Нексавар® таблетки 200 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - сорафениб тозилаты – 274 мг (200 мг сорафениб негізіне баламалы), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), магний стеараты, натрий лаурилсульфаты, үлбірлі қабық құрамы: гипромеллоза 15 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), титанның қостотығы (Е 171), темірдің (ІІІ) қызыл тотығы (Е 172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында «200» саны және екінші жағында фирмалық байерлік крест өрнектелген, екі беті дөңес, қызыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған дөңгелек пішінді таблеткалар.

- интерферон альфа немесе интерлейкин-2 негізіндегі сәтсіз емнен кейін немесе ондай ем көрсетілмеген пациенттерде таралған бүйрек-жасушалық обыр - гепатоцеллюлярлық карцинома - радиобелсенді йодқа рефрактерлі болатын үдемелі, жергілікті таралған немесе метастаздық дифференциацияланған (папиллярлық/фолликулярлық/Гюртле- жасушалық) қалқанша без обыры

Код ATХ: L01EХ02 Сорафениб – антипролиферациялық, антиангиогендік қасиеттерді in vitro және in vivo көріністейтін мультикиназалық тежегіш. Әсер ету механизмі Сорафениб – ісік жасушалары пролиферациясын in vitro азайтатын мультикиназалық тежегіш. Сорафениб ісік ангиогенезінің төмендеуімен қатар жүретін тимуссыз тышқандарда адамның ісіктік ксенотрансплантаттары ісіктің өсуін тежейді. Сорафениб ісік жасушасында (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT және FLT- 3) және тамырлық ісік жүйесінде (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 және PDGFR-β) болатын нысаналар белсенділігін тежейді. РАФ-киназалар – бұл серин / треонин киназалары, әрі с-Kit, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 және PDGFR-β сияқты рецепторлық тирозинкиназалар болып табылады. Клиникалық тиімділігі Сорафенибтің клиникалық қауіпсіздігі мен тиімділігі гепатоцеллюлярлық карцинома (ГЦК) бар пациенттерде, үдемелі бүйрек-жасушалық обыр (БЖО) бар пациенттерде және Дифференциацияланған қалқанша без обыры бар пациенттерде зерттелді. Гепатоцеллюлярлық карцинома 3 зерттеу (100554 зерттеу) гепатоцеллюлярлық карцинома бар 602 пациентте жүргізілген III фазадағы халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеу болды. Демографиялық және аурудың бастапқы сипаттамалары сорафениб пен плацебо топтары арасында ECOG статусына қатысты біркелкі теңестірілді (0 статус: 54% қарсы 54%; 1 статус: 38% қарсы 39%; 2 статус: 8% қарсы 7%), TNM кезеңдері (I кезең: <1% қарсы <1%; II кезең: 10,4% қарсы 8,3%; III кезең: 37,8% қарсы 43,6%; IV кезең: 50,8% қарсы 46,9%) және BCLC кезеңдері (B кезеңі: 18,1% қарсы 16,8%; C кезеңі: 81,6% қарсы 83,2%; D кезеңі: < 1% қарсы 0%). Зерттеу жоспарланған ЖТ аралық талдауы артқы берілген тиімділік шекарасынан асып кеткен соң тоқтатылды. Осы ЖТ талдауы плацебоның алдында сорафенибтің ЖТ қабілетін арттырудағы статистикалық мәнді артықшылығын көрсетті (ҚҚ: 0.69, Қ = 0,00058, 3 кестені қараңыз). Бауыр функциясының Чайлд-Пью B бұзылуы бар пациенттерде осы зерттеудің шектеулі деректері бар, ал зерттеуге бауыр функциясының Чайлд-Пью C бұзылуы бар тек бір пациент қосылды. 3 кесте: Гепатоцеллюлярлық карцинома кезінде жүргізілген 3 зерттеудің (100554 зерттеу) тиімділік нәтижелері Тиімділік параметрлері — Сорафениб (N = 299) — Плацебо (N = 303) — P-мәні — СҚ (95% СА) Жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) [медиана, апталар (95% СА)] — 46.3 (40.9, 57.9) — 34.4 (29.4, 39.4) — 0.00058* — 0.69 (0.55, 0.87) Үдеуге дейінгі уақыт (ҮДУ) [медиана, апталар (95% СА)] ** — 24.0 (18.0, 30.0) — 12.3 (11.7, 17.1) — 0.000007 — 0.58 (0.45, 0.74) СА = сенім аралығы, ҚҚ = қауіп қатынасы (Плацебомен салыстырылатын сорафениб) * статистикалық мәнді, өйткені р-мәні алдын ала берілген О'Брайен Флеминг 0,0077 аялдамасы шекарасынан төмен болды ** тәуелсіз радиологиялық шолу Екінші Халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын III фаза зерттеуінде (4, 11849 зерттеу) сорафенибтің клиникалық пайдасы үдемелі гепатоцеллюлярлық карцинома бар 226 пациентте бағаланды. Қытай, Корея және Тайванда жүргізілген осы зерттеу сорафениб қолданудың қолайлы пайда және қауіп бейініне қатысты 3 зерттеу нәтижелерін растады (ҚҚ: 0,68, p = 0,01414). 