• Оксалиплатин-Келун-Казфарм концентрат 50 мг/10 мл

1 құтының ішінде • белсенді зат - оксалиплатин 50.0 мг, • қосымша заттар - инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы • Мөлдір, түссіз ерітінді

- 5-фторурацилмен (5-ФУ) және фолин қышқылымен біріктірілімде бастапқы ісікті толық резекциялағаннан кейін III сатылы колоректальді обырды (Дьюк бойынша С) адъюванттық емдеу - 5-фторурацилмен (5-ФУ) және фолин қышқылымен біріктірілімде метастаздық колоректальді обырды емдеу Дәрілік препаратты қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

Әсер ету механизмі • Оксалиплатин платина туындылары класына жататын ісікке қарсы зат болып табылады, онда платина атомы оксалатпен және 1,2-диаминоциклогексанмен (DACH) бірге кешен түзеді. • Оксалиплатин жалғыз энантиомер, (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-kN, kN´] этандиоато(2-)-kO1, kO2 платина болып табылады. • Оксалиплатиннің адамның колоректальді обырын қоса, ісіктердің түрлі модельдерінде in vitro цитоуыттылық және in vivo ісікке қарсы белсенділік ауқымы кең. Ол, сондай-ақ, цисплатинге резистентті түрлі жасушалық желілерде in vitro және in vivo белсенділік көрсетеді. Синергиялық цитоуытты әсері 5-фторурацилмен біріктірген жағдайда in vitro және in vivo байқалды. Оксалиплатиннің әсер ету механизмін зерделеу жөніндегі зерттеулер оксалиплатин биотрансформациясы нәтижесінде алынған су туындылары жіпшеаралық және жіпшеішілік көпірлер түзу арқылы ДНҚ өзара әрекеттесетіні және ДНҚ синтезін бәсеңдететіні туралы гипотезаны растайды, бұл цитоуыттылыққа және ісікке қарсы әсерге әкеледі.

Дозалау режимі • Тек ересектер үшін. • Адъювантты емдеу кезінде Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратының ұсынылған дозасы вена ішіне 85 мг/м2 құрайды, әрбір екі апта сайын 12 цикл (6 ай) ішінде қайталанады. Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратының ұсынылған дозасы метастаздық колоректальді обырды емдеуде вена ішіне 85 мг/м2 құрайды, ауру немесе қолайсыз уыттылық үдегенге дейін әр екі апта сайын қайталанады. Дозаны көтерімділігіне байланысты түзетіп отыру қажет. Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратын үнемі фторопиримидиндерге дейін, яғни 5-фторурацилді енгізгенге дейін енгізу керек. • Оксалиплатин-Келун-Казфарм 0,2 мг/мл және 0,7 мг/мл аралықтағы диапазонда концентрация алу үшін 250-500 мл 5% глюкоза ерітіндісінде (50 мг/мл) 2-6 сағаттық венаішілік инфузия түрінде енгізіледі, 0,7 мг/мл концентрациясы 85 мг/м2 оксалиплатин дозасы үшін клиникалық тәжірибеде қолданылатын ең жоғары концентрацияға баламалы. • Оксалиплатин-Келун-Казфарм негізінен 5-фторурацилдің үздіксіз инфузиясымен біріктірілімде пайдаланылады. Екі апталық емдеу сызбасында болюстік және үздіксіз инфузиялық енгізуді біріктіретін 5-фторурацил режимдері пайдаланылды. • Ерекше популяциялар Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер • Оксалиплатин-Келун-Казфарм бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге тағайындалмауы тиіс. • Бүйрек функциясы жеңілден орташа дәрежеге дейінгі бұзылған науқастарда оксалиплатиннің ұсынылатын дозасы 85 мг/м2 құрайды. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде гепатобилиарлық бұзылыстардың жиілігі мен ауырлығы аурудың үдеуімен және бауыр функциясындағы бастапқы патологиялық ауытқулармен байланысты болды. Клиникалық әзірлеу барысында бауыр функциясы бұзылған науқастарда дозаға өзгерту жүргізілген жоқ. Егде жастағы пациенттер • Монотерапия ретінде немесе 5-фторурацилмен біріктіріп қолданғанда 65 жастан асқан науқастарда оксалиплатиннің уыттылығының күшеюі байқалған жоқ. Сондықтан егде жастағы науқастар үшін дозаны түзету қажет емес. Педиатриялық популяция Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратын балаларға қолдануға болмайды. Педиатриялық популяцияда ірі ісіктердің монотерапиясы ретінде оксалиплатиннің тиімділігі анықталмаған. Енгізу әдісі мен жолы • Енгізу тәсілі • Оксалиплатин-Келун-Казфарм венаішілік инфузия түрінде қолданылады. • Оксалиплатинді енгізу гипергидратацияны қажет етпейді. • 0,2 мг/мл-ден кем емес концентрация алу үшін 250-500 мл 5% глюкоза ерітіндісінде (50 мг/мл) сұйылтылған Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратын 2-6 сағат ішінде орталық венаға немесе шеткері венаға енгізу қажет. Оксалиплатин-Келун-Казфарм инфузиясы үнемі 5-фторурацилді енгізудің алдында жүргізілуі тиіс. • Экстравазация жағдайында препаратты енгізуді дереу тоқтату керек. • Пайдалануға арналған нұсқаулық Басқа да уыттылығы зор заттар жағдайындағыдай, оксалиплатин ерітінділерімен жұмыс істегенде сақ болу керек. • Медицина қызметкерлеріне арналған