Әсер ету механизмі
Цистеинді лейкотриендер (LTC4, LTD4, LTE4) қабыну эйкозаноидтары болып табылады, олар жуан жасушалар мен эозинофилдерді қоса түрлі жасушалардан бөлініп шығады. Бұл маңызды демікпе алдылық медиаторлар адамның тыныс алу жолдарында болатын цистеинді лейкотриенді рецепторлармен (CysLT) байланысады және бронх түйілуі, гиперсекреция, тамырлар өткізгіштігінің жоғарылауы және эозинфилдер мөлшерінің жоғарылауы секілді реакцияларды туындатады.
Фармакодинамикалық әсерлер
Монтелукаст – CysLT1-рецепторлармен жоғары таңдаумен және химиялық тектестікпен бәсекелі байланысатын белсенді қосылыс болып табылады.
Клиникалық зерттеулерге сәйкес, монтелукаст 5 мг дейінгі дозада LTD4 ингаляциясынан кейін бронхтүйілуін басады. Пероральді қабылдаудан кейін 2 сағат ішінде бронходилатация байқалды, бұл әсері β-агонистермен туындаған бронходилатацияға аддитивті болды. Монтелукастпен емдеу антигендерге реакцияны төмендете отырып, бронх түйілуін ерте, кеш сатыда да басады. Монтелукастпен емдеу тыныс алу жолдарындағы эозинофилдердің санын едәуір төмендетеді (қақырық талдауымен расталған). Ересектерде және 2 жастан 14 жасқа дейінгі балаларда плацебомен салыстырғанда монтелукастпен емдеу бронх демікпесінің клиникалық ағымына бақылауды жақсарта отырып, шеткері қандағы эозинофилдердің санын азайтады.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Ересектердегі зерттеулер монтелукасттың деммен ішке енетін кортикостероидтан клиникалық әсерді күшейту қабілетін көрсетті (ингаляциялық беклометазон плюс монтелукаст үшін бастапқы деңгейдің өзгеру %, тиісінше, 1ОФВ үшін: 1,04 % қарсы 5,43 %; β-агонистерді пайдалану: - 2,64 % қарсы -8,70 %). Ингаляциялық беклометазонмен салыстырғанда (спейсерлік құрылғының көмегімен күніне екі рет 200 мкг) монтелукаст ең жылдам бастапқы жауапты көрсетті, бірақ 12 апталық зерттеу барысында беклометазон едәуір жоғары орташа емдік әсерді қамтамасыз етті (беклометазонмен салыстырғанда монтелукаст үшін бастапқы деңгеймен салыстырғанда пайыздық өзгеріс, тиісінше 1ОФВ үшін: 13,3 % қарсы 7,49 %; β-агонистерді пайдалану: -43,89 % қарсы -28,28 %). Алайда, беклометазонмен салыстырғанда, монтелукаст қабылдаған пациенттердің жоғары пайызы ұқсас клиникалық жауаптарға қол жеткізді (мысалы, беклометазон қабылдаған пациенттердің 50% - да бастапқы деңгеймен салыстырғанда ОФВ1 шамамен 11% - ға немесе одан да көп жақсаруына қол жеткізілді, ал монтелукаст қабылдаған пациенттердің шамамен 42% - да сол жауапқа қол жеткізілді).
6 жастан 14 жасқа дейінгі балаларда 8 апталық зерттеуде монтелукаст 5 мг плацебомен салыстырғанда күніне бір рет тыныс алу функциясын айтарлықтай жақсартты (бастапқы деңгеймен салыстырғанда 1ОФВ 4,16 % өзгерістерге қарсы 8,71 %; АМ PEFR 27,9 л/мин бастапқы деңгеймен салыстырғанда л/мин өзгеріске 17,8 қарсы) және қажеттілігіне қарай «β-агонист» төмендеуі (бастапқы деңгеймен салыстырғанда + 8,2 % қарсы -11,7 %).