3 зерттеуде де, 4 зерттеуде де алдын ала анықталған стратификация факторларында (ECOG жағдайы, макроскопиялық тамыр инвазиясының және/немесе ісіктің бауырдан тыс таралуының болуы немесе болмауы) ҚҚ көрсеткіштері, плацебомен салыстырғанда, өзгеріссіз сорафениб пайдасына шешілді. Қосалқы топтарға жүргізілген зерттеулер бастапқы күйдегі метастаздары кейіннен білінген пациенттерде емдеудің аз әсер еткенін көрсетті. Бүйрек-жасушалық обыр Үдемелі бүйрек-жасушалық обырды (БЖО) емдеу кезінде сорафенибті қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі екі клиникалық зерттеуде зерттелді: 1 зерттеу (11213 зерттеу) 903 пациент қатысқан көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын III фаза зерттеуі түрінде болды. Зерттеуге ашық жасушалы обырға шалдыққан және СКМОО (Слоан-Кеттеринг мемориалдық онкологиялық орталығы) бойынша қаупі төмен және орташа болатын пациенттер ғана қамтылды. Негізгі соңғы нүктелер жалпы тіршілік қабілеті және үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) болды. Пациенттердің шамамен жартысында ECOG 0 тиімділік статусы болды, ал пациенттердің жартысы СКМОО бойынша төмен қауіп болжанатын топта болды. ҮТҚ жасырын тәуелсіз радиологиялық шолу әдісімен RECIST критерийлерін пайдалана отырып бағаланды. ҮТҚ талдауы 769 пациентте болған 342 оқиғаға жасалды. ҮТҚ медианасы, плацебо алған пациенттердегі 84 күнмен салыстырғанда, сорафенибке рандомизацияланған пациенттерде 167 күнге созылды (ҚҚ = 0,44; 95% СА: 0,35 - 0,55; р < 0,000001). Емдеудің әсер ету шамасына жас ерекшелігі, СКМОО болжау тобы, EGOC PS және осының алдындағы ем ықпал етпеді. Жалпы тіршілік қабілетінің аралық талдауы (екінші аралық талдау) 903 пациент ұшыраған 367 өлім оқиғасында жасалды. Осы талдау үшін номиналдық альфа мәні 0,0094 болды. Тіршілік қабілетінің медианасы, плацебо алған пациенттердегі 15,9 аймен салыстырғанда, сорафенибке рандомизацияланған пациенттерде 19,3 айға созылды (ҚҚ = 0,77; 95% СА: 0,63-0,95; Р = 0,015). Осы талдау жасалған сәтте 200-ге жуық пациент плацебо тобынан cорафенибке ауысты. 2 зерттеу, БЖО қамтылған метастаздық қатерлі жаңа түзілімдер бар пациенттерді емдеу тоқтатылған II фазаның зерттеуі түрінде болды. Ауруы тұрақтанған пациенттер сорафенибпен емдеу аясында плацебоға рандомизацияланды немесе сорафенибпен емді жалғастырды. БЖО бар пациенттерде үдеусіз тіршілік қабілеті, плацебо тобына қарағанда (41 күн), сорафениб тобында (163 күн) нақты жоғары болды (Р = 0,0001, ҚҚ = 0,29). Дифференциацияланған қалқанша без обыры (ДҚБО) 5 зерттеу (14295 зерттеу) жергілікті таралған немесе радиобелсенді йодқа рефрактерлі метастаздық ДҚБО бар 417 пациентте халықаралық көп орталықтық рандомизацияланған плацебо-бақыланатын III фазаның зерттеуі түрінде болды. Зерттеудің негізгі соңғы нүктесі RECIST критерийлері пайдаланылатын жасырын тәуелсіз рентгенологиялық шолумен бағаланған үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) болды. Екінші соңғы нүктелер жалпы тіршілік қабілетін (ЖТ), ісіктің жауап беру жиілігін және емдеу ұзақтығын қамтыды. Ауру үдеуінен кейін пациенттерге сорафенибтің ашық заттаңбасын алуға рұқсат етілді. Пациенттер, егер оларда тіркеуден кейін 14 ай ішінде аурудың үдеуі байқалса және радиобелсенді йодқа (РБЙ) рефрактерлі ДҚБО бар болса, зерттеуге қосылды. Радиобелсенді йодқа (РБЙ) ДҚБО рефрактерлігі РБЙ сканерге түсірілгенде йод сіңірілмеген зақымданудың болуы немесе ≥ 22,2 GBq жинақталған РБЙ қабылдау немесе тіркеуден кейін 16 ай ішіндегі РБЙ емінен кейін немесе бір-бірінен 16 ай аралықпен екі РБЙ емшарасы жасалған соң үдеп