нұсқаулық • Медицина қызметкері бұл цитоуытты затты қолданғанда онымен жұмыс істейтін адамның және оны қоршаған ортаның қорғалуына кепілдік беру үшін қатаң сақтық шараларын қолдануы тиіс. • Цитоуытты заттардың инъекциясы үшін ерітінді дайындауды қоршаған ортаның қорғалуын және әсіресе онымен жұмыс істейтін қызметкердің денсаулығының қорғалуын қамтамасыз ететін жағдайда пайдаланылатын препараттар туралы ақпаратты ескере отырып дайындалған мамандандырылған қызметкер жүргізуі тиіс. Бұл препараттарды дайындау үшін жеке бөлме қажет. Бұл бөлмеде шылым шегуге, тамақ жеуге немесе ішуге тыйым салынады. • Қызметкер тиісті қорғағыш киім, атап айтқанда жеңі ұзын халат, қорғағыш бетперделер, қалпақтар, қорғағыш көзілдірік, стерильді бір реттік қолғаптар, жұмыс үстелін қорғауға арналған стерильді ақжайма, қалдықтарды жинауға арналған контейнерлер мен қапшықтарды пайдалануы тиіс. • Экскременттер мен құсықтарды абайлап ұстау керек. • Жүкті әйелдерге цитоуытты заттармен жұмыс істеуден аулақ болуды ескертіп қою керек. • Барлық бүлінген контейнерлерді қолданғанда лас қалдықтарды қолданғандағыдай сақтық шараларын ұстану керек. Лас қалдықтарды осыған арналған, тиісті жазбалар жазылған қатты контейнерлерде өртеу керек. Концентрат немесе құюға арналған ерітінді теріге тиген жағдайда оны дереу және мұқият сумен шаю керек. Концентрат немесе құюға арналған ерітінді шырышты қабыққа тиген жағдайда оны дереу және мұқият сумен шаю керек. • Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратын пайдаланар алдында оны сұйылту керек. Концентратты сұйылту үшін тек 5% глюкоза ерітіндісін (50 мг/мл) қолдану керек. Фолин қышқылымен қолдану жөніндегі нұсқаулық (кальций фолинаты немесе динатрий фолинаты түрінде) 250-500 мл 5% глюкоза ерітіндісіндегі (50 мг/мл) оксалиплатиннің 85 мг/м2 венаішілік инфузиясы инфузия орны алдында тікелей орналасқан Y тәрізді құю жүйесін пайдалана отырып 5% глюкоза ерітіндісіндегі (50 мг/мл) фолин қышқылының венаішілік инфузиясымен 2-6 сағат бойы бір мезгілде енгізіледі. Бұл екі дәрілік препаратты бір инфузиялық ыдыста араластыруға болмайды. Фолин қышқылында қосымша зат ретінде трометамол болмауы тиіс және тек 5% глюкоза ерітіндісімен (50 мг/мл) сұйылту керек. Фолин қышқылын сілтілік ерітінділермен немесе натрий хлориді ерітінділерімен немесе басқа да құрамында хлор бар ерітінділермен сұйылтуға тыйым салынады. 5-фторурацилмен қолдану жөніндегі нұсқаулық Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратын үнемі фторпиримидиндерді, яғни 5-фторурацилді енгізгенге дейін енгізу керек. Оксалиплатин-Келун-Казфарм енгізгеннен кейін жүйені шайып, содан соң 5-фторурацилді енгізу керек. Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратымен біріктірілетін дәрілік препараттар бойынша қосымша ақпаратты тиісті өндірушінің препарат сипаттамаларына шолудан қараңыз. Вена ішіне енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат Пайдаланар алдында көзбен шолу арқылы бақылау жүргізіледі. Бөлшектерсіз тек мөлдір ерітіндіні ғана пайдалану керек. Препарат тек бір рет қолдануға арналған. Пайдаланылмаған ерітіндіні жою керек. Вена ішіне енгізер алдында сұйылту Құтыдан қажетті мөлшердегі концентратты алып, 0,2 мг/мл және 2 мг/мл аралығында концентрация алу үшін 250 - 500 мл дейін 5% глюкоза ерітіндісімен сұйылтады. Оксалиплатиннің физика-химиялық тұрақтылығы дәлелденген концентрациялар диапазоны 0,2 мг/мл және 2,0 мг/мл аралығында болады. Венаішілік инфузия түрінде енгізіледі. • 5% глюкоза ерітіндісімен сұйылтқаннан кейін физика-химиялық тұрақтылығы +2 ºС-ден +8 ºС-ге дейінгі температурада 48 сағат бойы немесе +25 ºС температурада 24 сағат бойы көрсетілген. Микробиологиялық тұрғыдан алғанда бұл инфузиялық препаратты бірден пайдалану керек. • Егер препарат бірден пайдаланылмаса, қолданар алдындағы препаратты сақтау ұзақтығы мен сақтау шарттары үшін пайдаланушы жауапты болады. • Пайдаланар алдында көзбен шолу арқылы бақылау жүргізіледі. Бөлшектерсіз тек мөлдір ерітіндіні ғана пайдалану керек. • Пайдаланылмаған ерітіндінің кез келген мөлшері жойылуы тиіс. • Еріту үшін ешқашан натрий хлоридінің ерітіндісін немесе құрамында хлор бар ерітінділерді пайдаланбаңыз. • Инфузия • Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратын енгізу алдын ала гидратацияны қажет етпейді. • 0,2 мг/мл-ден кем емес концентрация алу үшін 250-500 мл 5% глюкоза ерітіндісінде (50 мг/мл) сұйылтылған Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратын 2-6 сағат бойы шеткері венаға немесе орталық вена жүйесіне құю керек. Егер Оксалиплатин-Келун-Казфарм 5-фторурацилмен енгізілсе, онда оксалиплатин 5-фторурацилдің алдында құйылуы тиіс.

