Пазопаниб-Виста таблетки 200 мг

Пазопаниб-Виста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 200 мг Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді зат: 216.70 мг пазопаниб гидрохлориді (200.00 мг пазопанибке баламалы) қосымша заттар: Микрокристалды целлюлоза (E460), натрий крахмалы гликоляты (А типі), повидон (E1201), магний стеараты (E470b) үлбірлі жабын: гипромеллоза (E464), титанның қостотығы (Е171), макрогол 400 (E1521), темірдің қызыл тотығы (E172), полисорбат 80 (E433) Пазопаниб-Виста, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 400 мг Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді зат: 433.40 мг пазопаниб гидрохлориді (400.00 мг пазопанибке баламалы) қосымша заттар: Микрокристалды целлюлоза (E460), натрий крахмалы гликоляты (А типі), повидон (E1201), магний стеараты (E470b), үлбірлі жабын: гипромеллоза (E464), титанның қостотығы (Е171), макрогол 400 (E1521), полисорбат 80 (E433) Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы 200 мг доза: Капсула тәрізді, бір жағында «200» өрнегі бар, қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. 400 мг доза: Капсула тәрізді, бір жағында «400» өрнегі бар, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Бүйрек-жасушалық обыр (БЖО) • бірінші желідегі препарат ретінде таралып кеткен бүйрек-жасушалық обыры бар ересек пациенттерді және аурудың үдеуімен байланысты алдын ала цитокиндік ем қабылдаған пациенттерді емдеу Жұмсақ тіндер саркомасы (ЖТС) • (нео) адъювантты ем басталған соң 12 ай ішінде аурудың үдеуі білінген таралып кеткен жұмсақ тіндер саркомасының селективті қосалқы типтері бар ересек пациенттерді немесе жұмсақ тіндердің метастаздық саркомасы себебімен алдын ала стандартты химиялық ем қабылдаған ересек пациенттерді емдеу. Тиімділігі мен қауіпсіздігі тек ЖТС ісіктерінің кейбір гистологиялық қосалқы типтері үшін ғана анықталған.

Әсер ету механизмі Пазопаниб 1, 2 және 3 (VEGFR) эндотелийлік өсу факторының тамырлық рецепторларының, альфа және бета тромбоциттерінің өсу факторы рецепторының (PDGFR-α және PDGFR-β), тиісінше, 10, 30, 47, 71, 84 және 74 нмоль IC50 мәндерімен жасушалық өсу факторы рецепторының (с-KIT) пероральді қуатты көп нысаналы тирозинкиназа тежегіші түрінде болады. Клиникаға дейінгі зерттеулерде пазопаниб дозаларына қарай лигандтар тудырған жасушалардағы VEGFR-2, c-Kit және PDGFR-β рецепторларының аутофосфорлануын тежеді. In vivo пазопаниб тышқандар өкпесінде VEGF тудырған VEGFR-2 фосфорлануын, әртүрлі жануарлардағы ангиогенезді және тышқандарда адамдағы тәрізді кейбір ісік ксенотрансплантаттарының өсуін тежейді. Фармакогеномикасы Пазопаниб монотерапия түрінде немесе басқа препараттармен біріктірілімде қолданылған 31 клиникалық зерттеу деректеріне жасалған фармакогенетикалық мета-талдау деректері бойынша HLA-B57:01 аллель бар пациенттердің 19%-да және ондай аллель жоқ пациенттердің 