Әсер ету механизмі
Монтелукаст - D4 лейкотриен рецепторларының селективті антагонисті (цистенил лейкотриен CysLT1 ) - бронх демікпесі кезінде бронхтардың гиперреактивтілігін демейтін созылмалы персистирленетін қабынудың ең күшті медиаторы.
Цистеинил лейкотриендер (LTC4, LTD4, LTE4) қабыну эйкозаноидтары болып табылады, олар ірі жасушаларды және эозинофилдерді қоса, әртүрлі жасушалардан бөлініп шығады. Осы демікпе алды медиаторлардың әсері адамның тыныс жолдарында болатын және бронхтың түйілуімен, шырыштың бөлінуімен, қантамырлар өткізгіштігінің жоғарылауымен және эозинофилдердің миграциясымен көрініс беретін цистеиндік лейкотриендік рецепторлар (CysLT) арқылы жүзеге асырылады.
Фармакодинамикалық әсерлері
Монтелукаст жақсы іріктелуімен және химиялық ұқсастығымен CysLT1-рецепторлармен бәсекелі байланысатын белсенді қосылыс болып табылады. Клиникалық зерттеулер монтелукасттың, тіпті, 5 мг дозасын тағайындағанның өзінде LTD4 дем алу әсерінен туындаған бронхтың түйілуін басатынын және пероральді түрде қабылдағаннан кейін 2 сағат ішінде бронхты кеңейтетінін анықтады. Монтелукаст сондай-ақ β-агонистердің әсеріне аддитивті әсерін тигізеді. Монтелукастпен емдеу, антигендерге реакцияны төмендете отырып, бронхтың түйілуін ерте сатыларында да, сонымен қатар кеш сатыларында да басады. Монтелукастпен емдеу тыныс алу жолдарында (қақырықты талдаумен расталды) және шеткері қанда эозинофилдердің мөлшерін едәуір төмендетіп, бронх демікпесінің клиникалық барысын бақылауды жақсартты.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Зерттеулерде ересектердің қатысуымен монтелукаст 10 мг дозада тәулігіне бір рет салыстырғанда плацебо көрсетті айтарлықтай жақсарту таңертеңгі FEV1 (10,4% бастапқы деңгеймен салыстырғанда 2,7% өзгеріске қарсы), жылдамдығы, шығару AM (PEFR) (24,5 л/мин бастапқы деңгеймен салыстырғанда 3,3 л/мин өзгеріске қарсы) және β-агонистер жалпы пайдаланылуының айтарлықтай төмендеуін (-26,1% бастапқы деңгеймен салыстырғанда қарсы -4,6% өзгеріске қарсы). Пациенттер хабарлайтын күндізгі және түнгі уақытта демікпе симптомдарының көрсеткіштерін жақсарту плацебоға қарағанда әлдеқайда жақсы болды.
Ересектерге жүргізілген зерттеулер монтелукаст ингаляциялық кортикостероидтардың клиникалық әсерін күшейту қабілетін көрсетті (ингаляциялық беклометазон үшін бастапқы деңгейден %-бен өзгеруі қосу монтелукаст беклометазонмен салыстырғанда, тиісінше FEV1: 5.43% оған қарсы 1.04%; β-агонист пайдалану: -8.70% оған қарсы 2.64%). Ингаляциялық беклометазонмен салыстырғанда (спейсермен күніне екі рет 200 мкг) монтелукаст тезірек бастапқы жауап көрсеткен, 12 апталық зерттеу барысында беклометазон орташа орташа емдік әсерді қамтамасыз етті (монтелукаст үшін бастапқы деңгейден % өзгеріс, сәйкесінше, FEV1 үшін: 7.49% оған қарсы 13.3%; β-агонист пайдалану: -28.28% оған қарсы -43.89%).
Алайда, беклометазонмен салыстырғанда монтелукаст қабылдаған пациенттердің жоғары пайызы ұқсас клиникалық жауаптарға қол жеткізді (мысалы, беклометазон қабылдаған пациенттердің 50%-ы FEV1 жақсаруына бастапқы деңгеймен салыстырғанда шамамен 11% немесе одан да көп қол жеткізген, бұл ретте монтелукаст алған пациенттердің шамамен 42%-ы дәл осындай жауапқа қол жеткізді).
6 жастан 14 жасқа дейінгі балалардың қатысуымен 8-апталық зерттеуде монтелукаст тәулігіне бір рет 5 мг дозада плацебомен салыстырғанда сыртқы тыныс алу функциясын айтарлықтай жақсартты (FEV1 8,71% бастапқы деңгеймен салыстырғанда 4,16% өзгеріске қарсы; AM PEFR 27,9 л/мин бастапқы деңгеймен салыстырғанда 17,8 л/мин өзгеріске қарсы) және β-агонистерді «қажеттілігіне қарай» пайдалануды төмендетті (-11,7% бастапқы деңгеймен салыстырғанда + 8,2% өзгеріске қарсы).