кетуі түрінде айқындалды. Бастапқы демографиялық көрсеткіштер және пациенттердің сипаттамалары емдеу топтарының екеуінде де жақсы теңестірілді. Науқастардың 86%-да өкпеде, 51%-да лимфа түйіндерінде және 27%-да сүйекте метастаздар болды. Тіркеу алдында радиобелсенді йодтың жинақталу белсенділігінің медианасы 14,8 GBq жуық болды. Пациенттердің көпшілігінде папиллярлық обыр (56,8%), одан кейін фолликулярлық (25,4%) және аз дифференциацияланған обыр (9,6%) болды. ҮТҚ уақытының медианасы, плацебо тобындағы 5,8 аймен салыстырғанда, сорафениб тобында 10,8 айға созылды (ҚҚ = 0,587; 95% сенім аралығы (СА): 0,454, 0,758; бір жақты Р <0,0001). Сорафенибтің ҮТҚ әсері географиялық аймаққа, 60 жастан асқан немесе төмен жас шамасына, жыныс ерекшелігіне, гистологиялық қосалқы типке және сүйек метастаздарының болуына немесе болмауына қарамастан бірізді болды. ҮТҚ бойынша түпкілікті талдауға арналған деректерді саралаудан соң 9 ай өткенде жасалған жалпы тіршілік қабілетінің талдауында емдеу топтары арасында жалпы тіршілік қабілетінің статистикалық мәнді айырмасы анықталмады (ҚҚ = 0,884; 95% СА: 0,633, 1,236, біржақты Р мәні 0,236). ЖТ медианасына сорафениб тобында қол жеткізілмеді, ал плацебо тобында 36,5 айға созылды. Плацебода рандомизацияланған жүз елу жеті (75%) пациент және сорафенибке рандомизацияланған 61 (30%) пациент заттаңбасы ашылған сорафениб қабылдады. Емді салыстырмалы жасырын кезеңде жалғастыру медианасы сорафениб қабылдаған пациенттерде 46 аптаға (диапазон 0,3-135) және плацебо алған пациенттерде 28 аптаға (диапазон 1,7–132) созылды. RECIST деректері бойынша толық жауап (ТЖ) байқалмады. Объективті жауаптар жиілігі (тәуелсіз рентгенологиялық бағаға берілген ТЖ + жартылай жауап (ЖЖ)) сорафениб тобында (24 пациент, 12,2%) плацебо тобындағыдан (1 пациент, 0,5%) жоғары болды, бір жақты Р < 0,0001. Қиындықтар сезінген сорафениб қабылдаған пациенттерде жауап беру ұзақтығының медианасы 309 күнге созылды (95% СА: 226 505 күн). Ісіктің ең ауқымды көлемі бойынша қосалқы топтарға жасалған арнаулы талдаудан кейін ісіктің ең ауқымды көлемі 1,5 см немесе одан көп болатын пациенттерді ҮТҚ емдеу әсерінің, плацебомен салыстырғанда, сорафениб пайдасына шешілгені көрсетілді (ҚҚ 0,54 (95% СА: 0,41 - 0,71)), ал ең ауқымды ісік көлемі 1,5 см-ден аз пациенттерде саны жағынан әсері өте төмен болды (ҚҚ 0,87 (95% СА: 0,40 - 1,89). Бастапқы күйдегі қалқанша без обырының симптомдары бойынша қосалқы топтарға жасалған арнаулы талдаудан кейін әрі симптоматикасы бар, әрі симптомсыз пациенттердегі емдеу әсерінің ҮТҚ үшін, плацебомен салыстырғанда, сорафениб пайдасына шешілгені көрсетілді. Үдеусіз тіршілік қабілетінің ҚҚ мәні бастапқы күйдегі симптомдары бар пациенттер үшін 0,39 (95% СА: 0,21 - 0,72) және бастапқы күйдегі симптомсыз пациенттер үшін 0,60 (95% СА: 0,45 - 0,81) құрады. QT аралығының ұзаруы QT/QTc өлшенетін клиникалық фармакологиялық зерттеуде бастапқы күйдегі (емдеуге дейінгі) және емдеуден кейінгі 31 пациентте тіркелді. Бір 28-күндік емдеу циклынан соң, сорафениб ең жоғары концентрациясына жеткен сәтте, бастапқы күйдегі плацебо емімен салыстырғанда, QTcB 4 ±19 мс, ал QTcF 9 ±18 мс ұзарды. Бір де бір субъект емдеуден кейінгі ЭКГ-мониторинг кезінде QTcB немесе QTcF >500 мс болғанын көрсетпеді (4.4 бөлімді қараңыз). Балалар қауымы Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік бүйрек және бүйрек тостағаншалары (нефробластомалар, нефробластоматоз, ашық жасушалы саркома, мезобластты нефрома, медуллярлық бүйрек обырын және рабдоидты бүйрек ісіктерін қоспағанда), сондай-ақ бауыр карциномасы мен бауырішілік өт ағып шығатын жолдар (гепатобластомаларды қоспағанда) және дифференциялық қалқанша без обыры бойынша балалар қауымының қосалқы топтарының бәрінде жүргізілген зерттеулер нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартты (педиатриялық қолдану жөнінде ақпарат алу үшін 4.2 бөлімді қараңыз).