- анамнезінде оксалиплатинге жоғары сезімталдық - бірінші емдеу курсы басталғанға дейінгі миелосупрессия (нейтрофилдер 2109/л және/немесе тромбоциттер санымен 100109/л) - бірінші емдеу курсына дейін функциялық бұзылулары бар шеткері сенсорлық нейропатия - бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30 мл/мин) - лактация кезеңі - балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

• 5-фторурацилмен немесе фолин қышқылымен біріктіріп қолданғанда оксалиплатиннің ең жиі жағымсыз әсерлері асқазан-ішек реакциялары (диарея, жүрек айнуы, құсу және мукозит), гематологиялық (нейтропения, тромбоцитопения) және неврологиялық (жиынтық дозадан жедел шеткері сенсорлық нейропатия) болды. Жалпы, бұл жағымсыз реакциялар жиі кездескен және тек 5-фторурацил мен фолин қышқылымен қолданғандағыға қарағанда оксалиплатинді 5-фторурацилмен/фолин қышқылымен біріктіргенде ауыр ағымда жүрген. Төмендегі кестеде көрсетілген жағымсыз әсерлер жиілігі мына критерийлердің көмегімен анықталды: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (>1/10000, <1/1000); өте сирек (<1/10000), жеке хабарламаларды қоса. Әрі қарайғы деректер төмендегі кестеде берілген: Ағза жүйелері бойынша жіктелген жағымсыз әсерлер — Өте жиі — Жиі — Жиі емес — Сирек — Өте сирек — Белгісіз Зертханалық көрсеткіштер — Бауыр энзимдері деңгейінің жоғарылауы Сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы Билирубин деңгейінің жоғарылауы ЛДГ деңгейінің жоғарылауы Дене салмағының артуы (адъюванттық емдеуде) — Креатинин деңгейінің жоғарылауы Дене салмағын жоғалту (метастаз кезінде) Қан және лимфа жүйесі тарапынан* — Анемия Нейтропения Тромбоцитопения Лейкопения Лимфопения — Фебрильді нейтропения — Иммундық-аллергиялық тромбоцитопения Гемолиздік анемия*** Қанның диссеминацияланған тамырішілік ұюы, өліммен аяқталуды қоса — Гемолиздік уремиялық синдром Аутоиммунды панцитопения Панцитопения Салдарлық лейкемия Жүйке жүйесі тарапынан* — Шеткері сенсорлық нейропатия Сенсорлық бұзылыстар Дәм сезудің бұзылуы Бас ауыруы — Бас айналу Қозғалыс жүйкесінің невриті Менингизм — Дизартрия Артқы қайтымды лейкоэнцефалопатия синдромы — Құрысулар Геморрагиялық және ишемиялық типтегі цереброваскулярлық бұзылулар Көру мүшесі тарапынан — Конъюнктивит Көру бұзылыстары — Көру жітілігінің уақытша төмендеуі Көру өрісінің бұзылыстары Көру жүйкесінің невриті Уақытша көрмей қалу емдеуді тоқтатқаннан кейін өтеді Құлақ және вестибулярлық аппарат тарапынан — Отоуыттылық — Кереңдік Тыныс алу жүйесі, кеуде және көкірекорта ағзалары тарапынан — Диспноэ Жөтел Мұрыннан қан кету — Ықылық ату Өкпе артериясының эмболиясы — Интерстициялық пневмония, кейде өліммен аяқталатын; өкпе фиброзы** — Ларингоспазм Пневмония және бронхопневмония, өліммен аяқталғандарды қоса Асқорыту жүйесі тарапынан* — Жүрек айну Диарея Құсу Стоматит/мукозит Іштің ауыруы Іш қату — Диспепсия Гастроэзофагеальді рефлюкс Гастроинтестинальді қан кету Ректальді қан кету — Ішек парезі Ішек обструкциясы — Clostridium difficile туғызған диареяны қоса колит Панкреатит — Ішек ишемиясы, өліммен аяқталғандарды қоса Он екі елі ішектің ойық жарасы және оның ойық жарадан қан кету және ойық жараның тесілуі (өлімді қоса) сияқты ықтимал асқынулар Эзофагит Бүйрек және несеп шығару жүйесі тарапынан — Гематурия Дизурия Несеп шығаруға жиі және ауырсынып бару Тері және теріасты шелі тарапынан — Терінің зақымдалуы Алопеция — Тері эксфолиациясы (мысалы, алақан-табан синдромы) Эритема тәрізді бөртпелер Бөртпелер Гипергидроз Тырнақтың зақымдалуы — Аллергиялық васкулит Тірек-қимыл аппараты тарапынан — Арқаның ауыруы — Артралгия Сүйектердің ауыруы — Рабдомиолиз, өліммен аяқталғандарды қоса Метаболизм және тамақтану бұзылыстары — Анорексия Гипергликемия Гипогликемия Гипернатриемия — Дегидратация Гипокальциемия — Метаболизмдік ацидоз Инфекциялар және инвазиялар* — Инфекциялар — Ринит Жедел респираторлық инфекциялар Нейтропениялық сепсис+ — Сепсис+ Жүрек тарапынан — «пируэт» типті қарыншалық тахикардияны қоса, ауыр қарыншалық аритмиялардың дамуына әкелуі мүмкін QT аралығының ұзаруы, өліммен аяқталуы мүмкін, миокард инфарктісі мен коронароспазмды қоса, жедел коронарлық синдром және 5-ФУ және бевацизумабпен