ATХ коды J05AH02
Әсер ету механизмі
Осельтамивир фосфаты белсенді метаболит - осельтамивир карбоксилатының ізашар дәрі болып табылады. Белсенді метаболит вирустың нейраминидаза ферменттерінің, вирион беткейінде орналасқан гликопротеин ферменттерінің селективті тежегіші болып табылады. Нейраминидаза вирустық ферментінің белсенділігі инфекция жұқтырған жасушалардан түзілген вирустық бөлшектерді босату және вирустың организмге одан әрі таралуы үшін маңызды.
Фармакодинамикалық әсерлері
Осельтамивир карбоксилаты А және В тұмауы вирустарының нейраминидазаларын тежейді. Ферментативті белсенділікті 50% in vitro тежеу үшін қажетті белсенді метаболит концентрациясы төменгі наномолярлық диапазонда болады. Осельтамивир карбоксилат сондай-ақ тұмау вирустарының инфекцияларын және олардың in vitro өсуін, сондай-ақ in vivo тұмау вирустарының көбеюі мен патогенділігін тежейді.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Табиғи түрде алынған және эксперименталды түрде туындаған тұмау бойынша зерттеулерде ОСЕЛТА препаратымен емдеу антиденелердің инфекцияға қалыпты гуморальды реакциясының бұзылуын тудырмады. Белсенділігі жойылған вакциналарға антиденелердің реакциясы ОСЕЛТА препаратымен емдеуге әсер етеді деп күтілмейді.
Тұмау вирусынан туындаған инфекцияны емдеу
Ересектер мен 13 жастағы және одан асқан жасөспірімдер
1997-1998 жылдардағы қыста Солтүстік жарты шарда тұмау эпидемиясы кезінде жүргізілген III фазадағы клиникалық зерттеулерде пациенттер симптомдар басталғаннан кейін 40 сағат ішінде осельтамивирмен емдеуді бастады. Бұл зерттеулерде пациенттердің 97 %-ы А тұмауын және 3%-ы В тұмауын инфекция жұқтырған. Осельтамивирмен емдеу тұмаудың клиникалық маңызды симптомдарының ұзақтығын 32 сағатқа айтарлықтай қысқартты. Сонымен қатар, осельтамивир қабылдаған тұмау расталған пациенттерде аурудың ауырлығы плацебомен салыстырғанда 38%-ға төмендеді. Осельтамивир сондай-ақ антибиотиктермен емдеуді қажет ететін тұмаудың асқыну жиілігін басқа аурулары жоқ жас ересектерде шамамен 50%-ға төмендетті. Бұл асқынуларға бронхит, пневмония, синусит және ортаңғы отит жатады. Бұл III фазадағы зерттеулер сондай-ақ вирусқа қарсы белсенділіктің қайталама соңғы нүктелеріне қатысты тиімділіктің нақты дәлелдерін берді, өйткені вирустың бөліп алу ұзақтығы да, вирус титрлері үшін қисық астындағы аудан (AUC) қысқарды.
Егде пациенттерді емдеуді зерттеу деректері осельтамивирді (5 күн ішінде күніне 2 рет 75 мг) қабылдау ауру ұзақтығының клиникалық маңызды қысқартуына (медиана) әкелетінін көрсетеді; бұл нәтижелер жас ересектерді емдеуді зерттеулеріндегі алынған нәтижелерге ұқсас. Жеке зерттеуде тұмаумен және жүректің және/немесе тыныс алу жолдарының қатар жүретін созылмалы ауруларымен ауыратын 13 жастан асқан пациенттер осельтамивирмен немесе плацебомен бірдей ем қабылдады. Осельтамивир мен плацебо қабылдаған пациенттер арасында барлық симптомдар жеңілдегенге дейін ұзақтығы (медиана) бойынша ешқандай айырмашылық байқалмады, алайда осельтамивирмен емдегенде қызбасы бар аурудың ұзақтығы шамамен бір күнге қысқарды. Екінші және төртінші күндері вирустық экскрециясы бар пациенттердің үлесі де айтарлықтай төмендеді. Қауіпсіздік бейіні қауіп топтары мен ересектердің жалпы популяциясы арасында ешқандай айырмашылықты көрсетпеді.
