Оксалиплатин лиофилизат 100 мг

Бір құтының ішінде белсенді зат - оксалиплатин, 50 мг немесе 100 мг; қосымша заттар: 450 мг немесе 900 мг лактоза моногидраты. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақ немесе ақ дерлік түсті ұнтақ немесе кеуекті масса.

• бастапқы ісікті түбегейлі резекциялаудан кейін III сатыдағы (Дьюк бойынша С) колоректальді обырды 5-фторурацилмен (5-FU) және фолин қышқылымен (FA) біріктірілімде адъювантты емдеу, • метастаздық колоректальді обырды 5-фторурацилмен (5-FU) және фолин қышқылымен (FA) біріктірілімде емдеу.

Әсер ету механизмі Оксалиплатин препараты платина туындыларының жаңа класына жататын ісікке қарсы препарат болып табылады, онда платина атомы оксалатпен және 1,2диаминоциклогексанмен (DACH) кешен түзеді. Оксалиплатин препараты – бірден бір энантиомер, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2-DАСН)-платина]. Оксалиплатин препараты, адамның колоректальді обырын қоса, ісіктердің әртүрлі үлгілерінде in vitro цитоуытты әсерінің де, in vivo ісікке қарсы белсенділігінің де кең ауқымын танытады. Ол цисплатинге төзімді жасушалардың әртүрлі өсірінділерінде in vitro және in vivo белсенділік танытады. 5фторурацилмен (5FU) біріктірілімде in vitro да, in vivo да синергиялық цитоуытты әсері байқалды. Оксалиплатин препаратының әсер ету механизмін зерттеу Оксалиплатин препаратының биотрансформацияланған, гидратталған туындылары аралық және ішкі тәждік көпірлер түзу арқылы ДНҚ-мен өзара әрекеттеседі және ДНҚ синтезін бәсеңдетеді, бұл цитоуыттылыққа және ісікке қарсы әсеріне әкеледі деген болжамды растайды. Клиникалық тиімділігін және қауіпсіздігін бағалау Үш клиникалық зерттеу шеңберінде метастазданатын колоректальді обыры бар пациенттерде) 5фторурацилмен және фолин қышқылымен біріктірілімде Оксалиплатин препаратының (әр 2 аптада 85 мг/м 2) тиімділігі көріністелді: • EFC2962 зерттеуі аясында алғашқы таңдалған емнің салыстырмалы зерттеуі (III фаза) жүргізілді, онда 420 пациент екі емдік топқа рандомизацияланды – тек 5фторурацил/фолин қышқылы (LV5FU2, n = 210) және 5фторурацил/фолин қышқылы/оксалиплатин біріктірілімі (FOLFOX4, n = 210); • EFC4584 зерттеуі аясында иринотекан (СРТ-11) және 5фторурацил/фолин қышқылы біріктірілімімен бұрын ісікке қарсы емдеу қабылдаған және оған сезімтал емес 821 пациенттің қатысуымен салыстырмалы зерттеу (III фаза) жүргізілді, онда олар үш емдік топқа рандомизацияланды: тек 5фторурацил/фолин қышқылы (LV5FU2, n = 275), тек оксалиплатин (n = 275) және 5фторурацил/фолин қышқылы/оксалиплатин біріктірілімі (FOLFOX4, n = 271); • EFC2964 зерттеуі аясында бұрын тек 5фторурацилмен/фолин қышқылымен ісікке қарсы ем қабылдаған және оған сезімтал емес пациенттердің қатысуымен бақылау тобынсыз зерттеу (II фаза) жүргізілді, онда олар 5фторурацил/фолин қышқылы/оксалиплатин (FOLFOX4, n = 57) біріктірілімімен ем қабылдады. Екі рандомизацияланған зерттеу (бірінші таңдау емін қабылдаған пациенттердің қатысуымен EFC2962, ісікке қарсы препараттармен бұрын емделген пациенттердің қатысуымен EFC4584), тек 5фторурацил/фолин қышқылымен емдеу нәтижелерімен салыстырғанда, емге берілген жауаптың нақты өте жоғары дәрежесін және аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің ұзағырақ кезеңін (PFS)/ауру үдеуінің басталуына дейінгі уақытты (ТТР) көріністеді. Бұрын емдеу қабылдаған, емге төзімділігі бар пациенттерде жүргізілген EFC4584 зерттеуінде Оксалиплатин препаратын қабылдау мен 5-ФУ/ФА біріктірілімі арасындағы жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) медианасында айырмашылық статистикалық маңызды болмады. LV5FU2-мен салыстырғанда, FOLFOX4 еміне жауап беру дәрежесі Жауап дәрежесі (%) (95% CI) Тәуелсіз радиологиялық шолу ITT талдауы — LV5FU2 — FOLFOX4 — Тек оксалиплатин Бірінші таңдау емі EFC2962 Әр 8 аптада жауапты бағалау — 22 (16-27) — 49 (42-46) — Қатысты емес Р = 0,0001 Бұрын ісікке қарсы препараттармен емделген пациенттер EFC4584 (CRT-11 және 5FU/FA біріктіріліміне сезімтал емес) Әр 6 аптада жауапты бағалау — 0,7 (0,0-2,7) — 11,1 (7,6-15,5) — 1,1 (0,2-3,2) Р<0,0001 Ісікке қарсы препараттармен бұрын емделген пациенттер EFC2964 (5FU/FA сезімтал емес) Әр 12 аптада жауапты бағалау — Қатысты емес — 23 (13-36) — Қатысты емес LVFU2-мен салыстырғанда, FOLFOX4 кезінде аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің орташа кезеңі (PFS) /ауру үдеуінің басталуына дейінгі орташа уақыт кезеңі (TTР) PFS/TTP орташа мәндері, ай (95% CI) Тәуелсіз радиологиялық шолу ITT талдауы — LV5FU2 — FOLFOX4 — Тек оксалиплатин Бірінші таңдау емі EFC2962 (PFS) — 6,0 (5,56,5) — 8,2 (7,2-8,8) — Қатысты емес Р = 0,0003 (логарифмдік өзгертілген көрсеткіштер үшін) Ісікке қарсы препараттармен