біріктірілімде оксалиплатин алған пациенттерде стенокардия Қантамырлар тарапынан — Қан кету Гиперемия Терең веналардың тромбофлебиті Артериялық гипертензия Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі жағдай — Шаршағыштық Қызба+++ Астения Ауыру Енгізу орнындағы реакция++++ Иммундық жүйе тарапынан* — Аллергия/аллергиялық реакция++ Психикалық бұзылулар — Депрессия Ұйқысыздық — Күйгелектік Зақымданулар, уланулар және медициналық шаралардың асқынуы — Құлау * егжей-тегжейлі ақпаратты төменде берілген бөлімнен қараңыз. ** Арнайы сақтандырулар бөлімін қараңыз. *** ***Гемолиздік уремиялық синдроммен (HUS) немесе Кумбс-оң гемолиздік анемиямен байланысты микроангиопатиялық гемолиздік анемия (4.4 бөлімін қараңыз) +Жиі нейтропениялық сепсис, соның ішінде өліммен аяқталатын ++Өте жиі аллергиялар/аллергиялық реакциялар көбінесе инфузияны енгізгенде туындады және кейде өліммен аяқталды. Жиі кездесетін аллергиялық реакцияларға тері бөртпелері, атап айтқанда есекжем, конъюктивит және ринит жатады. Жиі кездесетін анафилаксиялық реакцияларға немесе анафилактоидты реакцияларға бронх түйілуі, ангионевроздық ісіну, гипотензия, кеуденің ауыруын сезіну және анафилаксиялық шок жатады. +++Көбінесе шығу тегі инфекциялық (фебрильді нейтропенияның пайда болуымен немесе онсыз) және шығу тегі иммунологиялық дене температурасының жоғарылауы, қалтырау (діріл) байқалады. ++++Инъекция орнының ауыруы, қызару, ісіну және тромбозды қоса, инъекция орнындағы реакциялар туралы хабарламалар бар. Транссудация жергілікті ауыруға және қабынуға әкелуі мүмкін, олардың ауырлық дәрежесі жоғары болуы мүмкін және әсіресе оксалиплатинді шеткері венаға инфузиялағанда некрозды қоса асқынуларға әкелуі мүмкін. Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Ауырлық дәрежесі бойынша пациенттерде кездесу жиілігі (%) Оксалиплатин әр 2 апта сайын 5- FU/FA 85 мг/м2 біріктірілімде — Метастазданатын обырды емдеу сызбасы — Адъюванттық емдеу сызбасы Барлық дәрежелер — 3-дәреже — 4-дәреже — Барлық дәрежелер — 3-дәреже — 4-дәреже Анемия — 82,2 — 3 — <1 — 75,6 — 0,7 — 0,1 Нейтропения — 71,4 — 28 — 14 — 78,9 — 28,8 — 12,3 Тромбоцитопения — 71,6 — 4 — <1 — 77,4 — 1,5 — 0,2 Фебрильді нейтропения — 5,0 — 3,6 — 1,4 — 0,7 — 0,7 — 0,0 Жиілігі белгісіз тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесінен алынған реакциялар Гемолиздік уремиялық синдром • Инфекциялар мен инвазиялар Оксалиплатин әр 2 апта сайын 5- FU/FA 85 мг/м2 біріктірілімде — Метастазданатын обырды емдеу сызбасы — Адъюванттық емдеу сызбасы Барлық дәрежелер — Барлық дәрежелер Сепсис, нейтропениялық сепсисті қоса — 1.5 — 1.7 Жиілігі белгісіз тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесінен алынған реакциялар Сепсистік шок, соның ішінде өліммен аяқталатын • Иммундық жүйенің бұзылуы Ауырлық дәрежесі бойынша пациенттердегі аллергиялық реакциялар жиілігі (%) Оксалиплатин әр 2 апта сайын 5- FU/FA 85 мг/м2 біріктірілімде — Метастазданатын обырды емдеу сызбасы — Адъюванттық емдеу сызбасы Барлық дәрежелер — 3-дәреже — 4-дәреже — Барлық дәрежелер — 3-дәреже — 4-дәреже Аллергиялық реакциялар /аллергиялар — 9,1 — 1 — <1 — 10,3 — 2,3 — 0,6 • Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар • Оксалиплатиннің неврологиялық уыттылығы дозалау үшін шектеу болып табылады, оған жиі суықтың әсерінен туындайтын құрысулармен немесе онсыз аяқ-қолдың дизестезиясымен және/немесе парестезиясымен сипатталатын шеткері сенсорлық нейропатия кіреді. Бұл симптомдар емделуші науқастардың шамамен 95%-да кездеседі. Әдетте, емдеу курстары арасында кемитін бұл симптомдардың ұзақтығы емдеу курстарының санымен артады. Ауырудың және/немесе функциялық бұзылулардың пайда болуы дозаны түзету немесе емдеуді тоқтату үшін көрсетілім болып табылады (симптомдардың ұзақтығына байланысты). • Нақты қимылдарды орындауға қиындық туғызатын функциялық бұзылулар сенсорлық зақымдалудың ықтимал салдары болып табылады. Шамамен 850 мг/м2 (10 курс) жинақталған доза үшін функциялық бұзылулар қаупі шамамен 10% құрайды, 1020 мг/м2 (12 курс) жинақталған доза жағдайында 20%-ға жетеді. • Көптеген жағдайда неврологиялық шағымдар мен симптомдар емдеуді тоқтатқаннан кейін азаяды немесе толық шешіледі. Колоректальді обырды адъюванттық емдеген кезде емдеуді аяқтағаннан кейін 6 ай өткен соң науқастардың 87% -ында симптомдар болмаған немесе олардың айқындылығы әлсіз болған. 