Балалар
«Педиатриядағы қауіпсіздік және тиімділік» бөлімін қараңыз
Тұмаудың профилактикасы
Осельтамивирдің табиғи жағдайда тұмаудың профилактикасы кезіндегі тиімділігі отбасылармен байланыста болғаннан кейінгі зерттеуде және профилактика бойынша екі маусымдық зерттеуде көрсетілген. Барлық зерттеулерде тиімділіктің алғашқы көрсеткіші зертханалық диагноз қойылған тұмаудың пайда болу жиілігі болды. Тұмау вирусының вируленттілігі болжанбайды және өңір шегінде және маусымнан маусымға байланысты өзгереді, сондықтан тұмаудың алдын алу үшін емдеуді қажет ететін адамдардың саны да өзгереді.
Қатынастан кейінгі профилактика
Бір зерттеуде тұмауы бар науқастармен қатынаста болған адамдарда (12.6% тұмауға қарсы вакцинацияланған) 75 мг осельтамивирді қолдана бастады, науқаста симптомдар дамығаннан кейін екі тәулік ішінде тәулігіне бір рет және 7 күн бойы емдеуді жалғастырды. Тұмау диагнозы 377 жағдайдың 163-інде расталды. Осельтамивир расталған тұмау инфекциясы бар науқастармен байланыста болған тұлғаларда клиникалық айқын тұмау жиілігін плацебо тобында 24/200-ден (12%) осельтамивир тобында 2/205-ке (1%) дейін айтарлықтай төмендетті (92% төмендеу [95% СА 6-16, p≤0.0001]). Тұмау инфекциясы расталған науқастармен байланыста болған тұлғаларда емдеуді қажет ететін жағдайлардың саны 10 (95% СА 9-12); инфекция көзінің инфекциялық мәртебесіне қарамастан, зерттеуге қатысушылардың барлығында 16 (95% СА 15-19) құрады.
Табиғи жағдайда тұмаудың алдын алу кезіндегі осельтамивирдің тиімділігі жұқтыру көзі ретінде де, байланысушы тұлғалар ретінде де ересектер, жасөспірімдер және 1 жастан 12 жасқа дейінгі балалардың қатысуымен отбасылардағы байланыстан кейінгі профилактика бойынша зерттеуде көрсетілген. Бұл зерттеу тиімділігінің негізгі көрсеткіші отбасыларда зертханалық және клиникалық диагноз қойылған тұмаудың жиілігі болды. Осельтамивирдің профилактикасы 10 күнге созылды*. Бүкіл популяцияда отбасыларда зертханалық және клиникалық диагноз қойылған тұмаудың жиілігі профилактикалық ем қабылдамаған топтағы 20%-дан (27/136), профилактика алған топтағы 7%-ға (10/135) дейін төмендеді (62.7% төмендеу [95% СА 26.0-81.2; p=0.0042]). Тұмауды жұқтыру көздері бар отбасыларда тұмаудың пайда болу жиілігі профилактикалық ем қабылдамаған топта 26%-дан (23/89) 11%-ға дейін (9/84), профилактика алған топта төмендеді (58.5% төмендеу [95% СА 15.6-79.6; p=0.0114]).
1-12 жас аралығындағы балалардың кіші тобында тұмаудың зертханалық және клиникалық диагностикаланған жағдайларының жиілігі профилактикалық ем қабылдамаған топтағы 19%-дан (21/111) профилактика алған топтағы 7%-ға (7/104) дейін айтарлықтай төмендеді (64.4% төмендеу [95% СА 15.8-85.0; p=0.0188]). Зерттеудің басында әлі жұқтырмаған балалар арасында тұмаудың зертханалық және клиникалық диагностикаланған жағдайларының жиілігі профилактика алмаған топта 21%-дан (15/70) профилактика алған топта 4%-ға (2/47) дейін төмендеді (80.1% төмендеу [95% СА 22.0-94.9; p=0.0206]). Бүкіл балалар популяциясы үшін NNT көрсеткіші 9 (95% СА: 7-24), ал жалпы популяция мен бастапқы инфекция жұқтырған жағдайлардың педиатриялық байланыстары үшін – 8 (95% сенімділік аралығы: 6, жоғарғы шекара анықталмаған).
