадан аз) қабылдаған әйелдерде тірі балалардың туылу жағдайларының 6,6% -да дамудың ауыр ақаулары байқалды. Жүктілік кезінде аптасына 30 мг-ден жоғары дозада метотрексаттың әсер етуі туралы жеткіліксіз деректер бар, алайда өздігінен түсік түсіру және туа біткен ақаулар жиілігі жоғары болуы мүмкін. Метотрексатпен емдеу ұрық біткенге дейін тоқтатылған кезде қалыпты жүктілік туралы хабарланды. Метотрексат емшек сүтіне еніп, нәрестеге уытты әсер ететін болғандықтан, емдеу кезінде бала емізуге болмайды. Егер лактация кезінде метотрексатпен емдеу қажет болса, емдеуді бастамас бұрын емізуді тоқтату керек. Метотрексат сперматогенезге және оогенезге ықпал етеді және фертильділікті төмендетуі мүмкін. Метотрексат қолданудың олигоспермияны, етеккір оралымының бұзылуын және аменореяны туындататыны хабарланды. Атап көрсетілген әсерлер емді тоқтатудан кейін қайтымды болады. Метотрексат геноуытты әсер етуі мүмкін болғандықтан, жүктілікті жоспарлаған барлық әйелдерге емдеуді бастамас бұрын генетикалық кеңес беру орталығына жүгіну ұсынылады. Ер адамдар емді бастамас бұрын шәуетті сақтау мүмкіндігі туралы кеңес алуы керек.

Бүйрек уыттылығының жоғарылауы метотрексаттың жоғары дозаларымен және ықтимал нефроуытты химиотерапиялық препараттармен (мысалы, цисплатинмен) біріктіріп емдеу кезінде туындауы мүмкін. Азот тотығын (азоттың шала тотығын) қолдану ауыр болжанбайтын миелосупрессия және стоматит сияқты уыттылықтың жоғарылауына әкелетін метотрексаттың фолат метоболизміне әсерін күшейтеді. Бұл әсерді кальций фолинатын енгізу арқылы азайтуға болатынына қарамастан, оларды бір мезгілде қолдануды болдырмау керек. L-аспарагиназа бір мезгілде қолданғанда метотрексаттың антагонисті болып табылады. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде салицил қышқылын қоса ҚҚСП қолдану метотрексаттың өзекшелі секрециясын төмендетеді және осылайша оның уыттылығын арттыруы мүмкін. Метотрексаттың төмен дозалары бар ҚҚСП мен салицилаттарды бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. ҚҚСП және әсіресе метотрексаттың жоғары дозаларын бір мезгілде қолданғанда, сүйек кемігі функциясының күтпеген ауыр тежелуін, аплазиялық анемияны және асқазан-ішек уыттылығын қоса, өлімге әкелетін ауыр жағымсыз реакциялар туралы хабарланды. Егер бүйрек функциясының бұзылуы сияқты, тіпті шектес болса да қауіп факторлары болса қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Метотрексат пен негізгі емдеуді (мысалы, алтын препараттары, пеницилламин, гидроксихлорокин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) бірге қолдану зерттелмеген, метотрексаттың уытты әсерінің жоғарылауын жоққа шығаруға болмайды. Протон сорғысының тежегіштерін (омепразол, пантопразол, лансопразол) бір мезгілде қолдану метотрексаттың бүйрек элиминациясының бәсеңдеуіне немесе тежелуіне және метотрексат уыттылығының клиникалық белгілері мен симптомдарының дамуымен оның қан плазмасындағы деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде ерекше сақ болу керек. Метотрексатпен гепатоуытты әсердің пайда болу ықтималдығы алкогольді үнемі тұтынумен, сондай-ақ метотрексатты және басқа гепатоуытты препараттарды бір мезгілде қолданумен, мысалы, азатиоприн, лефлуномид, ретиноидтар, сульфасалазиннің жоғары дозасы кезінде артады. Басқа гепатоуытты препараттарды қабылдайтын пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс. Метотрексатпен емдеу кезінде