бұрын емделген пациенттер EFC4584 (ITT) (CRT-11 және 5FU/фолин қышқылы біріктіріліміне сезімтал емес) — 2,6 (1,8-2,9) — 5,3 (4,7-6,1) — 2,1 (1,6-2,7) Р < 0,0001 (логарифмдік өзгертілген көрсеткіштер үшін) Ісікке қарсы препараттармен бұрын емделген пациенттер EFC2964 (5FU/фолин қышқылына сезімтал емес) — Қатысты емес — 5,1 (3,1-5,7) — Қатысты емес LVFU2-мен салыстырғанда, FOLFOX4 емі барысындағы жалпы тіршілік қабілетінің (OS) орташа кезеңі Жалпы тіршілік қабілетінің орташа кезеңі (OS), ай (95% CI). ITT талдауы — LV5FU2 — FOLFOX4 — Тек оксалиплатин Бірінші таңдау емі EFC2962 — 14,7 (13,0-18,2) — 16,2 (14,7-18,2) — Қатысты емес Р = 0,12 (логарифмдік өзгертілген көрсеткіштер үшін) Ісікке қарсы препараттармен бұрын емделген пациенттер EFC4584 (ITT) (CRT-11 және 5FU/фолин қышқылы біріктіріліміне сезімтал емес) — 8,8 (7,3-9,3) — 9,9 (9,1-10,5) — 8,1 (7,2-8,7) Р = 0,09 (логарифмдік өзгертілген көрсеткіштер үшін) EFC2964 ісікке қарсы препараттармен бұрын емделген пациенттер — Қатысты емес — 5,1 (3,1-5,7) — Қатысты емес Сынақтың басында симптоматикалық ісікке қарсы препараттарды (EFC4584) бұрын қабылдаған пациенттер арасында негізгі аурумен байланысты симптомдардың сенімді оң динамикасын, тек 5FU/FA емін қабылдаған топқа қарағанда, Оксалиплатин препаратын 5FU/FA-мен қабылдаған топта көп дәрежеде сезілді (14,6%-бен салыстырғанда, 27,7%, p ≤ 0,0033). Ісікке қарсы препараттарды (EFC2962) бұрын алмаған пациенттерде өмір сүру сапасына қатысты екі емдік топтың арасында нақты айырмашылық болмады. Алайда, өмір сүру сапасының бағалау шкаласы бойынша балл саны, негізінен, жалпы денсаулық жағдайы мен ауырсыну көрсеткіштері бойынша бақылау тобында жоғары, ал Оксалиплатин препараты тобында жүрек айну/құсу көрсеткіштері бойынша төмен болды. MOSAIC (EFC3313) үшінші фазасының салыстырмалы сынағында препаратты адъювантты қолдану сызбасында тек 5FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C сатысы = 448/675)) немесе Оксалиплатин препараты мен 5FU/FA біріктірілімін (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C сатысы = 451)/672)) алу үшін жуан ішек обырының бастапқы ісігін толық резекциялаудан кейін 2246 пациент (Дьюк бойынша II/B2 сатысында 899 және III сатысында 1347 (Дьюк бойынша С) рандомизацияланды. EFC3313: пациенттердің бүкіл қауымында аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің 3 жылдық кезеңі ( ITT талдауы)* Емдік топ — LV5FU2 — FOLFOX4 Үдеусіз 3 жылдық тіршілік қабілетінің %-ы (95% CI) — 73,3 (70,6-75,9) — 78,7 (76,2-81,1) Қауіптер қатынасы (95% CI) — 0,76 (0,64-0,89) Логарифмдік дәрежелерде стратификацияланған тест — Р = 0,0008 * 44,2 айға дейін орташа қадағалау (барлық пациенттер, кем дегенде, 3 жыл қадағаланды) Сынақ, тек 5FU/FA (LV5FU2) қолданумен салыстырғанда, ауру үдеуінсіз үш жылдық тіршілік қабілетіне қатысты Оксалиплатин препараты мен 5FU/FA (FOLFOX4) біріктірілімінің жалпы артықшылығын нақты көріністеді. EFC3313: ауру сатылары бойынша аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің 3 жылдық кезеңі (ITT талдауы)* Ауру сатысы — II кезең (Дьюк бойынша В2) — III кезең (Дьюк бойынша С) Емдік топ — LV5FU2 — FOLFOX4 — LV5FU2 — FOLFOX4 Үдеусіз 3 жылдық тіршілік қабілетінің %-ы (95% CI) — 84,3 (80,9-87,7) — 87,4 (84,3-90,5) — 65,8 (62,2-69,5) — 72,8 (69,4-76,2) Қауіптер қатынасы (95% CI) — 0,79 (0,57-1,09) — 0,75 (0,62-0,90) Логарифмдік дәрежелер тестісі — Р = 0,151 — Р = 0,002 * 44,2 айға дейін орташа қадағалау (барлық пациенттер, кем дегенде, 3 жыл бойы қадағаланды) Жалпы тіршілік қабілеті (ITT талдауы) MOSAIC сынағында бастапқы критерий болған аурудың үдеуінсіз үш жылдық тіршілік қабілетіне талдау жасалған сәтте пациенттердің 85,1%-ы FOLFOX4 тобында тірі болды, ал LV5FU2 тобында бұл пайыз 83,8% құрады. Осы мәндерді өлімге ұшырау қаупінің жалпы төмендеуіне аударғанда FOLFOX4 пайдасына 10% алынады, бұл статистикалық нақтылық шегіне жетпейді (қауіп қатынасы = 0,90). Сандар, тиісінше, FOLFOX4 және LV5FU2 топтарында II сатыда (Дьюк бойынша В2) пациенттердің қосалқы тобындағы 92,4%-бен салыстырғанда, 92,2% (қауіп қатынасы = 1,01) және III сатыдағы (Дьюк бойынша С) 78,1%-бен салыстырғанда, 80,4% (қауіп қатынасы = 0,87) құрады. Балалар Оксалиплатин препаратының педиатриялық практикада тығыз ісіктердің монотерапиясы ретіндегі тиімділігі I фаза (n = 69) және II фазаның (n = 166) екі клиникалық зерттеуі шеңберінде бағаланды. Тығыз ісіктері бар балалар жасындағы барлығы 235 пациент (7 айлығынан 22 жасқа дейінгі) емделді. Оксалиплатин препаратының педиатриялық қауымда монотерапия ретіндегі тиімділігі анықталмады. Осы II фазаның екі зерттеуінің қатысушыларын іріктеу ісік жауабының болмауына орай тоқтатылды.