Нексавар® препаратын ісікке қарсы ем тағайындау тәжірибесі бар дәрігерлер тағайындалуы тиіс. Дозалау режимі Нексавар® препаратының ұсынылатын тәуліктік дозасы – 800 мг. Тәуліктік доза ас ішу уақыттарының арасында немесе құрамында май мөлшері төмен немесе орташа тамақпен бірге екі рет қабылдауға (тәулігіне 2 рет 2 таблеткадан) тағайындалады. Егер пациент май мөлшері мол тамақ ішкісі келсе, таблеткаларды ас ішуге дейін кемінде 1 сағат бұрын немесе одан кейін 2 сағаттан соң қабылдау керек. Таблеткаларды бір стақан сумен ішіп қабылдайды. Емдеу ұзақтығы Емдеуді препараттың клиникалық тиімділігі сақталатын сәтке дейін немесе оның қолайсыз уытты әсерінің білінуіне дейін жалғастырады. Болжамды жағымсыз реакциялардың дамуында Нексавар® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату және/немесе дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Метастаздық бүйрек-жасушалық обырмен және гепатоцеллюлярлық карциномамен науқастарда дозаны азайту Қажет болса, Нексавар® препаратының дозасын тәулігіне 1 рет 400 мг дейін азайтуға болады. Дифференциацияланған қалқанша без обырымен науқастарда дозаны азайту Нексавар® препаратының дозасын тәулігіне 600 мг дейін азайту қажет болса, препарат күніне 2 рет (2 таблетка және 1 таблетка 12 сағат аралықпен) қабылданады. Нексавар® препаратының дозасын қосымша азайту қажет болса, дозаны тәулігіне 400 мг дейін (күніне 2 рет 1 таблетка) азайтуға болады, кейіннен күніне 1 рет 200 мг дейін (күніне 1 рет 1 таблетка) азайтылады. Жағымсыз реакциялардың айқындылығы азайған соң, гематологиялық реакцияларды қоспағанда, Нексавар® препаратының дозасын арттыруға болады. Пациенттердің жекелеген қауымдары бойынша қосымша ақпарат Балалар Балаларда және 18 жасқа толмаған жасөспірімдерде тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмады. Қолжетімді деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер Препарат дозасын жас шамасына қарай (65 жастан асқандарда) түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А және В класына жататын бауыр функциясының төмендеуі бар науқастарда дозаны түзету қажет емес. Нексавар® препаратын Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класына жататын бауыр функциясының бұзылуы бар науқастарда пайдалану зерттелмеді. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылуларында Нексавар® препаратының дозасын түзету қажет емес. Нексавар® препаратын гемодиализге мұқтаж науқастарда пайдалану зерттелмеді. Бүйрек дисфункциясының даму қаупі бар науқастарда су-электролит теңгерімін жүйелі бақылап отыру ұсынылады. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Препаратты қабылдауға қатысты мәселелер туындаған жағдайда дәрігеріңізбен хабарласыңыз.

- сорафенибке немесе препараттың кез келген басқа компонентіне аса жоғары сезімталдық.

Нексавар® препаратының ең көп күрделі жағымсыз әсерлері миокард инфарктісін/ишемияны, асқазан-ішек жолының тесілуін, дәріден болатын гепатит, қан кету мен гипертензияны/гипертониялық кризді қамтиды. Нексавар® препаратының ең көп жиі жағымсыз әсерлері диарея, қажу, алопеция, инфекциялар және алақан-табан терісінің реакциясын (алақан-табан эритродизэстезиясы), бөртпені қамтиды. Өте жиі (>1/10) - инфекциялар - лимфопения - анорексия, гипофосфатемия - қан кетулер (оның ішінде АІЖ-нан*, тыныс жолдарынан* қан кетулер және миға қан құйылу*), артериялық гипертензия - диарея, жүрек айну, құсу, іш қату - терінің құрғауы, бөртпе, алопеция, алақан-табан терісінің реакциясы**, эритема, қышыну - артралгия - қатты қажу, әртүрлі жерде орналасқан ауырсыну синдромы (оның ішінде ауыз қуысының ауыруы, іштің ауыруы, ісік аумағының ауырсынуы, бас ауыруы), дене температурасының көтерілуі - дене салмағының төмендеуі, қан плазмасында липаза мен амилаза деңгейінің жоғарылауы Жиі (>1/100-ден <1/10 дейін) - фолликулит - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения - гипотиреоз - гипокальцемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия - депрессия - шеткері сенсорлық нейропатия, дисгевзия - құлақтағы шыңыл - іркілісті