Метофил раствор 50 мг/мл

1 мл препарат құрамында белсенді зат – метотрексат1 50 мг қосымша заттар: натрий гидроксиді2, натрий хлориді, инъекцияға арналған су3 1 Мөлшері заттың 100% есебінен көрсетілген, түзетуді заттың нақты мөлшерін ескере отырып жүргізу керек 2 Метотрексат солюбилизациясы және рН мәнін (7.0-ден 9.0-ге дейін) реттеу үшін инъекцияға арналған суда 10% ерітіндіні пайдаланады 3Препараттың бір мл ерітіндідегі массасы = 1.02 г/мл 25 °C температурада Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Іс жүзінде көзге көрінетін бөлшектерсіз, сарыдан қоңыр түске дейінгі мөлдір ерітінді.

• ересек пациенттердегі белсенді ревматоидтық артрит • қабынуға қарсы стероидты емес препараттардың (ҚҚСП) тиімділігі жеткіліксіз болғанда, белсенді түрдегі ауыр ювенильді идиопатиялық артриті бар пациенттердегі полиартрит • басқа емге (соның ішінде фототерапияға, псораленоультракүлгін сәулелену (ПУВА) терапиясына, ретиноидтарға) резистентті псориаздың емдеуге келмейтін, мүгедектікке әкелетін ауыр түрлері • ересектердегі псориаздық артриттің ауыр түрлері • Крон ауруының жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесінде монотерапия режимінде немесе ересектердегі тиопуриндерге резистенттілік немесе оларға жақпаушылығы жағдайларында кортикостероидтармен біріктірілімде

Созылмалы қабыну ревматизмдік ауруларын және ювенильді идиопатиялық артриттің полиартриттік түрлерін емдеуге арналған ревматизмге қарсы дәрілік зат. Крон ауруын емдеуге арналған иммуномодуляциялық және қабынуға қарсы дәрі. Әсер ету механизмі Метотрексат антиметаболиттер ретінде де белгілі цитоуытты дәрілер класына жататын фолий қышқылының антагонисті болып табылады. Ол ДНҚ синтезіне кедергі келтіре отырып, дигидрофолаттардың редуктазаларын бәсекелі тежеу арқылы әрекет етеді. Псориазды, псориаздық артритті және созылмалы полиартритті емдеуде метотрексат тиімділігінің: препараттың қабынуға қарсы немесе иммуносупрессорлық әсерімен жүзеге асатыны; сондай-ақ бұл әсер етулер қабынған бөліктердегі метотрексат туғызған аденозиннің жасушадан тыс концентрациясының жоғарылауына қандай дәрежеде ықпал ететіні әлі күнге дейін анықталмаған. Халықаралық клиникалық ұсынымдарда метотрексаттың Крон ауруы бар, иммунитетті модуляциялайтын азатиоприн (AZA) немесе 6-меркаптопурин (6 МП) сияқты бірінші қатардағы дәрілермен емдеуді көтере алмайтын немесе емге жауап бермейтін пациенттер үшін екінші қатардағы препарат ретінде пайдалануды ұсынылған. Крон ауруы үшін жинақталған дозалардағы метотрексатпен жүргізілген зерттеулерде байқалған жағымсыз құбылыстар, метотрексаттың бұрыннан белгілісінен басқа қауіпсіздік бейінін көрсетпеген. Сондықтан Крон ауруын емдеу үшін метотрексатты басқа ревматизмдік және ревматизмдік емес көрсетілімдерінде пайдаланғандағы сияқты сақтық шараларын ұстану керек (4.4 және 4.6 бөл. қараңыз).

Дозалау режимі Метотрексатты тек метотрексатты қолдану тәжірибесі бар және метотрексатпен емдеу қаупін толық түсінетін дәрігерлер тағайындауы тиіс. Препаратты енгізуді медицина қызметкерлері үнемі жүргізіп отыруы тиіс Егер клиникалық жағдай мүмкіндік берсе, емдеуші дәрігер кейбір жағдайларда тері астына енгізуді пациенттің өзіне тапсыруы мүмкін. Пациенттер метотрексатты өз бетінше енгізу кезінде инъекцияның дұрыс техникасына үйретілуі тиіс. Метофил препаратының алғашқы инъекциясын дәрігердің тікелей бақылауымен жүргізу керек. Метотрексат аптасына бір рет енгізіледі. Пациент препараттың аптасына бір рет енгізілетіні жөнінде міндетті түрде хабардар етілуі тиіс. Инъекция үшін аптаның белгілі бір күнін белгілеу ұсынылады. Метотрексаттың шығарылуы қосымша таралу көлемі бар (асцит, плевралық жалқық) пациенттерде төмендейді. Мұндай пациенттерге уыттылыққа қатысты аса мұқият мониторинг талап етіледі және дозаны төмендетуді немесе кейбір жағдайларда метотрексатты қабылдауды тоқтатуды талап етеді. Метофил препаратын ревматоидтық артритті, ювенильді артритті, псориаздық артритті, псориазды, Крон ауруын емдеу үшін аптасына бір рет қана қолдану керек. Метофил препаратын қолдану кезіндегі дозалаудағы қателер өліммен қоса, күрделі жағымсыз реакцияларға әкелуі мүмкін. Өнімнің қысқаша сипаттамасының осы бөлімін мұқият оқып шығыңыз. Ревматоидты артриті бар ересек пациенттер: Ұсынылатын бастапқы дозасы аптасына 1 рет тері астына 7,5 мг метотрексатты құрайды. Ауру айқындылығына және пациентке метотрексаттың жағымдылығына қарай, дозаны біртіндеп (аптасына 2,5 мг) арттыруға болады. Ең жоғары дозасы, жалпы аптасына 25 мг-нан аспауы тиіс. Аптасына 20 мг-нан асып кететін дозалары уытты әсерлер жиілігінің едәуір артуымен, әсіресе, қан түзу функциясының бәсеңдеуімен қатар жүреді. Емге, әдетте, препаратты қолдана бастағаннан кейін 4-8 аптадан соң жауап беріледі. Қалаған жауапқа жеткеннен кейін дозаны ең төмен тиімді демеуші дозаға дейін азайта бастау керек. Ювенильді идиопатиялық артриттің полиартритті түрлеріне шалдыққан балалар мен 16 жасқа