10%-да ҚЖШ 5 еседен көп жоғары АЛТ (Ұлттық обырды зерттеу институтының жалпы уыттылық критерийлерінің шкаласы бойынша 3 дәрежесі) аталды. Осы деректер жинағында 133/2235 (6%) пациентте HLA-B57:01 аллель болды (4.4 бөлімін қараңыз). Клиникалық зерттеулер Бүйрек-жасушалық обыр (БЖО) БЖО кезіндегі пазопаниб қауіпсіздігі мен тиімділігі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын көп орталықтық зерттеуде бағаланды. Жергілікті таралған және/немесе метастаздық БЖО бар пациенттер (N = 435) ерікті тәртіппен күніне бір рет 800 мг пазопаниб немесе плацебо алу үшін бөлінді. Зерттеудің басты мақсаты аурудың үдеуі жоқ тіршілік қабілетіне (АҮжТ) қатысты екі емдеу сызбасына бағалау мен салыстыру жүргізу, ал негізгі екінші соңғы нүкте жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) болды. Басқа мақсаттар клиникалық жауаптың жалпы жиілігіне және емдеуге реакцияның ұзақтығына бағалау жүргізуді көздеді. Зерттеуге барлығы 435 пациент қатысты, оның ішінде 233 пациент бұрын ешқандай емдеуден өтпеген, ал 202-сі бұрын 2 интерлейкин немесе α-интерферонға негізделген ем қабылдаған екінші желідегі пациенттер болды. Тиімділік көрсеткіші (ECOG) пазопаниб және плацебо топтарында ұқсас болды (ECOG 0: 41% қарсы 42%, ECOG 1: 59% қарсы 58%). Пациенттердің көпшілігінде MSKCC (Мемориалдық Слоан-Кеттеринг онкологиялық орталығы) / Мотцер болжамының қолайлы (39%) немесе аралықтық (54%) факторлары байқалды. Пациенттердің бәрінде таза немесе көбінесе таза жасушалық гистология болды. Барлық пациенттің жартысына жуығында ауруға 3 және одан көп ағза шалдыққан, ал көптеген пациенттерде емдеудің бастапқы сатысында өкпеде (74%) және/немесе лимфа түйіндерінде (54%) метастаздар болды. Екі топта да бұрын ешқандай емдеуден өтпеген және осыған дейін цитокинмен емделген пациенттер ұқсас пропорцияда болды (пазопаниб тобында 53% және 47%, плацебо тобында 54% және 46%). Цитокин алған қосалқы топта пациенттердің көпшілігі (75%) интерферон негізінде ем қабылдады. Әр топта ұқсас пропорцияда бұрын нефрэктомия жасалған (пазопаниб және плацебо топтарында, тиісінше, 89% және 88%) және/немесе радиоемнен өткен (пазопаниб және плацебо топтарында, тиісінше, 22% және 15%) пациенттер болды. АҮжТ алғашқы соңғы нүктесін бастапқы талдау зерттеудің барлық қатысушысын (бұрын ешқандай емдеуден өтпеген және цитокинмен емделген) тәуелсіз радиологиялық тексеруден өткізу арқылы ауруды бағалауға негізделген. 4 кесте Тәуелсіз бағалауға сай БЖО кезіндегі тиімділігінің жалпы нәтижелері (VEG105192) Соңғы нүктелер/зерттелетін қауым — Пазопаниб — Плацебо — ҚҚ (95% СА) — Р-мәні (бір жақты) АҮжТ Жалпы* ITT Медиана (айлар) N = 290 9,2 — N = 145 4,2 — 0,46 (0,34, 0,62) — < 0,0000001 Жауап жиілігі % (95% СА) — N = 290 30 (25,1,35,6) — N = 145 3 (0,5, 6,4) — — — < 0,001 ҚҚ = қауіптер қатынасы; ITT = «тағайындалған емдеуге байланысты»; АҮжТ = аурудың үдеуі жоқ тіршілік қабілеті. * — бұрын емдеуден өтпеген және бұрын цитокиндермен емделген пациенттер қауымдары. 