Әсер ету механизмі
Эзетимиб - холестериннің (ХС) және ішектегі кейбір өсімдік стероидтерінің сіңуін селективті түрде тежейтін гиполипидемиялық дәрілердің жаңа класының түрі болып табылады.
Отрио препараты пероральді қабылдаған кезде тиімді.
Эзетимибтің әсер ету механизмі гиполипидемиялық дәрілердің басқа кластарының әсер ету механизмінен ерекшеленеді (мысалы, ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері (статиндер), өт қышқылдарының секвестранттары (шайырлар), фибраттар және өсімдік станолдары). Эзетимибтің молекулалық нысанасы ішекте холестерин мен фитостеролдардың сіңуіне жауап беретін Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1) стерол тасымалдаушысы болып табылады.
Эзетимиб жіңішке ішектің қылшықты жиегінде орналасқан және ХС ішектен бауырға түсуінің төмендеуіне әкеле отырып, ХС сіңуіне кедергі келтіреді, статиндер бауырдағы холестерин синтезін төмендетеді және бірге осы екі түрлі әсер ету механизмі холестерин деңгейінің қосымша төмендеуін қамтамасыз етеді.
Гиперхолестеринемиясы бар пациенттер енгізілген клиникалық зерттеуде эзетимиб плацебоға қарағанда ішекте ХС сіңірілуін 54% - ға төмендетті.
Фармакодинамикалық әсерлері
ХС сіңірілуін тежеуге қатысты эзетимибтің селективтілігін анықтау үшін клиникаға дейінгі зерттеулер сериясы жүргізілді. Эзетимиб [14C]-холестериннің сіңуін тежеді және триглицеридтердің, май қышқылдарының, өт қышқылдарының, прогестеронның, этинилэстрадиолдың немесе майда еритін А және D дәрумендерінің сіңуіне әсер етпеді.
Эпидемиологиялық зерттеулер көрсеткендей, жүрек-қантамыр аурулары мен өлім-жітім жалпы холестерин мен ТТЛП холестеринінің концентрациясымен пропорционалды байланысты және ТЖЛП холестеринінің концентрациясымен кері пропорционалды байланысты көрсетеді. Эзетимиб препаратын статиндермен қолдану жүректің ишемиялық ауруы және анамнезінде ЖКС бар пациенттерде жүрек-қантамыр оқиғаларының қаупін төмендету үшін тиімді.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Эзетимиб препаратының бақыланатын клиникалық зерттеулерінде монотерапия ретінде немесе гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде статиндермен біріктіріп эзетимиб жалпы холестерин (жалпы-ХС), тығыздығы төмен липопротеин холестерині (ХС-ТТЛП), аполипопротеин-В (Апо-В) және триглицеридтер (ТГ) деңгейін айтарлықтай төмендетті және тығыздығы жоғары липопротеин холестеринінің (ХС-ТЖЛП) деңгейін арттырды.
Бастапқы гиперхолестеринемия
Бұрын статиндермен монотерапия алған, бірақ ХС-ТТЛП нысаналы көрсеткішіне жетпеген гиперхолестеринемиясы бар пациенттердің қатысуымен клиникалық зерттеуде не 10 мг дозада эзетимиб препаратын, не бұрын басталған статиндермен жүргізілетін емге қосымша плацебо кездейсоқ түрде тағайындады.
Бастапқы деңгейде ХС-ТТЛП нысаналы деңгейіне жете алмаған статиндер алған пациенттер арасында эзетимиб тағайындалған пациенттер плацебо қабылдаған пациенттерге қарағанда зерттеудің соңғы нүктесінде ХС-ТТЛП нысаналы деңгейіне қол жеткізді.ТТЛП холестеринінің тиісті төмендеуі айтарлықтай өзгерді (плацебоға қарағанда эзетимиб препараты үшін сәйкесінше 25% және 4%). Бұдан басқа, бұрын басталған статиндермен емдеуге қосылған эзетимиб жалпы-ХС, Апо-B және ТГ деңгейлерін едәуір төмендетіп, плацебомен салыстырғанда ХС-ТЖЛП деңгейін арттырды. Статиндермен емдеуге қосылған эзетимиб немесе плацебо бастапқы деңгеймен салыстырғанда С-реактивті ақуыздың орташа концентрациясын тиісінше 10% - ға және 0% - ға төмендетті.
