Митикайд® капсулы 25 мг

Бір капсуланың құрамында белсенді зат - 25 мг мидостаурин. қосымша заттар: макрогол глицерилгидроксистеараты, макрогол 400, этанол, моно-, ди- және жүгері майының триглицеридтері, альфа-токоферол. капсуланың қабығы: желатин, глицерол 85%, титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), тазартылған су. Қызыл сия құрамы: қызыл кармин (Е120, CI 75470), гипромеллоза 2910, пропиленгликоль. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Капсулалар. Ұзынша пішінді, ақшыл-қызғылт сары түсті, қызыл түсті «PKC NVR» жазуы бар жұмсақ желатинді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі: мөлдірден сәл бозаңданғанға дейінгі, сарыдан жасыл-сарыға дейін немесе өте қою сарыға дейін немесе өте қою жасыл-сарыға дейінгі ерітінді.

Жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) Препарат стандартты индукциялық және консолидациялаушы химиотерапиямен, содан кейін FLT3 мутациясы болған кезде алғаш рет диагностикаланған жедел миелолейкозы (ЖМЛ) бар ересектерде бір препаратпен демеуші еммен бірге көрсетілген. Таралған жүйелі мастоцитоз (таралған ЖМ) Препарат таралған жүйелі мастоцитозы (таралған ЖМ) бар ересек пациенттерді емдеуге арналған.

Әсер ету механизмі Мидостаурин FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 және C протеинкиназасын қоса, көпшілік рецепторлық тирозинкиназаларды тежейді Оның FLT3 жоғары жақындығы бар (Kd 11 нМ) және ITD- және TKD-мутантты FLT3 рецепторларында бірдей белсенді. Мидостаурин FLT3 рецепторларының сигналын беруді тежейді және мутантты FLT3 ITD немесе TKD рецепторларын немесе жабайы типті шамадан тыс экспрессиялық рецепторларды білдіретін лейкемия жасушаларында жасуша циклінің тоқтауын және апоптозды индукциялайды. Мидостаурин жабайы типті де, мутантты KIT D816V киназасын да тежейді, бұл қалыпты емес KІТ сигнал беру жолына араласуға әкеледі және ірі жасушалардың пролиферациясы мен өміршеңдігін, сондай-ақ гистаминнің босап шығуын тежейді. Клиникалық тиімділігі Жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) Митикайд препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі плацебо плюс стандартты химиотерапиямен салыстырғанда стандартты химиотерапиямен біріктірілген және кейінгі демеуші монотерапия ретінде III фазадағы рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде 717 пациентте (18-60 жас аралығында) зерттелген. Клиникалық зерттеуде анықталғандай, FLT3 мутациясы бар алғаш рет диагностикаланған ЖМЛ пациенттері тәулігіне екі рет (n = 360) мидостауринді (n = 360) немесе плацебоны (n = 357) қабылдау үшін рандомизацияланған (1 : 1). стандартты даунорубицин индукциясымен (күн сайын 60 мг/м2) қатар 1-3 күндер) / цитарабинмен (1-7 күндерде күн сайын 200 мг/м2) және цитарабиннің жоғары дозаларымен (1, 3, 5 күндерде әр 12 сағат сайын 3 г/м2) консолидация. Демеуші монотерапия ретінде Митикайд препаратымен немесе плацебомен ем бастапқы тағайындауға сәйкес 12 қосымша циклге дейін (28 күн/цикл) жалғасты. Гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялаудан (ДЖТ) өткен пациенттер зерттелетін препараттармен одан әрі емделмеген. Емдеудің екі тобы аурудың бастапқы демографиялық сипаттамалары бойынша теңдестірілген. ДЖТ жалпы жиілігі плацебо тобындағы 55,2 % (197/357) плюс стандартты химиотерапиямен салыстырғанда Митикайд препаратының плюс стандартты химиотерапия тобындағы пациенттердің 59,4 % (214/360) құрады. Зерттеу Митикайд препаратын плацебо плюс стандартты химиотерапиямен және орташа өміршеңдікпен салыстырғанда стандартты химиотерапиямен бірге қолданғанда өлім қаупінің 23% төмендеуімен бастапқы соңғы нүктенің, жалпы өміршеңдіктің (ЖӨ) статистикалық маңызды жақсарғанын атап өтті: сәйкесінше 74,7 және 25,6 ай (10-кестені қараңыз). Негізгі екінші соңғы нүкте оқиғасыз өміршеңдік болды (ОӨШ; ОӨШ оқиғасы хаттамалық ем басталғаннан кейін 60 күн ішінде толық ремиссияға (ТР) жете алмау немесе кез келген себеппен қайталану немесе өлім ретінде анықталады). ОӨШ деректері стандартты химиотерапиямен (ЖР: 0,784 (95% СА, 0,662-ден 0,930-ға дейін) р = 0,0024) және ОӨШ медианасы сәйкесінше 8,2 ай және 3,0 айды құраған плацебомен салыстырғанда стандартты химиотерапиямен біріктірілген Митикайд препаратын қолдануда статистикалық маңызды жақсаруды қамтыды; (10-кестені қараңыз). ДЖТ кезінде цензураланған ЖӨ және ОӨШ үшін сезімталдықты талдау сонымен қатар Митикайд препаратының плацебомен салыстырғанда стандартты химиотерапиямен біріктірілген клиникалық артықшылығын растады. 