Цитоуытты заттардың инфузияға арналған ерітінділерін дайындауды препараттың тұтастығы, қоршаған ортаны және олармен жұмыс істейтін мамандар денсаулығын қорғау қамтамасыз етілетін жағдайларда пайдаланылатын дәрілік препараттармен танысып, арнайы оқытып-үйретілген мамандар осы мақсатқа арналған орынжайда жүргізуі тиіс. Бұл орынжайда шылым шегуге, тамақтануға және ішуге тыйым салынған. Дозалау режимі Оксалиплатин тек ересектерде қолданылады. Колоректальді обырды адъювантты емдеу Оксалиплатин препаратының ұсынылатын дозасы 12 цикл (6 ай) бойы 2 аптада 1 рет вена ішіне 85 мг/м2 құрайды. Метастаздық колоректальді обырды емдеу Оксалиплатин препаратының ұсынылатын дозасы аурудың немесе қолайсыз уыттылық симптомдарының көрініс беруіне дейін 2 аптада 1 рет вена ішіне 85 мг/м2 құрайды. Дозаны түзету жағымдылығын ескере отырып, жүргізіліуі тиіс («Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» 4.4 бөлімін қараңыз). Оксалиплатин препаратын енгізу үнемі фторопиримидиндер, яғни 5-фторурацил (5-ФУ) тағайындау алдында жүргізілуі тиіс. Оксалиплатин препараты, әдетте, кем дегенде 0,20 және көп дегенде 0,70 мг/мл концентрациясымен 250-500 мл 5% глюкоза ерітіндісінде (50 мг/мл) 2-6 сағаттық вена ішіне инфузия түрінде қолданылады; осы орайда, 0,70 мг/мл Оксалиплатин препаратының 85 мг/м2 дозасы үшін клиникалық практикадағы ең жоғары концентрация болып табылады. Оксалиплатин препараты бәрінен жиірек 5-фторурацилмен біріктірілімде үздіксіз инфузия түрінде қолданылады. Әр 2 аптада қайталанатын емдеу үшін 5-фторурацилді (5-ФУ) болюсті енгізу және үздіксіз инфузиялау сызбасы пайдаланылды. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Оксалиплатин препаратын бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде қолдану қарсы көрсетілімді («Қолдануға болмайтын жағдайлар бөлімін қараңыз). Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде ұсынылатын доза 85 мг/м2 құрайды («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер Бауыр функциясының әртүрлі дәрежедегі бұзылуы бар пациенттер қамтылған I фаза зерттеуінде гепатобилиарлы бұзылулар жиілігі мен ауырлығы аурудың үдеуімен және бауыр функциясының бастапқы бұзылуларымен байланысты болып шықты. Клиникалық әзірлеу барысында бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде дозаны түзету жүргізілмеді. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттерде Оксалиплатин препаратының фторурацилмен біріктірілімдегі қауіпсіздік бейіні 65 жасқа дейінгі пациенттерде байқалғанына ұқсас болды, Оксалиплатин препаратының ауыр уыттылығының нашарлауы байқалмады. Егде жастағы пациенттерде дозалау режимін түзету қажет емес. Балалар Оксалиплатин препараты балаларда қолдануға көрсетілмеген. Педиатриялық практикада Оксалиплатин препаратының тығыз ісіктер монотерапиясы ретіндегі тиімділігі анықталмады. Енгізу әдісі және жолы Вена ішіне енгізуге арналған. Оксалиплатин препаратын қолдану аса жоғары гидратациялауды талап етпейді. Оксалиплатин препаратын 5% глюкоза ерітіндісімен (50 мг/мл) 0,2 мг/мл тең немесе одан асып кететін концентрацияда 250-500 мл ерітіндіні алуға дейін сұйылтады. Инфузиялық ерітіндіні 2-6 сағат ішінде және үнемі 5-фторурацил енгізуге дейін орталық вена желісіне немесе шеткері венаға енгізу керек. Экстравазация жағдайында Оксалиплатин препаратын енгізуді тоқтату керек. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау және қолдану қағидалары Қалпына келтірілген препарат қолданар алдында сұйылтылуы тиіс. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау үшін тек 5% глюкоза ерітіндісін (50 мг/мл) пайдалану керек. Қолдануға дайын Оксалиплатин препараты ерітіндісінің концентрациясы кем дегенде 0,20 мг/мл және көп дегенде 0,70 мг/мл болуы тиіс. Клиникалық практикадағы ең жоғары концентрация 0,70 мг/мл болып табылады. Жұмыс істеу жөніндегі нұсқаулық Медициналық мамандар құрамының Оксалиплатин препаратымен жұмыс істеуі қызметкердің және жұмыс орынжайының қорғалуын кепілдейтін қалтқысыз сақтандыру шараларының қадағалануын талап етеді. Цитоуытты заттар инфузиялары үшін ерітінділерді қоршаған ортаны қорғау және олармен жұмыс істейтін мамандар қорғалуы қамтамасыз етілетін жағдайларда пайдаланылатын дәрілік препараттармен танысып, арнайы оқытып-үйретілген мамандар дайындауы тиіс. Қызметкерлер құрамы тиісті жеке қорғаныс құралдарымен қамтамасыз етілуі тиіс. Жүкті әйелдерге цитоуытты заттармен жұмыс істеуден аулақ болу қажеттілігі ескертілуі тиіс. Инфузиялық ерітінді теріге немесе шырышты қабықтарға түсіп кетсе, оны сумен дереу және мұқият жуып тастау керек. Қолдану кезіндегі айрықша сақтандырулар • құрамында алюминий бар инъекциялық материалдарды қолданбау; • препаратты сұйылтылмаған күйде қолданбау; • препаратты сұйылту үшін 5% глюкоза ерітіндісін пайдалану керек. Препаратты еріту немесе препарат ерітіндісін сұйылту үшін натрий хлориді ерітіндісін немесе құрамында хлоридтер бар ерітіндіні пайдаланбау; • бір ғана инфузиялық жүйеде басқа препараттармен араластырмау және бір мезгілде тағайындамау (әсіресе, 5-фторурацилмен, құрамында қосымша зат ретінде трометамол бар фолин қышқылы препараттарымен және трометамол тұзы бар басқа дәрілік заттармен). Сілтілік дәрілік препараттар немесе ерітінділер Оксалиплатин препаратының тұрақтылығына теріс ықпал етеді. Фолин қышқылымен (кальций фолинаты немесе динатрий фолинаты түрінде) қолдану жөніндегі нұсқаулық Оксалиплатин препаратын 250-500 мл 5% глюкоза ерітіндісінде (50 мг/мл) 85 мг/м2 вена ішіне инфузиялау тура енгізу орнының үстіне орнатылған Y үлгісіндегі жүйені пайдаланып, 2-6 сағат бойы 5% ерітіндідегі фолин қышқылын вена ішіне инфузиялаумен бір мезгілде жүргізіледі, өйткені препараттарды бір инфузиялық жүйеде араластыруға болмайды. Фолин қышқылы құрамында қосымша зат ретінде трометамол болмауы тиіс және 5% глюкоза ерітіндісімен сұйылтылуы, бірақ ешқашан физиологиялық ерітіндімен немесе сілтілік ерітінділермен немесе натрий хлориді ерітіндісімен немесе құрамында хлоридтер бар ерітіндімен сұйылтылмауы тиіс. 5-фторурацилмен қолдану жөніндегі нұсқаулық Оксалиплатин препараты үнемі фторпиримидиндердің, яғни 5-фторурацилдің алдында енгізілу керек. Оксалиплатин препаратын енгізуден кейін жүйені жуып-шаю, ал одан кейін 5-фторурацил енгізу керек. Оксалиплатин препаратымен біріктірілімде 5-фторурацилді дозалау режимдерін препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Препарат ерітіндісін дайындау жөніндегі нұсқаулық Препарат қолданар алдында инъекцияға арналған суда немесе 5% глюкоза ерітіндісінде ерітіледі: • 20 мл (50 мг) құтыға 10 мл еріткіш енгізіледі (ерітінді концентрациясы - 5 мг/мл); • 50 мл (50 мг) құтыға - 20 мл еріткіш (ерітінді концентрациясы - 2, 5 мг/мл) ; • 50 мл (100 мг) құтыға - 20 мл еріткіш енгізеді (ерітінді концентрациясы - 5 мг/мл); • 100 мл (100 мг) құтыға - 40 мг/мл еріткіш (ерітінді концентрациясы – 2, 5 мг/мл). Осы үлгіде қалпына келтірілген препарат 250-500 мл 5% глюкоза ерітіндісінде сұйылтылады. Оксалиплатин препаратының алынған ерітіндісінің концентрациясы кем дегенде 0,20 мг/мл және көп дегенде 0,70 мг/мл болуы тиіс. Препарат ерітіндісін дайындау үшін тек ұсынылған еріткіштер қолданылуы тиіс. Препаратты сұйылтылмаған күйде қолдануға болмайды. Препаратты дайындалған ерітіндісі мөлдір болуы тиіс және құрамында ерімеген бөлшектері болмауы тиіс. Керісінше жағдайда препарат ерітіндісін қолдануға болмайды. Препарат ерітіндісі дайындаудан кейін бірден қолданылады! Препарат бар құты тек бір рет қолдануға арналған. Пайдаланылмаған препарат ерітіндісі жойылуы тиіс.