1 сурет Жалпы қауым үшін тәуелсіз бағалауға сай аурудың үдеуі жоқ тіршілік қабілетіне тән Каплан-Майер қисығы (бұрын емдеуден өтпеген және бұрын цитокиндермен емделген пациенттер қауымдары) (VEG105192) ось x; айлар, ось y; аурудың үдеуі жоқ бөлігі,Пазопаниб ——— (N = 290) Медиана 9,2 ай;Плацебо -------- (N = 145) Медиана 4,2 ай;қауіптер қатынасы = 0,46, 95% СА (0,34, 0,62), P < 0,0000001 2 сурет Бұрын емдеуден өтпеген пациенттер қауымы үшін аурудың үдеуі жоқ тіршілік қабілетіне тән Каплан-Майер қисығы (VEG105192) ось x; айлар, ось y; аурудың үдеуі жоқ бөлігі,Пазопаниб ——— (N = 155) Медиана 11,1 ай;Плацебо -------- (N = 78) Медиана 2,8 ай;қауіптер қатынасы = 0,40, 95% СА (0,27, 0,60), P < 0,0000001 3 сурет Бұрын цитокиндермен емделген пациенттер қауымы үшін аурудың үдеуі жоқ тіршілік қабілетіне тән Каплан-Майер қисығы (VEG105192) ось x; айлар, ось y; аурудың үдеуі жоқ бөлігі,Пазопаниб ——— (N = 135) Медиана 7,4 ай;Плацебо -------- (N = 67) Медиана 4,2 ай;қауіптер қатынасы = 0,54, 95% СА (0,35, 0,84), P < 0,001 Ем дарыған пациенттер үшін, тәуелсіз шолу бойынша, реакцияға дейінгі орташа уақыт 11,9 аптаға, ал орташа ұзақтығы 58,7 аптаға созылды (VEG105192). Орташа жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ), тіршілік қабілетін түпкілікті талдау хаттамасының деректері бойынша, пазопаниб және плацебо топтарына ерікті түрде іріктелген пациенттер үшін, тиісінше, 22,9 айға және 20,5 айға созылды [ҚҚ = 0,91 (95% СА: 0,71, 1,16; р = 0,224)]. ЖТ нәтижелерінің араласып кетуі ықтималды, өйткені плацебо тобындағы пациенттердің 54%-ы аурудың үдеуінен кейін зерттеудің қосымша бөлігінде пазопанибті де қабылдады. Плацебо тобындағы пациенттердің алпыс алты пайызы, пазопаниб тобындағы 30%-мен салыстырғанда, емдеуді зерттеу аяқталған соң қабылдады. EORTC QLQ-C30 және EuroQoL EQ-5D сауалнамалары қолданылған жаһандық өмір сапасы көрсеткішіне қатысты зерттелетін топтар арасында статистикалық айырмашылық байқалмады. Жергілікті қайталамалы немесе метастаздық ашық реңді-жасушалы бүйрек-жасушалық обыры бар 225 пациенттің қатысуымен 2 фазадағы зерттеуде, тәуелсіз шолу бойынша, объективті оң клиникалық жауап пайызы 35%, ал орташа реакция ұзақтығы 68 апта болды. Орташа АҮжТ 11,9 айға созылды. Пазопанибпен емдеу кезіндегі қауіпсіздігі, тиімділігі және өмір сүру сапасы, сунитинибпен салыстырғанда, III фазаның қатарлас топтарымен тиімділігі аз болмайтын рандомизацияланған ашық зерттеуде (VEG108844) бағаланды. VEG108844 зерттеуінде бұрын жүйелі ем қабылдамаған жергілікті таралған және/немесе метастаздық БЖО бар пациенттер (N = 1110) ерікті түрде ұзақ уақыт тәулігіне бір рет 800 мг пазопаниб немесе 6 апталық циклдармен (4 апта емделу, одан кейін 2 апта үзіліспен) тәулігіне бір рет 50 мг сунитиниб қабылдау