алкогольді ішуден аулақ болу керек. Метотрексат қан ақуыздарымен байланыса отырып, биожетімділікті (дозаның тікелей емес жоғарылауын) және соған сәйкес уыттылықты арттыра отырып, басқа дәрілік препараттармен ығыстырылуы мүмкін: амидопирин туындылары, парааминобензой қышқылы, барбитураттар, доксорубицин, пероральді контрацептивтер, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилаттар, сульфаниламидтер, тетрациклиндер, транквилизаторлар, сульфонилмочевина туындылары, пенициллиндер, пристинамицин және левомицетин. Сондықтан метотрексатты бір мезгілде қолдануды мұқият бақылау керек. Өзекшелі секрецияның төмендеуі және соның салдарынан метотрексат уыттылығының жоғарылауы, әсіресе төмен дозалар ауқымында, келесі препараттардан туындауы мүмкін: парааминогипур қышқылы, қабынуға қарсы стероидты емес препараттар, пробенецид, салицилаттар, сульфаниламидтер және басқа да әлсіз органикалық қышқылдар. Сондықтан метотрексатты бір мезгілде қолдануды мұқият бақылау керек. Пенициллиндер (мысалы, амоксициллин) және сульфаниламидтер кейбір жағдайларда плазмадағы оның концентрациясының жоғарылауына және осылайша гематологиялық және асқазан-ішек уыттылығының пайда болу қаупіне әкеле отырып, метотрексаттың бүйрек арқылы шығарылуын төмендетуі мүмкін. Ципрофлоксацин бүйректің өзекшелі секрециясын төмендетеді; метотрексатты осы препаратпен қолдануды мұқият бақылау керек. Тетрациклиндер, левомицетин және кең спектрлі ас қорыту жолына нашар сіңетін антибиотиктер сияқты пероральді антибиотиктер метотрексаттың сіңуін төмендетуі немесе ішек флорасын бәсеңдету және метотрексаттың бактериялық метаболизмін тежеу арқылы энтерогепатиттік айналымға әсер етуі мүмкін. Сүйек кемігі тарапынан жағымсыз реакцияларды тудыруы мүмкін препараттарды (мысалы, амидопирин, фенитоин, сульфаниламидтер туындылары, триметоприм мен сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин, цитостатиктер) бір мезгілде немесе бұрын қабылдаған кезде гемопоэздің айқын бұзылуларының даму мүмкіндігін ескеру қажет. Организмде фолат тапшылығын тудыратын дәрілік препараттармен біріктіру (мысалы, сульфаниламидтер, триметоприм мен сульфаметоксазолдың біріктірілімі) метотрексаттың уыттылығын арттыруы мүмкін. Организмдегі фолий қышқылының тапшылығынан зардап шегетін пациенттерде метотрексатты қолданған кезде ерекше сақ болу керек. Екінші жағынан, құрамында фолий қышқылы немесе олардың туындылары бар препараттарды немесе дәрумендерді бір мезгілде қолдану метотрексат тиімділігін нашарлатуы мүмкін. Метотрексаттың сульфасалазинмен біріктірілімі метотрексаттың тиімділігін арттыруы және нәтижесі ретінде фолий қышқылы синтезінің сульфасалазинмен тежелуіне байланысты жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін болғанымен, алайда, бірқатар зерттеулерде олар тек сирек жағдайларда байқалды. Метотрексат теофиллин клиренсін төмендетуі мүмкін; метотрексатпен бір мезгілде қолданғанда плазмадағы теофиллин деңгейін үнемі анықтау қажет. Метотрексатпен емдеу кезінде аденозин рецепторларындағы метотрексат пен метилксантиндердің өзара әрекеттесуіне байланысты метотрексат тиімділігі төмендеуі мүмкін болғандықтан, құрамында кофеин немесе теофиллин бар сусындарды (кофе, құрамында кофеин бар алкогольсіз сусындар, қара шай) шамадан тыс тұтынудан аулақ болу керек. Метотрексат пен лефлуномидті бірге қолдану панцитопенияның даму қаупін арттыруы мүмкін. Метотрексат плазмадағы