10-кесте. ЖМЛ кезінде Митикайд препаратының тиімділігі Тиімділіктің көрсеткіші — Митикайд n = 360 — Плацебоn = 357 — ҚҚ *(95 % СА) — р мәні ¥ Жалпы өміршеңдік (ЖӨ) 1, айлар (95 % СА) — 74,7 (31,5; НО) — 25,6 (18,6; 42,9) — 0,77 (0,63; 0,95) — < 0,0078 Каплан — Мейер (95 % СА) бағалау негізінде ЖӨ % 12 ай сәтінде — 76 % (72; 81) — 68 % (62; 72) 36 ай сәтінде — 54 % (49; 59) — 47 % (41; 52) 60 ай сәтінде — 51 % (45; 56) — 43 % (38; 49) Оқиғасыз өміршеңдік (ОӨШ) 2 айлар Емдеу басталғаннан кейін 60 күн ішінде толық ремиссия (ТР) (95% СА) — 8,2 (5,4; 10,7) — 3,0 (1,9; 5,9) — 0,78 (0,66; 0,93) — 0,002 Бастапқы соңғы нүкте. Негізгі екінші соңғы нүкте (ОӨШ; ОӨШ оқиғасы хаттамалық ем басталғаннан кейін 60 күн ішінде толық ремиссияға (ТР) жете алмау немесе кез келген себеппен қайталану немесе өлім ретінде анықталады). *Қауіптер қатынасы (ҚҚ) рандомизация кезінде FLT3 мутация факторына сәйкес стратификацияланған Кокстың регрессиялық моделін пайдалану арқылы бағаланды. ¥Рандомизация кезінде FLT3 мутация факторына сәйкес стратификацияланған лог-ранг критерийін пайдаланумен есептелген бір жақты p мәні. aКөрсетілген уақытта тірі қалған пациенттердің үлесі. Таралған жүйелі мастоцитоз (ТЖМ) Митикайд препаратының агрессиялық жүйелік мастоцитозы (АЖМ) немесе жуанжасушалы лейкозы (ЖЖЛ) бар, жуан емес жасушалардың гематологиялық ауруы (ЖМ-АГА) бар немесе онсыз, жалпы «таралған ЖМ» деп аталатын пациенттердегі тиімділігі екі ашық бір топтық көп орталықты зерттеулерде (барлығы 142 пациент) бағаланды. Тіркеу зерттеуі таралған ЖМ (CPKC412D2201 зерттеуі) бар 116 пациентті қамтитын көп орталықты бір топтық II фазадағы зерттеуі болды. Митикайд препараты аурудың үдеуіне немесе төзімсіз уыттылыққа дейін тәулігіне екі рет 100 мг пероральді тағайындалды. Қатысқан 116 пациенттің 89-ы жауапты бағалауға жарамды деп саналды және тиімділікті бастапқы бағалау популяциясын (ТББП) құрады. ТББП тек бастапқы деңгейде кем дегенде бір С нәтижесі бар пациенттер кіреді. Оның ішінде 73 пациентте АЖМ (57 ЖМ-АГА) және 16 пациентте — ЖЖТ (6 ЖМ-АГА) болды. Бастапқы тиімділікті бағалау популяциясындағы орташа жас 64 жасты құрады, пациенттердің жартысына жуығы 65 жастан асқан. Шамамен үштен бірі (36 %) таралған ЖМ қатысты ісікке қарсы бұрын ем алған. KIT D816V мутациясы пациенттердің 82% табылған. Бастапқы соңғы нүкте жалпы жауап жиілігі (ЖЖЖ) болды. Жауап жиілігі Валент пен Чесонның өзгертілген критерийлері негізінде бағаланды, ал жауаптарды зерттеудің басқарушы комитеті бағалады. Екінші соңғы нүктелер жауаптың ұзақтығын, жауапқа дейінгі уақытты және жалпы өміршеңдікті қамтыды. Митикайдқа жауап деректері 11-кестеде көрсетілген. Жауап беру уақытының медианасы 0,3 айды құрады (диапазон: 0,1–3,7 ай). Бақылау ұзақтығының медианасы 43 айды құрады. Бүкіл популяцияны талдау кезінде (n = 116) ЖӨ медианасы 29 айды құрады (95% СА: 20, 38), ал ЖӨ ықтималдығы 12 айдан кейін 75 % (95% СА: 66, 82) және 24 айдан кейін 53 % (43, 61) болды. 11-кесте. Митикайд препаратының тиімділігі жалпы жүйелік мастоцитоз кезінде тиімділікті бастапқы бағалау популяциясы БарлығыN = 89 Бастапқы соңғы нүкте Жалпы жауап, n (%) (95 % СА) — 53 (59,6) (48,6; 69,8) Үлкен жауап, n (%) — 40 (44,9) Ішінара жауап — 13 (14,6) Салдарлы соңғы нүкте Жауаптың орташа ұзақтығы, айлар (95 % СА) — 31,4 (10,8; НО) Жалпы өміршеңдік медианасы, айлар (95 % СА) — 26,8 (17,6; 34,7) Каплан — Мейер бағалау негізінде ЖӨ % b (95 % СА): 6 ай — 89,6 % [81,0; 94,5] 12 ай — 70,2 % [59,2; 78,8] 18 ай — 59,1 % [47,8; 68,8] 24 ай — 50,5 % [39,3; 60,7] БЖ: Бағаланған жоқ; ҚЖ: Қол жеткізілмеді aТББП (89 пациент) тек бастапқы деңгейде кем дегенде бір С нәтижесі бар пациенттер кіреді. aКөрсетілген уақытта тірі қалған пациенттердің үлесі. Демеуші зерттеу таралған ЖМ (CPKC412A2213) бар 26 пациентті қамтитын бір топтық көп орталықты ашық II фазадағы зерттеуі болды. Митикайд препараты тәулігіне екі рет 100 мг пероральді тағайындалды. Жиырма пациентте (76,9 %) АЖМ (17 [85 %] ЖМ-АГА) және 6 пациентте (23,1 %) ЖЖТ (2 [33,3 %] ЖМ-АГА) болды. Орташа жасы 64,5 жасты құрады, бұл ретте пациенттердің жартысы 65 жастан асқан. Бастапқы соңғы нүкте емдеудің алғашқы екі циклінде Валента критерийлері бойынша ЖЖЖ бағалау болды. 19 пациент [73,1 %; 95% СА = (52,2, 88,4)] емдеудің алғашқы екі циклі кезінде жауапқа қол жеткізді (13 ОО; 6 ЧО). Бақылаудың орташа ұзақтығы 73 айды құрады, ал жауаптың орташа ұзақтығына қол жеткізілмеді. Жалпы өміршеңдіктің медианасы 40,0 айды (пациенттер өміршеңдікті анықтау үшін емдеуді тоқтатқаннан кейін бір жыл ішінде ғана байқалды) құрады.

