Осельтамивир NOBEL® капсулы 75 мг

Бір капсуланың құрамында, миллиграммда белсенді зат - 98.527 осельтамивир фосфаты (75 мг осельтамивирге баламалы), қосымшазаттар:желатинделген крахмал 1500, повидон (kollidon 30), натрий кроскармеллозасы, пропанол-2, тальк, натрий стеарилфумараты капсула құрамы: корпусы және қақпақшасы: титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), желатин Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Корпусы мен қақпағы ашық-қызғылт сары түсті №2 өлшемді қатты желатинді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі - ақ түстен ақшылдау түске дейінгі түйіршіктелген ұнтақ немесе қомақты бөліктері бар ақ немесе ақшылдау түсті түйіршіктелген ұнтақ.

Осельтамивир NOBEL® препараты ересектер мен 1 жастан асқан балалардағы тұмауды емдеу үшін көрсетілген. Осельтамивир NOBEL препаратының А және В тұмау инфекциясы кезіндегі тиімділігі көрсетілді, бірақ тек В тұмауы туралы шектеулі клиникалық дәлелдер қолжетімді. Осельтамивир NOBEL® препараты ересектер мен 1 жастан асқан балаларда тұмау профилактикасы үшін көрсетілген.

Осельтамивир фосфаты белсенді метаболитінің (осельтамивир карбоксилатының) ізашар дәрісі болып табылады. Белсенді метаболит вирустың нейраминидаза ферменттерінің, вирионның беткейінде орналасқан гликопротеин ферменттерінің селективті тежегіші болып табылады. Нейраминидаза вирустық ферментінің белсенділігі вирус жұқтырған жасушалардан пайда болған вирустық бөлшектерді босату және вирустың организмде одан әрі таралуы үшін маңызды. Осельтамивир карбоксилаты in vitro А және В тұмау вирусының нейраминидазаларын тежейді. Осельтамивир фосфаты тұмау вирусының өсуін тежейді және оның in vitro репликациясын басады. Осельтамивирді пероральді қабылдау адам күніне екі рет 75 мг қабылдағанға ұқсас дозаларда жануарларға тұмау модельдерін сынауда A және B тұмау вирусының in vivo репликациясы мен патогенділігін тежейді. А және В тұмауына қатысты осельтамивирдің вирусқа қарсы белсенділігі дені сау еріктілерде провокациялық сынамалары бар эксперименттік зерттеулермен расталды. Клиникалық оқшауланған А тұмауы үшін нейраминидаза ферментіне қатысты осельтамивир тежегіштік концентрациясы медианасының (IC50) мәні 0.1 нМ-ден 1.3 нМ-ге дейін, В тұмауы үшін 2.6 нМ болды. Жарияланған зерттеу нәтижелері B тұмауы үшін IC50 – ден 8.5 нМ-ге дейін жоғары мәндер туралы хабарлады. Клиникалық зерттеулер Жүргізілген зерттеулерде осельтамивир тұмауға қарсы антиденелердің түзілуіне, оның ішінде тұмауға қарсы белсенділігі жойылған вакцинаны енгізуге жауап ретінде антиденелердің өндірілуіне әсер етпеді. Табиғи тұмау инфекциясын зерттеу Тұмаудың маусымдық инфекциясы кезінде жүргізілген клиникалық зерттеулерде пациенттер осельтамивирді тұмау инфекциясының алғашқы симптомдары пайда болғаннан кейін 40 сағаттан кешіктірмей қабылдай бастады. Пациенттердің 97%-ы А тұмауы вирусын және пациенттердің 3%-ы В тұмауы вирусын жұқтырған. Осельтамивир тұмау инфекциясының клиникалық көріністерінің кезеңін едәуір қысқартты (32 сағатқа). Осельтамивир қабылдаған, тұмау диагнозы расталған пациенттерде симптомдардың жиынтық индексі үшін қисық астындағы аудан ретінде көрсетілген аурудың ауырлығы плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда 38% - ға аз болды. Сонымен қатар, қатарлас аурулары жоқ, жас пациенттерде осельтамивир антибиотиктерді қолдануды қажет ететін тұмаудың асқыну (бронхит, пневмония, синусит, ортаңғы отит) жиілігін шамамен 50% - ға төмендетті. Антивирустық белсенділікке қатысты қайталама тиімділік критерийлеріне қатысты препараттың тиімділігі туралы нақты дәлелдер алынды: осельтамивир вирустың организмнен бөліну уақытының қысқаруына да, "вирустық титр-уақыт" қисығының астындағы ауданның азаюына да себеп болды. Егде жастағы адамдарда және қарт адамдарда осельтамивирмен емдеу бойынша зерттеуде алынған деректер 5 күн бойы тәулігіне 2 рет 75 мг дозада осельтамивирді қабылдау анағұрлым жас ересек пациенттерге ұқсас тұмау инфекциясының клиникалық көріністеу кезеңінің медианасының клиникалық маңызды төмендеуімен қатар жүргенін көрсетеді, алайда айырмашылықтар статистикалық маңыздылыққа жеткен жоқ. Тағы бір зерттеуде жүрек-қантамыр және/немесе тыныс алу жүйесінің созылмалы ауруларына шалдыққан 13 жастан асқан тұмаумен ауыратын пациенттер осельтамивирді бірдей дозалау режимінде немесе плацебо қабылдаған. Осельтамивир және плацебо топтарында тұмау инфекциясының клиникалық көріністеуінің төмендеуіне дейінгі кезеңнің медианасында ешқандай айырмашылықтар болған жоқ, бірақ осельтамивир қабылдаған кезде температураның жоғарылау кезеңі шамамен 1 күнге қысқарды. 