үшін бөлінді. Аталған зерттеудің негізгі мақсаты пазопанибпен ем қабылдаған пациенттерді сунитиниб алғандармен АүжТ тұрғысынан салыстыру және бағалау жүргізу болды. Демографиялық сипаттамалар екі топта да бірдей болды. Ауру сипаттамалары бастапқы диагностикалау және скринингтеу кезінде емдеу сызбалары арасында біркелкі бөлінді, пациенттердің көпшілігінде ашық реңді жасушалық гистология және IV сатыдағы ауру болды. VEG108844 зерттеуі АҮжТ алғашқы соңғы нүктесіне жетті және пазопаниб тиімділігінің сунитинибтен кем түспейтіні дәледенді, өйткені қауіп қатынасы ретіндегі 95% СА жоғарғы шегі хаттамада көрсетілген 1,25 аз тиімділігінің болмау шегінен азырақ болды. Жалпы тиімділігінің нәтижелері 5 кестеде берілген. 5 кесте Тиімділігі бойынша жалпы нәтижелер (VEG108844) Соңғы нүкте — Пазопаниб N = 557 — Сунитиниб N = 553 — ҚҚ (95% СА) АҮжТ Жалпы Медиана (айлар) (95% СА) — 8,4(8,3, 10,9) — 9,5(8,3, 11,0) — 1,047(0,898, 1,220) Жалпы тіршілік қабілеті Медиана (айлар) (95% СА) — 28,3(26,0, 35,5) — 29,1(25,4, 33,1) — 0,915a(0,786, 1,065) ҚҚ = қауіптер қатынасы; ҮТҚ = үдеусіз тіршілік қабілеті; a P-мәні = 0,245 (2 жақты) 4 кесте Жалпы қауым үшін, тәуелсіз бағалауға сай, аурудың үдеуі жоқ тіршілік қабілетіне тән Каплан-Майер қисығы (VEG108844) Время с момента рандомизации (месяцы) - Рандомизация сәтінен бастап уақыт (айлар) АҮжТ бойынша қосалқы топтарды талдау 20 демографиялық және болжамдық факторға сәйкес жасалды. Барлық қосалқы топтар үшін 95% сенім аралықтары 1 мәніне тең қауіп қатынасын қамтыды. Көрсетілген 20 қосалқы топтың ең аз үшеуінде қауіп қатынасын нүктелі бағалау 1,25 мәнінен асып кетті; яғни, бұрын нефрэктомия жасалмаған пациенттерде (n = 186, ҚҚ = 1,403, 95% СА (0,955, 2,061)), базалық ЛДГ көрсеткіші ҚЖШ 1,5 есе көп жоғары (n = 68, ҚҚ = 1,72, 95% СА (0,943, 3,139)), және MSKCC: жоғары қауіп (n = 119, ҚҚ = 1,472, 95% СА (0,937, 2,313)). Жұмсақ тіндер саркомасы (ЖТС) ЖТС кезіндегі пазопаниб тиімділігі мен қауіпсіздігі III фазадағы негізгі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын көп орталықтық зерттеуде (VEG110727) бағаланды. Таралып кеткен ЖТС бар барлығы 369 пациент күніне бір рет 800 мг пазопаниб немесе плацебо алу үшін бөлінді. Тек белгілі бір ЖТС гистологиялық қосалқы типтері бар пациенттердің ғана зерттеуге жіберілуі маңызды, сондықтан пазопаниб тиімділігі және қауіпсіздігін тек белгілі бір ЖТС қосалқы топтарында ғана қарастыруға болады, ал пазопанибпен емдеу тек ЖТС қосалқы типтерімен шектелуі тиіс. Зерттеуге ісіктердің келесі түрлері жіберілді: Фибробластты (ересектердегі фибросаркома, миксофибросаркома, эпителиоидты жасушалардан склероздаушы фибросаркома, қатерлі солитарлы фиброздық ісіктер), фиброзды гистиоцитарлы деп аталатын ісіктер (плеоморфты қатерлі фиброзды гистиоцитоксантома [ҚФГ], алып жасушалы ҚФГ, қабынулы ҚФГ), лейомиосаркома, гломустың, қаңқа бұлшықеттерінің (плеоморфты және альвеолярлы рабдомиосаркома), тамырлық (эпителиоидты жасушалардан гемангиоэндотелиома, ангиосаркома), дифференциялануы белгісіз қатерлі ісігі (жұмсақ тіндердің синовиальді, эпителоидты, альвеолярлы, ашық реңді-жасушалы, десмоплазиялық ұсақ дөңгелек жасушалы, бүйректен тыс таяқша тәрізді, қатерлі мезенхимома, эпителиоидты жасушалардан тамыр маңындағы, интимальді саркома), шеткері жүйке қабығының қатерлі ісіктері, басқаша көрсетілімі жоқ (БКЖ) жұмсақ тіндердің дифференцияланбаған саркомасы және саркомалардың басқа түрлері (зерттеуге қосылғандар болып көрсетілмеген). Зерттеуге ісіктердің келесі түрлері жіберілмеді: Адипоцитті саркома (барлық қосалқы түрлері), альвеолярлы немесе плеоморфты емес барлық рабдомиосаркомалар, хондросаркома, остеогенді саркома, Юинг ісігі /тұрпайы нейроэктодермалық ісік (ТНЭІ), АІСІ, дермофиброматозды дөңбек саркомалар, қабындыратын миофибробласты саркомалар, қатерлі мезотелиома және жатырдың аралас мезодермалық ісіктері. Адипоцитті саркома бар пациенттердің III фазадағы негізгі зерттеуге қатысудан шеттелгенін атап өту керек, өйткені II фазаның (VEG20002) алдын ала зерттеуінде пазопанибті адипоцитті ісікті емдеуге қолдану кезінде байқалған әсері (12 аптадағы АҮжТ) әріқарай клиникалық сынақтар өткізуге мүмкіндік беретін алдын ала белгіленген нормаға сәйкес келмеді. VEG110727 зерттеуіне қосылудың басқа шешуші критерийлері: жоғары немесе орташа дәрежедегі қатерлі ЖТС гистологиялық расталуы және метастаздық аурудан 6 ай емделу кезіндегі аурудың үдеуі немесе (нео)-/адъювантты емнің 12 айы ішінде аурудың қайталануы. Қатысушылардың тоқсан сегіз пайызы (98%) осыған дейін доксорубицин, 70%-ы ифосфамид алды, ал қатысушылардың 65%-ы зерттеуге қатысуға тіркелуге дейін, кем дегенде, үш немесе одан көп химиялық ем препараттарын қабылдады. Пациенттер бастапқы сатыдағы ДДҰ жалпы жағдай көрсеткіштері (ДДҰ ЖЖК) бойынша (0 немесе 1) және үдемелі аурудан бұрын жүйелі емдеу желілерінің санына қарай (2+ қарсы 0 немесе 1) бөлінді. Әр емдеу тобында, бұрынғы жүйелі емнің 0 немесе 1 желілерімен салыстырғанда (плацебо және пазопанибпен емдеу сызбасы үшін, тиісінше, 42% және 45%), үдемелі аурудан бұрынғы жүйелі емдеудің 2+ желісіне қатысушылардың сәл көбірек үлесі (плацебо және пазопанибпен емдеу сызбасы үшін, тиісінше, 58% және 55%) қатысты. Қатысушыларды одан әрі қадағалаудың орташа ұзақтығы (ерікті түрде бөлінген күннен бастап соңғы байланыс немесе өлім болған күнге дейінгі кезең болып айқындалған) екі емдеу сызбасында ұқсас болды (плацебо үшін 9,36 ай [0,69-ден 23,0 дейінгі шекте] және пазопаниб үшін 10,04 ай [0,2-ден 24,3 дейінгі шекте]. Зерттеудің бастапқы мақсаты аурудың үдеуі жоқ тіршілік қабілеті болды (тәуелсіз радиологиялық тексеруге сай бағаланатын АҮжТ); екінші соңғы нүктелері жалпы тіршілік қабілетін (ЖТ), емдеуге реакцияның жалпы жиілігін және реакция ұзақтығын қамтыды. 