Бастапқы гиперхолестеринемиясы бар пациенттердің қатысуымен екі клиникалық зерттеулерде 10 мг дозадағы эзетимиб препараты плацебомен салыстырғанда жалпы ХС, ХС-ТТЛП, Апо-В және ТГ деңгейін айтарлықтай төмендетті және ХС-ТЖЛП деңгейін арттырды. Сонымен қатар, эзетимиб препараты плазмадағы майда еритін A, D және E дәрумендерінің концентрациясына әсер етпеді, протромбиндік уақытқа әсер етпеді және басқа гиполипидемиялық дәрілер сияқты бүйрекүсті безінің қыртысында стероидты гормондардың өндірісіне теріс әсер етпеді.
Клиникалық зерттеуде гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар пациенттер 2 жыл бойы 80 мг симвастатинмен немесе симвастатинмен 80 мг біріктіріп 10 мг эзетимиб алу үшін рандомизацияланды. Зерттеудің негізгі мақсаты симвастатин монотерапиясымен салыстырғанда күретамырдың интима-медиа (ТИМ) қалыңдығына эзетимиб / симвастатиннің біріктірілген емнің әсерін зерттеу болды. Бұл суррогат маркерінің жүрек-қантамыр аурулары мен өлім-жітімге әсері әлі анықталған жоқ.
Бастапқы соңғы нүкте - күретамырдың барлық 6 сегментінің ТИМ - ның орташа мәні екі емдеу тобының арасында айтарлықтай ерекшеленбеді, В-режимде жүргізілген ультрадыбыстық зерттеу арқылы өлшенеді. Монотерапия ретінде 10 мг эзетимибті 80 мг симвастатинмен немесе 80 мг симвастатинмен бірге пайдаланған кезде интима-медиальді қалыңдау тиісінше 2 жыл зерттеу ішінде 0,0111 мм және 0,0058 мм ұлғайды.
10 мг дозадағы эзетимиб 80 мг симвастатинмен үйлесімде ХС-ТТЛП, жалпы ХС, Апо В және ТГ деңгейін 80 мг симвастатинге қарағанда едәуір төмендетеді. ТЖЛП-дің пайыздық өсуі екі емдеу тобы үшін бірдей болды. 10 мг эзетимибті 80 мг симвастатинмен бірге қабылдау кезінде хабарланған жағымсыз реакциялар белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес келді.
Жүрек-қан тамырлары ауруларының профилактикасы
Емдеуге жатқызудан кейін 10 күн ішінде жедел коронарлық синдромы (ЖКС; немесе жедел миокард инфарктісі [ЖМИ] немесе тұрақты емес стенокардиясы [ТЕС]) бар пациенттердің қатысуымен өткізілген тиімділікті халықаралық клиникалық зерттеу. Пациенттер гиполипидемиялық ем, немесе ≤ 2,6 ммоль/л (≤ 100 мг/дл) алмаған болса, гиполипидемиялық ем алған болса,ЖКС көрінісі кезінде оларда ХС ТТЛП≤ 3,2 ммоль/л (≤ 125 мг/дл) деңгейі болды. Барлық пациенттер 1: 1 қатынасында не 10/40 мг эзетимиб / симвастатин қабылдауға, не 40 мг симвастатин монотерапиясына рандомизацияланды және орта есеппен 6,0 жыл байқалды.