Митикайд препаратымен емдеу ісікке қарсы препараттармен жұмыс тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізілуі керек. Дозалану режимі ЖМЛ кезінде препараттың дозалануы Стандартты дозалануы Митикайд препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды (1-кестені қараңыз). Емнің басталуы Митикайд препаратын индукциялық және консолидациялаушы химиотерапия курстарының 8-ден 21-ші күніне дейін енгізеді. Демеуші ем Кейіннен Митикайд препараты күніне екі рет 12 ай бойы демеуші монотерапия ретінде енгізіледі. 1-кесте. ЖМЛ кезінде препараттың дозалануы Индукциялық химиотерапия(1-ден 2 курсқа дейін, курсқа 21 күн) — Консолидациялаушы химиотерапия(4 курсқа дейін, курсқа 21 күн) — Демеуші монотерапия(12 курсқа дейін, курсқа 28 күн) Мидостауринді қолдану — 8-ден 21 күнге дейін, тәулігіне екі рет 50 мг — 8-ден 21 күнге дейін, тәулігіне екі рет 50 мг — 1-ден 28 күнге дейін, тәулігіне екі рет 50 мг Жағымсыз әсерлерге/өзара әрекеттесулерге байланысты дозаның өзгеруі ЖМЛ бар пациенттерде Митикайд препаратының дозасын өзгерту бойынша ұсыныстар 2 кестеде келтірілген. 2-кесте. ЖМЛ бар пациенттерде Митикайд препаратын тоқтата тұру, дозасын азайту және тоқтату бойынша ұсыныстар Критерийлер — Митикайд препаратының дозалау режимі Демеуші ем кезінде: 4 дәрежелі нейтропения (НАС < 0,5 x 109/л) — НАС ≥ 1,0 x 109/л жеткенше Митикайд препаратын қабылдауды тоқтата тұру, содан кейін тәулігіне екі рет 50 мг дозада қабылдауды қайта бастау. Егер нейтропения (НАС < 1,0 × 109/л) > 2 аптаға созылса және Митикайд препаратын қабылдаумен байланысты деген күдік болса, Митикайд препаратын қабылдауды тоқтату. НАС = нейтрофилдердің абсолютті саны. Таралған ЖМ кезінде препараттың дозалануы Стандартты доза Митикайд препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы күніне екі рет 100 мг құрайды. Емдеу ұзақтығы Препаратпен емді клиникалық әсер сақталғанға дейін немесе қолайсыз уытты құбылыстар пайда болғанға дейін жалғасады. Жағымсыз әсерлерге/өзара әрекеттесулерге байланысты дозаның өзгеруі Таралған ЖМ бар пациенттерде Митикайд препаратының дозасын өзгерту бойынша ұсынымдар 3-кестеде келтірілген. 3-кесте. Таралған ЖМ бар пациенттерде Митикайд препаратын тоқтата тұру, дозасын азайту және тоқтату бойынша ұсынымдар Критерийлер — Митикайд препаратының дозалау режимі НАС < 1,0 × 109/л бастапқыда ауыр нейтропения болмаған пациенттерде — НАС ≥ 1,5 x 109/л жеткенше Митикайд препаратын қабылдауды тоқтата тұру, содан кейін тәулігіне екі рет 50 мг дозада қабылдауды қайта бастау. Жақсы жағымдылық кезінде дозаны біртіндеп тәулігіне екі рет 100 мг дейін арттыру. Егер нейтропения (НАС < 1,0 × 109/л) сақталса және Митикайд препаратын қабылдаумен байланысты деген күдік болса, қабылдауды тоқтату. Оңтайлы құсуға қарсы емге қарамастан, жүрек айнуы және/немесе 3/4 дәрежелі құсу — Митикайд препаратын қабылдауды 3 күнге (6 доза) тоқтата тұру, содан кейін тәулігіне екі рет 50 мг-ден қабылдауды қалпына келтіру және жақсы жағымдылық кезінде дозаны тәулігіне екі рет 100 мг-ге дейін біртіндеп арттыру. НАС = нейтрофилдердің абсолютті саны. Жағымсыз құбылыстардың белгіленуі үшін терминологияның жалпы критерийлері (СТСАЕ); 1-ші дәреже = жеңіл, 2-ші дәреже = орташа, 3-ші дәреже = ауыр, 4-ші дәреже = өмір үшін қауіпті. Енгізу әдісі және жолы Митикайд препаратын тәулігіне екі рет шамамен 12 сағаттық аралықпен ішке қабылдау керек. Жүрек айнуының профилактикасы үшін Митикайд препаратын тамақпен бірге қабылдау ұсынылады. Профилактикалық құсуға қарсы дәрілерді пациентке жағушылығын ескере отырып, жергілікті медициналық тәжірибеге сәйкес тағайындау керек. Митикайд препаратының капсулаларын бір стақан су іше отырып, тұтастай жұтады. Капсулаларды ашпаған, ұсақтамаған немесе шайнамаған жөн. Емдеу ұзақтығы Препаратпен емді клиникалық әсер сақталғанға дейін немесе қолайсыз уытты құбылыстар пайда болғанға дейін жалғасады. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Дозаны өткізіп алған жағдайда өткізіп алған дозаны қабылдамаған жөн, пациент енді келесі уақытын күтуі керек және белгіленген уақытта келесі жоспарланған дозаны қабылдауы керек. Егер емдеу кезінде құсу пайда болса, пациент келесі жоспарланған дозаны қабылдар алдында қосымша дозаны қабылдамауы керек. Пациенттердің ерекше топтары Пациенттердің ерекше топтары Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежелі бауыр функциясы бұзылған пациенттерде (Чайлд — Пью жіктемесі бойынша А, В және С кластары) дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Жеңіл және орташа дәрежелі бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолданудың клиникалық тәжірибесі шектеулі. Бүйрек ауруының терминальді сатысы бар пациенттерде препаратты қолдану туралы деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Балалар мен жасөспірімдер Балаларда (0-ден 18 жасқа дейін) Митикайд препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Өте жиі - катетер-астасқан инфекция - гемоглобин деңгейінің төмендеуі3 - нейтрофилдердің абсолютті санының төмендеуі3 - фебрильді нейтропения - петехия - лимфопения2 - ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының артуы - аса жоғары сезімталдық - гипокалиемия3 - гипергликемия2 - гипернатриемия - ұйқысыздық - QT ұзартылған электрокардиограммасы3 - гипотензия - мұрыннан қан кету - көмейдің ауыруы - пнемонит3 - ентігу - жүрек айнуы - құсу - диарея - іш қату - стоматит - эпигастрий тұсының ауыруы - геморрой - аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы4 - аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы4 - эксфолиативті дерматит - гипергидроз - арқаның ауыруы - артралгия - пирексия - несеп шығару жолының инфекциясы - жоғарғы тыныс алу жолының инфекциясы - лимфоциттердің абсолютті санының төмендеуі1 - нейтрофилдердің абсолютті санының төмендеуі1 - глюкоза деңгейінің жоғарылауы*1 - бас ауыруы - бас айналуы - жөтел - плевральді жалқық - мұрыннан қан кету - липаза белсенділігінің жоғарылауы - амилаза белсенділігінің жоғарылауы - жалпы билирубиннің жоғарылауы1 - шеткері ісіну - шаршау Жиі - жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы - гиперкальциемия3 - гиперурикемия - естен тану - қабақтың ісінуі - синустық тахикардия - артериялық гипертензия - перикард қуысына жалқық - плевральді жалқық - назофарингит - жедел респираторлық дистресс-синдромы - аноректальды аймақтағы жайсыздық - іштегі жайсыздық - терінің құрғауы - кератит - сүйектің ауыруы - аяқ-қолдың ауыруы - мойынның ауыруы - катетер-астасқан тромбоз - пневмония - сепсис - бронхит - қарапайым ерін герпесі - цистит - синусит - тілменің қабынуы - белдемелі герпес - аса жоғары сезімталдық - дене салмағының артуы - зейіннің бұзылуы - тремор - вертиго - гипотензия - гематома - ауыз-жұтқыншақтың ауыруы - өкпенің интерстициальді ауруы2 - диспепсия - асқазан-ішектен қан кету - астения - қалтырау - ісіну - соғылу - құлау Жиі емес - нейтропения кезіндегі сепсис - анафилаксиялық шок - пневмонит2 Белгісіз - өкпенің интерстициальді ауруы* - жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз (Свит синдромы)* 1 Солтүстік Америкадағы зерттеу орталықтары үшін алдын-ала анықталған 13 жағымсыз құбылыстар үшін барлық деңгейдегі құбылыстар жинақталды. Барлық басқа жағымсыз құбылыстар үшін тек 3 және 4 дәрежелі құбылыстар жиналды. Осылайша, барлық дәрежелі ЖҚ тек Солтүстік Америкадан тыс ғылыми орталықтардағы пациенттер үшін жинақталады, ал 3 және 4 дәрежелі құбылыстар барлық ғылыми орталықтардағы пациенттер үшін жинақталады. 2 Ридапт препаратын пайдалану кезінде едәуір жоғары жиілігі демеуші ем кезеңінде байқалды. 3 Бұл ДЖР ЖМЛ клиникалық зерттеу кезінде байқалды және маркетингтен кейінгі кезеңде анықталғаннан кейін енгізілді. 4 Зертханалық көрсеткіштерге негізделген жиілік. * Бұл ДЖР жағдайлар туралы өздігінен келіп түскен хабарламалар және әдеби көздерден жағдайларға негізделген Ридапт препаратын қолданудың маркетингтен кейінгі тәжірибесі негізінде анықталды. «Белгісіз» жиілік «жиілікті қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес» дегенді білдіреді. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Адамда артық дозалану жағдайлары туралы хабарламалар шектеулі. 600 мг-ге дейінгі бір реттік дозалар қолайлы жедел жағымдылығы бар пациенттерге тағайындалды.