6 кесте. Тәуелсіз бағалауға сай, ЖТС кезіндегі тиімділігінің жалпы нәтижелері (VEG110727) Соңғы нүктелер/зерттелетін қауым — Пазопаниб — Плацебо — ҚҚ (95% СА) — Р-мәні(екі жақты) АҮжТ Жалпы ITT Медиана (апталар) — N =24620,0 — N =1237,0 — 0,35 (0,26, 0,48) — < 0,001 Лейомиосаркома Медиана (апталар) — N =10920,1 — N = 498,1 — 0,37 (0,23, 0,60) — < 0,001 Синовиальді саркома қосалқы топтары Медиана (апталар) — N = 2517,9 — N = 134,1 — 0,43 (0,19, 0,98) — 0,005 «Басқа ЖТС» қосалқы топтары Медиана (апталар) — N = 11220,1 — N = 614,3 — 0,39 (0,25, 0,60) — < 0,001 ЖТ Жалпы ITT Медиана (айлар) — N = 24612,6 — N = 12310,7 — 0,87 (0,67, 1,12) — 0,256 Лейомиосаркома Медиана (айлар) — N = 10916,7 — N = 4914,1 — 0,84 (0,56, 1,26) — 0,363 Синовиальді саркома қосалқы топтары * Медиана (айлар) — N = 258,7 — N = 1321,6 — 1,62 (0,79, 3,33) — 0,115 «Басқа ЖТС» қосалқы топтары Медиана (айлар) — N = 11210,3 — N = 619,5 — 0,84 (0,59, 1,21) — 0,325 Жауап жиілігі (ТЖ + ЖЖ) % (95% СА) Жауап ұзақтығы Медиана (апталар) (95% СА) — 4 (2,3, 7,9) 38,9 (16,7, 40,0) — 0 (0,0, 3,0) ҚҚ = қауіптер қатынасы; ITT = «тағайындалған емдеуге қарай»; АҮжТ = аурудың үдеуі жоқ тіршілік қабілеті; ТЖ = толық жауап; ЖЖ = жартылай жауап. ЖТ = жалпы тіршілік қабілеті. * Тиісті гистологиялық қосалқы топтар үшін жалпы тіршілік қабілетінің нәтижелері (лейомиосаркома, синовиальді саркома және «Басқа» ЖТС) пациенттер санының шағын, ал сенім аралықтарының ауқымды болуы себепті абайлап түсіндірілу керек. Пазопаниб тобында, зерттеушінің бағалауына сай, плацебо тобымен салыстырғанда, АҮжТ тарапынан ұқсас жақсаруы байқалды (ITT жалпы қауымы үшін ҚҚ: 0,39; 95% СА, 0,30-0,52, p < 0,001). 5 кесте Жалпы қауым үшін, тәуелсіз бағалауға сай, аурудың үдеуі жоқ тіршілік қабілетіне тән Каплан-Майер қисығы (VEG110727) Расчетная функция выживаемости – Тіршілік қабілетінің есептік функциясы Время с момента рандомизации (месяцы) – Рандомизация сәтінен бастап уақыт (айлар) Пациенты в группе риска – Қауіп тобындағы пациенттер Примечание: Диапазоны 95% доверительного интервала показаны для каждого препарата – Ескертпе: Әр препарат үшін 95% сенім аралығының диапазондары көрсетілген. Оқиғалардың 76%-нан (280/369) кейін жасалған ЖТ қорытынды талдауында екі емдеу сызбасының арасында ЖТ елеулі айырмасы байқалмады (ҚҚ 0,87, 95% СА 0,67; 1,12 р = 0,256). Балалар Пазопаниб I фазасының (ADVL0815) зерттеуі әртүрлі қайталамалы немесе рефрактерлі ауқымды ісіктері бар балалар жасындағы 44 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Негізгі мақсаты балалардағы пазопанибтің ең жоғары жағымды дозасын (ЕЖД), қауіпсіздік бейінін және фармакокинетикалық қасиеттерін зерттеу болды. Осы зерттеудегі әсер ету ұзақтығының медианасы 3 айға (1-23 ай) созылды. Пазопаниб II фазасының (PZP034X2203) зерттеуі рабдомиосаркома (N = 12), жұмсақ тіндердің рабдомио емес