* Жасына байланысты доза: 1-2 жас: күніне 30 мг; 3-5 жас: күніне 45 мг; 6-12 жас: күніне 60 мг; >12 жас: күніне 75 мг.
Тұмау эпидемиясы кезеңіндегі профилактика
Қатар жүретін аурулары жоқ вакцинацияланбаған ересектер қатысқан екі зерттеудің біріккен талдауында тұмаудың өршуі кезеңінде алты апта бойы күніне бір рет 75 мг осельтамивирді қабылдау плацебо тобында клиникалық айқын тұмаудың даму жиілігін 25/519-дан (4.8%) осельтамивир тобында 6/520-ға (1.2%) дейін айтарлықтай төмендететіні көрсетілген (76% төмендеу (95% СА 1.6-5.7); p=0.0006). Бұл зерттеуде NNT 28 (95% СА 24-50) құрады.
Зерттеу жүргізу кезеңінде қатысушылардың 80%-ы вакцинация алған қарттар үйінде тұратын егде тұлғалар арасында жүргізілген зерттеуде алты апта бойы тәулігіне бір рет 75 мг осельтамивир қабылдау плацебо тобындағы клиникалық тұмаудың жиілігін 12/272-ден (4.4%) осельтамивир тобында 1/276-ға (0.4%) дейін айтарлықтай төмендетті (92% төмендеу [95% СА 1.5-6.6; p=0.0015]). Бұл зерттеуде NNT 25 (95% СА 23-62) құрады.
Ықтимал асқынулар қаупінің төмендеуін бағалауға бағытталған арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.
Қаупі жоғары топтағы тұмауды емдеу
Егде пациенттерде (≥65 жас) және 75 мг осельтамивир қабылдаған, жүректің және/немесе тыныс алу жолдарының созылмалы аурулары бар пациенттерде 5 күн бойы күніне екі рет тұмаудың орташа ұзақтығы айтарлықтай төмендеген жоқ. Осельтамивирмен емдеу тобында қызбаның ұзақтығы бір күнге қысқарды. Тұмау вирусын анықтаудың оң нәтижесі бар егде пациенттерде осельтамивирдің әсерінен антибиотиктермен емдеуді қажет ететін төменгі тыныс алу жолдары тарапынан (негізінен бронхит) асқыну жиілігі плацебо тобында 19%-дан (52/268) осельтамивирмен емделген емделушілерде 12%-ға (29/250) дейін айтарлықтай төмендеді (p=0.0156).
Жүректің және/немесе тыныс алу жолдарының созылмалы ауруларына шалдыққан, тұмау вирусын анықтаудың оң нәтижесі бар пациенттерде антибиотиктермен емдеуді қажет ететін төменгі тыныс алу жолдарының біріктірілген инфекцияларының (негізінен бронхит) туындау жиілігі плацебо тобында 17% (22/133) және осельтамивирмен ем қабылдап жүрген топта 14% (16/118) (p=0.5976) болды.
Иммун тапшылығы бар пациенттерде тұмаудың профилактикасы
Тұмаудың маусымдық профилактикасын салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын, рандомизацияланған зерттеу иммунитет тапшылығы бар 475 пациентте жүргізілді (паренхиматоздық ағазалардың трансплантациясы бар 388 пациент [195 – плацебо, 193 – осельтамивир], дің жасушаларының трансплантациясы бар 87 пациент [43 – плацебо, 44 – осельтамивир], басқа да иммун тапшылығы жағдайлары бар пациенттер), соның ішінде 1-12 жастағы 18 пациент зерттеуге қамтылған жоқ. Аталған зерттеудегі негізгі бағалау критерийі өсіріндіде расталған зертханалық және клиникалық диагностикаланған тұмаудың жиілігі және/немесе серологиялық (антиденелер титрінің 4 есе ұлғаюы) болды. Зертханалық және клиникалық диагностикаланған тұмаудың жиілігі плацебо тобында 2.9% (7/238) және осельтамивир тобында 2.1% (5/237) (95% СА 2.3% -4.1%; p=0.772) құрады.