2-ші және 4-ші күндері вирусты бөлетін пациенттердің үлесі айтарлықтай төмендеді. Қауіп тобындағы пациенттердегі осельтамивирдің қауіпсіздік бейіні ересек пациенттердің жалпы популяциясындағы бейіннен ерекшеленбеді. Тұмау профилактикасы Әдеттегі жағдайда тұмаудың профилактикасындағы осельтамивирдің тиімділігі отбасылардағы қарым қатынастан кейінгі зерттеуде және профилактиканың екі маусымдық зерттеулерінде көрсетілді. Барлық зерттеулерде тиімділіктің алғашқы көрсеткіші зертханалық диагноз анықталған тұмаудың пайда болу жиілігі болды. Тұмау вируленттілігі болжанбайды және сол аймақ шегінде және маусымнан маусымға өзгеріп отырады, сондықтан тұмаудың алдын алу үшін емдеуді қажет ететін адамдардың саны да өзгереді (NNT - number needed to treat). Қарым қатынастан кейінгі профилактика: тұмаумен ауыратын науқастармен қарым-қатынаста болған адамдарда бір зерттеуде (12.6% тұмауға қарсы вакцинацияланған) пациентте симптомдар дамығаннан кейін екі тәулік ішінде күніне бір рет 75 мг осельтамивирді қолдануды бастады және 7 күн емдеуді жалғастырды. Тұмау диагнозы 377 жағдайдың 163-інде расталды. Осельтамивир тұмау инфекциясы расталған науқастармен қарым-қатынаста болған адамдарда клиникалық айқын тұмау жиілігін плацебо тобындағы 24/200-ден (12%) осельтамивир тобындағы 2/205-ке (1%) дейін (92% төмендеуін [95% СА 6-16, p≤0.0001]) едәуір азайтты. Тұмау инфекциясы расталған науқастармен байланыста болған адамдарда емдеуді қажет ететін жағдайлардың саны (NNT – number needed to treat) 10 (95% СА 9-12) құрады; инфекция көзінің инфекциялық статусына қарамастан зерттеудің барлық қатысушыларында (ITT) (95% СА 15-19) 16 құрады. Әдеттегі жағдайда тұмау профилактикасындағы осельтамивирдің тиімділігі инфекция көзі ретінде де, қарым-қатынаста болған адамдар ретінде де ересектер, жасөспірімдер мен 1-12 жас аралығындағы балалардың қатысуымен отбасыларда қарым-қатынаста болғаннан кейінгі профилактика зерттеуінде көрсетілген. Бұл зерттеудің тиімділігінің алғашқы көрсеткіші отбасылардағы зертханалық және клиникалық түрде диагностикаланған тұмау жиілігі болды. Осельтамивирмен жүргізілетін профилактика 10 күнге созылды. Бүкіл популяцияда отбасыларда зертханалық және клиникалық түрде диагностикаланған тұмау жиілігі профилактикалық ем алмаған топтағы 20%-дан (27/136) профилактика алған топтағы 7% - ға дейін азайды(10/135) (62.7% төмендеу [95% СА 26.0-81.2; p=0.0042]). Тұмауды жұқтыру көздері бар отбасыларда тұмаудың пайда болу жиілігі профилактикалық ем алмаған топтағы 26%-дан (23/89) профилактика алған топтағы 11% - ға дейін (9/84) азайды(58.5% төмендеу [95% СА 15.6-79.6; p=0.0114]). 1-12 жастағы балалардың қосалқы тобында зертханалық және клиникалық түрде диагностикаланған тұмау жағдайларының жиілігі профилактикалық ем алмаған топтағы 19%-дан (21/111) профилактика алған топтағы 7% - ға дейін (7/104) едәуір азайды (64.4% төмендеу [95% СА 15.8-85.0; p=0.0188]). Зерттеудің басында әлі вирус жұқтырмаған балалардың арасында зертханалық және клиникалық түрде диагностикаланған тұмау жағдайларының жиілігі профилактика алмаған топтағы 21%-дан (15/70) профилактика алған топтағы 4% - ға (2/47) дейін төмендеді (80.1% төмендеу [95% СА 22.0-94.9; p=0.0206]). NNT балалар популяциясында бүкіл зерттеу популяциясы (ITT) үшін 9 (95% СА 7-24) және расталған көздермен қарым-қатынаста болған балалар популяциясында 8 болды (95% СА 6, жоғарғы шегі анықталмайды). Тұмау эпидемиясы кезіндегі профилактика: вакцинацияланбаған және қатарлас аурулары жоқ, ересектер қатысқан екі зерттеудің бірлескен талдауында тұмау өршіген кезде алты апта ішінде күніне бір рет 75 мг осельтамивирді қабылдау клиникалық айқын тұмаудың даму жиілігін плацебо тобындағы 25/519-дан (4.8%) осельтамивир тобындағы 6/520 (1.2%) дейін айтарлықтай азайғанын көрсетті (76% төмендеу (95% СА 1.6-5.7); p=0.0006). Бұл зерттеуде NNT 28 құрады (95% СА 24-50). Зерттеу кезінде қатысушылардың 80%-ы вакцинация алған қарттар үйінде тұратын қарт адамдар арасында жүргізілген зерттеуде алты апта ішінде күніне бір рет 75 мг осельтамивир қабылдау клиникалық айқын тұмау жиілігін плацебо тобындағы 12/272 (4.4%) - дан 1/276 (0.4%) - ға дейін айтарлықтай азайтты (92% төмендеу [95% СА 1.5-6.6; p=0.0015]). Бұл зерттеуде NNT 25 болды (95% СА 23-62). Жоғары қауіпті популяциялардағы тұмауды емдеу: егде жастағы субъектілерде (≥65 жас) және 5 күн бойы күніне екі рет 75 мг осельтамивир қабылдаған созылмалы жүрек және/немесе тыныс алу жолдарының аурулары бар пациенттерде тұмаудың орташа ұзақтығы айтарлықтай азайған жоқ. Осельтамивирмен емдеу тобында қызбаның ұзақтығы бір күнге азайды. Тұмау вирусын анықтау нәтижесі оң болған егде жастағы пациенттерде осельтамивирдің