Пациенттердің орташа жасы 63,6 жасты құрады; 76% ер адамдар, 84% еуропалықтар болды және 27% қант диабетімен ауырды. Зерттеуге қосу кезінде ХС-ТТЛП деңгейінің орташа мәні гиполипидемиялық ем қабылдаған адамдар үшін 2,1 ммоль / л (80 мг / дл) және бұрын гиполипидемиялық ем алмаған адамдар үшін 2,6 ммоль / л (101 мг / дл) құрады. Емдеуге жатқызылғанға дейін ЖКС квалификацияланған оқиғасына байланысты пациенттердің 34% - ы статиндермен ем алды. Бір жылдан кейін емді жалғастырған пациенттер үшін ХС-ТТЛП орташа деңгейі эзетимиб / симвастатин тобында 1,4 ммоль / л (53,2 мг / дл) және симвастатинмен монотерапия тобында 1,8 ммоль / л (69,9 мг / дл) құрады. Липидтер деңгейінің мәндері әдетте зерттелетін емді қабылдауды жалғастырған пациенттерде алынды.
Бастапқы соңғы нүкте жүрек-қантамыр өлімінің, өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі, құжатталған тұрақты емес стенокардияға байланысты ауруханаға жатқызу немесе пациенттің клиникалық зерттеуге қатысуы басталғаннан кейін кемінде 30 күн өткен соң аяқталған коронарлық реваскуляризацияның кез-келген емшарасы және өлімге әкелмейтін инсульт ретінде анықталған ауыр коронарлық оқиғалардың үйлесімі болды. Зерттеу көрсеткендей, эзетимиб/ симвастатин біріктірілімімен емдеу симвастатин монотерапиясымен салыстырғанда жүрек-қантамыр өлімі, ЖКС және өлімге әкелмейтін инсульт сияқты бастапқы соңғы нүктенің комбинациясын құрайтын оқиғаларды төмендетуде қосымша пайда әкелді (салыстырмалы қауіптің төмендеуі 6,4%, p = 0,016).
Инсульттің пайда болуы екі топта да байқалды, алайда эзетимиб/симвастатин тобында симвастатин монотерапиясымен салыстырғанда геморрагиялық инсульт жиілігінің шамалы өсуі байқалды (2 кестені қараңыз). Ұзақ мерзімді нәтижелерді зерттеуде эзетимибті күшті статиндермен бір мезгілде қолданғанда геморрагиялық инсульт қаупі зерттелмеген.
Эзетимибтің/симвастатиннің емдік әсері жынысы, жасы, нәсілі, анамнезінде қант диабеті, қан липидтерінің бастапқы деңгейі, статиндермен алдыңғы ем, инсульт және гипертензияны қоса алғанда, көптеген қосалқы топтарда алынған жалпы нәтижелерге сәйкес келді.
Бүйректің созылмалы ауруы кезіндегі ауыр тамырлық оқиғалардың профилактикасы
Созылмалы бүйрек ауруы бар пациенттердің қатысуымен клиникалық зерттеу жүргізілді, олардың үштен бірі зерттеудің басында диализде болды. Пациенттердің бір бөлігіне 20 мг симвастатинмен 10 мг эетимибтің бекітілген дозаларының және плацебо пациенттерінің бір бөлігінің біріктірілімі тағайындалды және бақылау орташа есеппен 4,9 жылға созылды. Пациенттердің орташа жасы 62 жасты құрады; 72% еуропеодты нәсіл болған 63% ер адамдар болды және 23% қант диабетімен ауырды. Диализде болмаған пациенттер үшін шумақтық сүзгіштің орташа есептік жылдамдығы (еШСЖ) 26,5 мл / мин / 1,73 м 2 құрады. Липидтер деңгейі бойынша қосу критерийлері жоқ. Бастапқы деңгейдегі ХС-ТТЛП орташа мәні 2,8 ммоль / л (108 мг / дл) құрады. Бір жылдан кейін, тіпті зерттелетін препараттарды қабылдамаған пациенттерде де ХС-ТТЛП деңгейі тек симвастатинді 20 мг қабылдағанда плацебоға қарағанда 26% - ға және 20 мг симвастатинмен үйлескенде 10 мг эзетимиб қабылдағанда 38% - ға төмендеді.