Жеңіл персистерленетін демікпесі бар 6 жастан 14 жасқа дейінгі балаларда демікпені бақылауға қатысты монтелукаст пен ингаляциялық флутиказонның тиімділігі салыстырылған 12 айлық зерттеуде соңғы көрсеткішке негізделген демікпені басатын препараттарды (RFD) қабылдамаған күндер пайызының артуында монтелукаст флутиказоннан кем түспеген. Орташа алғанда, 12 айлық емдеу кезеңінде демікпені тоқтататын препараттарды қабылдамаған күндердің пайызы монтелукаст тобында 61,6-дан 84,0-ге дейін және флутиказон тобында 60,9-дан 86,7-ге дейін өскен. Демікпені тоқтататын препараттарды қабылдамаған күндер пайызының орташа квадраттық орташа мәндерінің ұлғаюындағы топтар арасындағы айырмашылық статистикалық тұрғыда, бірақ клиникалық тұрғыдан төмен емес деп алдын ала анықталған шектерде, айтарлықтай болды (-2,8, 95% сенімділік аралығымен -4,7, -0,9). Монтелукаст та, флутиказон да 12 айлық емдеу кезеңінде бағаланған қайталама айнымалылар бойынша демікпені бақылауды жақсартты:
FEV1 монтелукаста тобында 1,83 л-ден 2,09 л-ге дейін және флутиказон тобында 1,85 л-ден 2,14 л-ге дейін өсті. Топтар арасындағы айырмашылық FEV1 орташа квадраттық мәндерінің артуында -0,02 л, 95% сенімділік аралығымен -0,06, 0,02 құраған. Болжамдалған FEV1% бастапқы деңгейден орташа ұлғаю монтелукастпен емдеу тобында 0,6% және флутиказонмен емдеу тобында 2,7% құрады. Болжамдалған FEV 1%-да бастапқы деңгейден ауытқуға қатысты орташа квадраттық орташа мәндердегі айырмашылық айтарлықтай болды: -2,2% 95% сенімділік аралығымен -3,6, -0.7.
Β-агонистерді пайдаланумен күндер пайызы монтелукаст тобында 38,0-ден 15,4-ке дейін және флутиказон тобында 38,5-тен 12,8-ге дейін төмендеді. Орташа квадраттық орташа мәндердегі айырмашылық β-агонисті қолдана отырып, күндердің пайызы үшін топтар арасында айтарлықтай болды: 2,7, 95% сенімділік аралығымен 0,9, 4,5.
Демікпе ұстамасы бар пациенттердің пайызы (демікпе ұстамасы пероральді стероидтармен емдеуді, дәрігерге жоспардан тыс баруды, жедел жәрдем бөлімшесіне баруды немесе ауруханаға жатқызуды талап ететін демікпенің өршу кезеңі ретінде анықталады) монтелукаст тобында 32,2 және флутиказон тобында 25,6 құрады; мүмкіндік қатынасы (95% СА) маңызды болып табылады: 1,38-ге тең (1,04, 1,84).
Зерттеу кезеңі ішінде кортикостероидтарды жүйелі (көбінесе пероральді) қолданатын пациенттердің пайызы зерттеу кезеңі ішінде монтелукаст тобында 17,8% және флутиказон тобында 10,5% құрады. Топтар арасындағы орташа квадраттық орташа мәндердегі айырмашылық айтарлықтай болды: 7,3%, 95% сенім аралығы 2,9; 11.7.
Дене жүктемесінен (EIB) туындаған бронх түйілуінің айтарлықтай төмендеуі ересектерде 12 апталық зерттеуде көрсетілді (FEV1 ең жоғары төмендеуі монтелукаст үшін 22,33% плацебо үшін 32,40%-ға қарсы; FEV1 бастапқы мәнінің 5% шегінде қалпына келтіруге дейінгі уақыт 60,64 мин қарсы 44,22 мин.). Бұл әсер 12 апталық зерттеу кезеңінде тұрақты болды. Дене жүктемесінен туындаған бронх түйілуінің төмендеуі балалардағы қысқа мерзімді зерттеуде де көрінді (26,11% қарсы FEV1 18,27% ең жоғары төмендеуі; 27,98 мин қарсы FEV1 17,76 мин бастапқы мәнінің 5% шегінде қалпына келтіруге дейінгі уақыт). Екі зерттеудің әсері препаратты қабылдау аралығының соңында тәулігіне бір рет көрсетілді.
Аспиринге сезімтал және бір мезгілде ингаляциялық және/немесе пероральді кортикостероидтарды қабылдайтын демікпесі бар пациенттерде монтелукастпен емдеу плацебомен салыстырғанда демікпені бақылаудың айтарлықтай жақсаруына әкелді (бастапқы деңгеймен салыстырғанда -1,74% қарсы FEV1 8,55% өзгеруі және бастапқы деңгеймен салыстырғанда β-агонистер жалпы пайдалануының төмендеуі -27,78% 2,09% өзгеруімен салыстырғанда).