• әсер етуші затқа немесе 6.1 бөлімінде тізбеленген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық; • бірінші емдеу курсының басталуына дейінгі миелосупрессия ( 2109/л нейтрофилдер және/немесе 100109/л тромбоциттер саны); • бірінші емдеу курсының басталуына дейінгі функционалдық бұзылуларымен шеткері сенсорлы нейропатия (қол саусақтарындағы және/немесе аяқ бақайларындағы шаншу және ұю, киімді ілгектеу сияқты шағын қимылдарды орындаудың қиын болуы); • бүйрек функциясының ауыр бұзылулары (креатинин клиренсі 30 мл/мин аз) • жүктілік және бала емізу.

Оксалиплатин препаратының оны 5фторурацил/фолин қышқылымен (5FU/FA) біріктірілімде қолдану кезіндегі ең көп жиі жағымсыз реакциялар асқазан-ішектік (диарея, жүрек айну, құсу және мукозит), гематологиялық (нейтропения, тромбоцитопения) және неврологиялық (жедел және жинақталған шеткері сенсорлық нейропатия) сипатта болды. Жалпы, осы жағымсыз реакциялар Оксалиплатин препаратын 5FU/FA-мен біріктірілімін қолданғанда тек 5фторурацил/фолин қышқылын қолдану кезіндегісінен ең көп жиі және өте ауыр болды. Төмендегі кестеде көрсетілген жағымсыз реакциялар жиілігі метастаздық обырды емдеу және бастапқы ісікті резекциялаудан кейінгі адъювантты емдеу сызбалары кезіндегі клиникалық зерттеулер деректерінен (Оксалиплатин препаратының 5фторурацилмен/фолин қышқылымен біріктірілімі топтарында, тиісінше, 416 және 1108 пациент қамтылған), сондай-ақ оксалиплатинді қолданудың тіркеуден кейінгі тәжірибесінің деректерінен алынды. Жағымсыз реакциялар жиілігі келесі критерийлерді пайдаланумен белгіленген: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100, бірақ <1/10); жиі емес (≥ 1/1000, бірақ <1/100); сирек (≥ 1/10000, бірақ <1/1000); өте сирек (< 1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Инфекциялар және инвазиялар* өте жиі — инфекциялар жиі — ринит, жоғарғы тыныс жолдарының инфекцияcы, нейтропениялық сепсис жиі емес — сепсис1 белгісіз — сепсистік шок, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар* өте жиі — анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения жиі — фебрильді нейтропения сирек — иммундық тромбоцитопения; гемолиздік анемия2; диссеминацияланған тамырішілік қан ұюы (ДТҚ), өліммен аяқталған оқиғаларды қоса3 белгісіз1 — гемолиздік-уремиялық синдром (ГУС); аутоиммундық панцитопения, панцитопения, салдарлы лейкемия Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар* өте жиі — аллергия/аса жоғары сезімталдық реакциялары4 Метаболизм және тамақтану бұзылулары* өте жиі — анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия жиі — дегидратация, гипокальциемия жиі емес — метаболизмдік ацидоз Психикалық бұзылулар жиі — депрессия, ұйқысыздық жиі емес — күйгелектік Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар * өте жиі — шеткері сенсорлық нейропатия, сезімталдық бұзылуы, бас ауыру, дисгевзия жиі — бас айналу, қозғалыс жүйкесі невриті, менингизм сирек — дизартрия; қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (ҚАЛС) 3 белгісіз — ми қан айналымының ишемиялық немесе геморрагиялық бұзылулары, құрысулар Көру мүшесі тарапынан бұзылулар жиі — конъюнктивит; көру бұзылуы сирек — көру өткірлігінің уақытша төмендеуі, көру өрісінің бұзылыстары, көру жүйкесінің невриті, емдеуді тоқтатудан кейін қайтымды болатын өтпелі көрмей қалу Есту мүшесі тарапынан бұзылулар және құлақ иірінің бұзылулары жиі емес — отоуыттылық сирек — кереңдік Жүрек тарапынан бұзылулар белгісіз1 — жедел коронарлық синдром5, QT аралығының ұзаруы6 Тамырлар тарапынан бұзылулар жиі — қан құйылу, гиперемия, терең веналар тромбозы, артериялық гипертензия Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар өте жиі — диспноэ, жөтел, мұрыннан қан кету жиі — ықылықтау, өкпе эмболиясы сирек — өкпенің интерстициальді ауруы, кейде өліммен аяқталуымен, өкпе фиброзы3 белгісіз1 — ларингоспазм, пневмония және бронх пневмониясы, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса Асқазан-ішек бұзылулары* өте жиі — жүрек айну, диарея, құсу, стоматит/мукозит, іштің ауыруы, іш қату жиі — диспепсия, гастроэзофагеальді рефлюкс, асқазан-ішектен қан кету, ректальді қан кету жиі емес — илеус, ішек бітелісі сирек — колит, оның ішінде Clostridium difficile тудырған диарея, панкреатит белгісіз1 — ішек ишемиясы, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса3, асқазан-ішек ойық жаралары және тесілуі, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса3, эзофагит Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар өте жиі — бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы өте сирек — вена-окклюзиялық бауыр ауруы ретінде де белгілі бауырдың синусоидты обструкциясы синдромы7, гистологиялық аномалиялар, пелиозды гепатит, түйінді регенераторлық гиперплазия, перисинусоидты фиброз, портальді гипертензия және/немесе трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы белгісіз1 — ошақтанған түйінді гиперплазия Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар өте жиі — тері бұзылулары, алопеция жиі — терінің қабыршақтануы (яғни, қол мен аяқ синдромы), эритемалық бөртпе, бөртпе, гипергидроз, тырнақ тарапынан өзгеріс, терінің құрғауы белгісіз1 — аллергиялық васкулит Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тін тарапынан бұзылулар өте жиі — арқаның ауыруы жиі — артралгия, сүйектің ауыруы белгісіз1 — рабдомиолиз, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса3 Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар жиі — дизурия, жиілеп кеткен және қалыптан тыс несеп шығару, гематурия өте сирек — жедел тубулярлы некроз, жедел интерстициальді нефрит, бүйректің жедел жеткіліксіздігі Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі реакциялар өте жиі — қатты қалжырау, қызба8, астения, ауырсыну, енгізген жердегі реакциялар9, қалтырау Зертханалық және құралмен тексеру зерттеулері өте жиі — бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы, сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, лактатдегидрогеназа белсенділігінің жоғарылауы, билирубин көтерілуі, дене салмағының артуы (адъювантты емдеу сызбасы) жиі — креатинин деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының төмендеуі (метастаздық емдеу сызбасы) Жарақаттану, уыттану және емшаралардың асқынуы жиі — құлап қалу * «ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін «Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» қосалқы бөлімін қараңыз. 1 тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі. 2 Гемолиздік-уремиялық синдроммен (ГУС) немесе Кумбс сынамасының оң нәтижесімен гемолитикалық анемиямен байланысты микроангиопатиялық гемолиздік анемия («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). 3 («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз) 4 негізінен инфузия кезінде туындайтын аллергия/аллергиялық реакциялар, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса. Тері бөртпесі (атап айтқанда, есекжем), конъюнктивит, ринит сияқты жалпы аллергиялық реакциялар. Жалпы анафилаксиялық немесе анафилактоидтық реакциялар бронх түйілуін, ангиодистрофия, ангионевроздық ісіну, гипотония кезіндегі кеуденің ауыруын және анафилаксиялық шокты қамтиды. Оксалиплатин препаратының инфузиясынан кейін бірнеше сағат немесе күн кейін білінетін аса жоғары сезімталдық реакциялары туралы хабарланды. 