әсерімен плацебо тобындағы 19% - дан (52/268) осельтамивирмен (p=0.0156) ем қабылдаған пациенттерде 12% - ға (29/250) дейін антибиотиктермен емдеуді (негізінен бронхитпен) талап ететін төменгі тыныс алу жолдары тарапынан асқынулар жиілігі едәуір төмендеді. Жүректің және/немесе тыныс алу жолдарының созылмалы ауруларымен ауыратын тұмау вирусын анықтаудың оң нәтижесі бар пациенттерде антибиотикпен емдеуді қажет ететін төменгі тыныс жолдарының инфекцияларының аралас жиілігі (негізінен бронхит) плацебо тобында 17%-ды (22/133) және осельтамивир қабылдаған топта – 14% (16/118) (p=0.5976) құрады. Иммунтапшылығы бар пациенттерде тұмау профилактикасы: тұмаудың маусымдық профилактикасының салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын рандомизацияланған зерттеуі иммунтапшылығы бар 475 пациентте (паренхиматозды ағзалар трансплантациясы бар 388 пациент [195 - плацебо, 193-осельтамивир], дің жасушалар трансплантациясы бар 87 пациент [43-плацебо, 44 - осельтамивир], басқа иммунтапшылығы жағдайы бар пациенттер қосылмаған), оның ішінде 1-12 жастағы 18 балада жүргізілді. Осы зерттеудегі бағалаудың негізгі критерийі өсіріндіде және/немесе серологиялық (антиденелер титрінің 4 есе артуы) расталған зертханалық және клиникалық тұрғыдан диагноз анықталған тұмау жиілігі болды. Зертханалық және клиникалық тұрғыдан диагноз анықталған тұмау жиілігі плацебо тобында 2.9% (7/238) және осельтамивир тобында 2.1% (5/237) (95% СА 2.3% -4.1%; р=0.772) құрады. Мүмкін болатын асқынулар қаупінің төмендеуіне қатысты бағалауға бағытталған арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Осельтамивирге резистенттілік Клиникалық зерттеулер: осельтамивирге төмендеген сезімталдығы немесе айқын тұрақтылығы бар тұмау вирусының пайда болу қаупі клиникалық зерттеулер барысында зерттелген. Емдеу барысында осельтамивирге резистенттіліктің дамуы ересектерге қарағанда балаларда жиі байқалды, бұл ретте резистенттіліктің пайда болу жиілігі ересектерде <1% - дан және нәрестелерде 1 жасқа дейін 18% - ға дейін ауытқиды. Осельтамивирге тұрақты вирус тасымалдаушы-балалар вирусты осы препаратқа сезімтал вирус тасымалдаушыларына қарағанда ұзақ уақыт бөлді. Алайда емдеу барысында дамыған осельтамивирге қарсы тұру емнің тиімділігіне әсер етпеді және тұмау симптомдарының ұзақ сақталуына себеп болған жоқ. Жалпы алғанда, осельтамивирге резистенттіліктің дамуы осельтамивир қабылдаған, қатарлас аурулары жоқ ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеулерден алынған деректермен салыстырғанда 10 күн ішінде осельтамивирдің стандартты дозасын немесе қосарлы дозасын [14.9 % (10/67) және қосарлы дозаны қабылдау тобында 2.8% (2/71)] алған иммунитеті төмендеген ересек пациенттерде жиі байқалды. Дамыған резистенттілігі бар пациенттердің көбі трансплантат реципиенттері болды (стандартты дозаны қабылдау тобындағы 8/10 пациент және қосарлы дозаны қабылдау тобындағы 2/2 пациент). Осельтамивирге резистентті вирусы бар пациенттердің көбі А типті тұмау вирусын жұқтырған және ұзақ уақыт бойы вирус бөлген. Клиникалық зерттеулерде осельтамивирге резистенттіліктің даму жиілігі Пациенттер популяциясы — Резистенттілікке әкелетін мутациялары бар пациенттер (%) Фенотиптеу* — Гено- және фенотиптеу* Ересектер мен жасөспірімдер — 0.88% (21/2377) — 0.88% (21/2377) Балалар (1-12 жас) — 3.89% (66/1698) — 3.89% (66/1698) Сәбилер (<1 жас) — 18.31% (13/71) — 18.31% (13/71) * Толық генотиптеу ешбір зерттеуде жүргізілген жоқ. Тұмау профилактикасы Қазіргі уақытта иммунитеті қалыпты пациенттерде үй жағдайында тұмаудың қарым-қатынастан кейінгі (7 күн), бала-шаға топтарында қарым-қатынастан кейінгі профилактика (10 күн) және маусымдық (42 күн) профилактикасының клиникалық зерттеулерінде осельтамивирді қолданумен байланысты дәрілік тұрақтылықтың дамуының дәлелдері жоқ. Иммунтапшылығы бар пациенттерде препаратты 12 апталық профилактикалық қолдану кезеңінде резистенттілік байқалмады. Клиникалық деректер және бақылау деректері: осельтамивирді қабылдамаған пациенттерде оқшауланған А және В тұмауы вирустарында in vitro осельтамивирге сезімталдықтың төмендеуімен астасқан табиғи мутациялар анықталды. Осельтамивирмен емдеу кезінде іріктелген резистентті штаммдар иммунитеті қалыпты пациенттерде де, иммунтапшылығы бар пациенттерде де бөлінді. Иммунтапшылығы бар пациенттерде және жасы кіші балаларда емдеу кезінде осельтамивирге тұрақты вирустардың даму қаупі жоғары. Осельтамивир алған пациенттерден бөліп алынған осельтамивирге тұрақты вирустар және осельтамивирге тұрақты тұмау вирусының зертханалық штаммдарында N1 және N2 нейраминидаза мутациялары болды. Тұрақтылық мутациясы вирустың қосалқы түрлерінде спецификалық болу үрдісі пайда болды. 