жүрек жеткіліксіздігі*, ишемия, оның ішінде транзиторлы сипаттағы түрі және миокард инфарктісі* - қан кернеулер - ринорея, дисфония - стоматит (оның ішінде ауыз кеберсуі, глоссодиния), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальді рефлюкс - кератоакантома/жалпақ жасушалы тері обыры, эксфолиативті дерматит, акне, терінің қабыршақтануы, гиперкератоз - миалгия, бұлшықеттердің түйілуі - бүйрек жеткіліксіздігі, протеинурия - эректильді дисфункция - астениялық синдром, тұмау тәрізді синдром, шырышты қабықтар қабынуы - қан плазмасында трансаминазалар деңгейінің транзиторлы жоғарылауы Жиі емес (>1/1000-нан <1/100 дейін) - аса жоғары сезімталдық реакциялары (оның ішінде тері реакциялары және есекжем), анафилаксиялық реакциялар, - гипертиреоз - дегидратация - қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия* - гипертониялық криз* - өкпенің интерстициальді ауруларына ұқсас құбылыстар* (пневмонит, сәулелік пневмонит, жедел респираторлық дистресс-синдром және т.б.) - панкреатит, гастрит, асқазан-ішек жолының тесілуі* - билирубин деңгейінің жоғарылауы, сарғаю, холецистит, холангит - экзема, мультиформалы эритема - гинекомастия - қандағы сілтілі фосфатаза деңгейінің транзиторлы жоғарылауы, протромбин деңгейінің және Халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) мәндерінің қалып шегінен ауытқуы Сирек (>1/10000-нан <1/1000 дейін) - ангионевроздық ісіну - QT аралығының ұзаруы - дәріден болатын гепатит* - қайталанатын сәулелік дерматит, Стивен-Джонсон синдромы, лейкоцитокластық васкулит, уытты эпидемалық некролиз* - рабдомиолиз - нефроздық синдром Жиілігі белгісіз (маркетингтен кейінгі қадағалау үдерісінде анықталған) - ісік лизисі синдромы - энцефалопатия° - аневризмалар және артериялардың қатпарлануы * өмірге қатер төндіруі немесе өліммен аяқталуы мүмкін жағымсыз реакциялар. Осындай жағымсыз әсерлер жиі емес немесе «жиі еместен» аз жиілікте байқалды. ** Алақан-табан терісінің реакциясы MedDRAа бойынша алақан-табан эритродизэстезиясына сәйкес келеді. ° Жағдайлар маркетингтен кейінгі қолдану кезінде тіркелді. Ерекше қауымдар туралы қосымша ақпарат Дифференциацияланған қалқанша без обыры бар пациенттерде алақан-табан терісінің реакциясы, диарея, алопеция, салмақ төмендеуі, артериялық гипертензия, гипокалиемия және кератоакантома/жалпақ жасушалы тері обыры сияқты кейбір жағымсыз реакциялар, бүйрек-жасушалық обыр немесе гепатоцеллюлярлық карцинома бар пациенттерде жүргізілген зерттеулермен салыстырғанда, едәуір жиі болды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Сорафенибпен артық дозаланудың спецификалық емі жоқ. Клиникалық тұрғыда зерттелген сорафенибтің ең жоғары дозасы күніне екі рет 800 мг құрайды. Осы дозаны қолдану кезінде байқалатын жағымсыз құбылыстар негізінен диарея және дерматологиялық құбылыстар болды. Артық дозалануға күмән туындаған жағдайда сорафениб тоқтатылып, қажет болса, демеуші ем тағайындалу керек.

Дерматологиялық уыттылық Алақан-табан терісі синдромы (алақан-табан эритродизэстезиясы) және бөртпе сорафенибпен емдеу кезінде өте жиі байқалатын жағымсыз құбылыстарға жатады. Бұл реакциялар, әдетте, СТС критерийлері (Ұлттық обыр институтының жалпы уыттылық критерийлері) бойынша 1 немесе 2 айқындылық дәрежесінде болады және сорафенибпен емделген алғашқы алты апта ішінде байқалады. Терінің уытты реакцияларын емдеуге жергілікті симптоматикалық емді пайдалануға болады. Қажет болса, емдеуді уақытша тоқтатады және/немесе Нексавар® препаратының дозасын өзгертеді әлде, тері реакциялары ауыр болған немесе қайталанған жағдайларда Нексавар® препаратымен емді тоқтатады. Артериялық гипертензия Нексавар® препаратымен ем қабылдаған пациенттерде артериялық гипертензия жиілігінің артуы байқалды. Нексавар® препаратымен емдеу аясындағы артериялық гипертензия әдетте жеңіл немесе орташа сипатта болды, емдеу курсының басында байқалды және гипертензияға қарсы стандартты препараттармен емдеуге жауап берді. Нексавар® препаратымен емдеу кезінде артериялық қысымды жүйелі бақылап отырған