3 жылдық бақылау нәтижелері бойынша науқастардың шамамен 3%-ында қарқындылығы орташа жергілікті парестезиялар (2,3%), немесе функциялық белсенділікке әсер етуге қабілетті парестезиялар (0,5%) байқалды. Оксалиплатинмен емдеу барысында жедел нейросенсорлық көріністер байқалды. Әдетте олар препаратты енгізгеннен кейін бірнеше сағат ішінде басталады және үнемі суықтың әсерінен болады. Олар әдетте өтпелі парестезиялар, дизестезиялар немесе гипестезиялар түрінде көрінеді. Көмей-жұтқыншақ дизестезиясының жедел синдромы науқастардың 1-2% кездеседі және дисфагияны немесе респираторлық дистрестің қандай да бір объективтік белгілерінсіз немесе ларингоспазм немесе бронх түйілуі (стридорсыз немесе ысқырықты тыныс алусыз) жоқ болғанда, ентігу/тұншығу сезімін субъективті сезінумен сипатталады (цианозсыз немесе гипоксиясыз). Мұндай жағдайларда антигистаминдік дәрілер мен бронходилататорлар қолданылғанмен, симптомдар емдемеген кезде де тез қайтқан. Кейінгі циклдерде құю емшарасын ұзарту бұл синдромның жиілігін қысқартуға көмектеседі. Сирек жағдайларда басқа симптомдар байқалған, оған жақсүйек түйілуі / бұлшықет түйілулері / бұлшықеттің еріксіз жиырылуы/ бұлшықет құрысулары / миоклонустық құрысулар / қимыл үйлесімділігінің бұзылуы / жүрістің бұзылуы / атаксия / тепе-теңдіктің бұзылуы / тамақта немесе кеуде қуысында тыныстың тарылуын сезіну / жайсыздық / ауыру кіреді. Бұдан бөлек бассүйек-ми жүйкесінің дисфункциясы байқалуы мүмкін, олар жоғарыда көрсетілген құбылыстардың салдары болуы мүмкін немесе өздігінен дамуы мүмкін, атап айтқанда қабақтың салбырауы / диплопия / афония / дисфония / кейде дыбыстық байламдардың салдануы ретінде сипатталатын қарлығу, тілдегі аномалиялық сезімдер немесе кейде афазия ретінде сипатталатын дизартрия, үш тармақты жүйкенің невралгиясы / беттің ауыруы көздің ауыруы, көру жітілігінің төмендеуі, көру өрісінің бұзылуы. • Дизартрия, терең сіңір рефлекстерінің жоғалуы және Лермитт симптомы сияқты басқа да неврологиялық симптомдар жиі оксалиплатинмен емдеумен байланысты тіркелген. Көру жүйкесі невритінің бірнеше жекелеген жағдайлары тіркелген. Оксалиплатинді белгісіз жиілікпен тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесінен алынған реакциялар Құрысулар Оксалиплатинді белгісіз жиілікпен тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесінен алынған реакциялар Ларингоспазм • Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар Ауырлық дәрежесі бойынша пациенттерде кездесу жиілігі (%) Оксалиплатин әр 2 апта сайын 5- FU/FA 85 мг/м2 біріктірілімде — Метастазданатын обырды емдеу сызбасы — Адъюванттық емдеу сызбасы Барлық дәрежелер — 3-дәреже — 4-дәреже — Барлық дәрежелер — 3-дәреже — 4-дәреже Жүрек айну — 69,9 — 8 — <1 — 73,7 — 4,8 — 0,3 Іш өту — 60,8 — 9 — 2 — 56,3 — 8,3 — 2,5 Құсу — 49,0 — 6 — 1 — 47,2 — 53 — 0,5 Мукозит/стоматит — 39,9 — 4 — <1 — 42,1 — 2,8 — 0,1 Профилактика және/немесе антиэметиктермен емдеу көрсетілген. Ауыр іш өту және/немесе құсу әсіресе оксалиплатинді 5-FU біріктіргенде сусыздануға, ішектің салданып бітелуі, ішектің бітелуі, гипокалиемия, метаболизмдік ацидозға және бүйрек функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін. • Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар Өте сирек (<1/10,000): Бауырдың вена- окклюзиялық ауруы ретінде белгілі синусоидальді окклюзиялық бауыр синдромы немесе пелиоздық гепатитті, түйінді регенеративті гиперплазияны, перисинусоидальді фиброзды қоса, осы бауыр ауруымен байланысты патологиялық көріністер. Клиникалық көріністер портальді гипертензияны және/немесе трансаминазалар деңгейінің жоғарылауын қамтуы мүмкін. • Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар Өте сирек (<1/10,000): Түтіктердің жедел некрозы, жедел интерстициялық нефрит және бүйректің жедел жеткіліксіздігі. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

• Симптомдары: жағымсыз әсерлердің күшеюі. • Емі: басқа уыттылықты симптоматикалық емдеумен бірге гематологиялық параметрлерге мониторинг жүргізу керек. Антидот белгісіз.