2007 жылдан бастап H1N1 маусымдық штаммдарының H275Y мутациясымен байланысты табиғи тұрақтылық біртіндеп анықтала бастады. Осельтамивирге сезімталдық және мұндай вирустардың таралуы жыл мезгілі мен өңірге байланысты өзгереді. 2008 жылы H275Y Еуропада H1N1 тұмау айналымдағы штаммдарының >99% - ында табылды. 2009 жылы H1N1 тұмауы ("шошқа тұмауы") осельтамивирге біркелкі сезімтал болды, тек емдік және профилактикалық режимде тұрақтылық туралы кездейсоқ хабарламалар байқалды. Осельтамивирге тұрақты штаммдар иммундық жүйенің функциясы қалыпты адамдарда және осельтамивир қабылдаған иммунитеті төмендеген адамдарда табылды. Осельтамивирге сезімталдықтың төмендеу дәрежесі және ұқсас вирустардың пайда болу жиілігі жыл мезгілі мен аймаққа байланысты өзгеруі мүмкін. Осельтамивирге тұрақтылық H1N1 пандемиялық тұмауы бар пациенттерде анықталды, олар препаратты емдеу мен профилактика үшін қабылдады. Резистенттіліктің кездесу жиілігі анағұрлым жас пациенттерде және иммунитеті төмендеген пациенттерде жоғары болуы мүмкін. Осельтамивирмен емделген пациенттерден алынған тұмау вирустары мен осельтамивирге тұрақты зертханалық штаммдары N1 және N2 нейраминидаза мутацияларын тасымалдайды. Тұрақтылыққа әкелетін мутациялар жиі нейраминидазаның қосалқы түрі үшін спецификалық болып табылады. Осельтамивирді қолдану туралы шешім қабылдаған кезде тұмау вирусының препаратқа маусымдық сезімталдығын ескеру қажет (соңғы ақпаратты ДДҰ сайтынан табуға болады). В тұмау инфекциясын емдеу: жалпы алғанда, тұмау вирусына қатысты 15% - ы оң болған популяциялар В тұмауы вирусын жұқтырған; әртүрлі зерттеулерге сәйкес-1-ден 33% - ға дейін. В тұмауы бар пациенттерде аурудың орташа ұзақтығы әртүрлі зерттеулерде емдеу топтары арасында айтарлықтай ерекшеленбеді. Талдау жүргізу үшін зерттеулерге енгізілген В тұмау вирусын жұқтырған барлық 504 пациенттің деректері біріктірілді. Осельтамивирді қабылдау барлық симптомдарды басу үшін талап етілетін уақыттың плацебомен салыстырғанда 0.7 күнге (95% СА 0.1-1.6 күн; p=0.022) және қызбаның ұзақтығына (≥37.8 °C), жөтел мен мұрынның бітелуіне (95% СА 0.4-1.7 күн; p<0.001) қысқаруына әкелді. Балалардағы тұмауды емдеу: 1-12 жас аралығындағы (орташа жасы 5.3 жас), қызбасы (≥37.8 °C), жөтелі бар немесе мұрны бітелген қатар жүретін аурулары жоқ (тұмау инфекциясына қатысты 65% оң) балалардың қатысуымен жүргізілген зерттеуде жұқтырған пациенттердің 67% – ы А типті тұмау вирусын, 33% - ы В типті тұмау вирусын жұқтырған. Ауру симптомдары пайда болғаннан кейін 48 сағат ішінде басталған осельтамивирмен емдеу плацебомен салыстырғанда 1.5 күнге (95% СА 0.6-2.2 күн; p<0.0001) ауруды емдеуге талап етілетін уақытты едәуір қысқартты (бұл денсаулықтың қалыпты жағдайын, белсенділікті бір мезгілде қалпына келтіру, дене температурасының төмендеуі, жөтел мен мұрынның бітелуін басу ретінде анықталды. Осельтамивирді қабылдау жедел отиттің даму жиілігін плацебо тобындағы 26.5% - дан (53/200) осельтамивир тобындағы (p=0.013) 16% - ға (29/183) дейін азайтты. Басқа зерттеуге 6-12 жас аралығындағы 334 демікпесі бар бала кірді, олардың 53.6% - ы тұмау вирусына оң әсер етті. Осельтамивир алған топта аурудың орташа ұзақтығы айтарлықтай азайған жоқ. Осы популяцияда 6 күнге (емдеудің соңғы күні) қарқынды дем алу көлемі 1 секунд ішінде плацебо тобындағы 4.7% - бен (p=0.0148) салыстырғанда осельтамивир қабылдаған топта 10.8% - ға артты.

Дозалау режимі Тұмауды емдеу Емдеуді тұмау симптомдары пайда болғаннан кейін бірінші немесе екінші күні (ең дұрысы 36 сағат ішінде) бастау керек. Ересектер мен 13 жастағы және одан асқан жасөспірімдер Ересектер мен жасөспірімдер (13-17 жас) үшін ұсынылатын осельтамивирдің пероральді дозасы: 5 күн ішінде тәулігіне екі рет 75 мг. Қандай да бір себептермен капсулаларды жұта алмайтын немесе препараттың аз дозасын қажет ететін ересектер мен балаларға Осельтамивир NOBEL® препаратын ішке қабылдауға арналған суспензия түрінде (6 мг/мл) қабылдау ұсынылады ("Суспензияны экстемпоральді дайындау" қараңыз). 1 жастағы және одан асқан балалар 1 жастағы және одан асқан балаларды емдеу үшін баланың салмағына байланысты келесі дозалау режимдерін қолдану ұсынылады: Дене салмағы — Ұсынылатын доза 5 күн бойы 10-15 кг — Тәулігіне екі рет 30 мг >15 кг-ден 23 кг-ге дейін — Тәулігіне екі рет 45 мг >23 кг-ден 40 кг-ге дейін — Тәулігіне екі рет 60 мг >40 кг — Тәулігіне екі рет 75 мг Салмағы > 40 кг немесе ≥8 жастағы капсулаларды қабылдай алатын балалар күніне 2 рет 75 мг Осельтамивир NOBEL® капсуласын қабылдай алады. Егер ≥1 жастағы балалар үшін пероральді суспензия да, 30 мг және 45 мг капсулалар да қолжетімді болмаса, онда 75 мг капсулалардан сәйкесінше дұрыс дозаланған қоспаны дайындауға болады ("Суспензияны экстемпоральді дайындау" бөлімін қараңыз). 