5 Оксалиплатин препаратының 5фторурацилмен және бевацизумабпен біріктірілімі топтарындағы пациенттерде миокард инфарктісін, коронарлық артериялар түйілуін және стенокардияны қамтитын жедел коронарлық синдром. 6 өліммен аяқталу мүмкіндігімен «пируэт» типті қарыншалық тахикардияны қоса, ауыр қарыншалық аритмиялардың туындауына алып келуі мүмкін QT аралығының ұзаруы («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз»). 7 бауыр пурпурасын, түйінді регенеративтік гиперплазияны, перисинусоидты фиброзды қамтитын портальді гипертензия симптомдарының пайда болуы. Клиникалық көріністері портальді гипертензия және бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылауы болуы мүмкін. 8 өте жиі температураның көтерілуі, қызба, қалтырау, инфекциямен байланысты тремор (қызбалық нейтропениямен немесе онсыз) немесе шығу тегінің иммунологиялық механизмімен температураның оқшау көтерілуі. 9 инъекция орнының ауыруын, қызаруын, ісінуін және тромбозды қоса, инъекция орнындағы реакциялар туралы хабарланды. Экстравазация инъекция орнының ауыруына және қабынуына әкелуі мүмкін, олар, әсіресе, егер Оксалиплатин препараты шеткері венаға енгізілгенде, ауыр болуы және асқынуларға (некрозды қоса) алып келуі мүмкін («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Қан тарапынан бұзылулар Пациенттердегі % жиілігі, ауырлық дәрежесі бойынша Оксалиплатин 85 мг/м2 5FU/FA-мен біріктірілімде әр 2 аптада — Метастаздық обырды емдеу сызбасы — Адъювантты емдеу сызбасы Барлық дәреже — 3-ші дәреже — 4-ші дәреже — Барлық дәреже — 3-ші дәреже — 4-ші дәреже Анемия — 82,2 — 3 — < 1 — 75,6 — 0,7 — 0,1 Нейтропения — 71,4 — 28 — 14 — 78,9 — 28,8 — 12,3 Тромбоцитопения — 71,6 — 4 — < 1 — 77,4 — 1,5 — 0,2 Фебрильді нейтропения — 5,0 — 3,6 — 1,4 — 0,7 — 0,7 — 0,0 Инфекциялар және инвазиялар Пациенттердегі % жиілігі Оксалиплатин 85 мг/м2 5FU/FA-мен біріктірілімде әр 2 аптада — Метастаздық обырды емдеу сызбасы — Адъювантты емдеу сызбасы Барлық дәреже — Барлық дәреже Сепсис (нейтропениялық сепсисті қоса) — 1,5 — 1,7 Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар Пациенттердегі % жиілігі, ауырлық дәрежесі бойынша Оксалиплатин 85 мг/м2 5FU/FA-мен біріктірілімде әр 2 аптада — Метастаздық обырды емдеу сызбасы — Адъювантты емдеу сызбасы Барлық дәреже — 3-ші дәреже — 4-ші дәреже — Барлық дәреже — 3-ші дәреже — 4-ші дәреже Аллергиялық реакциялар/аллергиялар — 9,1 — 1 — <1 — 10,3 — 2,3 — 0,6 Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Нейроуыттылық дозаны шектейтін жағымсыз реакция болып табылады. Сенсорлық нейропатия симптомдарына жиі салқыннан болады және құрысулармен немесе оларсыз аяқ-қол дизестезиясы және/немесе парестезиясы түрінде (ем алып жүрген пациенттердің 95%-ы) көрініс береді. Осы симптомдар ұзақтығы (айқындылығы, әдетте, емдеу циклдары арасында азаяды) өткізілген емдеу циклдары санының көбеюімен арта түседі. Ауырсынудың және/немесе функционалдық бұзылулардың туындауы симптомдар ұзақтығына қарай дозаны түзетуді немесе тіпті препаратты тоқтатуды талап етеді («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Дәлме-дәл қимылдарды орындаудың қиын болуымен білінетін функционалдық бұзылулар сенсорлық бұзылулардың болжамды зардаптары болып табылады. Тұрақты функционалдық бұзылулардың туындау қаупі жинақтық 850 мг/м2 дозасы (10 цикл) үшін 10% және жинақтық 1020 мг/м2 доза жағдайында 20% (12 цикл) жуық құрайды. Көптеген жағдайларда неврологиялық симптомдар емдеу аяқталған соң азаяды немесе толық басылады. Жуан ішек обырын адъювантты емдеу сызбасында емдеу аяқталғаннан кейін 6 ай өткен соң пациенттердің 87%-да симптомдар болмады немесе жеңіл көрінісі болды. Емдеу аяқталғаннан кейін 3 жыл өткен соң пациенттердің 3% шамасында қарқындылығы орташа орныққан жергілікті шоғырланған парестезиялар (2,3%) немесе функционалдық белсенділікке ықпал ететін парестезиялар (0,5%) байқалды. Оксалиплатин препаратымен емдеу аясында жедел нейросенсорлық көріністер аталды әдетте, олар препаратты енгізуден кейін бірнеше сағат ішінде туындады және оларға бәрінен жиірек салқын түрткі болды. Олар өткінші парестезия, дизестезия немесе гипостезиямен немесе тіпті көмей-жұтқыншақ дизестезиясының жедел синдромымен сипатталды. Жиілігі 1-2% болып бағаланған көмей-жұтқыншақ дизестезиясы синдромы респираторлық дистресс-синдромның (цианоз немесе гипоксия) объективті құбылыстарынсыз субъективті дисфагия және диспноэ сезімімен немесе көмей түйілуімен немесе бронх түйілуімен (стридор немесе ысқырып дем алусыз) көрініс берді. Сонымен қатар, шайнау бұлшықеттерінің түйілуі, тіл дизестезиясы, дизартрия және кеуде қуысының қысылуын сезіну сияқты құбылыстар байқалды. Әдетте, бұл симптомдар дәрі-дәрмекпен ем қолданусыз да, антигистаминдік және бронх кеңейтетін дәрілер енгізу кезінде де тез басылды. Келесі циклдарда инфузия уақытын ұзарту осы синдром жиілігін азайтуға мүмкіндік береді («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Бұдан бөлек, келесі симптомдар: жақсүйек контрактурасы, шайнау бұлшықеттерінің түйілуі, бұлшықеттердің түйілуі, бұлшықеттің еріктен тыс жиырылуы, бұлшықеттің тартылуы, миоклонус; қимыл-қозғалыс үйлесімінің бұзылуы, жүріс-тұрыстың бұзылуы, атаксия, тепе-теңдік бұзылуы; жұтқыншақ немесе кеуде қуысындағы қысылу/қысымды сезіну/жайсыздану/ауырсыну байқалды. Кейде кездесетін басқа симптомдар, атап айтқанда, бассүйек жүйкелері функциясының бұзылуы жоғарыда тізбеленген жағымсыз реакциялармен астасқан болуы немесе оқшау кездесуі мүмкін: қабық птозы, диплопия (көзге қос көріну), афония, дисфония, кейде дауыс байламдарының салдануы ретінде сипатталатын дауыс қарлығуы, тіл дизестезиясы немесе кейде афазия ретінде сипатталатын дизартрия; үшкіл жүйкенің невралгиясы, беттің ауыруы, көздің ауыруы, көру өткірлігінің төмендеуі, көру өрісінің тарылуы. Оксалиплатин препаратымен емдеу аясында дизартрия, терең сіңір рефлекстерін жоғалту және Лермитт симптомы сияқты басқа неврологиялық симптомдар да аталды. Көру жүйкесі невритінің бірнеше жағдайы сипатталды. Асқазан-ішек уыттануы Пациенттердегі % жиілігі, ауырлық дәрежесі бойынша Оксалиплатин 85 мг/м2 5FU/FA-мен біріктірілімде әр 2 аптада — Метастаздық обырды емдеу сызбасы — Адъювантты емдеу сызбасы Барлық дәреже — 3-ші дәреже — 4-ші дәреже — Барлық дәреже — 3-ші дәреже — 4-ші дәреже Жүрек айну — 69,9 — 8 — < 1 — 73,7 — 4,8 — 0,3 Диарея — 60,8 — 9 — 2 — 56,3 — 8,3 — 2,5 Құсу — 49,0 — 6 — 1 — 47,2 — 5,3 — 0,5 Мукозит/стоматит — 39,9 — 4 — < 1 — 42,1 — 2,8 — 0,1 Антиэметиктермен профилактика және/немесе емдеу көрсетілген. Дегидратация, салданған илеус, ішек бітелісі, гипокалиемия, метаболизмдік ацидоз және бүйрек жеткіліксіздігі сияқты симптомдар, әсіресе, оксалиплатинді 5FU-мен біріктірілімде қолданғанда айқын диарея және/немесе құсу себебінен болуы мүмкін («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Жағымсыз реакциялар туралы хабарлау Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозалану жағдайында жағымсыз реакциялардың өте айқын көрініс беруін күтуге болады. Оксалиплатин препаратына антидот белгісіз. Гематологиялық көрсеткіштер мониторингін өткізу және басқа уытты құбылыстарға симптоматикалық емдеу тағайындау керек. Препаратты қолдану жөнінде сұрақтар болса, медициналық қызметкерге хабарласу керек.