жөн, ал қажет болса, оның көтерілуін гипертензияға қарсы стандартты еммен түзету керек. Ауыр немесе тұрақты артериялық гипертензия дамыған жағдайларда немесе гипертониялық криздер болғанда, гипертензияға қарсы талапқа сай ем жүргізілуіне қарамастан, Нексавар® препаратымен емдеуді тоқтату мәселесін қарастыру керек. Аневризмалар және артериялардың қатпарлануы Гипертензия бар немесе онсыз пациенттерде VEGF тежегіштерін қолдану аневризмалардың түзілуіне және/немесе артериялардың қатпарлануына ықпал етуі мүмкін. Нексавар® препаратын қолдануды бастау алдында осы қауіп анамнезінде гипертензия немесе аневризма сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде мұқият қарастырылу керек. Гипогликемия Сорафенибпен емдеу кезінде кейбір жағдайларда клиникалық симптоматикалық сипатта болатын және естен танумен байланысты ауруханаға жатқызуды талап ететін қандағы глюкоза деңгейінің төмендеуі хабарланды. Симптоматикалық гипогликемия жағдайында сорафениб қабылдауды уақытша үзу керек. Қант диабетімен науқастарда диабетке қарсы дәрілік заттың дозасын түзету қажеттілігінің бар-жоғын анықтау үшін қандағы глюкоза деңгейін жүйелі тексеріп отыру керек. Қан кетулер Нексавар® қан кету қаупінің артуына әкелуі мүмкін. Медициналық араласуды талап ететін кез келген қан кету туындағанда Нексавар® препаратымен емдеуді тоқтату мәселесін қарастыру ұсынылады. Миокард ишемиясы және/немесе миокард инфарктісі Ишемия және/немесе миокард инфарктісі туындағанда Нексавар® препаратымен емді уақытша тоқтата тұру немесе тоқтату керек. QT аралығының ұзаруы Нексавар® препаратын қолданғанда QT/QTc аралығының ұзаруы білінеді, ол қарыншалық аритмиялар жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Сондықтан QT аралығының, оның ішінде туа біткен сипатта ұзаруы бар пациенттерде немесе QT аралығының ұзаруын дамытатын алғышарттар болғанда; антрациклинді препараттардың жинақталған жоғары дозаларымен емдегенде; аритмияға қарсы белгілі бір препараттарды немесе QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін басқа препараттарды қабылдағанда; гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнезиемия сияқты электролиттік бұзылулар болғанда Нексавар® препаратын абайлап қолдану керек. Осы орайда пациенттерде мезгіл-мезгіл электрокардиография жасау және қан электролиттерінің (магний, калий, кальций) деңгейін анықтау керек. Асқазан-ішек жолының (АІЖ) ойылуы АІЖ тесілуі жиі кездеспейді және сорафениб қабылдаған науқастардың 1%-дан азында сипатталды. Кейбір жағдайларда осы оқиғалар құрсақ қуысындағы ісіктермен байланысты болмады. АІЖ тесілуі болғанда Нексавар® препаратымен емді тоқтату керек. Ісік лизисі синдромы (ІЛС) Сорафениб қабылдаған пациенттерде ІЛС жағдайлары хабарланды, олардың кейбіреулері өліммен аяқталды. ІЛС үшін қауіп факторларына ісіктің үлкен мөлшері, бұрыннан бар созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, олигурия, сусыздану, гипотония және ацидурия жатады. Мұндай пациенттерді мұқият бақылап, клиникалық көрсетілімдері бойынша дереу емдеу керек, сондай-ақ профилактикалық гидратация жүргізу қарастыру керек. Бауыр функциясының бұзылуы Препаратты бауыр функциясының ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы) бар пациенттерде қолдану деректері жоқ. Сорафениб организмнен көбіне бауыр арқылы шығарылатындықтан, бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде экспозиция ұлғаюы мүмкін. Варфарин Варфарин мен Нексавар® бірге тағайындалғанда кейбір пациенттерде қанағыштықтың жиі емес көріністері немесе халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) көрсеткішінің артуы білінді. Варфарин немесе фенпрокумон және сорафениб бірге тағайындалғанда протромбин уақыты, ХҚҚ көрсеткіштерін, қанағыштықтың клиникалық белгілерін жүйелі анықтау қажет. Жаралардың жазылуы Ауқымды хирургиялық араласулар жасалған жағдайда алдын ала сақтану тұрғысынан Нексавар® препаратымен емдеуді уақытша тоқтату ұсынылады. Ауқымды хирургиялық араласудан кейін сорафенибпен емдеуді қайта бастау уақытына қатысты клиникалық тәжірибе