1 жасқа дейінгі балалар 1 жасқа дейінгі балалардағы Осельтамивир NOBEL® қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі анықталған жоқ. Алайда, шектеулі фармакокинетикалық және қауіпсіздік деректеріне сүйене отырып, тұмау пандемиясы кезінде Осельтамивир NOBEL® препаратын 6 айдан 12 айға дейінгі балаларды емдеу үшін қолдануға болады. Емдеуші дәрігер бала үшін ықтимал пайдасы бар екеніне көз жеткізу үшін айналымдағы штаммдардың патогенділігін және пациенттің денсаулық жағдайын бағалауы керек. Дозалау жөніндегі ұсынымдар осельтамивирдің фармакокинетикасы мен қауіпсіздігін зерттеу нәтижелеріне негізделген, оған сәйкес көрсетілген жастағы балаларда 3 мг/кг доза болжамды түрде клиникалық тиімді болып табылатын және балалар мен жасы үлкендеу жасөспірімдерде байқалатын бейінмен салыстырылатын, қауіпсіздік бейінін қамтамасыз ететін ізашар дәрі мен плазмадағы белсенді метаболиттің осындай концентрацияларын алуға мүмкіндік береді. 6 айдан 12 айға дейінгі балаларды емдеу үшін Осельтамивир NOBEL® препаратын ішке қабылдауға арналған суспензия түрінде (6 мг/мл) қабылдау ұсынылады ("Суспензияны экстемпоральды дайындау" бөлімін қараңыз). Тұмау профилактикасы Қарым-қатынастан кейінгі профилактика: Тұмаумен ауыратын науқаспен жақын қарым-қатынаста болғаннан кейін ересектер мен жасөспірімдер (13-17 жас) үшін ұсынылатын профилактикалық доза: 10 күн бойы тәулігіне бір рет 75 мг осельтамивир. Тұмау эпидемиясы кезіндегі профилактика: Тұмау өршіген кезде ұсынылатын профилактикалық доза: ең көп дегенде 6 апта бойы тәулігіне бір рет 75 мг осельтамивир. Препаратты қабылдау қанша уақытқа созылса, профилактикалық әсері сонша жалғасады. Пациенттердің ерекше топтары Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл және орташа дәрежесі бар пациенттерде тұмауды емдеу мен профилактикасы кезінде препараттың дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесіне шалдыққан пациенттерде қауіпсіздік және фармакокинетикасы зерттелмеген. Бүйрек жеткіліксіздігі Тұмауды емдеу: креатинин клиренсі (КК) 60 мл/мин-ден асатын пациенттерге дозаны түзету қажет емес. КК 30-дан 60 мл/мин-ге дейін құрайтын пациенттерде Осельтамивир NOBEL® дозасын 5 күн ішінде тәулігіне 2 рет 30 мг-ға дейін азайту керек. КК 10-нан 30 мл/мин-ге дейін құрайтын пациенттерде Осельтамивир NOBEL® дозасын 5 күн ішінде тәулігіне 1 рет 30 мг дейін азайту керек. Тұрақты гемодиализдегі пациенттерге, егер тұмау симптомдары диализ сеанстары арасында 48 сағат ішінде пайда болса, бастапқы 30 мг дозада Осельтамивир NOBEL® препаратын диализ басталғанға дейін қабылдауға болады. Емдік деңгейде плазмалық концентрацияны сақтау үшін Осельтамивир NOBEL® препаратын әрбір диализ сеансынан кейін 30 мг қабылдау керек. Перитонеальді диализдегі пациенттер Осельтамивир NOBEL® препаратын диализ басталғанға дейін бастапқы дозада 30 мг, содан кейін әр 5 күн сайын 30 мг қабылдау керек. Диализ жүргізілмейтін, бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы (КК ≤10 мл/мин) пациенттерде фармакокинетикасы зерттелмеген. Осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозалау бойынша ұсынымдар жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі бар балалар үшін дозалау жөніндегі ұсынымдар жоқ. Тұмау профилактикасы: КК 60 мл/мин артық пациенттерге дозаны түзету қажет емес. КК 30-дан 60 мл/мин-ге дейін құрайтын пациенттерде Осельтамивир NOBEL® дозасын 5 күн ішінде тәулігіне 1 рет 30 мг дейін азайту керек. КК 10-нан 30 мл/мин-ге дейін құрайтын пациенттерде Осельтамивир NOBEL® дозасын күнара 30 мг дейін азайту ұсынылады. Тұрақты гемодиализдегі пациенттерге 30 мг бастапқы дозада Осельтамивир NOBEL® диализ басталғанға дейін қабылдануы мүмкін. Емдік деңгейде плазмалық концентрацияны сақтау үшін Осельтамивир NOBEL® препаратын әрбір келесі диализдің тақ сеансынан кейін 30 мг қабылдау керек. Перитонеальді диализдегі пациенттер Осельтамивир NOBEL® препаратын диализ басталғанға дейін бастапқы дозада 30 мг, содан кейін әр 7 күн сайын 30 мг қабылдау керек. Диализ жүргізілмейтін, бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы (КК ≤10 мл/мин) пациенттерде осельтамивирдің фармакокинетикасы зерттелмеген. Осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозалау бойынша ұсынымдар жоқ. Иммунитеті төмендеген пациенттер 1 жастағы және одан асқан иммунитеті төмендеген пациенттерге тұмаудың жоғары белсенділігі нәтижесінде инфекцияны қаупі жоғары болған жағдайда 12 аптаға дейін профилактика ұсынылады. Креатинин клиренсі қалыпты