Оксалиплатин препаратын пайдалану тек цитоуытты препараттарды қолдануға мамандандырылған бөлімдерде ғана жүзеге асуы тиіс, ал Оксалиплатин препаратын обырға қарсы химиялық ем қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен тағайындау керек. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйректің жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде болжамды жағымсыз реакциялардың туындауы тұрғысынан бүйрек функциясын бақылап отыру, ал уыттылығына сәйкес дозаны түзету қажет. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Анамнезінде платинаның басқа қосылыстарына аллергиялық реакциялары бар пациенттерде аса жоғары сезімталдық симптомдарының бар-жоғын бақылап отыру қажет. Анафилаксиялық сипатқа ұқсас реакция жағдайында инфузия дереу тоқтатылып, тиісті симптоматикалық емдеу тағайындалуы тиіс. Осындай пациенттерге оксалиплатинді қайталап енгізу қарсы көрсетілімді. Барлық құрамында платина бар препараттармен (карбоплатин немесе цисплатин сияқты) кейде өлімге ұшырататын айқаспалы реакциялар хабарланды. Экстравазация Оксалиплатин препаратының экстравазациясы жағдайында инфузия дереу тоқтатылып, дағдылы жергілікті симптоматикалық емдеу басталуы тиіс. Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар Оксалиплатин препаратының неврологиялық уыттылығы, әсіресе, оны егер ерекше неврологиялық уыттылық танытатын препараттармен қолданған жағдайда айрықша бақылануы тиіс. Оксалиплатин препаратын әр жолы енгізу алдында және енгізуден кейін мезгіл-мезгіл, әсіресе, егер препарат нейроуыттылығы бар басқа дәрілік препараттармен біріктірілсе, нейроуыттылық (шеткері сенсорлық нейропатия) белгілерін анықтау тұрғысынан неврологиялық тексеруден өткізу керек. Инфузия барысында немесе 2-сағаттық инфузиядан кейін бірнеше сағат ішінде жедел көмей-жұтқыншақ дизестезиясы («ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз) дамыған пациенттерге келесі оксалиплатин инфузиясын 6 сағат бойы жүргізген жөн. Шеткері нейропатия Неврологиялық симптомдар (парестезия, дизестезия – шеткері сенсорлық нейропатия көріністері) туындаған жағдайда олардың ұзақтығына және айқындылығына қарай дозалау режимінің келесі өзгерістері ұсынылады: – 7 күннен көпке созылатын ауыруды тудыратын нейроуыттылық симптомдарында келесі оксалиплатин дозасы диссеминацияланған колоректальді обыр емінде 85 мг/м2 шамасынан 65 мг/м2 дейін және адъювантты емде 75 мг/м2 дейін төмендетілуі тиіс; – келесі циклға дейін сақталатын функционалдық бұзылуларсыз парестезияда келесі Оксалиплатин препаратының дозасы метастазданатын колоректальді обыр емінде 85 мг/м2 шамасынан 65 мг/м2 дейін және адъювантты емде 75 мг/м2 дейін төмендетілуі тиіс; – келесі циклға дейін сақталатын функционалдық бұзылулары бар парестезияда Оксалиплатин препараты тоқтатылуы тиіс; – Оксалиплатин препаратын тоқтатудан кейін нейроуыттылық симптомдарының айқындылығы азайғанда емдеуді жаңғырту мәселесін қарастыруға болады. Пациенттерді емдеу курсы аяқталған соң шеткері сенсорлық нейропатияның тұрақты симптомдарының болуы мүмкін екенінен хабардар ету керек. Функционалдық белсенділікке кедергі келтіруі мүмкін жергілікті шоғырланған орташа парестезиялар препаратты адъювантты қолдану сызбасы бойынша емдеу аяқталған соң 3 жылдан көп уақыт болуы мүмкін. Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (ҚАЛС) Оксалиплатин препаратын біріктірілген химиялық ем құрамында қабылдап жүрген пациенттерде қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромының (ҚАЭС) даму жағдайлары аталды. ҚАЛС жедел дамитын және құрысулармен, артериялық гипертензиямен, бас ауырумен, сананың шатасуымен, соқырлықпен және басқа көру және неврологиялық бұзылыстарымен қатар жүруі мүмкін сирек қайтымды неврологиялық жай-күй болып табылады («ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз). ҚАЛС диагнозы мидың магнитті-резонансты немесе компьютерлік томографиясы көмегімен расталады. Жүрек айну, құсу, диарея, дегидратация және гематологиялық өзгерістер Жүрек айнумен және құсумен көрініс беретін асқазан-ішек уыттылығын құсуға қарсы дәрілерді қолданумен едәуір азайтуға немесе жоюға болады («ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар ағымсыз реакциялар» бөлімін қараңыз). Дегидратация, гипокалиемия, метаболизмдік ацидоз, салданған ішек бітелісі, жіңішке ішек обструкциясы және тіпті әсіресе Оксалиплатин мен Фторурацил препаратының біріктірілімін қолдану кезіндегі бүйрек функциясы бұзылуларының дамуы ауыр диареямен және/немесе құсумен байланысты болуы мүмкін. Оксалиплатин препаратын қолдану кезінде, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса, ішек ишемиясының даму жағдайлары хабарланды. Ішек ишемиясы дамыған жағдайда Оксалиплатин препаратын қолдануды тоқтату және тиісті емдеу жүргізу керек («ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз). Гематологиялық бұзылулар жағдайында ( 1,5109/л нейтрофилдер немесе 50109/л тромбоциттер) келесі емдеу курсын жүргізуді гематологиялық көрсеткіштер қолайлы мәндеріне оралатын сәтке дейін кейінге қалдыру керек. Лейкоциттердің дифференциялық анықтамасымен қан талдауы емдеудің басталуына дейін және әр келесі курстың алдында жасалу керек. Қатарлас химиялық ем әсерлеріне миелосупрессиялық әсерін қосуға болады. Айқын миелосупрессия бар пациенттер инфекциялық асқынулардың жоғары даму қаупіне ұшырайды. Оксалиплатин препаратын қабылдаған пациенттерде сепсис, сепсистік нейтропения және сепсистік шок (өліммен аяқталған жағдайларды қоса) тіркелді («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Осы құбылыстардың кез келгені туындағанда Оксалиплатин препаратымен емдеуді тоқтату керек. Оксалиплатин препаратын фторурацилмен біріктірілімде қолданудан кейін пациенттер диарея/құсу, мукозит/стоматит, нейтропения дамуы мүмкіндігінен толық хабардар болуы, олар пайда болған кездегі ұсыным бойынша атап көрсетілген симптомдардың дамуы себепті қажетті емді жедел алу үшін өз емдеуші дәрігеріне дереу қаралуы тиіс. Нейтропениямен немесе онсыз стоматит және/немесе мукозиттер дамығанда Оксалиплатин препаратымен келесі ем жүргізу курсын олар басылғанша немесе уыттылық көріністері, ең болмаса, 1 дәрежеге дейін төмендегенше және/немесе нейтрофилдер саны ≥1,5×109/л мәндеріне дейін көбейгенше кейінге қалдыру керек. Егер Оксалиплатин препараты фторурацилмен біріктірілсе (кальций фолинатымен немесе онсыз) фторурацилмен байланысты уыттылығы дамығанда осы жағдайларда фторурацил дозасын дағдылы түзетуді қолдану керек (фторурацил қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз). 