Нейтропения/инфекциялар Нейтропения Митикайд препаратын монотерапия ретінде қабылдаған және химиотерапиямен біріктірілген пациенттерде байқалды («Жағымсыз әсерлерді» қараңыз). Ауыр нейтропения (НАС < 0,5 × 109/л) әдетте ЖМ зерттеуде препаратты қайта бастағанға немесе тоқтатқанға дейін Митикайд препаратын қабылдауды тоқтатқан кезде қайтымды болды. Түсініксіз ауыр нейтропения дамитын пациенттерде Митикайд препаратымен емдеуді 2 және 3 кестелерде ұсынылғандай тоқтату керек. Митикайд препаратын қабылдаумен байланысты болуы мүмкін қайталанатын немесе ұзаққа созылатын ауыр нейтропения дамитын пациенттерде Митикайд препаратын қолдануды тоқтату керек. Митикайд препаратымен монотерапия басталғанға дейін кез келген белсенді күрделі инфекция бақылауға алынуы тиіс. Жүрек функциясының бұзылуы Жүрек-қантамыр ауруларының қауіп факторлары бар пациенттерде Митикайд препаратын сақтықпен қолдану керек және пациенттің жағдайын (емдеуді бастамас бұрын және емдеу барысында) мұқият бақылау керек. Митикайд препаратын қолдана отырып, таралған ЖМ зерттеулерінде іркілісті жүрек жеткіліксіздігі (ІЖЖ) сияқты жүрек функциясының бұзылуы жағдайлары байқалды, олардың кейбіреулері өлімге әкелді. Бұл жағдайларда мидостауринмен себеп-салдарлық байланыс орнату мүмкін болмады. Өкпе уыттылығы Пациенттерді ӨИА немесе пневмонитті көрсететін өкпе тарапынан симптомдар мәніне бақылау керек және Митикайд препаратын ≥ 3 (CTCAE) дәрежесі бар ӨИА немесе инфекциялық этиологиясыз пневмонит көрсететін өкпе тарапынан симптомдар байқалатын пациенттерде тоқтату керек. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА) және пневмонит, кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын, Митикайдты монотерапия түрінде немесе химиотерапиямен бірге қабылдаған пациенттерде байқалды. Алайда, бұл жағдайларда мидостауринмен себеп-салдарлық байланыс орнатылмады. Митикайд препаратымен емдеу кезінде мониторинг Егер Митикайд препараты QT аралығын ұзартуы мүмкін дәрілік препараттармен бір мезгілде қабылданса, ЭКГ көмегімен QT аралығын бағалауды қарастыру керек. Балалар Балаларда (0-ден 18 жасқа дейін) Митикайд препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Гематологиялық қалпына келтірудің ұзартылған фазасы (мысалы, ұзаққа созылған ауыр нейтропения және/немесе тромбоцитопения) антрациклиндер, флударабин және цитарабинді қамтитын ЖМЛ қарсы қарқынды біріктірілген химиотерапиямен Митикайд препаратының біріктірілімін қолданғаннан кейін II фазадағы зерттеуінде бала жасындағы пациенттерде байқалды. Митикайд препаратының құрамында асқазанда жайсыздық пен диареяны туындатуы мүмкін макроголглицерин гидроксистеараты бар. Митикайд препаратының 100 мг дозасында көлемі бойынша шамамен 14% этанол бар, бұл 333 мг алкоголь мөлшеріне баламалы. Бұл 8,4 мл сыраға немесе 3,5 мл шарапқа баламалы. Денсаулық үшін қауіп, басқалармен қатар, маскүнемдікке, эпилепсияға шалдыққан, бауыр аурулары бар пациенттерде, жүкті және/немесе бала емізетін әйелдерде болады. Арнайы сақтандырулар Бала тууға қабілетті жастағы әйелдер / әйелдер мен ерлерге арналған контрацепция Бала тууға қабілетті жастағы сексуалды белсенді әйелдер Митикайд препаратымен емдеуді бастар алдында 7 күн ішінде жүктілікке тест жасау керек. Бала тууға қабілетті жастағы әйелдер, жануарларға жүргізілген зерттеулерде Митикайдтың ұрыққа зиянды әсер еткені туралы хабардар болуы тиіс. Бала тууға қабілетті жастағы сексуалды белсенді әйелдерге Митикайд препаратын қолданғанда және Митикайд препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін кемінде 4 ай бойы контрацепцияның тиімді әдістерін (жүктілік жағдайларының 1% - дан кеміне әкелетін әдістер) пайдалану ұсынылады. Егер этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің пероральді біріктірілімінен басқа гормоналды контрацептивтер пайдаланылса, контрацепцияның сондай-ақ бөгетті әдісін пайдалану керек. Ұрпақ өрбіту потенциалы бар сексуалды белсенді ерлер ұрпақ өрбіту потенциалы бар әйелдермен немесе жүкті әйелдермен жыныстық қатынас кезінде ұрықтануды немесе эмбрион үшін зиянды әсерін болдырмау үшін Митикайд препаратын қабылдау кезінде және Митикайд препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін кем дегенде 4 ай бойы мүшеқаптарды пайдалануы тиіс. Жүктілік Жүктілік кезінде, егер бұл үшін нақты қажеттілік