шектеулі. Осыған байланысты, ауқымды хирургиялық араласулардан кейін препаратпен емдеуді жаңғырту шешімі жарақат жазылуының талапқа сай болуына берілетін клиникалық бағаға негізделуі тиіс. Егде жастағы пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары хабарланды. Аталған пациенттерде бүйрек функциясына мониторинг өткізу қажеттілігін қарастыру керек. Дәрілік өзара әрекеттесулер UGT1A1 қатысуымен метаболизм жолы Нексавар® препаратын көбіне UGT1A1 (мысалы, иринотекан) немесе UGT1A9 қатысуымен метаболизденетін/шығарылатын препараттармен бірге бір мезгілде тағайындағанда сақ болу керек. Доцетаксел Нексавар® препаратын және доцетаксел бір мезгілде тағайындалғанда сақтық шарасын қадағалау керек. Неомицин Неомицинді немесе асқазан-ішек жолының микрофлорасында елеулі дәрежеде бұзылулар туындататын басқа антибиотиктерді бір мезгілде қолдану сорафениб биожетімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Антибиотиктермен емдеу курсын бастар алдында қан плазмасында сорафениб концентрациясының төмендеу қаупіне назар аудару керек. Сорафенибті платина негізіндегі химиотерапиямен біріктіріп емделген өкпенің жалпақ жасушалы обыры бар пациенттердің өлімге көбірек ұшырауы туралы хабарланды. Дифференциацияланған қалқанша без обыры Емдеуді бастар алдында дәрігерге әр жекелеген пациентте зақымданудың ең ауқымды көлемін ескере отырып, аурудың болжануын; аурумен байланысты симптомдарды және оның үдеу жылдамдығын мұқият бағалау ұсынылады. Күмән тудырған жағымсыз реакцияларды емдеу Нексавар® препаратын уақытша тоқтатуды немесе дозасын азайтуды талап етуі мүмкін. Ісікке қарсы белсенділігі мен жағымдылығын ескере отырып, қауіп/артықшылық арақатынасына қайта бағалау жүргізу ұсынылады. Дифференциацияланған қалқанша без обыры кезіндегі қан кетулер Дифференциацияланған қалқанша без обыры бар пациенттерде ықтималды қан кету қаупін ескере отырып, Нексавар® препаратын тағайындау алдында трахея, бронх және өңештің ісік инфильтраттарына жергілікті ем жүргізген жөн. Дифференциацияланған қалқанша без обыры кезіндегі гипокальциемия Дифференциацияланған қалқанша без обыры бар пациенттерде Нексавар® препаратын қолданғанда қандағы кальций деңгейін мұқият бақылап отыру ұсынылады. Дифференциацияланған қалқанша без обыры, әсіресе, анамнезінде гипопаратиреоз бар пациенттерде, бүйрек-жасушалық және бауыр-жасушалық обыр бар пациенттерге қарағанда, гипокальциемияның жиірек және ауыр көріністері білінді. Ауыр гипокальциемиякезінде QT аралығының ұзаруы немесе пируэттік қарыншалық аритмия сияқты асқынуларды болдырмау үшін дозаны түзету қажет. Дифференциацияланған қалқанша без обыры кезіндегі тиреотропты гормон супрессиясы Дифференциацияланған қалқанша без обыры бар пациенттерде Нексавар® препаратын қолданғанда тиреотропты гормон деңгейін бақылап отыру керек. Бүйрек-жасушалық обыр MSKCC (Слоун-Кеттеринг Мемориалдық обыр орталығы) болжау тобына сәйкес жоғары қауіп бар бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде пайда/қауіп арақатынасына бағалау жүргізілмеді. Арнайы сақтандырулар Қосымша заттар туралы ақпарат Препарат құрамында дозасына 1 ммоль мөлшерден аз натрий (23 мг) бар, яғни құрамында натрий жоқ дерлік. Педиатрияда қолдану Балаларда Нексавар® препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі анықталмады. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсері зерттеулер жүргізілген жоқ. Сорафенибтің көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ететіндігі туралы деректер жоқ.

Жүкті әйелдерде сорафениб қолдану жөнінде деректер жоқ. Сорафениб ұрыққа зиянды әсерін тигізеді деп жорамалданады. Сорафенибті жүктілік кезіне айқын қажеттіліксіз қолдануға болмайды, анасының қажеттіліктері мен шаранаға төнетін қауіпті мұқият қарастырудан кейін қолдану керек. Бала туу жасындағы әйелдер емделу кезінде тиімді контрацепция пайдалануы тиіс. Сорафенибтің емшек сүтімен бөліну-бөлінбеуі белгісіз. Сорафениб баланың өсуі мен дамуына ықпал етуі мүмкін екендіктен, әйелдер препаратпен емделу кезеңінде бала емізуден бас тарту керек.