4 дәрежедегі диарея, 3-4 дәрежедегі нейтропения (нейтрофилдер саны <1,0×109/л) немесе фебрильді нейтропения кезінде (нейтрофилдердің <1,0×109/л абсолютті санымен, > 38,3°С температурамен немесе бір сағаттан астам уақыт бойы > 38°С тұрақты температурада клиникалық немесе микробиологиялық расталған инфекциясыз шығу тегі белгісіз қызба) немесе 3-4 дәрежедегі тромбоцитопенияда (тромбоциттер саны <50×109/л) 5-фторурацил дозасын азайтуға қосымша Оксалиплатин препаратының дозасы 85-тен 65 мг/м2 дейін (метастаздық емдеу сызбасы) немесе 75 мг/м2 дейін (адъювантты емдеу сызбасы) төмендетілуі тиіс. Тыныс алу ағзалары тарапынан бұзылулар Құрғақ жөтел, диспноэ, крепитация, сырылдар сияқты симптомдар пайда болғанда немесе рентгенологиялық зерттеуде өкпе инфильтраттары анықталғанда Оксалиплатин препаратымен емдеуді интерстициальді пневмонит болуы жоққа шығарылғанша тоқтата тұру керек («ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз). Қан тарапынан бұзылулар Гемолиздік-уремиялық синдром (ГУС) өмірге қауіпті жағымсыз әсер (жиілігі белгісіз) болып табылады. Оксалиплатин препаратын қолдану ГУС-мен байланысты микроангиопатиялық гемолиздік анемияның алғашқы симптомдары (қатарлас тромбоцитопениямен гемоглобиннің тез түсіп кетуі, қан сарысуындағы билирубин, креатинин, азот, мочевина концентрациясы-ның немесе лактатдегидрогеназа белсенділігінің жоғарылауы) пайда болғанда тоқтатылуы тиіс. Осы орайда дамитын бүйрек жеткіліксіздігі емді тоқтатудан кейін қайтымсыз болуы мүмкін және диализ қолдану қажет болуы мүмкін. Оксалиплатин препаратымен емдеу кезінде, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса, диссеминацияланған тамырішілік қан ұю (ДТҰ) хабарланды. Осы жай-күй дамығанда Оксалиплатин препаратымен емдеуді тоқтату және тиісті емдеу тағайындау керек («ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз). Инфекция, сепсис және т.б. сияқты ДТҰ-синдром дамуына бейімдейтін жай-күйлері бар пациенттер арнайы бақылауда болуы тиіс. QT аралығының ұзаруы Оксалиплатин препаратын қолдану кезінде өліммен аяқталуы мүмкін «пируэт» типті қарыншалық тахикардияны қоса, ауыр қарыншалық аритмиялардың туындауына әкелуі мүмкін QT аралығының ұзаруы дамуы мүмкін («ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз). QT аралығын Оксалиплатин препаратын қолдануға дейін және одан кейін мұқият және жүйелі бақылап отыру керек. Анамнезінде QT аралығының ұзаруы болған пациенттерде немесе QT аралығының ұзаруына бейімдейтін факторлары бар пациенттерде (мысалы, QT аралығын ұзартатын препараттармен бір мезгілде қолданғанда, гипокалиемия, гипокальциемия немесе гипомагниемия сияқты электролиттік бұзылуларда) Оксалиплатин препаратын сақтықпен қолдану және арнайы қадағалаудан өту керек. QT аралығының ұзаруы дамығанда Оксалиплатин препаратымен емдеуді тоқтату керек («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін және «ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз). Қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозы Оксалиплатин препаратын қолдану кезінде, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса, рабдомиолиз дамуы хабарланды. Әлсіздік, қызба немесе несептің күңгірттенуімен біріккен бұлшықет ауырсынуы және ісінуге бейімділік пайда болған жағдайда препаратпен емдеу тоқтатылуы тиіс. Егер рабдомиолиз диагнозы расталса, тиісті емдеу тағайындалуы тиіс. Осы орайда, Оксалиплатин препаратымен рабдомиолиз дамуына түрткі болуы мүмкін дәрілік препараттарды бір мезгілде тағайындағанда сақ болуға кеңес беріледі («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін және «ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз). Асқазан-ішек жолына әсері Оксалиплатин препаратын қолдану асқазан-ішек жолының зақымдану қаупін (асқазан-ішек қан кетуі, тесілуі) арттырады. Аталған асқынулардың, өліммен аяқталған оқиғаларды қоса, күрделі зардаптары болуы мүмкін. Асқазан-ішек жолының қан кетуі немесе ойық жарасы дамығанда препаратты тоқтатып, тиісті емдеу тағайындау қажет («ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қолданылуы тиіс шаралар» бөлімін қараңыз). Бауыр тарапынан бұзылулар Бауырдың функционалдық сынамаларының нәтижелеріндегі өзгерістерде, спленомегалия немесе бауырдағы метастаздардың нәтижесі бола алмайтын портальді гипертензия симптомдары пайда болғанда препаратты қолданудан болатын бауыр тамырлары зақымдануының бірлі-жарым жағдайларының даму мүмкіндігін есепке алу қажет. Иммунодепрессиялық әсерлер/инфекцияларға жоғары сезімталдық Химиялық ем дәрілерінің салдарынан иммунитеті әлсіреген пациенттерге тірі немесе тірі аттенуирленген вакциналарды енгізу күрделі немесе өлімге ұшырататын инфекцияларға әкелуі мүмкін. Оксалиплатин препаратын қабылдап жүрген пациенттер тірі вакцинамен вакцинациядан аулақ болу керек. Өлтірілген немесе белсенділігі жойылған вакциналарды енгізуге болады, алайда ондай вакциналарға жауап төмен болуы мүмкін. Жүктілік кезінде қолдану «Жүктілік» бөлімін қараңыз. Ұрпақ өрбіту функциясына әсері Оксалиплатин препаратымен ем алып жүрген еркектерге ем басталуына дейін шәуһетті консервациялау мүмкіндігі туралы кеңес беру ұсынылады, өйткені Оксалиплатин препараты ұрпақ өрбіту функциясына қайтымсыз әсер етуі мүмкін. Оксалиплатин препаратымен емдеу кезінде әйелдер жүкті болып қалмау және сенімді контрацепция тәсілдерін пайдалану керек («Ерлер мен бала туу жасындағы әйелдердің контрацепциясы» бөлімін қараңыз). Препараттың ұзақ уақыт шығарылу кезеңін ескере отырып (5.2 бөлімін қараңыз), алдын ала сақтану шарасы ретінде бала туу жасындағы әйелдерде емдеуді тоқтатудан кейін 15 ай бойы, ал ерлерде емдеуді тоқтатудан кейін 12 ай бойы контрацепцияны жалғастыруға кеңес беріледі («Ұрпақ өрбіту жасындағы ерлер мен әйелдердегі контрацепция» бөлімін қараңыз). Оксалиплатин препаратын құрсақ ішіне (енгізу тағайындау бойынша емес) енгізгенде перитонеальді қан кету дамуы мүмкін. Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Оксалиплатин препаратының автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер ету зерттеулері жүргізілмеген. Бас айналу, жүрек айну, құсу, жүріс-тұрысқа және тепе-теңдікке ықпалын тигізетін басқа неврологиялық симптомдар сияқты жағымсыз реакциялардың көріністері әртүрлі дәрежеде реакцияның шапшаңдығына және дұрыстығына әсер етуі, әрі осылайша автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетін төмендетуі мүмкін. Өтпелі көрмей қалуды қоса (емді тоқтатудан кейін қайтымды), көру бұзылулары автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуі мүмкін. Сондықтан, пациенттерге автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне болжамды әсері туралы ескерту керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Оксалиплатин препаратының бір реттік 85 мг/м2 дозасын тура 5-фторурацилді қолданар алдында енгізгенде 5-фторурацил экспозициясы деңгейіндегі өзгерістер байқалмады. Оксалиплатин препаратының іn vitro плазма ақуыздарымен байланысуының елеулі өзгерістері эритромицин, салицилаттар, гранисетрон, паклитаксел және натрий вальпроатымен бір мезгілде қолдану кезінде байқалмады. Оксалиплатин препаратын QT аралығының ұзаруын тудыратын басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде тағайындағанда сақ болу керек. Осындай дәрілік препараттармен біріктірілім жағдайында QT аралығын мұқият бақылап отыру қажет («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Оксалиплатин препаратымен рабдомиолиз дамуына түрткі болуы мүмкін басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде тағайындау кезінде сақ болу керек («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Оксалиплатин препаратын қабылдап жүрген пациенттерге тірі немесе тірі аттенуирленген вакциналармен вакцинация жасалмау керек («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Үйлесімсіздік -құрамында алюминий бар инъекциялық материалдарды қолданбау; -препаратты сұйылтылмаған күйде қолданбау; -препаратты сұйылту үшін 5% глюкоза ерітіндісін пайдалану керек. Препаратты еріту немесе препарат ерітіндісін сұйылту үшін натрий хлориді ерітіндісін немесе құрамында хлоридтер бар ерітіндіні пайдаланбау; -бір инфузиялық жүйеде басқа препараттармен бір мезгілде араластырмау және тағайындамау (әсіресе 5фторурацилмен, құрамында қосымша зат ретінде трометамол бар фолин қышқылы препараттарымен және құрамында трометамол тұздары басқа дәрілік заттармен) керек. Сілтілі дәрілік препараттар немесе ерітінділер оксалиплатиннің тұрақтылығына теріс әсер етеді. Балалар Оксалиплатин препаратының педиатриялық практикада тығыз ісіктердің монотерапиясы ретіндегі тиімділігі I фаза (n = 69) және II фазаның (n = 166) екі клиникалық зерттеуі шеңберінде бағаланды. Тығыз ісіктері бар балалар жасындағы барлығы 235 пациент (7 айлығынан 22 жасқа дейінгі) емделді. Оксалиплатин препаратының педиатриялық қауымда монотерапия ретіндегі тиімділігі анықталмады. Осы II фазаның екі зерттеуіне қатысушыларды іріктеу ісікке жауап болмауына орай тоқтатылды. Ұрпақ өрбіту жасындағы ерлер мен әйелдердегі контрацепция Оксалиплатин препаратының ықтималды гендік уытты әсерлері салдарынан емдеу кезінде және оны тоқтатудан кейін тиісті контрацепция шараларын қабылдау керек. Препараттың ұзақ уақыт шығарылу кезеңін ескере отырып, алдын ала сақтану шарасы ретінде бала туу жасындағы әйелдерде емдеуді тоқтатудан кейін 15 ай бойы, ал ерлерде емдеуді тоқтатудан кейін 12 ай бойы контрацепцияны жалғастыруға кеңес беріледі Жүктілік Қазіргі уақытта Оксалиплатин препаратын жүкті әйелдерде қолдану қауіпсіздігі туралы ақпарат жоқ. Жануарларда жүргізілген зерттеулерде тұқым өрбіту уыттылығы байқалды. Сондықтан Оксалиплатин препаратын тағайындауды тек пациент әйел шаранаға төнетін қауіптен нақты хабарланған соң және оның келісім беруімен ғана қарастыру керек. Лактация Оксалиплатин препаратымен емделу кезінде бала емізу қарсы көрсетілімді. Оксалиплатин препаратының ана сүтіне өтуі туралы ақпарат жоқ. Фертильділік Оксалиплатин препараты белсіздік тудыруы мүмкін. Оксалиплатин препараты қайтымсыз сипатта болуы ықтималды белсіздік тудыруы мүмкін екендіктен, ерлерге емдеудің басталуына дейін шәуһетті сақтау туралы кеңесу керек («Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Оксалиплатин препаратымен емделуден кейін жүктілікті жоспарлап жүрген пациент әйелдерге генетикалық кеңес алу ұсынылады.

Сақтау мерзімі 3 жыл. Микробиологиялық тұрғыдан қолдануға дайын препарат ерітіндісін дайындағаннан кейін бірден пайдалану керек. Оксалиплатин препараты ерітіндісінің химиялық және физикалық тұрақтылығы 5% глюкоза ерітіндісімен сұйылтудан соң: – препарат ерітіндісін дағдылы жағдайларда дайындағанда – 25ºС температурада 24 сағат бойы; – препарат ерітіндісін бақыланатын валидацияланған асептикалық жағдайларда дайындағанда – 2-8ºС температурада 48 сағат бойы көрініс берді. Егер препарат ерітіндісі дереу пайдаланылмаса, қолданар алдындағы сақтау уақыты мен шарттары үшін жауапкершілік пайдаланушыға жүктеледі. Дереу пайдаланылмаған жағдайда пайдаланар алдындағы сақтау уақыты мен шарттары пайдаланушының айрықша жауапкершілігінде болады және сұйылту тиісті үлгіде бақыланатын және валидацияланған асептикалық талаптармен жүргізілген жағдайларды қоспағанда, 2-8ºС температурада 24 сағаттан асырылмауы тиіс. Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!