- құрамында алюминий бар инъекциялық жабдықты ҚОЛДАНУҒА БОЛМАЙДЫ. - сұйылтылмаған күйде ҚОЛДАНУҒА БОЛМАЙДЫ. - құрамында хлоридтер бар ерітінділермен АРАЛАСТЫРУҒА БОЛМАЙДЫ. - бір инфузиялық ыдыста басқа дәрілік препараттармен бірге АРАЛАСТЫРУҒА БОЛМАЙДЫ және бір мезгілде бір құю жүйесі арқылы ҚОЛДАНУҒА БОЛМАЙДЫ. - сілтілік дәрілік препараттармен немесе ерітінділермен әсіресе 5-фторурацилмен, құрамында қосымша зат ретінде трометамол бар фолин қышқылы препараттарымен, басқа дәрілік препараттардың трометамол тұздарымен АРАЛАСТЫРУҒА БОЛМАЙДЫ. Сілтілік дәрілік препараттар мен ерітінділер оксалиплатин тұрақтылығына жағымсыз әсер етеді. Қалдықтарды жою • Оксалиплатинді еріту, сұйылту және енгізу үшін пайдаланылған барлық заттарға қатысты уытты қалдықтарды жоюға қатысты қолданыстағы заңнама талаптарына сәйкес цитоуытты заттарды жою жөніндегі стандартты аурухана шараларын орындау керек. Арнайы сақтандырулар Оксалиплатин химиотерапиялық препараттарды қолдану тәжірибесі бар клиникалық онкологтың қадағалауымен және цитоуытты препараттарды қолдануға арналған мамандандырылған бөлімшелерде ғана қолданылуы тиіс. • Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер • Жағымсыз реакциялар туындау жағдайына жеңіл немесе орташа ауырлықтағы бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге мұқият мониторинг жүргізіп отыру керек, сондай-ақ уыттылық дәрежесіне сәйкес дозаны реттеп отыру қажет. • Аса жоғары сезімталдық реакциялары Анамнезінде платинаның басқа қосылыстарына аллергиялық реакциялары бар науқастарды аллергиялық симптомдарының бар-жоғына қатаң бақылап отыру керек. Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратына анафилаксиялық реакция болған жағдайда инфузияны дереу тоқтатып, тиісті симптоматикалық ем тағайындау керек. Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратын енгізуді жаңғыртуға болмайды. Айқаспалы реакциялар, кейде, тіпті, фатальді реакциялар құрамында платина бар барлық өнімдерге қатысты хабарланған. • Экстравазация жағдайында инфузияны дереу тоқтатып, әдеттегі жергілікті симптоматикалық емді бастау керек. • Неврологиялық симптомдар • Оксалиплатиннің неврологиялық уыттылығы, әсіресе, егер препарат спецификалық неврологиялық уыттылығы бар басқа дәрілік препараттармен бірге енгізілсе, қатаң бақылануы тиіс. Неврологиялық тексеруді әрбір енгізу алдында, кейіннен мезгіл-мезгіл жүргізіп отыру керек. • Инфузия барысында немесе екі сағаттық инфузиядан кейін бірнеше сағат ішінде жедел көмей-жұтқыншақ дизестезиясы дамитын науқастарға оксалиплатиннің келесі инфузиясын 6 сағат бойы жүргізу керек. • Шеткері нейропатия • Егер неврологиялық симптомдар (парестезия, дизестезия) пайда болса, оксалиплатин дозасын кейінгі ұсынылатын түзету осы симптомдардың ұзақтығы мен ауырлық дәрежесіне негізделуі тиіс: - егер симптомдар жеті күннен астам сақталса және жайсыздық туғызса, оксалиплатиннің кейінгі дозасын 85-тен 65 мг/м2 дейін (метастаздық сызба) немесе 75 мг/м2 дейін (адъюванттық емдеу сызбасы) төмендету керек - егер функциялық бұзылуларсыз парестезия келесі циклге дейін сақталса, оксалиплатиннің кейінгі дозасын 85-тен 65 мг/м2 дейін (метастаздық сызба) немесе 75 мг/м2 дейін (адъюванттық сызба) төмендету керек - егер функциялық бұзылулары бар парестезия келесі циклге дейін сақталса, оксалиплатинді қолдануды тоқтату керек - егер бұл симптомдар оксалиплатинді қолдануды тоқтатқаннан кейін бәсеңдесе, емді жалғастыру туралы мәселені қарастыруға болады. • Науқастарға емдеуді аяқтағаннан кейін шеткері сенсорлық нейропатияның тұрақты симптомдарының болу мүмкіндігі туралы ақпарат беру керек. Шектелген орташа парестезиялар немесе функциялық белсенділікке кедергі келтіруі мүмкін парестезиялар адъюванттық сызба бойынша жүргізілген емді тоқтатқаннан кейін 3 жылға дейін болуы мүмкін. Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (ҚАЛС) Оксалиплатинді химиотерапиямен бірге қабылдаған пациенттерде қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (немесе қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС)) жағдайлары туралы хабарланған. ҚАЛС жедел неврологиялық үдеумен бірге сирек қайтымды бұзылу болып табылады, ол эпилепсиялық ұстамалармен, гипертензиямен, бас ауыруымен, сананың шатасуымен, соқырлықпен және басқа да көру және неврологиялық бұзылулармен қатар жүруі мүмкін. ҚАЛС диагнозы негізінен МРТ-мен (магниттік-резонанстық томография) миды визуализациялау негізінде қойылады. • Жүрек айнуы, құсу, диарея, дегидратация және гематологиялық бұзылулар • Оксалиплатиннің жүрек айнуы және құсу ретінде көрінетін асқазан-ішек уыттылығы профилактикалық және/немесе емдік шара ретінде антиэметиктерді қолдануды алдын ала анықтайды. • Ауыр диарея және/немесе құсу әсіресе оксалиплатинді 5- фторурацилмен біріктіргенде сусыздануға, ішектің салданып бітелуіне, ішектің бітелуіне, гипокалиемияға, метаболизмдік ацидозға және бүйрек функциясының бұзылуына әкелуі мүмкін. • Гематологиялық уыттылық пайда болған жағдайда [нейтрофилдер саны 1,5109/л және/немесе тромбоциттер саны 