Осельтамивирге резистенттілік
Тұмауды емдеу
Клиникалық зерттеулер барысында осельтамивирге сезімталдығы төмендеген немесе айқын төзімділігі бар тұмау вирустарының пайда болу қаупі зерделенді. Емдеу барысында осельтамивирге резистенттіліктің дамуы, әдетте, уақытша сипатта болды және жағдайдың нашарлауымен қатар жүрмеді. Емдеу барысында осельтамивирге резистенттілік ересектер мен жасөспірімдерге қарағанда, балаларда жиі байқалды. Балалар - осельтамивирге төзімді вирустың тасымалдаушылары әдетте, вирусты осы препаратқа сезімтал вирустың тасымалдаушыларына қарағанда ұзақ уақыт бөлді. Алайда, емдеу барысында дамыған осельтамивирге төзімділік емдеудің тиімділігіне әсер етпеді және тұмау симптомдарының ұзақ сақталуына әкелмеді.
Жалпы алғанда, осельтамивирге резистенттіліктің дамуы осельтамивир қабылдаған, қатар жүретін аурулары жоқ ересек пациенттердің қатысуымен зерттеу деректерімен салыстырғанда, осельтамивирдің стандартты дозасын немесе қосарлы дозасын 10 күн бойы [14.5 % (10/69) стандартты дозаны қабылдау тобында және 2.7% (2/74) қосарлы дозаны қабылдау тобында] қабылдаған, иммунитеті әлсіреген ересек пациенттерде жиі байқалды. Дамыған резистенттілігі бар пациенттердің көпшілігі трансплантаттар реципиенттері болды (стандартты дозаны қабылдау тобындағы пациенттердің 8/10-і және қосарлы дозаны қабылдау тобындағы пациенттердің 2/2-сі). Осельтамивирге резистенттілігі вирусы бар пациенттердің көпшілігі А типті тұмау вирусымен инфекция жұқтырылған және оларда ұзақ уақыт бойы вирус бөлінуі байқалған.
Екі зерттеуде осельтамивирмен емделген және резистенттілікке бағаланған иммунитеті әлсіреген балаларда (≤ 12 жаста) байқалған осельтамивирге резистенттіліктің пайда болу жиілігі 20,7% (6/29) құрады. Емдеу нәтижесінде туындаған осельтамивирге резистенттілігі анықталған иммунитеті әлсіреген алты баланың 3 пациент стандартты дозаны, ал 3 пациент жоғары дозаны (екі немесе үш есе) алды. Олардың көпшілігі жедел лимфоидты лейкозбен ауырды және ≤ 5 жаста болды.
2-кесте. Клиникалық зерттеулерде осельтамивирге резистенттіліктің даму жиілігі
Пациенттердің популяциясы — Резистенттілікке әкелетін мутациялары бар пациенттер (%)
Фенотиптеу* — Гено- және фенотиптеу*
Ересектер мен жасөспірімдер — 0.88% (21/2382) — 1,13% (27/2396)
Балалар (1-12 жас) — 4.11% (71/1726) — 4.52% (78/1727)
Сәбилер (<1 жас) — 18.31% (13/71) — 18.31% (13/71)
* Зерттеулердің ешқайсысында толық генотиптеу жүргізілген жоқ.
Тұмаудың профилактикасы
Аталған сәтте қарым-қатынастан кейінгі профилактикамен (7 күн), үй ішіндегі топтарда қарым-қатынастан кейінгі профилактикамен (10 күн) және иммунитеті қалыпты пациенттерде тұмаудың маусымдық профилактикасымен (42 күн) клиникалық зерттеулерде осельтамивирді қолданумен байланысты дәріге төзімділік дамуының дәлелдері жоқ. Препаратты 12 апталық профилактикалық қолдану кезеңінде иммунитет тапшылығы бар пациенттерде резистенттілік байқалмады.
