Әсер ету механизмі
Mирцера препараты сүйек кемігінің хабаршы жасушаларындағы эритропоэтин рецепторларымен өзара әрекеттесе отырып, эритропоэзді стимуляциялайды.
Мирцера препаратының белсенді заты метокси полиэтиленгликоль-эпоэтин бета, эритропоэтин рецепторларының активаторы болып табылады, ол рецепторлар деңгейінде рецептормен ассоциациясының едәуір ұзақтығымен және одан диссоциациясының жылдамырақ екендігімен, спецификалық in vitro белсенділігінің төмендігімен және in vivo белсенділігінің жоғарылығымен, сондай-ақ, эритропоэтинге қарағанда жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығымен сипатталатын әр түрлі белсенділік танытады. Метокси полиэтиленгликоль-эпоэтин бетаның орташа молекулалық салмағы көміртегілік бөлігі шамамен 30 кДа тең ақуыздық құрамдасын қоса, шамамен 60 кДа құрайды.
Фармакодинамикалық әсерлері
Эритропоэтин (табиғи гормон), эритроидтар жасушаларының дамуына арналған алғашқы өсу факторы болып табылады, бүйректе өндіріледі және гипоксияға жауап ретінде қан ағымына босап шығады. Эритропоэтин эритроидтардың хабаршы жасушаларымен өзара әрекеттеседі және эритроциттердің өндірілуін арттырады.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Ересек қауым
Препаратты екі аптада бір рет немесе әр төрт апта сайын бір рет қабылдаған пациенттердегі анемияны түзету мақсатындағы зерттеулер барысында алынған деректер, Мирцера препаратын қабылдаған топта емге жауап көрсеткіштері (гемоглобин деңгейі) түзету кезеңінің соңында жоғары және салыстыру препаратын қабылдаған топтағы көрсеткіштермен салыстырымды болғанын көрсетіп отыр. Медианалық жауап уақыты алғашқы алты апта ішінде гемоглобин деңгейінің аптасына 20 г/л және аптасына 30 г/л жоғарылауымен, Мирцера препаратын қабылдаған топта сәйкесінше 43 күнді, және салыстыру препаратын қабылдаған топта 29 күнді құрады.
Зерттеуге кірістірілген сәтте диализ жүргізілетін және дарбэпоэтин альфаны немесе эпоэтинді қабылдаған пациенттердің қатысуымен рандомизацияланған, бақыланатын төрт зерттеу жүргізілді. Пациенттер гемоглобиннің тұрақты деңгейін сақтап тұру мақсатында дарбэпоэтин альфамен немесе эпоэтинмен емделуді жалғастыру немесе Мирцера препаратымен емделуге ауысу үшін рандомизацияланды. Бағалау жүргізу (29-36 апта) кезеңінде Мирцера препаратын қабылдап жүрген пациенттерде гемоглобиннің орташа және медианалық деңгейлері гемоглобиннің бастапқы деңгейлеріне сәйкес келен.
Рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын салыстырмалы жасырын зерттеуге бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі бар, диализ жүргізілмейтін, 2-нші типті диабеті бар және гемоглобин деңгейі ≤110 г/л 4038 пациент кірістірілді; пациенттер гемоглобиннің мақсатты 130 г/л деңгейіне жеткенге дейін дарбэпоэтин альфамен емді, не болмаса плацебо қабылдады (4.4 тармағын қараңыз). Зерттеудің мақсаты – кез келген себептерден өлу, жүрек-қантамыр асқынулары немесе бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысы (БЖТС) көрсеткіштерінің төмендеуін көрсетуге негізделген бастапқы ақырғы нүкте. Құрамдас ақырғы нүктелерінің жекелеген компоненттерін талдау келесі қауіптердің арақатынасын көрсетті (95% СА): өлім қаупі 1.05 (0.92,1.21), инсульт 1.92 (1.38,2.68), жүректің іркілісті жеткіліксіздігі 0.89 (0.74,1.08), миокард инфарктісі 0.96 (0.75,1.23), миокард ишемиясына қатысты ауруханаға түсу 0.84 (0.55,1.27), БЖТС 1.02 (0.87,1.18).
Бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі бар (диализ жүргізілетін және жүргізілмейтін; қант диабетімен/онсыз) пациенттердің қатысуымен ЭС қолданылуының клиникалық зерттеулерінің біріктірілген ретроспективтік талдауы жүргізілді. ЭС жинақталатын жоғарырақ дозаларымен байланысты, пациенттің статусына (диабеттің немесе диализдің болуы немесе болмауы) байланыссыз, кез келген себептен өлу, жүрек-қантамырлық және цереброваскулярлық оқиғалар қаупінің жоғарылау үрдісі білінді (4.2 және 4.4 тармақтарын қараңыз).
Эритропоэтин эритроциттердің өндірілуін стимуляциялайтын өсу факторы болып табылады.
Эритропоэтин рецепторлары түрлі ісіктер жасушаларының беткейінде экспрессиялануы мүмкін.
Тірі қалу мен ісіктің үдеуі көрсеткіштері 2833 пациент қатысқан бақыланатын бес ірі зерттеуде зерттелді, төрт зерттеудің дизайны – «салыстырамлы жасырын, плацебо–бақыланатын», біреуі ашық зерттеу болды. Екі зерттеуге химиотерапия препараттарын қабылдаған пациенттер қатысты,. Екі зерттеуде гемоглобиннің мақсатты деңгейі >130 г/л; қалған үш зерттеуде - 120-140 г/л құрады. Ашық зерттеуде, адамнан алынған рекомбинантты эритропоэтин мен бақылау препараттарын қабылдап жүрген пациенттер арасында жалпы тірі қалу көрсеткіштерінде айырмашылықтар білінген жоқ. Плацебо бақыланатын төрт зерттеуде жалпы тірі қалу үшін қауіптердің арақатынасы бақылау препараттарының пайдасына, 1.25 және 2.47 құрады. Зерттеулердің деректері анемиясы және түрлі қатерлі жаңа түзілімдері бар, бақылау препараттарымен салыстырғанда, адамнан алынған рекомбинантты эритропоэтинді қабылдаған пациенттер арасындағы статистикалық тұрғыдан елеулі, түсініксіз өлім жағдайларын көрсетті. Зерттеулердегі жалпы тірі қалу көрсеткішінің нәтижесін адамнан алынған рекомбинантты эритропоэтинді қабылдағандар мен бақылау тобына кірістірілген пациенттер арасындағы тромбоз және онымен байланысты асқынулар дамыған жағдайлардың бірқатарындағы айырмашылықтарымен түсіндіру мүмкін болмады.
Сонымен қатар, онкологиялық аурулары бар (химиотерапия, сәулемен емдеу, химиялық-сәулелік ем және ем жүргізілмеген), бірнеше эпоэтиннің қолданылуын қамтыған, бақыланатын 53 клиникалық зерттеуге қатысқан 13900-ден астам пациенттің деректерін талдау жүргізілді. Жалпы тірі қалу көрсеткіші деректерінің мета талдауының нәтижелері бойынша салыстырмалы қауіп бақылау препараттарының пайдасына 1.06 құрады (95% СА: 1.00,1.12; 53 зерттеу және 13933 пациент) және химиялық препараттарды қабылдап жүрген онкологиялық пациенттерде жалпы тірі қалу көрсеткішінің салыстырмалы қаупі 1.04 құрады (95% СА: 0.97,1.11; 38 зерттеу және 10441 пациент). Мета талдаулар да, онкологиялық аурулары бар, адамнан алынған рекомбинантты эритропоэтинді қабылдап жүрген пациенттерде тромбоэмболиялар дамуының салыстырмалы қаупінің едәуір артқанын көрсетіп отыр (4.4 тармағын қараңыз). Мирцера препаратын қабылдаған пациенттер бұл талдауға қатыстырылмады.
Мирцера препараты химиотерапия индукциялаған анемиясы бар пациенттерді емдеуге арналмаған (4.1 және 4.4 тармақтарын қараңыз).