50109/л] келесі емдеу курсын жүргізуді гематологиялық параметрлер тиімді деңгейге жеткенге дейін тоқтата тұру керек. Толық қан көрінісін емдеуді бастағанға дейін және әрбір кейінгі курс алдында анықтау керек. Миелосупрессивті әсерлер бір уақытта қолданылатын химиотерапиялық препараттардың әсерін толықтыра алады. Ауыр және тұрақты миелосупрессиясы бар пациенттерде инфекциялық аурулардың жоғары қаупі бар. Оксалиплатин қабылдаған пациенттерде сепсис, нейтропениялық сепсис және өліммен аяқталған септикалық шок жағдайлары байқалды. Осы құбылыстардың кез келгені туындаған жағдайда оксалиплатинді тоқтату керек. • Оксалиплатинді және 5-фторурацилді енгізгеннен кейін тиісті ем қабылдауға өздерінің емдеуші дәрігеріне дереу жүгіну үшін науқастарға диарея немесе құсу, мукозит немесе стоматит және нейтропения қаупі туралы тиісінше ақпарат беру керек. • Егер нейтропениямен немесе онсыз мукозит немесе стоматит туындаса, онда келесі емді мукозиттің (немесе стоматиттің) айқындылығы төмендегенше, кемінде 1 дәрежеге дейін және/немесе нейтрофилдер саны ≥1,5109/л мәнге дейін қалпына келгенше тоқтата тұру керек. • Егер оксалиплатин 5-фторурацилмен біріктірілсе (фолин қышқылымен немесе онсыз) 5-фторурацилдің уыттылығына байланысты әдетте дозаны түзету ұсынылады. 4-дәрежелі диарея, 3-4 дәрежелі нейтропения (нейтрофилдер саны 1109/л), фебрильді нейтропения (нейтрофилдердің абсолютті саны 1109/л кезінде клиникалық немесе микробиологиялық құжатталған инфекциясыз белгісіз себеппен дене температурасының жоғарылауы), дене температурасының >38,3 °С жоғарылауы немесе дене температурасының 1 сағаттан астам уақыт бойы тұрақты жоғарылауы >38 °С , 3-4 дәрежелі тромбоцитопения (тромбоциттер саны 50109/л) туындағанда оксалиплатиннің дозасын 85-тен 65мг/м2 дейін (метастаздық сызба) немесе 75 мг/м2 дейін (адъювантты сызба) 5-фторурацил дозасын төмендетуге қосымша азайту керек. • Респираторлық бұзылулар • Радиологиялық диагностикалау әдістерімен расталған қақырықсыз жөтел, ентігу, қырылдар немесе өкпе инфильтраты сияқты шығу тегі белгісіз респираторлық симптомдар жағдайында оксалиплатинді қабылдау өкпенің бұзылулары себебін анықтағанға және өкпенің интерстициялық ауруы ықтималдығын жоққа шығарғанға дейін тоқтатылуы тиіс. • Қан тарапынан бұзылулар Гемолиздік-уремиялық синдром (ГУС) өмірге қауіпті жанама реакция болып табылады (жиілігі анықталмаған). Микроангиопатиялық гемолиздік анемияны көрсететін алғашқы белгілерде оксалиплатинді тоқтату керек, мысалы, тромбоцитопения кезінде гемоглобин деңгейінің тез төмендеуі немесе билирубин, креатинин, мочевина немесе ЛДГ деңгейінің жоғарылауы. Бүйрек жеткіліксіздігі препаратты тоқтатқаннан кейін қайтымсыз болуы мүмкін және диализ жүргізуді талап етеді. Оксалиплатинмен емдеуге байланысты диссеминацияланған қантамырішілік қан ұюы (ДҚҚҰ-синдром), оның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар да байқалды. ДҚҚҰ-синдромы туындаған жағдайда оксалиплатинді тоқтату және тиісті емдеуді бастау қажет («Жағымсыз реакциялар» бөлімін қараңыз). Инфекциялар, сепсис және т.б. сияқты ДҚҚҰ-синдромның дамуымен астасатын жағдайы бар пациенттерге ерекше мұқият қадағалауды жүзеге асыру қажет. QT аралығының ұзаруы. • Оксалиплатинді қолданған кезде QT аралығының ұзаруы дамуы мүмкін, ол «пируэт» типті қарыншалық тахикардияны қоса, ауыр қарыншалық аритмиялардың туындауына әкелуі, өліммен аяқталуы мүмкін. Оксалиплатинді тағайындауға дейін және одан кейін QT аралығын мұқият мерзімді бақылау қажет. Анамнезінде QT аралығының ұзаруы байқалған пациенттерде немесе QT аралығының ұзаруына бейім факторлары бар пациенттерге (мысалы, гипокалиемия, гипокальциемия немесе гипомагниемия сияқты электролиттік бұзылулар кезінде QT аралығын ұзартатын препараттармен бір мезгілде қолданғанда) оксалиплатинді сақтықпен қолдану керек. QT аралығының ұзаруы дамыған кезде оксалиплатинмен емдеуді тоқтату керек. Рабдомиолиз • Оксалиплатинді қолдану кезінде өліммен аяқталған жағдайларды қоса, рабдомиолиздің дамуы туралы хабарланды. Әлсіздік, қызба немесе несеп түсінің күңгірттенуімен үйлесімде бұлшықет ауыруы және ісіну пайда болған жағдайда оксалиплатинмен емдеуді тоқтату керек. Егер рабдомиолиз диагнозы расталса, онда тиісті емдеу шаралары жүргізілуі керек. Оксалиплатин препаратымен бір мезгілде рабдомиолиздің дамуын тудыруы мүмкін дәрілік препараттарды тағайындағанда сақ болу ұсынылады. Асқазан-ішек жолының ойық жаралары/асқазан-ішек жолы ойық жараларынан қан кету және тесілуі. Оксалиплатинмен емдеу асқазан-ішек жолының ойық жарасына және өлімге әкелуі мүмкін асқазан-ішек жолдарынан қан кету және тесілуі сияқты ықтимал асқынуларға әкелуі мүмкін. Асқазан-ішек жолдарының ойық жарасы пайда болған жағдайда оксалиплатинді тоқтату және тиісті емдеуді бастау керек. • Бауыр функциясының бұзылуы • Бауыр функциясын талдаудың патологиялық нәтижелері жағдайында, спленомегалия немесе бауыр метастаздарымен байланысты емес портальді гипертензияда шығу тегі дәрілік бауырдың қантамырлық бұзылулары өте сирек кездесуі мүмкін.