Клиникалық деректер және бақылау деректері
Осельтамивирге сезімталдықтың төмендеуімен байланысты табиғи мутациялар in vitro осельтамивирмен ем қабылдаған науқастарда бөліп алынған А және В тұмау вирустарында анықталды. Осельтамивирмен емдеу кезінде таңдалған резистентті штаммдар иммунитеті қалыпты пациенттерде де, иммунитет тапшылығы бар пациенттерде де бөліп алынған. Иммунитет тапшылығы бар пациенттерде және кіші жастағы балаларда емдеу кезеңінде осельтамивирге төзімді вирустардың даму қаупі жоғары.
Осельтамивирмен ем қабылдаған пациенттерден бөліп алынған осельтамивирге төзімді вирустар және тұмау вирустарының осельтамивирге төзімді зертханалық штаммдарында N1 және N2 нейраминидаза мутациялары болды. Төзімділік мутациялары вирустың кіші типтеріне спецификалы болды. 2007 жылдан бастап табиғатта кездесетін H1N1 маусымдық штаммдарының H275Y мутациясымен байланысты төзімділік кездейсоқ байқалатын болды. Осельтамивирге сезімталдық және осындай вирустардың таралуы маусымға және аймағына байланысты өзгереді. 2008 жылы H275Y Еуропадағы айналымдағы H1N1 тұмау штамдарының >99%-ында табылды. 2009 жылы H1N1 тұмауы («шошқа тұмауы») осельтамивирге біркелкі дерлік сезімтал болды, тек осельтамивирді емдік және профилактикалық қабылдау кезінде төзімділік туралы кездейсоқ хабарламалар болды.
В типті тұмау инфекциясын емдеу
В тұмауы вирусын тұмау вирусына қатысты оң популяцияның 15%-ы инфекция жұқтырды; әртүрлі зерттеулер бойынша 1-ден 33%-ға дейін. В тұмауы бар пациенттердегі аурудың орташа ұзақтығы әртүрлі зерттеулерде емдеу топтары арасында айтарлықтай ерекшеленбеді. Талдау жүргізу үшін зерттеуге енгізілген В тұмауы вирусын жұқтырған барлық 504 пациенттің деректері біріктірілді. Осельтамивирді қабылдау плацебомен салыстырғанда, барлық симптомдарды 0.7 күнге (95% СА 0.1-1.6 күн; p=0.022), қызбаны (≥37.8 °C), жөтелді және тұмауратуды бір күнге (95% СА 0.4-1.7 күн; p<0.001) басуға кететін уақыттың қысқаруына әкелді.
Балалар
Балалардағы тұмауды емдеу
Қызба (≥37.8 °C), жөтел немесе тұмаурату бар, қатар жүретін аурулары жоқ (тұмау инфекциясына қатысты 65% оң), 1-12 жастағы (орташа жасы 5.3 жас) балалардың қатысуымен зерттеуде. Инфекция жұқтырған пациенттердің 67%-ында А типті тұмау вирусы, 33%-ында В типті тұмау вирусы анықталды.
Аурудың симптомдары пайда болғаннан кейін 48 сағат ішінде басталған осельтамивирмен емдеу ауруды емдеуге кететін уақытты плацебомен салыстырғанда 35,8 сағатқа айтарлықтай қысқартты. Бұл қалыпты денсаулық жағдайын, белсенділікті бір мезгілде қалпына келтіру, дене температурасын төмендету, жөтел мен тұмауратуды басу бойынша анықталды. Осельтамивирді қабылдау плацебомен салыстырғанда жедел отиттің даму жиілігін 40%-ға азайтты. 5 жасқа дейінгі балалардың қосалқы тобында осельтамивирмен емдеу кезінде ортаңғы отиттің даму қаупі 56%-ға төмендеді. Осельтамивир қабылдаған топта антибиотиктерді қабылдау плацебо қабылдаған топқа қарағанда 40%-ға төмен болды. Осельтамивирмен емдеу кезінде олар қалыпты денсаулық жағдайына оралды және плацебомен салыстырғанда әдеттегі өз қызметін екі күн бұрын қалпына келтірді.
Тағы бір зерттеуге 6-12 жастағы демікпесі бар 334 науқас бала қатысты, олардың 53.6%-ы тұмау вирусына қатысты позитивті болды. Осельтамивир қабылдап жүрген топта аурудың орташа ұзақтығы айтарлықтай төмендеген жоқ.