Монтелукасттың деммен ішке тартатын флутиказонмен салыстыратын 12 айлық зерттеуде созылмалы демікпенің жеңіл түрі бар 6 жастан 14 жасқа дейінгі балалардың демікпесін бақылау кезінде монтелукаст (RFDs) демікпесі жоқ күндердің пайызын арттыруда флутиказонға жол берген жоқ, бастапқы соңғы нүкте. Орташа алғанда 12 айлық емдеу кезеңінде RFD демікпе пайызы монтелукаст тобында 61,6-дан 84,0-ге дейін және флутиказон тобында 60,9-дан 86,7-ге дейін өсті. Демікпенің RFD пайызының өсуінің LS орташа мәні бойынша топтар арасындағы айырмашылық статистикалық маңызды болды (95 % СА-мен -2,8, -4,7, -0,9), бірақ клиникалық кем түспеген алдын ала анықталған шек аралығында. Монтелукаст та, флутиказон да емнің 12-айлық кезеңінде бағаланған екінші ауыспалы бойынша демікпені бақылауды жақсартты:
ОФВ 1 монтелукаст тобында 1,83 л-ден 2,09 л-ге дейін және флутиказон тобында 1,85 л-ден 2,14 л-ге дейін ұлғайды. ОФВ 1-де LS ұлғаюының орташа мәніндегі топаралық айырмашылық 0,06-дан 0,02-ге дейін 95% СА болғанда -0,02 л құрады. Бастапқы болжанатын ОФВ 1 салыстырғанда орташа ұлғаюы монтелукастпен емдеу тобында 0,6% - ды және флутиказонмен емдеу тобында 2,7% - ды құрады. ОФВ 1 алдын ала болжанған % бастапқы деңгейіне қатысты өзгерістер үшін LS мәніндегі айырмашылық едәуір болды: -2,2% 95% СА -3,6, -0,7.
β-агонистерді қолдану арқылы күндердің пайызы монтелукаст тобында 38,0-ден 15,4-ке дейін, флутиказон тобында 38,5-тен 12,8-ге дейін төмендеді. Β-агонистерді қолдану арқылы күндердің пайызы үшін LS орташа көрсеткіштері бойынша топтар арасындағы айырмашылық маңызды болды: 95% СА-мен 2,7, 0,9, 4,5.
Демікпе ұстамасы бар пациенттердің пайызы (демікпе ұстамасы пероральді стероидтармен емдеуді, дәрігер кабинетіне жоспарсыз баруды, шұғыл көмек көрсету бөлімшесіне баруды немесе емдеуге жатқызуды талап ететін демікпенің асқыну кезеңі ретінде анықталады) монтелукаст тобында 32,2 және флутиказон тобында 25,6 құрады; мүмкіндіктер арақатынасы (95% СА) айтарлықтай болып табылады: 1,38 (1,04, 1,84) тең.
Кортикостероидтарды жүйелі (негізінен оральді) қолданатын пациенттердің пайызы зерттеу кезеңінде монтелукаст тобында 17,8% және флутиказон тобында 10,5% құрады. Орташа мәні бойынша топтар арасындағы айырмашылық LS айтарлықтай болды: 95% СА 2,9 болғанда 7,3%; 11,7.
12 апталық плацебо-бақыланатын зерттеуде 2-ден 5 жасқа дейінгі балаларда монтелукаст 4 мг дозада күніне бір рет бақылаумен бірге болатын емге қарамастан плацебомен салыстырғанда демікпені бақылау параметрлерін жақсартты (ингаляциялық/небулайзерленген кортикостероидтар немесе ингаляциялық / небулайзерленген натрий хромогликаты), пациенттердің алпыс пайызы ешқандай басқа бақылау емін алмаған. Монтелукаст күндізгі симптомдарды (жөтел, ентігу, тыныс алу проблемалары және белсенділіктің шектелуі) және плацебомен салыстырғанда түнгі симптомдарды жақсартқан. Монтелукаст сондай-ақ «қажеттілігіне қарай» β-агонистерді пайдалануды және плацебомен салыстырғанда демікпенің нашарлауы кезінде кортикостероидтармен қорғануды азайтқан. Монтелукаст қабылдаған пациенттерде плацебо алған пациенттерге қарағанда демікпесіз күн көп болды. Емдеу әсеріне бірінші дозадан кейін қол жеткізілді.