болмаса Митикайд қолданбаған жөн. Митикайд жүкті әйелдерде қолданылған кезде шарананың зақымдануын туындатуы мүмкін. Жүкті әйелдер арасында талапқа сай және қатаң бақыланатын зерттеулер жоқ. Егеуқұйрықтар мен үй қояндарының репродуктивті жүйесіне және жатырішілік дамуға уытты әсер етуіне жүргізілген зерттеулер мидостауриннің фетоуыттылықты тудыратынын көрсетті. Жүкті пациентке шарана үшін ықтимал қауіп туралы хабарлау керек. Бала емізу Мидостауриннің немесе оның белсенді метаболиттерінің адамның емшек сүтіне енетін-енбейтіні белгісіз. Митикайд препаратының емшек еметін балаларға немесе сүттің өндірілуіне әсері туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер мидостаурин мен оның белсенді метаболиттері емізетін егеуқұйрықтардың сүтіне енетінін көрсетті. Көптеген дәрілік заттар емшек сүтімен бөлінетініне және ананың Митикайд препаратын қолдануы нәтижесінде емшек еметін балаларда күрделі жағымсыз әсерлердің мүмкіндігіне байланысты, емізетін аналар бала үшін потенциалды қауіптер туралы хабардар болуы тиіс және Митикайд препаратымен емдеу кезінде және емдеуді тоқтатқаннан кейін кем дегенде 4 ай бойы емшек емізу тоқтатылуы тиіс. Фертильділік Жануарларды зерттеу нәтижелеріне сәйкес, Митикайд адамның фертильділігін бұзуы мүмкін. Қазіргі уақытта бұл фертильділікке әсері қайтымды болып табыла ма, жоқ па белгісіз. Жануарлардың фертильділігі мен ерте эмбриональды дамуын зерттеу еркек пен ұрғашы егеуқұйрықтардың фертильділігіне, сондай-ақ ерте эмбриональді дамуына теріс әсер етті. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Митикайд препараты іс жүзінде пациенттің автомобильді басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесу Митикайд препараты бауырда, негізінен CYP3A4 ферменттері есебінен экстенсивті метаболизмге ұшырайды, олар бірқатар қатарлас дәрілік заттармен индукцияланады немесе тежеледі. In vivo және in vitro деректері бойынша, мидостаурин және/немесе оның метаболиттері CYP ферменттерін тежеу және индукциялау потенциалына иеленген. Осылайша, Митикайд препараты әсерге ұшырауы мүмкін немесе in vivo дәрілік өзара әрекеттесуін туындатуы мүмкін. 1, 2, 3 және 4-кестелерде мидостауринді әртүрлі қатарлас препараттармен пероральді қабылдауға қатысты фармакокинетикалық мәндердің орташа геометриялық қатынасы (GMR), 90% сенімді аралықпен (СА) көрсетілген. In vivo деректер Басқа дәрілік препараттардың Митикайдқа әсері CYP3A4 белсенділігіне әсер ететін дәрілік препараттар немесе заттар плазмадағы мидостаурин концентрациясына, демек, Митикайд препаратының қауіпсіздігіне және/немесе тиімділігіне әсер етуі мүмкін. 1-кесте. Мидостауриннің CYP3A4 белсенділігіне әсер ететін басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі Емдік сала бойынша әсер етуші зат (дозалау режимі) — GMR мидостаурин концентрациясына әсері (90% СА) (өзара әрекеттесудің ықтимал механизмі) — Бір мезгілде қолдану бойынша ұсыныстар Инфекциялық аурулар Мидостаурин (50 мг бір реттік доза [6-күні]) Кетоконазол(1-ден 10 күнге дейін 400 мг) — Мидостаурин Cmax: 1,83 (1,632,05) AUC0-t: 6,10 (4,967,51) AUCinf: 10,42 (7,4614,56) (CYP3A4 тежеу) — CYP3A4 күшті тежегіштері қандағы мидостаурин концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. 36 дені сау еріктілер қатысқан зерттеуде Митикайд препаратының бір реттік дозасымен тепе теңдік жағдайына жеткенге дейін CYP3A4 күшті тежегіші кетоконазолды бір мезгілде енгізу мидостаурин (Cmax 1,8 есе және AUCinf 10 есе артуы) экспозициясының елеулі артуына әкелді. ЖМЛ бар пациенттерінде II фазадағы зерттеуі CYP3A4 күшті тежегіші итраконазолмен (N = 7) мидостауринды бір мезгілде қолдану тепе-тең Cmin 2,09 есе арттыратынын көрсетті. Пациенттердің 62% мидостауринмен CYP3A4 күшті тежегіштерін бір мезгілде қабылдаған ЖМЛ (А2301) негізгі зерттеуінің индукциялық фазасында CYP3A4 күшті тежегіштерін бір мезгілде тағайындау мидостаурин (Cmin) экспозициясының 1,44 есе артуына әкелді. Негізгі зерттеу деректеріне сүйене отырып және мидостаурин фармакокинетикасының уақытқа тәуелділігін ескере отырып CYP3A4 күшті тежегіштерінің мидостаурин экспозициясымен өзара әрекеттесуінің клиникалық маңыздылығы шектеулі болып көрінеді. Дозаны түзету ұсынылмайды. Дегенмен, мидостауринмен бір уақытта CYP3A4 күшті тежегіштері болып табылатын, басқасымен қатар, зеңге қарсы препараттар (мысалы, кетоконазол), кейбір вирусқа қарсы препараттар (мысалыр, ритонавир), макролидті антибиотиктер (мысалы, кларитромицин) және нефазодон сияқты дәрілік заттарды тағайындау кезінде сақ болу керек. CYP3A4 тежеуші әсері төмен дәрілік препараттарды қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Қанағаттанарлық емдік балама жоқ жағдайларда пациенттерді мидостауринмен байланысты уыттылық мәніне мұқият бақылау керек. Мидостаурин (1 курс - 1-2 күні тәулігіне екі рет 100 мг; 3-21 күні тәулігіне екі рет 50 мг; 22-28 күні тәулігіне екі рет 50 мг) Итраконазол(1-циклдың 22-28 күндері тәулігіне екі рет 100 мг) — Мидостаурин Cmin *: 2,09 Cmax *: 1,49 AUCtau*: 1,63 (CYP3A4 тежеу) Мидостаурин (50 мг бір реттік доза [9-күні]) Рифампицин (14 күн бойы тәулігіне бір рет 600 мг) — Мидостаурин Cmax: 0,27 (0,230,31) AUClast: 0,06 (0,050,07) AUCinf: 0,06 (0,050,07) (CYP3A4 индукциясы) — CYP3A4 күшті индукторлары плазмадағы мидостаурин концентрациясын төмендетуі мүмкін. Дені сау еріктілерде жүргізілген зерттеуде CYP3A4 күшті индукторы рифампицинді (күніне 600 мг) бір мезгілде қолдану мидостауринді бір рет қана қабылдағаннан кейін мидостауриннің Cmax деңгейін 73% және AUCinf тепе-теңдік жағдайында 96% төмендетті. Екі метаболит — CGP62221 және CGP52421 - ұқсас әсер етті. Митикайд препаратын және CYP3A4 күшті индукторларын (карбамазепин, рифампицин, шілтер жапырақты шайқурай сияқты) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Митикайд препаратының басқа дәрілік заттарға әсері 5-кесте. Мидостауриннің CYP ферменттерінің субстраттарымен өзара әрекеттесуі Емдік сала бойынша әсер етуші зат (дозалау режимі) — GMR мидостаурин концентрациясына әсері (90% СА) (өзара әрекеттесудің ықтимал механизмі) — Бір мезгілде қолдану бойынша ұсыныстар Неврология/Психиатрия Бупропион (75 мг, бір реттік доза) Мидостаурин (тәулігіне екі рет 50 мг) — Бупропион: Cmax: 0,45 (0,370,54) AUClast: 0,51 (0,480,55) AUCinf: 0,52 (0,480,56) (CYP2B6 әлсіз индукциясы) — Дені сау еріктілерде тепе-теңдік күйінде бупропионның бір реттік дозасын (CYP2B6 субстраты) және мидостауриннің көп реттік дозасын (тәулігіне екі рет 50 мг) бір мезгілде енгізу бупропионның AUCinf және AUC тиісінше 48 және 49% және Cmax тек бупропионмен салыстырғанда 55% төмендетті. Бұл мидостауриннің CYP2B6 әлсіз индукторы болып табылатыны туралы куәландырады. CYP2В6 субстраттары болып табылатын емдік ауқымы тар дәрілік препараттарды мидостауринмен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек, бұл ретте оңтайлы экспозицияны демеу үшін дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Мидазолам (4 мг бір реттік доза) Мидостаурин (тәулігіне екі рет 50 мг) — Мидазолам Cmax: 1,10 (0,951,28) AUClast: 0,96 (0,861,08) AUCinf: 0,97 (0,861,09) (CYP3A4 субстраттарына айтарлықтай әсер етпейді. Клиникалық елеулі өзара әрекеттесу жоқ.) — Дені сау еріктілерде мидазоламның бір реттік дозасын (CYP3A субстраты) және мидостауриннің көп реттік дозасын (тәулігіне екі рет 50 мг) тепе-теңдік күйінде бір мезгілде енгізу бупропионның AUCinf және AUClast мөлшерін сәйкесінше 3 және 4% төмендетті және тек мидазоламды қолданумен салыстырғанда Cmax 10% арттырды. Мидостаурин CYP3A субстраттарына тежеуші немесе индукциялайтын әсер етпейді. Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулары Декстрометорфан (60 мг бір реттік доза) Мидостаурин (100 мг бір реттік доза) — Декстрометорфан Cmax: 0,716 (0,5890,871) AUClast: 0,872 (0,7111,07) AUCinf: 0,869 (0,7111,06) (CYP2D6 тежеуші әсері жоқ. Клиникалық елеулі өзара әрекеттесу жоқ.) — Дені сау еріктілерде декстрометорфанның бір реттік дозасын (CYP2D6 субстраты) мидостауриннің бір реттік дозасымен (100 мг) бір мезгілде қолдану тек декстрометорфанды (AUC 13% және Cmax 28% төмендеуі) қолданумен салыстырғанда декстрометорфан экспозициясының жоғарылауына әкелмеді. Мидостаурин CYP2D6 тежеуші әсер етпейді және мидостаурин мен CYP2D6 субстраттары арасында клиникалық елеулі дәрілік өзара әрекеттесудің пайда болу ықтималдығы аз. Метаболизм және эндокринология Пиоглитазон (30 мг бір реттік доза) Мидостаурин (тәулігіне екі рет 50 мг) — Пиоглитазон Cmax: 0,90 (0,781,03) AUClast: 0,94 (0,871,00) AUCinf: 0,94 (0,881,01) (клиникалық елеулі өзара әрекеттесу жоқ) — Дені сау еріктілерде пиоглитазонның бір реттік дозасын (CYP2C8 