дейінгі жасөспірімдер: Дене беткейінің ауданы 0,75 м2-ден аз балаларды осы препаратпен емдеуге болмайды. Егер 7,5 мг-нан төмен дозалар қажет болса, басқа медициналық препаратты қолдану керек. Метотрексаттың ұсынылатын дозасы аптасына бір рет дене беткейі ауданына 10-15 мг/м2 құрайды. Емдеу тиімділігі жеткіліксіз болғанда дозаны аптасына бір рет 20 мг/м2 дене беткейі ауданына дейін арттыруға болады. Алайда, дәрілік заттың дозасын арттыру дәрігердің тексеріп отыру жиілігін де көбейтуді талап етеді. Ювенильді созылмалы артриті бар пациенттер балалар мен жасөспірімдерді емдеу саласында маманданған ревматологта бақылануы тиіс. Препаратты 3 жастан кіші балаларда, препараттың осы жас тобындағы қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректердің шектеулі болғандықтан, пайдалану ұсынылмайды. Псориаздың ауыр түрлерімен және псориаздық артритпен ауыратын пациенттер: Емдеу басталардан бір апта бұрын идиосинкразиялық жағымсыз реакцияларды анықтау үшін метотрексаттың 5-10 мг тест-дозасын парентеральді енгізу ұсынылады. Ұсынылатын бастапқы дозасы - аптасына 1 рет тері астына 7.5 мг метотрексат. Дозаны біртіндеп арттырған жөн, бұл орайда ең жоғары дозасы көпшілік жағдайларда аптасына 25 мг метотрексаттан асырылмауы тиіс. Жалпы, 20 мг-ден асып кететін дозалары уытты әсерлер жиілігінің елеулі артуымен, әсіресе, қан түзу функциясының бәсеңдеуімен қатар жүреді. Емге, әдетте, препаратты қолдана бастағаннан кейін 2-6 аптадан соң жауап беріледі. Қалаған жауапқа жеткеннен кейін доза ең төмен тиімді демеуші дозаға дейін біртіндеп азайтылуы тиіс. Ең жоғарғы апталық доза Қажет болса, дозаны ұлғайтуға болады, бірақ, жалпы алғанда, ең жоғарғы ұсынылған апталық 25 мг дозадан аспауы тиіс. Кейбір айрықша жағдайларда жоғарырақ доза клиникалық тұрғыда ақталуы мүмкін, бірақ ол уыттылықтың едуір артатынына байланысты метотрексаттың 30 мг ең жоғары апталық дозасынан аспауы тиіс. Крон ауруы бар пациенттер Ремиссия индукциясы: аптасына 25 мг тері астына. Емге жауап шамамен 8-12 аптадан соң күтіледі. Демеуші ем: тері астына аптасына 15 мг. Метотрексатты осы популяцияда Крон ауруын емдеуге пайдалануға ұсыну үшін балаларда қолдану тәжірибесі жеткіліксіз. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Метотрексат бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс. Креатинин клиренсі мәніне қарай метотрексат дозасын төмендегі кестеге сәйкес түзету керек: Креатинин клиренсі, мл/мин — Метотрексат дозасы (қалыпты дозаның %) >60 — 100% 30-59 — 50% <30 — Метотрексатты қолдану қарсы көрсетілімді Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Қазіргі уақыттағы немесе анамнездегі, әсіресе, алкоголь ішуден болатын айқын бауыр аурулары бар пациенттерде, метотрексатты қолдану талапқа сай деп табылған жағдайда, оны аса сақтықпен қолданған дұрыс. Билирубиннің >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) деңгейінде метотрексат қарсы көрсетілген. Егде пациенттер Сақтықпен қолдану керек, бауыр мен бүйрек функциясының жасқа байланысты төмендеуіне, сондай-ақ организмде фолаттар қорының азаюына орай, дозаны азайту жағына қарай жиі түзету қажет. Организмде сұйықтықтың патологиялық жинақталуы бар (плевралық жалқық, асцит) пациенттер Метотрексаттың жартылай шығарылу кезеңі қалыпты жағдаймен салыстырғанда 4 есеге дейін ұзаруы мүмкін болғандықтан, организмде сұйықтықтың патологиялық жинақталуы бар пациенттер дозаны азайтуды, ал кейбір жағдайларда, препаратпен емдеуді тоқтатуды қажет етеді. Енгізу жолы және тәсілі Инъекцияға арналған метотрексат ерітіндісі тері астына енгізіледі. Метофил қолдану Инъекция үшін ең қолайлы жерлер мыналар болып табылады: • cанның жоғарғы бөлігі, • іш, кіндіктің айналасын қоспағанда. 1. Инъекция орнын спиртті тампонмен сүртіңіз 2.Инеден қорғағыш қондырманы алып тастаңыз. 3.Болжамды инъекция жасалатын орындағы теріні қатпарлап жинаңыз. 4.Тері қатпарын инъекция аяқталғанша және шприцті шығарып алғанша ұстап тұру керек. 5.Инені тері қатпарына 90º бұрыш жасай отырып толығымен енгізіңіз. 6.Поршеньді басып, шприцтің ішіндегісі толық енгізілгенше шприцтің ішіндегісін тері астына баяу енгізіңіз. Поршеньді басқан күйі, шприцті 90° бұрыш жасай отырып шығарып алыңыз. Ине сақтандырғышы плунжерді босатқан кезде инені жабады. Иненің қорғағыш қабы инемен жарақаттанбау үшін инъекциядан кейін инені жабады. Бұл шприцтің қалыпты жұмысына әсер етпейді. Шприцтің ішіндегісін толығымен пайдалану керек екенін ескеріңіз: бұл өнім жартылай дозаны жеткізуге арналмаған. Емдеудің жалпы ұзақтығын дәрігер анықтайды. Ескертпе: Метотрексатты пероральді қолданудан енгізудің парентеральді тәсіліне ауысу кезінде пероральді енгізуден кейін метотрексаттың ауыспалы биожетімділігіне байланысты дозаны төмендету қажет болуы мүмкін. Фолий қышқылын қосу қолданыстағы емдеу бойвнша нұсқауларға сәйкес қарастырылуы мүмкін. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Қолданар алдында емдеуші дәрігермен кеңесіңіз.