Қазіргі уақытта оксалиплатинді жүкті әйелдерде қолдану қауіпсіздігі туралы қолжетімді ақпарат жоқ. Клиникаға дейінгі деректер негізінде оксалиплатин ұсынылған емдік дозада адам шаранасын өлімге әкелуі және/немесе тератогенді әсер етуі мүмкін. Тиісінше, оксалиплатинді жүктілік кезінде және контрацепциялық дәрілерді пайдаланбайтын бала тууға қабілетті жастағы әйелдерге пайдалану ұсынылмайды. Қолдану ықтималдығы науқас әйелге оның келісімімен шарана үшін қаупі туралы ерекше ақпарат берілгеннен кейін ғана таразылануы тиіс. Емдеу кезінде, сондай-ақ кейінгі 4 ай бойы әйелдер үшін және 6 ай бойы ерлер үшін тиісті контрацепциялық дәрілерді пайдалану қажет. Препараттың емшек сүтіне өтуі зерттелген жоқ. Оксалиплатинмен емделген кезде бала емізуге болмайды. • Оксалиплатин фертильділікке қарсы әсер көрсетуі мүмкін. Репродуктивті функцияға әсері Клиникаға дейінгі зерттеулерде оксалиплатинде геноуытты әсерлер байқалған. Оксалиплатинмен ем қабылдайтын ерлерге емдеу барысында және ем аяқталғаннан кейін 6 ай бойы балалы болуды жоспарлау ұсынылмайды. Сондай-ақ емді бастар алдында шәуһетті консервациялау ұсынылады, себебі оксалиплатин репродуктивті функцияға қайтымсыз әсер етуі мүмкін. Оксалиплатинмен емделген кезде әйелдер жүктіліктен аулақ болып, контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы керек. Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Автокөлік пен механизмдерді басқару қабілетіне оксалиплатиннің әсеріне баға беру бойынша зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда, оксалиплатинмен емдеу бас айналу, жүрек айну, құсу және реакциялар жылдамдығы мен тепе-теңдік сезіміне әсер ететін басқа да неврологиялық симптомдар қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін, сондықтан көлік басқару және механизмдерді пайдалану қабілетіне елеусіз немесе орташа әсер етуге қабілетті. Көрудің бұзылуы, атап айтқанда, уақытша көрмей қалу (емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтымды) пациенттің автокөлік пен басқа да механизмдерді басқару қабілетіне әсер етуі мүмкін. Сондықтан пациенттер осы жағымсыз реакциялардың көлік жүргізуге немесе механизмдерді басқаруға әлеуетті әсері туралы ескертілуі тиіс.

• 5-фторурацилді тікелей енгізер алдында оксалиплатиннің бір реттік 85 мг/м2 дозасын қабылдаған науқастарда 5-фторурацилдің экспозициясы деңгейінде өзгерістер байқалмады. Келесі қосылыстармен қолданған кезде оксалиплатиннің ақуыздармен in vitro байланысуының айтарлықтай өзгеруі байқалған жоқ: эритромицин, салицилаттар, гранисетрон, паклитаксел, натрий вальпроаты. Оксалиплатинді QT аралығының ұзаруын тудыратыны белгілі басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолданған кезде сақ болу керек. Осындай дәрілік заттармен біріктірген жағдайда QT аралығын мұқият бақылау керек. Оксалиплатинді рабдомиолизбен байланысты белгілі басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Үйлесімсіздіктер «Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімінде көрсетілгендерді қоспағанда, осы препаратты басқа дәрілік заттармен араластыруға болмайды. Оксалиплатин-Келун-Казфарм препаратын Y тәрізді жүйе арқылы фолин қышқылымен бірге енгізуге болады. - Сілтілік дәрілік препараттармен немесе ерітінділермен, атап айтқанда 5-фторурацилмен, құрамында қосымша зат ретінде трометамол бар фолин қышқылы препараттарымен, трометамол тұздары бар басқа дәрілік препараттармен араластыруға болмайды. Сілтілік дәрілік заттар мен ерітінділер оксалиплатиннің тұрақтылығына кері әсерін тигізеді. - Оксалиплатинді физиологиялық ерітіндімен немесе құрамында хлор иондары бар басқа ерітінділермен (соның ішінде кальций, калий және натрий хлоридімен) сұйылтуға болмайды. - Бір құтыда немесе парентеральді құю жүйесінде басқа препараттармен араластыруға болмайды. - Құрамында алюминий бар вена ішіне құюға арналған жабдықты пайдалануға болмайды. Басқа да әлеуетті уытты заттар жағдайындағыдай оксалиплатин ерітінділерімен жұмыс істегенде сақ болу керек.

Сақтау мерзімі • 2 жыл • Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде 25 0С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Сұйылтылған ерітіндіні 2 0С-ден 8 0С-ге дейінгі температурада 48 сағат бойы, 25 0С-ден аспайтын температурада 24 сағат бойы сақтауға болады. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Мұздатып қатыруға болмайды!