пациенттерге дозаны түзету қажет емес Егде жастағы адамдар Емдеу немесе профилактика кезінде дозаны түзету қажет емес. Балалар мен жасөспірімдер 1 жастағы және одан асқан балаларда тұмау профилактикасы 1 жастағы және одан асқан балаларда профилактика үшін баланың салмағына байланысты келесі дозалау режимдерін қолдану ұсынылады: Дене салмағы — Ұсынылатын доза 5 күн бойы ≤15 кг — Тәулігіне бір рет 30 мг >15 кг-ден 23 кг-ге дейін — Тәулігіне бір рет 45 мг >23 кг- ден 40 кг- ге дейін — Тәулігіне бір рет 60 мг >40 кг — Тәулігіне бір рет 75 мг Капсулаларды қабылдай алатын, салмағы > 40 кг немесе ≥8 жастағы балалар күніне 1 рет 75 мг Осельтамивир NOBEL® капсуласын қабылдай алады. Егер ≥1 жастағы балалар үшін пероральді суспензия да, 30 мг және 45 мг капсулалар да қолжетімді болмаса, онда 75 мг капсулалардан сәйкесінше дұрыс дозаланған қоспаны дайындауға болады ("Суспензияны экстемпоральді дайындау" бөлімін қараңыз). Қолдану тәсілі Ішке, тамақ қабылдау кезінде немесе оған байланыссыз қабылдайды. Препаратты тамақпен бірге қабылдаған кезде оның көтерімділігін жақсартуға болады. Суспензияны экстемпоральді дайындау Егер пероральді суспензия дайындауға арналған Осельтамивир NOBEL® ұнтағы қолжетімсіз болса Капсулаларды жұтуда қиындықтары бар ересектерге, жасөспірімдер мен балаларға, сондай-ақ препарат азайтылған дозаларда көрсетілген адамдарға 6 мг/мл ішке қабылдау үшін суспензия түрінде Осельтамивир NOBEL® препаратын пайдалану ұсынылады. Ішке қабылдауға арналған суспензияны (6 мг/мл) Осельтамивир NOBEL® капсулаларынан дайындауға болады (мұны дәріхана қызметкері немесе пациенттің өзі үйде жасай алады). Үйде емес, дәріханада дайындалған суспензияны қолдану ұсынылады. Осельтамивир NOBEL® суспензиясын үй жағдайында дайындау Суспензияны дайындау үшін тиісті көлемдегі және градуирленген шприцтерді дайындау қажет. Екі жағдайда да суспензияны дайындау үшін пайдаланылатын шприцтерде қажетті көлемді ерекше түрде белгілеу ұсынылады. Суспензияның қажетті дозасын алу үшін Осельтамивир NOBEL®капсулаларын ашып және олардың ішіндегісін қолайлы тәтті тағамның аз мөлшерімен (ең көбі бір шай қасық) араластыра отырып, оларды пайдаланған жөн. Ащы дәмді қант суы, шоколад шәрбаты, шие шәрбаты, десерттерге арналған тұздықтар (мысалы, карамель немесе кремді помадка хош иісі бар) сияқты өнімдермен бүркемелеуге болады. Қоспаны араластыру керек, содан кейін пациент оны толығымен қабылдауы керек. Қоспаны дайындағаннан кейін бірден жұту керек. Егер пациенттерге 75 мг доза қажет болса, онда келесі нұсқауларды орындау қажет: • Осельтамивир NOBEL® 75 мг бір капсуласын кішкене ыдыстан жоғары ұстап, капсуланы абайлап ашып, ұнтақты ыдысқа төгу қажет. • Аз мөлшерде (1 шай қасықтан аспайтын) қолайлы тәттілендірілген тағам қосып, жақсылап араластыру қажет. • Қоспаны жақсылап араластырып, дайындағаннан кейін бірден ішіп қою қажет. Егер ыдыста қоспаның шамалы мөлшері қалса, онда ыдысты аз мөлшердегі сумен шайып, қалған қоспаны ішу керек. Егер пациенттерге 30-60 мг доза қажет болса, онда дұрыс дозалау үшін келесі нұсқауларды орындау қажет: • Осельтамивир NOBEL® 75 мг бір капсуласын кішкене ыдыстан жоғары ұстап, капсуланы абайлап ашып, ұнтақты ыдысқа төгу қажет. • Жиналған сұйықтықтың мөлшерін көрсететін белгілері бар шприцтің көмегімен ұнтаққа 5 мл су қосу керек. 2 минут бойы мұқият араластыру қажет. • Шприцке төмендегі кестеге сәйкес ыдыстан қоспаның қажетті мөлшерін жинап алу: Дене салмағы — Ұсынылған доза — Бір қабылдауға Осельтамивир NOBEL® қоспасының мөлшері 15 кг — 30 мг — 2 мл >15-23 кг — 45 мг — 3 мл >23-40 кг — 60 мг — 4 мл Ерімеген ақ ұнтақты жинап алу қажеттілігі жоқ, себебі ол белсенді емес толтырғыш болып табылады. Шприцтің поршеньін басу арқылы оның ішіндегісінің барлығын екінші ыдысқа енгізу қажет. Қалған пайдаланылмаған қоспаны утилизациялау керек. • Екінші ыдысқа ащы дәмді жасыру үшін аз мөлшерде (1 шай қасықтан аспайтын) қолайлы тәттілендірілген тағам қосып, жақсылап араластыру қажет. • Қоспаны жақсылап араластырып, дайындағаннан кейін бірден ішіп қою қажет. Егер ыдыста қоспаның шамалы мөлшері қалса, онда ыдысты аз мөлшердегі сумен шайып, қалған қоспаны ішу керек. Енгізу әдісі мен жолы Ішке. Қандай да бір себептермен капсулаларды жұта алмайтын немесе препараттың аз дозасын қажет ететін ересектер мен балаларға Осельтамивир NOBEL® препаратын ішке қабылдауға арналған суспензия түрінде (6 мг/мл) қабылдау ұсынылады. Емдеу ұзақтығы Тұмауды емдеу: 5 күн. Жанасудан кейінгі профилактика: 10 күн. Тұмау эпидемиясының профилактикасы: ең көбі 6 апта. Тұмау симптомдары пайда болғаннан кейінгі алғашқы екі күнде емдеуді мүмкіндігінше тез бастау керек.

Әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Өте жиі • бас ауыру, жүрек айнуы Жиі • бронхит, Herpes simplex, назофарингит, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары, синусит, ұйқысыздық, жөтел, тамақтың ауыруы, ринорея, құсу, іштің ауыруы (іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсынуды қоса), диспепсия, ауыру, бас айналу (вертигоны қоса алғанда), шаршағыштық, қызба, аяқ-қолдың ауыруы Жиі емес • сананың өзгеруі, құрысулар, «бауыр» ферменттері белсенділігінің артуы, экзема, дерматит, бөртпе, есекжем Сирек • тромбоцитопения, көрудің бұзылуы Препарат нарыққа шыққаннан кейін хабарланған басқа ықтимал жағымсыз реакциялар. Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар: аллергия, анафилаксиялық және анафилактоидты реакциялар, беттің ісінуі. Жүйке-психикалық жүйе тарапынан бұзылулар: тұмауды емдеу мақсатында осельтамивир қабылдаған пациенттерде (негізінен балалар мен жасөспірімдерде) құрысулар мен делирий (соның ішінде сананың бұзылуы, уақыт пен кеңістікте бағдардан адасу, қалыптан тыс мінез-құлық, сандырақтау, елестеулер, қозу, үрей, қорқынышты түс көру) тіркелді. Бұл жағдайлар сирек өмірге қауіп төндіретін әрекеттермен қатар жүрді. Бұл құбылыстардың дамуындағы осельтамивирдің рөлі белгісіз. Мұндай психоневрологиялық бұзылулар осельтамивирмен емделмеген тұмаумен ауыратын пациенттерде де байқалады. Көру мүшесі тарапынан бұзылулар: көрудің бұзылуы. Жүрек тарапынан бұзылулар: аритмия. АІЖ тарапынан бұзылулар: осельтамивирді қабылдағаннан кейін асқазан-ішектен қан кету (атап айтқанда, геморрагиялық колит құбылыстары мен осельтамивирді қабылдау арасындағы байланысты жоққа шығаруға болмайды, себебі бұл құбылыстар пациент тұмаудан айыққаннан кейін де, препаратты тоқтатқаннан кейін де жоғалды). Бауыр мен өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар: гепатит, осельтамивир қабылдаған тұмауға ұқсас симптомдары бар пациенттерде бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы, бауыр жеткіліксіздігі. Тері мен теріасты тіндері тарапынан бұзылулар: аса жоғары сезімталдық реакциялары - дерматит, тері бөртпесі, экзема, есекжем, көп формалы экссудативті эритема, Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз, аллергия, анафилаксиялық және анафилактоидты реакциялар, беттің ісінуі. Кейбір жағдайларда панкреатит, ангионевроздық ісіну, көмейдің ісінуі, бронх түйілуі, эозинофилия, лейкопения және гематурия туралы хабарланған. Балалардағы жағымсыз реакциялар Өте жиі: • жөтел, мұрынның бітелуі, құсу Жиі: • ортаңғы отит, бас ауыруы, конъюнктивит, құлақтың ауыруы, ринорея, іштің ауыруы (іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсынуды қоса), диспепсия, жүрек айнуы Жиі емес: • құлақ жарғағы тарапынан бұзылулар, дерматит (аллергиялық және атопиялық дерматитті қоса) Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек: ҚР ДМ Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Клиникалық зерттеулер барысында және осельтамивир препаратын тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде хабарланған артық дозалану жағдайларының көпшілігі қандай да бір жағымсыз құбылыстармен қатар жүрмеген. Артық дозалану жағдайларында жағымсыз реакциялар «ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және бұл жағдайда қабылдануы тиіс шаралар» тармағында атап көрсетілген емдік дозаларда препаратты қолдану кезінде байқалған ЖР-мен туындау жиілігі бойынша ұқсас және салыстырмалы болды.

Препаратты енгізер алдында қосымша парақты толығымен оқып шығыңыз, себебі сол парақта Сіз үшін маңызды ақпарат қамтылған. Қосымша парақты сақтап қойыңыз. Сізге оны қайтадан оқу қажет болуы мүмкін. Қосымша сұрақтар туындаған жағдайда, емдеуші дәрігеріңізге немесе мейіргерге жүгініңіз. Қандай да бір жағымсыз реакциялар туындаған жағдайда, емдеуші дәрігеріңізге немесе мейіргерге жүгініңіз. Бұл ұсыным кез келген ықтимал жағымсыз реакцияларға, оның ішінде қосымша парақтың «ДП стандартты қолдану кезінде көрінетін жағымсыз реакциялардың сипаттамасы» бөлімінде аталмаған реакцияларға да қатысты. Арнайы ескертулер Психоневрологиялық бұзылулар Осельтамивир қабылдаған пациенттерде (негізінен балалар мен жасөспірімдерде) құрысулар мен делирий сияқты психоневрологиялық бұзылулар туралы хабарланды. Сирек жағдайларда бұл бұзылулар кездейсоқ жарақаттарға, ал өте сирек жағдайларда өліммен аяқталған жағдайға әкелді. Осындай психоневрологиялық бұзылулар осельтамивир алмаған, тұмауға шалдыққан пациенттерде де байқалады. Пациенттерді мінез-құлқындағы өзгерістерге мұқият мониторинг жүргізген жөн, емді жалғастыру қаупі мен пайдасы әрбір пациент үшін жеке бағалануы тиіс. Осельтамивир тек тұмау вирусынан туындаған ауруға қарсы тиімді. Осельтамивирдің басқа агенттер тудырған ауруларды емдеудегі тиімділігі туралы деректер жоқ. Қатарлас жүретін ауыр аурулар Ауруханаға жатқызу болжанатын, ауырлығы жеткілікті қатарлас ауруы бар немесе жағдайы тұрақсыз пациенттерде осельтамивирді қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер жоқ. Жүрек және тыныс алу ағзаларының аурулары Жүректің және/немесе тыныс алу ағзаларының созылмалы аурулары бар пациенттерде тұмауды емдеу немесе профилактикасы кезінде осельтамивирдің тиімділігі анықталмаған. Пациенттердің осы популяциясында асқынулардың туындау жиілігі осельтамивирмен емдеу тобындағы және плацебо тобындағы асқынумен салыстырылды. Осельтамивир NOBEL® препаратын