• белсенді затқа немесе 6.1 бөлімде тізілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • бауыр функциясының ауыр бұзылуы • алкоголизм • бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (креатинин клиренсі 30 мл/мин аз) • сүйек кемігінің гипоплазиясы, лейкопения, тромбоцитопения, айқын анемия сияқты анамнездегі қан түзілуінің бұзылулары • туберкулез, АИТВ-инфекциялар сияқты ауыр жедел немесе созылмалы инфекциялық аурулар немесе басқа иммун тапшылық жағдайлары • ауыз қуысының ойық жарасы, асқазан-ішек жолының белсенді фазадағы ойық жаралы ауруы • жүктілік және емшек емізу кезеңі • тірі вакциналармен бір мезгілде вакцинациялау • 3 жасқа дейінгі балалар

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы Метотрексатты қолдану кезіндегі ең күрделі жағымсыз реакцияларға сүйек кемігінің бәсеңдеуі, өкпе уыттылығы, гепатоуыттылық, нефроуыттылық, нейроуыттылық, тромбоэмболиялық құбылыстар, анафилаксиялық шок және Стивенс-Джонсон синдромы кіреді. Метотрексатты енгізгендегі ең кең тараған (өте жиі) байқалатын жағымсыз реакциялар асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылыстар, мысалы, стоматит, диспепсия, іштің ауыруы, жүрек айнуы, тәбет болмауы және бауырдың функционалдық сынамаларының ауытқуы, атап айтқанда, АЛТ, АСТ, билирубин, сілтілік фосфатаза көрсеткіштерінің артуы болып табылады. Басқа да тараған (жиі) жағымсыз реакцияларға лейкопения, анемия, тромбопения, бас ауыруы, шаршау, ұйқышылдық, пневмония, интерстициялық альвеолит/пневмонит, жиі эозинофилиямен үйлескен, ауыз қуысының ойық жарасы, диарея, экзантема, эритема және қышыну кіреді. Ең елеулі жағымсыз әсерлерге қан түзу жүйесінің бәсеңдеуі және асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылыстар жатады. Өте жиі: • стоматит, диспепсия, жүрек айну, тәбеттің болмауы, іштің ауыруы • бауыр функциясы көрсеткіштерінің ауытқуы (алт, аст және сілтілік фосфатаза белсенділігінің және билирубин концентрациясының жоғарылауы) Жиі: • лейкопения, анемия, тромбоцитопения • бас ауыруы, шаршау, ұйқышылдық • пневмония, эозинофилиямен жиі қатар жүретін интерстициялық альвеолит/пневмония. Өкпенің ықтимал ауыр зақымдануын (интерстициялық пневмонит) көрсететін белгілерге мыналар жатады: құрғақ, қақырықсыз жөтел, ентігу және қызба • ауыз қуысындағы ойық жаралар, диарея • экзантема, эритема, қышыну Жиі емес: • фарингит • панцитопения • қант диабетінің дамуы • депрессия, сананың шатасуы • бас айналуы • асқазан-ішек жолындағы ойық жаралар және қан кетулер, энтерит, құсу, панкреатит • цирроз, фиброз және бауыр жасушаларында майдың шамадан тыс жиналуы, сарысулық альбуминнің төмендеуі • фотосенсибилизация, шаштың түсуі, ревматизмдік түйіндердің ұлғаюы, терінің ойық жаралары, белдемелі теміреткі (herpes zoster), васкулит, терідегі герпес түріндегі бөртпелер, есекжем • артралгия, миалгия, остеопороз • қуықтың қабынуы және ойық жаралануы, бүйрек функциясының бұзылуы, несеп шығарудың бұзылуы • қынаптың қабынуы және ойық жаралары Сирек: • инфекция (белсенді емес созылмалы инфекцияның қайта белсенділенуін қоса), сепсис, конъюнктивит • аллергиялық реакциялар, анафилаксиялық шок, гипогаммаглобулинемия • көңіл-күйдің өзгеруі • көрудің бұзылуы • перикардит, перикардиальді жалқық, жүрек тампонадасы • гипотензия, тромбоэмболиялық құбылыстар • өкпе фиброзы, pneumocystis jirovecii тудырған пневмония, ентігу және бронх демікпесі, плевралық жалқық • гингивит • жедел гепатит • пигментацияның ұлғаюы, акне, петехиялар, экхимоз, аллергиялық васкулит • компрессиялық сыну • бүйрек жеткіліксіздігі, олигурия, анурия, электролиттік бұзылулар • қызба, жараның жазылуының бұзылуы Өте сирек: • лимфома • агранулоцитоз, сүйек кемігі функциясының ауыр бәсеңдеуі, лимфопролиферациялық бұзылулар • ауыру, бұлшықет астениясы немесе парестезия/гипестезия, дәм сезудің өзгеруі (металл дәмі), құрысулар, менингизм, жедел асептикалық менингит, салдану • көрудің бұзылуы, ретинопатия • қан құсу, қан кету, уытты мегаколон • бауыр жеткіліксіздігі • Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы), тырнақ пигментациясының ұлғаюы, жедел паронихия, фурункулез, телеангиэктазиялар • либидо болмауы, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, етекірдің бұзылуы, қынаптық бөліністер Жиілігі белгісіз: • эозинофилия • энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия • мұрыннан қан кету, өкпенің альвеолярлық қан кетулері • терінің қабыршақтануы/эксфолиативті дерматит • жақсүйектің остеонекрозы (лимфопролиферативті бұзылуларға қатысты салдарлы) • протеинурия • астения, инъекция орнының некрозы, ісіну Жағымсыз әсерлердің жиілігі мен ауырлығы дозасы мен қолдану жиілігіне тәуелді. Алайда ауыр жағымсыз әсерлері метотрексатты төмен дозаларда қолданған кезде де туындауы мүмкін, сондықтан метотрексат қолданып жүрген пациенттер жүйелі түрде және қысқа уақыт аралығы сайын дәрігерлік тексеруден өтуі қажет. Лимфома/лимфопролиферациялық бұзылулар: бірқатар жағдайларда метотрексатпен емді тоқтатқаннан кейін қайтып кететін лимфомалар пайда болуының және басқа лимфопролиферациялық бұзылудың жекелеген жағдайлары туралы хабарланды. Метотрексаттың тері астына енгізгендегі жергілікті жағымдылығы жақсы. Тек қана жеңіл жергілікті тері реакциялары байқалған (мысалы, енгізген жердегі ашытып күйдіру сезімі, эритема, домбығу, түсінің өзгеруі, қышыну, қатты қышыну, ауыру), олар емдеу барысында азайған. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары: метотрексаттың уытты әсері негізінен қан түзу жүйесі тарапынан көрініс береді. Емі: кальций фолинаты метотрексаттың уытты әсерін бейтараптандыруға арналған спецификалық антидот болып табылады. Байқаусызда артық дозаланған жағдайда метотрексат енгізілгеннен кейінгі алғашқы сағат ішінде вена ішіне немесе бұлшықет ішіне метотрексат дозасына тең немесе одан артық дозада кальций фолинаты енгізілуі тиіс. Әрі қарай, кальций фолинатын енгізу қан сарысуындағы метотрексаттың 10-7 моль/л-ден төмен деңгейіне жеткенше жалғастырылуы тиіс. Едәуір артық дозаланған жағдайда метотрексаттың және/немесе оның метаболиттерінің бүйрек өзекшелеріндегі преципитациясын болдырмау үшін метотрексаттың шығарылуын тездететін организмді гидратациялау және несепті сілтілендіру жүргізіледі. Гемодиализ бен перитонеальді диализ метотрексаттың шығарылуын жеделдетпейді. Жоғары жылдамдықтағы диализ аппаратын қолданып, үзік-үзік (мезгіл-мезгіл) гемодиализ жүргізу тиімді екендігі хабарланған.

Бұл дәрілік препарат тек бір рет қолдануға арналған. Инъекцияға арналған метотрексат ерітіндісі тек тері астына енгізіледі Препарат ішіндегісін толығымен пайдаланылуы керек екенін ескеріңіз. Инъекцияға арналған метотрексат ерітіндісін тек тері астына аптасына бір рет енгізеді. Емдеудің жалпы ұзақтығын дәрігер анықтайды. Метотрексатты пероральді қолданудан енгізудің парентеральді тәсіліне ауысу кезінде әртүрлі қолдану тәсілінде препарат биожетімділігінің айырмашылығына байланысты дозаны төмендету қажет болуы мүмкін. Препаратты тағайындау кезінде қолданыстағы емдеу стандарттарына сәйкес фолий қышқылы препараттарын бір мезгілде тағайындау мәселесі қарастырылуы керек. Егер Сіз, Сіздің жұбайыңыз не күтушіңіз жаңадан пайда болуы немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдардың нашарлауын, оған қоса бұлшықет әлсіздігі, көрудің нашарлауы, ойлаудың, есте сақтаудың және бағдарланудың өзгеруіне әкелетін сананың шатасуы мен тұлғаның өзгеруін байқасаңыз, дереу дәрігерге хабарласыңыз. Сипатталған жағдайлар үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) ретінде белгілі өте сирек күрделі ми инфекциясының симптомдары болуы мүмкін. Арнайы ескертулер Пациенттер препаратты күн сайын емес, аптасына бір рет қолдану керектігі жайлы нақты хабардар болуы тиіс. Метотрексатпен емдеуден өтетін пациенттерді болжамды уытты әсерлердің белгілері мен жағымсыз реакциялардың аз ғана кідіріспен анықталуы және бағалануы үшін тиісті бақылауға алған жөн. Метотрексатты білімі жеткілікті және метаболизмге қарсы ем жүргізу тәжірибесі бар маман-дәрігер ғана тағайындауы тиіс. Ауыр немесе тіпті өліммен аяқталатын жағымсыз реакциялар дамуы мүмкін болғандықтан, пациенттер болуы мүмкін қауіптер мен ұсынылатын сақтық шаралары туралы дәрігерден толығымен ақпарат алуы