меркаптопурин деңгейінің жоғарылауына әкеледі. Сондықтан олардың біріктірілімі дозаны түзетуді қажет етуі мүмкін. Триамтерен мен метотрексатты бір мезгілде қолдану кезінде сүйек кемігі функциясының тежелуі және фолат деңгейінің төмендеуі жағдайлары сипатталған. Амиодарон псориазды емдеу үшін метотрексат қабылдаған пациенттерде терінің ойық жарасының дамуына әкелді. Метотрексатпен және ПУВА емдеумен бір мезгілде бірмезгілде емдеу кезінде псориазы бар кейбір пациенттерде терінің обыры туралы хабарланды. Метотрексатты қолданған кезде сәулелік емдеу жұмсақ тіндер немесе сүйектер некрозының қаупін арттыруы мүмкін. Колестирамин энтерогепатиттік айналымды бұза отырып, бүйрек функциясын бұзбастан метотрексаттың шығарылуын арттыра алады. Эритроциттік масса мен метотрексатты бір мезгілде қолданғанда уыттылықтың жоғарылауына байланысты пациентті арнайы бақылау қажет. Қан сарысуындағы метотрексаттың тұрақты жоғары деңгейі пайда болуы мүмкін. Кейбір жағдайларда метотрексат пен кортикостероидтарды бірге қолдану белдемелі герпес немесе постгерпестік невралгиясы бар пациеннттерде диссеминацияланған герпеске әкелді. Метотрексатпен бірге қолданылатын пириметамин немесе котримоксазол осы препараттармен және метотрексатпен дигидрофолий қышқылы редуктазасының аддитивті тежелуі салдарынан панцитопенияны тудыруы мүмкін (сульфаниламидтер мен метотрексат арасындағы өзара әрекеттесу жоғарыдан қараңыз). Алкогольді үнемі тұтыну және гепатоуытты препараттарды қабылдау метотрексаттың гепатоуытты жағымсыз реакцияларының ықтималдығын арттырады. Гемауытты дәрілік препараттарды қосымша қабылдау (мысалы, метамизол) метотрексаттың ауыр гемауытты әсерінің ықтималдығын арттырады. Метотрексат, құрысуға қарсы препараттар (қан сарысуындағы метотрексат деңгейінің төмендеуі) мен 5-фторурацил (5-фторурацилдің жартылай шығарылу кезеңінің ұлғаюы) арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерді ескеру қажет. Метотрексат пен ревматизмге қарсы препараттарды (мысалы, алтын, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин қосылыстары) бір мезгілде қолданғанда, әдетте метотрексаттың уытты әсерінің жоғарылауын күтуге болмайды. Метотрексаттың иммуномодуляциялық препараттармен біріктірілімі, әсіресе ортопедиялық хирургия жағдайында, инфекцияға жоғары сезімталдыққа байланысты сақтықпен қолданылуы керек. Метотрексаттың кешіктірілетін клиренсін басқа цитостатикалық препараттармен бір мезгілде қолдану кезінде ескеру қажет. Иммундық жүйеге әсер етуі мүмкін болғандықтан, метотрексат вакцинация нәтижелерін және тиісті зерттеулерді бұрмалауы мүмкін (яғни иммундық реакцияны бағалау үшін жүргізілетін иммунологиялық тестілеулер). Метотрексатпен емдеу кезінде тірі вакциналармен вакцинациялаудан аулақ болу керек. Метотрексат кумарин тәрізді пероральді антикоагулянттардың (аценокумарол, фенпрокумон) әсерін күшейте алады (кумарин туындыларының ыдырауын азайту арқылы протромбин уақытының ұзаруы). Леветирацетам мен метотрексатты бір мезгілде қолдану метотрексат клиренсін төмендетеді және қандағы метотрексат концентрациясының ықтимал уытты деңгейге дейін жоғарылауына/ұзаруына әкеледі. Қандағы метотрексат пен леветирацетам деңгейін екі препаратты бір уақытта қабылдайтын пациенттерде мұқият бақылау керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Ылғалдан және жарықтан қорғалған жерде, 25ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!