қолдану вакцинацияның орнын алмастырушы болып табылмайды. Осельтамивир NOBEL® препаратын қолдану жыл сайын тұмауға қарсы вакцинация жүргізген кезде пациенттерді бағалауға әсер етпеуі тиіс. Тұмаудан қорғау Осельтамивир NOBEL препараты қолданылған уақытқа дейін ғана созылады. Препарат тұмауды емдеуге және профилактикасы үшін ғана және егер сенімді эпидемиологиялық деректер тұмау вирусының жалпы популяцияда таралатынын көрсетсе ғана қолданылуы керек. Тұмау вирусының айналымдағы штаммдарының осельтамивирге сезімталдығы айтарлықтай өзгеруі мүмкін. Осылайша, препаратты тағайындау кезінде айналымдағы вирустың осельтамивирге сезімталдығы туралы ең соңғы қолжетімді ақпаратты ескеру қажет. Натрий Препарат құрамында бір капсулаға 1 ммольден аз (23 мг) натрий бар, яғни іс жүзінде натрий жоқ. Жүктілік Осельтамивир NOBEL® препаратын жүктілік кезінде қолдану қажет болған жағдайда және тұмау вирусының айналымдағы штаммының қауіпсіздігі мен пайдасы, сондай-ақ патогендігі туралы қолда бар ақпаратты бағалағаннан кейін мүмкін болады. Бала емізу Бала емізу кезеңінде егер емізетін ана үшін күтілетін айқын пайда бала үшін қауіптен асып кетсе ғана осельтамивир қолданылады. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Осельтамивир NOBEL® препараты көлік құралын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Фармакологиялық және фармакокинетикалық зерттеулерге сәйкес клиникалық маңызды дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдылығы аз. Осельтамивир негізінен бауырда болатын эстеразалардың әсерінен белсенді метаболитке айналады. Эстеразалардың белсенді орталықтарымен байланысу үшін бәсекелестікке байланысты дәрілік өзара әрекеттесу әдеби дереккөздерде кеңінен көрсетілмеген. Осельтамивир мен оның белсенді метаболитінің плазма ақуыздарымен байланысуының төмен дәрежесі дәрілік заттардың ақуыздармен байланысынан ығысуына байланысты өзара әрекеттесуді болжауға негіз бермейді. In vitro зерттеулер көрсеткендей, не осельтамивир фосфаты да, не оның белсенді метаболиті де P450 цитохром жүйесінің полифункционалды оксидазалары үшін немесе глюкуронилтрансферазалар үшін қолайлы субстрат болып табылмайды. Пероральді контрацептивтермен өзара әрекеттесуге негіздер жоқ. Циметидин, Р450 цитохромы жүйесі изоферменттерінің спецификалық емес тежегіші және сілтілі типті препараттармен және катиондармен өзекшелік секреция процесінде бәсекелес, осельтамивир мен оның белсенді метаболитінің плазмалық концентрациясына әсер етпейді. Осельтамивир арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесу, оның негізгі метаболиті антацидтік дәрілермен бір мезгілде қабылдаған кезде анықталмады. Көптеген ұқсас препараттар үшін қауіпсіздік резервін, осельтамивирдің белсенді метаболитін (шумақтық сүзілу және анионды өзекшелік секреция) жою жолдарын, сондай-ақ жолдардың әрқайсысының шығару қабілетін ескере отырып, өзекшелік секреция үшін бәсекелестікке байланысты клиникалық маңызды дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдылығы аз. Осельтамивирді емдік әсер ету ауқымы тар препараттармен (мысалы, хлорпропамид, метотрексат, бутадион) сақтықпен біріктіріп қолдану қажет. Пробенецид осельтамивирдің белсенді метаболитінің AUC шамамен 2 есе жоғарылауына әкеледі (бүйректегі белсенді өзекшелік секрецияның төмендеуіне байланысты). Дегенмен, белсенді метаболиттің қауіпсіздік резервін ескере отырып, пробенецидпен бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Амоксициллинмен бір мезгілде қабылдау осельтамивир мен оның метаболиттерінің плазмалық концентрациясына әсер етпейді, бұл анионды өзекшелік секреция арқылы шығарылу үшін әлсіз бәсекелестікті көрсетеді. Кейбір жағдайларда МАЖ фазасында өзекшелерден бөлінетін зат - ганцикловирмен өзара әрекеттесу туралы хабарланды. Осельтамивирді бір мезгілде қабылдау кезінде (4 күн ішінде тәулігіне 2 рет 75 мг) және 900 мг аспириннің бір реттік дозасында осельтамивир фармакокинетикасы, оның белсенді метаболиті (осельтамивир карбоксилаты) және ацетилсалицил қышқылы параметрлерінде елеулі өзгерістер байқалмады. Парацетамолмен бір мезгілде қабылдау осельтамивир мен оның белсенді метаболитінің немесе парацетамолдың плазмалық концентрациясына әсер етпейді. Парацетамолмен, ацетилсалицил қышқылымен, циметидинмен, антацид дәрілермен (магний және алюминий гидроксиді, кальций карбонаты), римантадинмен немесе варфаринмен (варфаринде тұрақты, тұмау вирусын жұқтырмаған пациенттерде) бір мезгілде қабылдаған кезде осельтамивир немесе оның негізгі метаболиті арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер анықталған жоқ. АӨФ тежегіштері (эналаприл, каптоприл), тиазидті диуретиктер (бендрофлуметиазид), антибиотиктер (пенициллин, цефалоспориндер, азитромицин, эритромицин және доксициклин), гистаминдік Н2-рецепторларының блокаторлары (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторлар сияқты (пропранолол), ксантиндер (теофиллин), симпатомиметиктер (жалған эфедрин), апиындар (кодеин), кортикостероидтар, ингаляциялық бронхолитиктер және есірткілік емес анальгетиктер (ацетилсалицил қышқылы, ибупрофен және парацетамол) жиі қолданылатын препараттармен осельтамивирді қолданған кезде жағымсыз құбылыстардың сипаты немесе жиілігінің өзгеруі байқалмады.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25 °С-ден аспайтын температурада, құрғақ жерде сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!