тиіс. Метотрексатты теріге және шырышты қабықтарға тигізіп алмау керек. Препарат теріге және шырышты қабықтарға тиген жағдайда, оларды көп мөлшерде сумен жуу керек. Ұсынылатын тексерулер және қауіпсіздік шаралары • Ауыз қуысы мен жұтқыншақтың шырышты қабығының өзгеруін тексеру. • Лейкоциттер формуласы мен тромбоциттер деңгейін анықтайтын толық қан талдауы. Метотрексат туындататын гемопоэз бәсеңдеуі кенеттен, оның ішінде препаратты аз дозаларда қолданғанда орын алуы мүмкін. Лейкоциттер немесе тромбоциттер саны едәуір азайған кез келген жағдайда метотрексатпен емдеуді дереу тоқтатып, талапқа сай демеуші ем жүргізу қажет. Пациенттерге ықтимал инфекциялардың кез келген белгілері мен симптомдары туралы хабарлау ұсынылуы тиіс. Гематоуытты препараттарды (мысалы, лефлуномид) бір мезгілде қолданатын пациенттер қан көрсеткіштерінің және тромбоциттер санын бақылай отырып мұқият қадағалануы тиіс. • Бауырдың функционалдық сынамалары: Бауырдың функционалдық сынамаларында, бауыр фиброзының басқа инвазиялық емес диагностикалары кезінде немесе бауыр биопсиясында тұрақты немесе елеулі ауытқулар анықталған жағдайда емдеуді бастамау керек немесе тоқтату керек. Жиілігі 13-20% пациенттерде трансаминазалар белсенділігінің қалыптың жоғары шегінен екі немесе үш есе уақытша жоғарылауы хабарланған. Бауыр ферменттері белсенділігінің тұрақты жоғарылауы және/немесе сарысулық альбумин деңгейінің төмендеуі ауыр гепатоуыттылықты білдіруі мүмкін. Бауыр ферменттері белсенділігінің тұрақты жоғарылауы жағдайында дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Гистологиялық өзгерістер, фиброз және сирек түрде цирроздың алдында бауырдың функционалдық сынамаларының ауытқуы байқалмауы мүмкін. Бауыр циррозында трансаминазалар қалыпты болатын жағдайлар болады. Сондықтан бауырдың функционалды сынақтарына қоса, бауыр жағдайын диагностикалаудың инвазиялық емес әдістерін қарастырған жөн. Бауыр биопсиясы пациенттің қатар жүретін ауруларын, ауру тарихын және биопсиямен байланысты қауіптерді ескере отырып, жекелей түрде қарастырылуы керек. Гепатоуыттылықтың қауіп факторларына бұрын алкогольді шамадан тыс қолдану, бауыр ферменттері деңгейінің тұрақты артуы, анамнездегі бауыр аурулары, отбасы анамнезіндегі тұқым қуалайтын бауыр аурулары, қант диабеті, семіздік және бұрын гепатоуытты препараттарды немесе химиялық заттарды қолдану және метотрексатпен ұзақ емдеу жатады. Метотрексатпен емдеу кезінде, аса қажет жағдайларды қоспағанда, қосымша гепатоуытты препараттарды тағайындауға болмайды. Алкогольді тұтынудан аулақ болу керек (4.3 және 4.5 бөл. қараңыз). Басқа гепатоуытты препараттарды қабылдайтын пациенттерде бауыр ферменттерінің деңгейін мұқият бақылап отырған жөн. Инсулинге тәуелді қант диабеті бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек, өйткені метотрексатпен емдеу аясында жекелеген жағдайларда трансаминаза белсенділігінің жоғарылауынсыз бауыр циррозы дамыған. • Бүйрек функциясын бақылау бүйрек жеткіліксіздігіне арналған тесттер және жалпы несеп талдауын жасау арқылы жүзеге асырылуы тиіс: метотрексат негізінен бүйрекпен шығарылатындықтан, бүйрек функциясы жеткіліксіз жағдайда плазмадағы метотрексат деңгейінің жоғарылауын күткен жөн, бұл күрделі қолайсыз әсерлерінің көрініс табуына әкелуі мүмкін. Бүйрек функциясы төмендеуі мүмкін жағдайларда (мысалы, егде жастағы пациенттерде) бақылау тексерулерін жиірек өткізген жөн. Бұл метотрексат шығарылуына ықпал ететін препараттар, бүйректі зақымдауға қабілетті препараттар (мысалы, ҚҚСП), сондай-ақ қан түзу жүйесіне әсер етуге қабілетті препараттар бір мезгілде тағайындалатын жағдайларға да қатысты. Дегидратация да метотрексат уыттылығын күшейтуі мүмкін. • Тыныс алу жүйесін тексеру. Өкпе функциясының нашарлау симптомдарына ерекше көңіл бөлу қажет, керек жағдайда тиісті тесттер өткізілуі тиіс. Өкпе тарапынан болатын патология белгілері шұғыл диагностиканы және метотрексат қолданудың тоқтатылуын талап етеді. Метотрексатпен емдеу кезінде пайда болатын тыныс алу ағзаларының зақымдану симптомдары (әсіресе, қақырықсыз құрғақ жөтел) немесе спецификалық емес пневмонит зақымданудың