2-ден 5 жасқа дейінгі балаларда демікпенің жеңіл түрі және күніне бір рет 4 мг дозада монтелукаст эпизодтық асқынулары бар 12-айлық плацебо-бақыланатын зерттеуде плацебомен (2,34 EE қарсы 1,60 ЕЕ, тиісінше) салыстырғанда демікпенің асқыну эпизодтарының жыл сайынғы жиілігін төмендетті (ЭЭ), [ЕЕ β-агонистерді немесе кортикостероидтерді (пероральді немесе ингаляциялық) қолдануды талап ететін күндізгі симптомдармен ≥ 3 күн қатар немесе ауруханаға жатқызумен анықталады. Жылдық ЭЭ төмендеу пайызы 31,9% құрады, 95% СА 16,9, 44,1.
Плацебо-бақыланатын зерттеуде 6 айдан 5 жасқа дейінгі балаларда мезгіл-мезгіл демікпе болған, бірақ персистерленетін демікпе болмаған, монтелукастпен емдеу 12 айлық кезең ішінде, немесе 4 мг қабылдаудың күнделікті сызбасы түрінде, не әрқайсысы өзгермелі симптомдардың эпизоды басталған 12 күндік курстар сериясы түрінде тағайындалған. 4 мг дозада монтелукаст немесе плацебо қабылдаған пациенттер арасында, демікпе эпизодтарының саны бойынша айтарлықтай айырмашылық байқалмады, дәрігердің кабинетіне, шұғыл жәрдем бөлімшесіне немесе ауруханаға жоспарсыз бару; немесе кортикостероидты пероральді, вена ішіне немесе бұлшықет ішіне енгізу арқылы емдеу сияқты денсаулық сақтау ресурстарын пайдалануды талап ететін демікпе эпизоды ретінде анықталған шарықтау шегі демікпе ұстамасы болған.
Монтелукаст тиімділігі 6 айдан 2 жасқа дейінгі педиатриялық пациенттерде демікпемен ауыратын 2 және одан жоғары жастағы пациенттерде көрсетілген тиімділікті экстраполяциялау жолымен расталады және ұқсас фармакокинетикалық деректерге, сондай-ақ аурудың ағымы патофизиология және осы популяциялардағы дәрілік заттың әсері едәуір дәрежеде ұқсас деп болжауға негізделген.
Бронх түйілуінің физикалық жүктемеден (EIB) едәуір төмендеуі ересектерде 12 апталық зерттеулерде көрсетілді (ОФВ 1 ең көп төмендеуі плацебо үшін 32,40 % қарсы монтелукаст үшін 22,33 %; сауығуға дейінгі уақыт бастапқы ОФВ1 60,64 мин қарсы 44,22 мин). Бұл әсер 12 апталық зерттеу кезеңінде тұрақты болды. EIB төмендеуі 6 жастан 14 жасқа дейінгі балаларда қысқа мерзімді зерттеулерде көрсетілді (ОФВ1 ең көп төмендеуі 26,11 % қарсы 18,27 %; сауығуға дейінгі уақыт бастапқы ОФВ1 27,98 мин қарсы 17,76 мин). Екі зерттеудің әсері күніне бір рет қабылдау аралығының соңында көрсетілді.
Қатар жүретін ингаляциялық және/немесе пероральді кортикостероидтарды қабылдайтын аспиринге сезімтал демікпесі бар пациенттерді плацебомен салыстырғанда монтелукастпен емдеу демікпені бақылаудың айтарлықтай жақсаруына әкелді (ОФВ1 бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгерістердің 1,74 % - ға қарсы 8,55 % және β-агонистерді жалпы пайдаланудың төмендеуі базалық деңгеймен салыстырғанда 2,09%- ға қарсы -27,78%).