Хаттамада көрсетілген бастапқы салыстырмалы талдау ретінде бастапқы эзетимиб / симвастатин немесе плацебо тобына рандомизацияланған пациенттерде ғана өлмейтін немесе жүрек өлімі, инсульт немесе реваскуляризация емшарасы ретінде айқындалған негізгі қантамыр оқиғаларына немесе ЖКС-ға талдау жүргізілді. Екінші талдау эзетимиб / симвастатин немесе плацебо қабылдау үшін рандомизацияланған (зерттеудің бастапқы деңгейінде немесе 1 жылдан кейін) бүкіл когорт үшін талданған сол біріктірілген соңғы нүктені, сондай-ақ осы біріктірілген соңғы нүктенің компоненттерін қамтыды.
Бастапқы соңғы нүктелерді талдау эзетимиб / симвастатин қауіпті 16% (p = 0,001) салыстырмалы түрде төмендетумен ауыр тамырлы оқиғалардың қаупін едәуір төмендететінін көрсетті.
Алайда, зерттеудің бұл дизайны созылмалы бүйрек ауруы бар пациенттерде ауыр тамырлы оқиғалар қаупін едәуір төмендету үшін монокомпонентті эзетимибтің тиімділігіне қосқан үлесін ескермеді.
Эзетимиб / симвастатин өлім-жітімсіз миокард инфарктісі және жүрек өлімі кезінде эзетимибтің / симвастатиннің пайдасына шамалы сандық айырмашылықтармен инсульт пен реваскуляризация қаупін едәуір төмендетті.
Эзетимиб/симвастатин көмегімен қол жеткізілген ТТЛП холестеринінің абсолюттік төмендеуі ХС-ТТЛП (<2,5 ммоль / л) бастапқы деңгейі неғұрлым төмен пациенттерде және диализде бастапқы деңгейде болатын пациенттерде басқа пациенттерге қарағанда төмен болды және осы топтардағы қауіптің тиісті төмендеуі төмен болды.
Гомозиготалы отбасылық гиперхолестеринемия (ГоОГХ)
Клиникалық зерттеуге ТТЛП қатарлас аферезімен немесе онсыз аторвастатин немесе симвастатин (40 мг) алған ГоОГХ клиникалық және/немесе генотиптік диагнозы бар пациенттер енгізілді. Эзетимибті аторвастатинмен (40 немесе 80 мг) немесе симвастатинмен (40 немесе 80 мг) бірге қолдану симвастатин немесе аторвастатинмен монотерапия дозасын 40-тан 80 мг-ға дейін арттырумен салыстырғанда ТТЛП холестерин деңгейін 15% - ға айтарлықтай төмендетті.
Гомозиготалы ситостеролемия (фитостеролемия)
Жүргізілген клиникалық зерттеуде гомозиготалы ситостеролемиясы бар пациенттер эзетемиб тобына 10 мг немесе плацебо рандомизацияланды. Кейбір пациенттер емдеудің басқа түрлерін (мысалы, статиндер, шайырлар) алды. Эзетимиб екі негізгі өсімдік стеролының, ситостеролдың және кампестериннің құрамын бастапқы деңгеймен салыстырғанда сәйкесінше 21% және 24% - ға азайтты. Ситостеролдың азаюының осы популяциядағы ауру мен өлімге әсері белгісіз.
Аорта стенозы
Аорта стенозын емдеуге арналған симвастатин мен эзетимибтің клиникалық зерттеуі 4,4 жылға созылды және аорта шыңының допплер өлшеуімен расталған асимптоматикалық АС бар пациенттерде жүргізілді, ағынның жылдамдығы 2,5-тен 4,0 м / с-қа дейін болды. Зерттеуге атеросклероздық жүрек-қантамыр ауруларының қаупін азайту үшін статиндермен емдеуді қажет етпейтін пациенттер ғана кірді. Пациенттер плацебо қабылдау немесе бір мезгілде күніне 10 мг эзетимиб пен 40 мг симвастатин қабылдау үшін 1:1 қатынасында рандомизацияланды.