әлеуетті қауіптілігін айғақтай алады және әрі емдеуді тоқтатуды және тиянақты тексеруді талап етеді. Бұл эозинофилиямен жиі қатар жүретін жедел немесе созылмалы интерстициялық пневмониттің дамуы ықтималдығына байланысты және өмірге қауіп төндіретін жағдай болып табылады. Метотрексат қолданудан болатын өкпе зақымдануының клиникалық симптомдары алуан түрлі, алайда әдеттегі белгілері қызба, жөтел, тыныс тарылуы, гипоксемия және рентгенограммада өкпеде инфильтрат болуы жатады. Бұл зақымдану кез-келген дозада пайда болуы мүмкін. Бұдан бөлек, ревматологиялық және соған байланысты көрсетілімдерде метотрексат қолданғанда өкпенің альвеолярлық қан кетулері туралы мәлімделген. Бұл құбылыс сондай-ақ васкулитпен және басқа да қатарлас аурулармен байланысты болуы мүмкін. Өкпенің альвеолярлық қан кетулеріне күдік болғанда диагнозды растау үшін шұғыл зерттеу жүргізу керек. • Метотрексат иммундық жүйеге әсер етеді, вакцинацияға реакцияны нашарлатуы және иммунологиялық тестілердің нәтижелеріне әсер етуі мүмкін. Препаратты созылмалы инфекциялық аурулары (Белдемелі теміреткі, туберкулез, В немесе С гепатиті) бар пациенттерде өршу кезеңдерінен тыс қолданғанда, аурудың өршуі мүмкін екеніне орай, ерекше сақтық таныту қажет. Метотрексатпен емделу кезінде тірі вакциналар қолданумен вакцинациялау жүргізілмеуі тиіс. Метотрексаттың төмен дозаларын қолданып жүрген пациенттерде қатерлі лимфомалар туындауы мүмкін: мұндай жағдайларда ем тоқтатылуы тиіс. Лимфоманың өздігінен регрессиясы белгілері болмағанда цитоуытты ем жүргізу қажет. Сирек жағдайларда фолий қышқылы антагонистерін (триметопримді/ сульфаметоксазолды) тағайындалғанда жедел мегалобластты панцитопенияның дамуы сипатталған. Фотодерматиттер және күнге күю метотрексатпен емдеу аясында қайталануы (кейінннен білінетін реакциялар) мүмкін. Псориаз симптомдары ультракүлгін сәулелер мен метотрексатпен емдеу бір мезгілде әсер еткенде күшеюі мүмкін. Қосымша таралу көлемі (асцит, плевралық жалқық кезінде организмде сұйықтықтың патологиялық жинақталуы) бар пациенттерде метотрексат баяу шығарылады. Мұндай пациенттерде уыттылыққа ерекше мұқият мониторинг қажет, дозаны төмендету, ал кейбір жағдайларда, препаратпен емдеуді тоқтату талап етіледі. Асцит немесе плевралық жалқық метотрексат тағайындалғанға дейін дренаждалуы тиіс. Диарея немесе ойық жаралы стоматит метотрексаттың уытты әсер ету салдары болып, емде үзіліс жасауды талап етуі мүмкін, әйтпесе, геморрагиялық энтериттің дамуы ықтимал және ішек тесілуі салдарынан өлімге әкелуі мүмкін. Дәрумендік препараттар немесе құрамында фолий қышқылы, фолий қышқылы немесе олардың туындылары бар басқа да өнімдер, метотрексаттың тиімділігін төмендетуі мүмкін. Псориаз кезінде метотрексатпен емдеуге көрсетілімдері биопсиямен және/немесе дерматолог-дәрігер кеңесінен кейін диагноз белгіленген жағдайда емдеудің басқа түрлеріне төзімді ауыр, мүгедектікке ұшырататын псориазбен шектеледі. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) Метотрексатты көп жағдайда басқа иммуносупрессиялық препараттармен бірге қабылдаған пациенттерде үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) жағдайлары туралы хабарланды. ҮМЛ өлімге әкелуі мүмкін. Дәрігерлер пациенттерде ҮМЛ симптомдарының бар-жоғын жүйелі түрде тексеруі және жаңадан пайда болуы немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдардың нашарлауында иммунитеті төмен пациенттерде дифференциалды диагностика жүргізуі керек. Метотрексаттың осы дәрілік түрінің бір дозасында 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, бұл оны құрамында натрий жоқ деп санауға мүмкіндік береді. Балаларда қолдану Препаратты 3 жастан кіші балаларда, препараттың осы жас тобындағы қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректердің шектеулі болғандықтан, пайдалану ұсынылмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Метотрексатпен емдеу кезінде орталық жүйке жүйесі тарапынан симптомдар (шаршау сезімі, бас айналуы) дамуы мүмкін болғандықтан, метотрексат көлік жүргізу қабілетіне және ықтимал қауіпті механизмдерге аз және орташа әсер ететін дәрілік зат болып саналады.