Метаболизмдік ферменттер индукторлары Нексавар® препаратының бір реттік дозасын тағайындау алдында 5 күн бұрын рифампицин қолдану сорафениб AUC көрсеткішінің мәнін, орта есеппен, 37% төмендетеді. CYP3A4 белсенділігін және/немесе глюкурондануды индукциялайтын басқа препараттар (мысалы, шайқурай шөбінің экстрактісі, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал және дексаметазон) сорафениб метаболизмін арттыруы әрі, осылайша, организмде оның концентрациясын төмендетуі мүмкін. CYP3A4 тежегіштері Нексавар® препаратының CYP3A4 цитохромы тежегіштерімен (мысалы, кетоконазолмен) клиникалық фармакокинетикалық өзара әрекеттесу ықтималдығы аз деп жорамалдауға болады. CYP2В6, CYP2C8 және CYP2C9 субстраттары Сорафениб белсенділігі бірдей CYP2В6, CYP2C8 және CYP2C9 ферменттерін іn vitro тежейді. Алайда, күніне 2 рет Нексавар® препараты мен СYP2В6 ферментінің субстраты – циклофосфамидті немесе СYP2C8 ферментінің субстраты – паклитакселді бір мезгілде тағайындау клиникалық мәнді тежеліске әкелмеді. Осы деректер негізінде Нексавар® күніне 2 рет ұсынылған 400 мг дозасында CYP2B6 немесе СYP2C8 ферментінің тежегіші бола алмайды деп жорамалдауға болады. Бұдан бөлек, Нексавар® препараты мен CYP2C9 субстраттарды – варфаринді немесе фенпрокумонды бір мезгілде қабылдайтын пациенттердің бәрінде ХҚҚ көрсеткіштерін жүйелі анықтап отыру керек. CYP3A4, CYP2D6 және CYP2C19 субстраттары Нексавар® препараты P450 цитохромы тобына жататын изоферменттерді тежемейді де, индукцияламайды. Нексавар® препаратының CYP3A4, CYP2D6B және CYP2C19 цитохромдарының субстраттары болып табылатын мидазоламмен, декстрометорфанмен және омепразолмен клиникалық фармакокинетикалық өзара әрекеттесу ықтималдығы аз деп жорамалдауға болады. UGT1A1 және UGT1A9 субстраттары In vitro сорафениб UGT1A1 және UGT1A9 уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазалары арқылы жүретін глюкурондануды тежейтіні көрсетілді. Бұл деректердің клиникалық мәні белгісіз. CYP ферменттері индукциясы Нексавар® препаратымен емдеу аясында CYP1A2 және CYP3A4 ферменттердің индукциялану ықтималдығы аз деп жорамалдауға болады. Р-гликопротеин субстраттары In vitro cорафениб Р-гликопротеин тасымалының тежегіші болып табылады. Нексавар® препаратын бір мезгілде тағайындағанда дигоксин сияқты Р-гликопротеин субстраттарының плазмалық концентрациясының жоғарылауын жоққа шығаруға болмайды. Ісікке қарсы басқа препараттармен біріктірілімі Нексавар® препараты олардың жалпы ұсынылатын дозалау сызбасында гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел және циклофосфамид сияқты ісікке қарсы әртүрлі басқа препараттармен бірге тағайындалды. Нексавар® гемцитабин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин немесе циклофосфамид фармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпалын тигізбеді. Паклитаксел/карбоплатин Нексавар® препаратын қабылдау кезіндегі 3 күндік үзілістермен (паклитаксел/карбоплатин тағайындауға дейін 2 күн және тағайындау күні) паклитаксел мен карбоплатин Нексавар® препаратымен бір мезгілде тағайындалғанда дозаны түзету қажет емес. Нексавар® препаратымен бір мезгілде үзіліссіз қолданғанда сорафениб пен паклитаксел экспозициясының клиникалық мәнді ұлғаюы белгісіз. Капецитабин Капецитабин (750-1050 мг/м2 х күніне 2 рет 1-ден 14 күнге дейін әр 21 күн сайын) және Нексавар® препаратын (200 немесе 400 мг х күніне 2 рет үздіксіз ұзақ уақыт) бір мезгілде қолдану сорафениб экспозициясының елеулі өзгерістеріне әкелмеді, бірақ осы орайда капецитабин экспозициясының 15-50% және 5-фторурацил экспозициясының 0-52% ұлғаюы болды. Нексавар® препаратын бір мезгілде қолданғанда капецетабин мен 5-фторурацил экспозициясының орташаға дейін осы аздаған ұлғаюының клиникалық мәні белгісіз. Доксорубицин/Иринотекан Сорафениб пен доксорубицинді бір мезгілде тағайындау доксорубицин AUC көрсеткішінің 21% артуына әкеледі. Нексавар® препараты мен белсенді метаболиті SN-38 одан әрі UGT1A1 қатысуымен метаболизденетін иринотекан бір мезгілде тағайындалғанда SN-38 AUC көрсеткішінің 67120% артуы және иронетекан AUC көрсеткішінің 26-42% артуы болды. Осы бақылаулардың клиникалық маңызы белгісіз. Доцетаксел Доцетаксел тағайындалуына дейінгі және одан кейінгі 3 күндік үзілістермен доцетаксел (әр 21 күн сайын бір рет 75 немесе 100 мг/м2 ) және Нексавар® препаратын (200 немесе 400 мг х 21 күндік цикл ішінде 2-ден 19 күнге дейін күніне 2 рет) бір мезгілде қолдану доцетаксел AUC және Cmaх мәндерінің, тиісінше, 36-80% және 16-32% артуымен қатар жүреді. Нексавар® препараты мен доцетаксел бірге тағайындалғанда сақ болуға кеңес беріледі. Басқа препараттармен біріктірілімі Неомицин Асқазан-ішек флорасының эрадикациясы үшін қолданылатын жүйелі емес бактерияға қарсы препарат – неомицинді бір мезгілде қолдану сорафениб экспозициясының төмендеуіне әкеліп, сорафенибтің бауыр-ішек айналымына әсер етеді. Басқа антибиотиктер әсерлері зерттелмеді, алайда осы әсерлеріне олардың глюкуронидазалық белсенділігі бар микроорганизмдермен әрекеттесу қабілеті себеп болуы ықтимал.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!