Жүргізілген зерттеуге сәйкес, плацебо10/40 мг эзетимибпен / симвастатинмен салыстырғанда коронарлық оқиғалардың пайда болу қаупін айтарлықтай төмендетпеді.
Обыр эзетимиб / симвастатин тобында жиі кездеседі. Бұл бақылаудың клиникалық маңыздылығы күмән тудырады, өйткені үлкен зерттеуде қатерлі ісік ауруы бар пациенттердің жалпы саны әр түрлі болған жоқ. Сонымен қатар, басқа зерттеуде кез-келген жаңа қатерлі жаңа түзілімі бар пациенттердің жалпы саны да айтарлықтай ерекшеленбеді.
Балалар
Клиникалық зерттеуге 6 жастан 10 жасқа дейінгі (орташа жасы 8,3 жас) гетерозиготалы отбасылық (геОСХСГ) немесе 3,74 және 9,92 ммоль / л аралығындағы бастапқы ТТЛП холестерині бар отбасылық емес гиперхолестеринемияға шалдыққан пациенттер қатысты. Пациенттер не 10 мг дозада эзетимиб препаратын, не 12 апта бойы плацебо қабылдау үшін рандомизацияланған. 12-ші аптада эзетимиб препараты плацебоға қарағанда жалпы-ХС, ХС-ТТЛП, Апо-B және ХС - ТЖЛП деңгейлерін айтарлықтай төмендетті. Емдеудің екі тобының нәтижелері ТГ және ХС-ТЖЛП үшін ұқсас болды.
Клиникалық зерттеулерде ХС - ТТЛП бастапқы деңгейі 4,1 - ден 10,4 ммоль / л гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы (геОСХСГ) бар 10-нан 17 жасқа дейінгі ұлдар (Таннер-II және одан жоғары жыныстық жетілу сатысы) және постменархедағы қыздар (орташа жасы 14,2 жас) симвастатинмен (10, 20 немесе 40 мг) біріктіріп 10 мг эзетимиб қабылдауға немесе симвастатинмен монотерапияға (10, 20 немесе 40 мг) 6 апта бойы, кейінгі 27 апта ішінде монотерапияда эзетимиб пен 40 мг симвастатин немесе 40 мг симвастатин біріктірілімдері мен қосымша 20 апта ішінде эзетимиб пен симвастатин біріктірілімдерін (10 мг, 20 мг немесе 40 мг) ашық қолдану үшін кездейсоқ түрде рандомизацияланды.
Препаратты қолданудың 6-шы аптасында эзетимибті симвастатинмен (барлық дозалар) бірге қолдану симвастатинмен монотерапиямен салыстырғанда (барлық дозалар) жалпы ХС, ХС-ТЖЛП, Апо B және ТЖЛП емес құрамын айтарлықтай төмендеткені көрсетілді. Емдеудің екі тобының нәтижелері ТГ және ХС-ТЖЛП үшін ұқсас болды. 33-ші аптада нәтижелер 6-шы аптадағы нәтижелерге сәйкес келді және эзетимиб пен 40 мг симвастатин қабылдаған пациенттердің едәуір көп саны 40 мг симвастатин тобымен салыстырғанда ХС-ТТЛП үшін идеалды мақсатқа жетті. 53-ші аптада, ашық қолданудың соңында липидті параметрлерге әсер ету сақталды.
Эзетимибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі 10-нан 17 жасқа дейінгі балаларда тәулігіне 40 мг жоғары дозаларда симвастатинмен бір мезгілде қолдану кезінде зерттелмеген. 10 жасқа дейінгі балаларда симвастатинмен бір мезгілде қолданғанда эзетимибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Ересек жастағы аурушаңдық пен өлім-жітімді төмендету үшін 17 жасқа дейінгі пациенттерде эзетимиб препаратымен емдеудің ұзақ мерзімді тиімділігі зерттелмеген.