субстраты) және мидостауриннің көп реттік дозасын (тәулігіне екі рет 50 мг) тепе-теңдік күйінде бір мезгілде енгізу тек пиоглитазонды қолданумен салстырғанда пиоглитазон экспозициясының клиникалық елеулі төмендеуіне (6% AUCinf және AUClast төмендеуі және Cmax 10% төмендеуі) әкелмеді. Мидостаурин мен CYP2C8 субстраттары арасындағы клиникалық елеулі дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдығы аз. 6-кесте. Мидостауриннің тасымалдаушы субстраттармен өзара әрекеттесуі Емдік сала бойынша әсер етуші зат (дозалау режимі) — GMR мидостаурин концентрациясына әсері (90% СА) (өзара әрекеттесудің ықтимал механизмі) — Бір мезгілде қолдану бойынша ұсыныстар Кардиология Розувастатин (10 мг бір реттік доза) Мидостаурин (100 мг бір реттік доза) — Розувастатин Cmax: 2,01 (1,732,32) AUClast: 1,48 (1,331,64) AUCinf: 1,37 (1,181,59) (BCRP әлсіз тежеу) — Дені сау еріктілерде розувастатиннің бір реттік дозасын (BCRP субстраты) мидостауриннің бір реттік дозасымен (100 мг) бір мезгілде қолдану розувастатиннің AUCinf және AUClast сәйкесінше 37 және 48% арттырды; Cmax тек розувастатинді қолданумен салыстырғанда шамамен екі есе (2,01 есе) артты. Бұл мидостауриннің BCRP субстраттарына әлсіз тежеуші әсері бар екені туралы куәландырады. BCRP тасымалдаушысының субстраттары болып табылатын тар емдік диапазоны бар дәрілік препараттарды мидостауринмен бір мезгілде қолданғанда сақтықпен қолдану керек, бұл ретте оңтайлы экспозицияны демеу үшін дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Дигоксин (0,25 мг бір реттік доза) Мидостаурин (100 мг бір реттік доза) — Дигоксин Cmax: 1,20 (1,001,43) AUClast: 1,21 (1,141,29) AUCinf: 1,23 (1,161,31) (клиникалық елеулі өзара әрекеттесу жоқ) — Дені сау еріктілерде дигоксиннің бір реттік дозасын (P-gp субстраты) мидостауриннің бір реттік дозасымен (100 мг) бір мезгілде қолдану дигоксиннің AUCinf және AUClast сәйкесінше 23 және 21% арттырды; Cmax тек дигоксинді қабылдаумен салыстырғанда 20% өсті. Мидостаурин P-gp субстраттарына әлсіз тежеуші әсер ететінін растайды. Мидостаурин мен P-gp субстраттары арасындағы клиникалық елеулі дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдығы аз. 7-кесте. Мидостаурин мен оральді гормоналды контрацептивтердің өзара әрекеттесуі Емдік сала бойынша әсер етуші зат (дозалау режимі) — GMR мидостаурин концентрациясына әсері (90% СА) (өзара әрекеттесудің ықтимал механизмі) — Бір мезгілде қолдану бойынша ұсыныстар Әйел денсаулығы Монофазалық оральді контрацептив: этинилэстрадиол (30 мкг) + левоноргестрел (150 мкг) Мидостаурин (тәулігіне екі рет 50 мг) — Этинилэстрадиол Cmax: 1,26 (1,171,36) AUClast: 1,10 (1,011,21) AUCinf: 1,07 (0,961,20) Левоноргестрел Cmax: 1,19 (1,101,30) AUClast: 1,42 (1,311,53) AUCinf: 1,29 (1,191,41) Клиникалық елеулі өзара әрекеттесу жоқ. — Дені сау әйелдерде тепе-теңдік жағдайында мидостауриннің көп реттік дозалары (тәулігіне екі рет 50 мг) мен құрамында этинилэстрадиол мен левоноргестрел бар оральді контрацептивтер арасында клиникалық елеулі фармакокинетикалық дәрілік өзара әрекеттесу байқалмады. Сондықтан мидостауринді бір мезгілде қолданғанда бұл біріктірілімнің контрацептивтік әсері төмендейді деп күтілмейді. In vitro деректері In vitro деректеріне сәйкес мидостаурин және/немесе оның екі метаболиті — CGP62221 және CGP52421 —CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 және BCRP тежеуге, сондай-ақ CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 және MRP2 индукциялауға қабілетті. In vitro деректеріне сәйкес, мидостаурин өт қышқылын экспорттайтын помпа тасымалдаушысын (BSEP) тежеуі мүмкін, бұл бауырдың уыттылығының жоғарылауына әкелуі мүмкін. In vivo жиынтық әсері белгісіз, сондықтан жоғарыда аталған in vitro нәтижелеріне сүйене отырып, осы ферменттердің (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 және CYP2J2) және/немесе тасымалдаушы жүйелердің (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 және MRP2) субстраттары болып табылатын емдік ауқымы тар дәрілік заттарды мидостауринмен бір мезгілде қолданғанда сақтықпен пайдалану керек деп болжауға болады. Оңтайлы экспозицияға қол жеткізу үшін дозаны түзету қажет болуы мүмкін.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Ылғалдан қорғалған жерде, 30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!