Бала туатын жастағы әйелдер/ Әйелдердегі контрацепция Әйелдер метотрексатпен ем кезінде жүкті болып қалудан аулақ болу керек, метотрексатпен емдеу кезінде және ем аяқталған соң ең кемі 6 ай бойына контрацепцияның тиімді әдісін пайдалануы тиіс. Ем бастар алдында ұрпақ өрбіту жасындағы әйел метотрексатқа байланысты шарана дамуының ақаулары қаупі туралы хабардар болуы тиіс және жүктіліктің бар-жоғы тиісті шаралардың, мысалы жүктілікке тест көмегімен анықталуы тиіс. Ем кезінде жүктілікке тестті қажетіне қарай қайталап отыру керек (мысалы, контрацепция пайдаланудың кез келген үзілісінен кейін). Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге жүктіліктің алдын алу және оны жоспарлау мәселесі бойынша кеңес алу керек. Еркектердегі контрацепция Шәуетте метотрексаттың болатыны-болмайтыны белгісіз. Жануарлардағы зерттеулерде метотрексаттың геноуыттылығы туралы көрсетілген, сондықтан сперматозоидтарға геноуыттылық әсерінің қаупі толық жоққа шығарылуы мүмкін емес. Егер сіз метотрексатпен ем алып жатсаңыз, емдеу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 3 ай бойы бала көтеруден аулақ болуыңыз керек. «Жүктілік, бала емізу және фертильділік» бөл. де қараңыз. Жүктілік Метотрексатты жүктілік кезінде онкологиялық емес көрсетілімдерде қолдануға болмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөл. қараңыз). Егер жүктілік метотрексатпен ем кезінде және ем аяқталғаннан кейін алты айға дейінгі кезеңде басталса пациент әйелге сәбиге емге байланысты зиянды әсерінің қаупіне қатысты медициналық кеңесу керек, шарананың қалыпты дамуын растау үшін ультрадыбыстық зерттеу жүргізу керек. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде метотрексат тұқым өрбітуге, әсіресе жүктіліктің бірінші триместрі ішіндегі уыттылығын көрсетті. Метотрексаттың адам үшін тератогенді екені көрсетілді; оның шарананың өлімін, түсік тастауды және/немесе дамудың туа біткен ақауларын туындататыны туралы хабарланды (мысалы, бассүйек-бет, жүрек-қан тамырлық, орталық жүйке жүйесінің дамуы бұзылуы және аяқ-қол дамуының ақаулары). Метотрексат жүктілік кезінде әсер еткен жағдайда өздігінен болатын аборт қаупінің жоғарылауын, жүктілікте жатырішілік өсудің шектелуін және туа біткен даму ақауларын туындататын адамдағы күшті тератоген болып табылады. • Метотрексаттан айырмашылығы бар дәрілік препараттар тағайындалған 22.5% пациенттермен салыстырғанда метотрексаттың төмен дозаларының (аптасына 30 мг аз) әсеріне ұшыраған жүкті әйелдердің 42.5%-да өздігінен болатын аборт туралы хабарланған. • Пациент әйелдердегі тірі жаңа туған нәрестелердің шамаман 4%-да болған, метотрексаттан айырмашылығы бар дәрілік препарат қабылдағандармен салыстырғанда дамудың күрделі ақаулары, жүктілік кезінде метотрексаттың төмен дозасының (аптасына 30 мг аз) әсеріне ұшыраған әйелдердегі тірі жаңа туған нәрестелердің 6.6%-да туындаған. Жүктілік кезінде метотрексаттың аптасына 30 мг астам дозадағы әсеріне қатысты деректер жеткіліксіз алынған, бірақ өздігінен болатын аборттың және туа біткен ақау дамуы туындауының аса жоғары жиілігі күтіледі. Емді ұрықтану басталғанға дейін тоқтатқанда жүктілік ағымы қалыпты болғаны туралы хабарланды. Бала емізу Метотрексат адамда емшек сүтіне өтеді. Метотрексат емшек еметін балаларда күрделі жағымсыз реакцияларды туғызуы мүмкін болғандықтан, Метофил препаратын бала емізу кезінде қолдануға болмайды (Қолдануға болмайтын жағдайлар бөлімін қараңыз). Сондықтан да, препаратты қолдануды бастар алдында және қолдану кезінде бала емізуді тоқтату керек. Фертильділік Метотрексат сперматогенезге және оогенезге әсер етеді және фертильділікті төмендетуі мүмкін. Метотрексаттың адамда олигоспермияны, етеккір дисфункциясын және аменорея туындататыны туралы хабарланды. Бұл әсерлері көп жағдайда ем тоқтатылғаннан кейін қайтымды болып табылады. Метотрексат эмбриоуыттылық, аборт және адамдағы шарана дамуының ақауларын туындатады. Демек, ұрпақ өрбіту функциясына, жүктіліктің үзілуіне және дамудың туа біткен ақауларына қатысты болжамды қауіпті бала туатын жастағы әйелдермен талқылау керек. Метотрексатты қолдану алдында жүктіліктің жоқтығын растау керек. Емнің кезінде, сондай-ақ емдеу барысында, ем аяқталған соң ең кемі алты ай бойына бала туатын жастағы әйелдерге контрацепцияның тиімді әдісін пайдалану керек.