Балалар
Балалар жасындағы пациенттерде екі зерттеу жүргізілді: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бетаны в/і енгізуге арналған бір зерттеу және т/а енгізуге арналған бір зерттеу.
В/і енгізумен жүргізілетін зерттеу эпоэтин альфа/бетамен немесе дарбэпоэтин альфамен в/і демеуші емдеуден 20 апта бойы 4 аптада бір рет в/і метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бетаға ауысу үшін 2 қайта есептеу коэффициентін (1 тобы және 2 тобы) бағалау бойынша гемодиализде жүрген СБА бар 64 пациентте (5-тен 17 жасқа дейінгі) жүргізілген көп реттік енгізілетін дозалары іздестірілетін (NH19707) II фазаның ашық салыстырмалы емес көп орталықтық зерттеуі түрінде болды. Тиімділігі бастапқы деңгейі мен бағалау кезеңінің арасындағы гемоглобин (г/л) мөлшерінің өзгерісі негізінде бағаланды. 1 топтағы бастапқы деңгейінен бағалау кезеңіне дейін түзетілген гемоглобиннің орташа өзгерісінсіз -7.4 г/л [95% СА: 1.32; 0.16], ал 2 топта -0.9 г/л [95% СА: -0.5; 0.26] құрады. Пациенттердің 58% және 75%-да гемоглобин мәндері 1 топта және 2 топта, тиісінше, бастапқы деңгейден ±10 г/л, ал 75% және 81%-да 100-120 г/л шегінде cақталды. Жас бойынша қосалқы топтарды талдау (5-11 жас және 12-17 жас) жалпы қауымдағы қадағалауларға сәйкес болды. Талапқа сай сақталатын гемоглобин мөлшерімен 20-апталық негізгі емдеу курсын аяқтаған пациенттерге дәл сол дозалау жиілігімен 52 апта бойы қосымша қауіпсіздік зерттеуіне қатысуды жалғастыру мүмкін болды.
Т/а енгізуді зерттеу 20 апта бойы 4 аптада бір рет т/а эпоэтин альфа/бетамен немесе дарбэпоэтин альфамен демеуші емнен в/і метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бетаға ауысу үшін в/і енгізуге арналған 2 зерттеу тобында пайдаланылған ауысу коэффициентін бағалау бойынша диализде жүрген немесе әлі диализ жүргізілмеген СБА бар (3 айдан 17 жасқа дейін) балалар жасындағы 40 пациентте жүргізілген дозалары іздестірілген (NH19708) II фазаның ашық салыстырмалы емес көп орталықтық зерттеуі түрінде болды. Осыған ұқсас үлгіде, аталған зерттеуде тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі бастапқы деңгей мен бағалау кезеңінің арасындағы гемоглобин (г/л) мөлшерінің өзгеруі болды. Бағалау кезеңіндегі гемоглобин концентрациясының орташа өзгеруі 4.8 г/л құрады [95% СА: 0.15; 0.82], бұл -10-нан +10 г/л дейінгі баламалылық шегінде болды. Жас топтары бойынша гемоглобин мөлшерінің орташа өзгеру нәтижелері (< 5 жас, 5-11 жас, ≥ 12 жас) бағалау кезеңінің ішіндегі бастапқы соңғы нүктесінің нәтижелеріне сәйкес болды. Гемоглобин мөлшері талапқа сай сақталатын 20-апталық негізгі емдеу курсын аяқтаған пациенттерге дәл сол дозалау жиілігімен 24 апта бойы қосымша қауіпсіздік зерттеуіне қатысуды жалғастыру мүмкін болды.
Екі зерттеуде пациенттердің көпшілігі үшін гемоглобиннің орташа мәндері бүкіл бағалау кезеңі және қауіпсіздік зерттеуі ұзартылған кезең бойына 100-120 г/л құрады. Екі зерттеуде балаларда байқалған қауіпсіздік бейіні ересектердегі қауіпсіздік бейініне сәйкес болды (4.8 бөлімін қараңыз).