Азот тотығы Азот тотығын пайдалану метотрексаттың фолат метаболизміне әсерін күшейтеді, бұл ауыр, болжануы қиын миелосупрессия және стоматит сияқты жоғары уыттылығына әкеледі. Бұл әсер кальций фолинатын енгізу жолымен азайтылуы мүмкін болғанымен, оларды бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Алкоголь, гепатоуытты және гематоуытты дәрілік препараттар Метотрексаттың гепатоуытты әсер ету ықтималдылығы алкогольді ұдайы тұтыну кезінде, сондай-ақ, метотрексатты және басқа гепатоуытты дәрілік препараттарды бір мезгілде қолданған кезде арта түседі. Басқа гепатоуытты дәрілік препараттарды (мысалы, лефлуномид) бір мезгілде қолданып жүрген пациенттерге мұқият бақылау жасау қажет. Бұл қанның түзілуін бәсеңдететін препараттар (лефлунамид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноидтар) бір мезгілде тағайындалатын жағдайларға да қатысты. Лефлуномид пен метотрексат бір мезгілде тағайындалғанда панцитопения мен гепатоуыттылық қаупі артады. Метотрексатпен және ацитретин немесе этретинат сияқты ретиноидтармен біріктіріп емдеу гепатоуыттылық қаупін арттырады. Ішке қабылдауға арналған антибиотиктер Тетрациклиндер, хлорамфеникол сияқты ішке қабылдауға арналған антибиотиктер және АІЖ-да нашар сіңірілетін, әсер ету ауқымы кең антибиотиктер ішектің қалыпты микрофлорасының немесе бактериялық метаболизмінің бәсеңдету арқылы энтерогепатикалық айналымға әсер етуі мүмкін. Антибиотиктер Пенициллиндер, гликопептидтер, сульфаниламидтер, ципрофлоксацин, цефалотин сияқты антибиотиктер жекелеген жағдайларда метотрексаттың бүйрекпен шығарылуын азайтуы мүмкін, бұл оның плазмадағы концентрациясының артуына, осылайша, гематологиялық және асқазан-ішектік уыттанудың көрініс беру қаупіне әкеледі. Плазма ақуыздарымен байланысу дәрежесі жоғары дәрілік препараттар Метотрексат плазма ақуыздарымен байланысады және ақуыздармен байланысатын метотрексат уыттылығының жоғарылауына әкелуі мүмкін басқа препараттармен, мысалы, салицилаттармен, гипогликемиялық дәрілермен, диуретиктермен, сульфаниламидтермен, дифенилгидантоинмен, тетрациклиндермен, хлорамфениколмен, парааминобензой қышқылымен және қабынуға қарсы дәрілермен бір мезгілде қолданғанда ығыстырып шығарылуы мүмкін. Пробенецид, әлсіз органикалық қышқылдар, пиразолдық қатардағы препараттар және қабынуға қарсы стероидты емес препараттар Пробенецид, әлсіз органикалық қышқылдар (ілмектік диуретиктер сияқты) және пиразол қатарының препараттары (фенилбутазон) метотрексат шығарылуын төмендетеді және оның плазмадағы концентрациясын арттыруы, осылайша, гематологиялық уыттылығының ұлғаюына әкелуі мүмкін. Уыттылығының ұлғаю қаупі метотрексатты қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен немесе салицилаттармен біріктірген кезде пайда болады. Сүйек кемігі тарапынан жағымсыз реакциялар тудыратын дәрілік заттар Сүйек кемігіне жағымсыз әсер ету қасиеті бар препараттарды (мысалы, сульфаниламидтер, триметоприм/сульфометоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) қолданған жағдайда қан түзілуінің бәсеңдеуі мүмкін екенін ескеру қажет. Фолаттар тапшылығын тудыруға қабілетті препараттар Фолий қышқылының тапшылығын тудыратын препараттарды (мысалы, сульфаниламидтерді, триметопримді/сульфаметоксазолды) бір мезгілде тағайындау метотрексат уыттылығының артуына әкелуі мүмкін. Сондықтан фолий қышқылы тапшылығының дамуын болдырмау үшін мұндай препараттарды тағайындағанда ерекше сақтық шарасын қадағалауға кеңес беріледі. Құрамында фолий немесе фолиний қышқылы бар препараттар Дәрумендер немесе құрамында фолий, фолиний қышқылдары немесе оның туындылары бар басқа препараттар метотрексаттың тиімділігін төмендетуі мүмкін. Ревматизмге қарсы басқа дәрілік заттар Ревматизмге қарсы басқа дәрілік заттармен (алтын препараттары, пеницилламин, гидроксихлорокин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) бірге тағайындау, әдетте, метотрексаттың уытты әсерлерінің артуына әкелмейді. Сульфасалазин Метотрексатты сульфасалазинмен біріктіру метотрексат тиімділігін арттырып, соның нәтижесі ретінде, сульфасалазиннің фолий қышқылы синтезін тежеуімен байланысты жағымсыз әсерлерді күшейтуі мүмкін, алайда мұндай жағымсыз әсерлер бірқатар зерттеулер барысында жекелеген сирек жағдайларда ғана байқалды. Меркаптопурин Метотрексат плазмадағы меркаптопурин концентрациясын арттырады, осыған орай, біріктірілген ем кезінде дозаларды түзету қажет болуы мүмкін. Протонды сорғы тежегіштері Протонды сорғы тежегіштерін (омепразол немесе пантопразол сияқты) бір мезгілде тағайындағанда өзара әрекеттесуге әкелуі мүмкін. Метотрексат пен омепразолды бір мезгілде қолдану метотрексаттың шығарылуын кідіртеді. Пантопразолмен біріктірген кезде метотрексат метаболиті – 7-гидроксиметотрексат шығарылуы төмендеген бір жағдай туралы хабарланған, ол миалгиямен және дірілдеумен қатар жүрген. Теофиллин Метотрексат теофиллиннің клиренсін азайтуы мүмкін; метотрексатпен бір мезгілде қолданғанда теофиллиннің концентрациясы қадағалануы тиіс. Құрамында кофеин мен теофиллин бар сусындар Метотрексатпен емдеу кезінде құрамында кофеин мен теофиллин бар сусындарды (кофе, құрамында кофеині бар сусындар, қара шай) көп мөлшерде ішуден аулақ болу керек. Холестирамин Холестирамин энтерогепатикалық айналымды тоқтату арқылы метотрексаттың бүйректен тыс шығарылуын арттыруы мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!