саркомасын (N = 11), Юинг саркомасын/pPNET (N = 10), остеосаркома (N = 10), нейробластома (N = 8) және гепатобластоманы (N = 6) қоса, рефрактерлі ауқымды ісіктері бар балалар жасындағы 57 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Емдеу 1-ден < 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерді емдеу кезіндегі оның емдік белсенділігін анықтау үшін пазопанибпен монотерапияның бақыланбайтын ашық зерттеуі түрінде болды. Пазопаниб күнделікті 450 мг/м2/доза таблеткалар түріндегі дозада немесе 225 мг/м2/доза ішуге арналған суспензия түріндегі дозада қабылданды. Ең жоғары рұқсатты тәуліктік дозасы таблеткалар үшін 800 мг және ішуге арналған суспензия үшін 400 мг құрайды. Орташа әсер ету ұзақтығы 1,8 айға созылды (1 күн - 29 ай). Осы зерттеу нәтижелері балалар жасындағы пациенттерде препараттың ісікке қарсы ешқандай елеулі белсенділігін көрсетпеді. Сондықтан пазопаниб балалар жасындағы пациенттерде ісіктерді емдеуге ұсынылмайды (препаратты балалар мен жасөспірімдерде қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз). Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік балалар жасындағы қосалқы қауымдардың бәрінде өкпе обырын және бүйрек тостағаншасын емдеу кезіндегі (нефробластоманы, нефробластомогенез, ашық реңді-жасушалық обыр, бүйрек аденосаркомасын, бүйректің медуллярлы обырын және бүйректің рабдоидті обырын қоспағанда) пазопаниб зерттеуінің нәтижелерін беру міндеттемесінен бас тартты (балалар жасындағы пациенттерді емдеу үшін қолдану туралы ақпарат 4.2 бөлімінде берілген).

Пазопаниб-Виста препаратымен емдеуді тек обырға қарсы дәрілік заттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігер ғана бастауы тиіс. Дозалау режимі Ересектер БЖО немесе ЖТС емдеу үшін ұсынылған пазопаниб дозасы тәулігіне бір рет 800 мг құрайды. Дозаны модификациялау Дозаны модификациялау (төмендету немесе арттыру) жағымсыз реакцияларды бәсеңсіту мақсатында, жеке жағымдылығына қарай, төмендету немесе 200 мг мөлшеріне тең арттыру қадамымен сатылы жүргізілуі тиіс. Пазопанибтің тәуліктік дозасы 800 мг-ден аспауы тиіс. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Пазопанибті бой өсуі және ағзалар қалыптасуына қауіпсіздігіне қатысты қауіптіліктерге байланысты, 2 жасқа толмаған балаларды емдеуге қолдануға болмайды. Пазопанибтің 2-ден 18 жасқа дейінгі балалар үшін қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Егде жастағы пациенттер Пазопанибті 65 жастағы және одан асқан пациенттерде қолдану туралы шектеулі деректер бар. БЖО емдеу кезіндегі пазопаниб зерттеулерінде, кем дегенде, 65 жастағы пациенттер мен олардан жас пациенттер арасында жалпы пазопаниб қауіпсіздігінің клиникалық мәнді айырмашылықтары байқалмады. Клиникалық қолдану тәжірибесінде егде және жас пациенттер арасындағы реакция беру өзгешеліктері анықталмады, бірақ егде жастағы пациенттерде сезімталдық жоғарырақ екенін жоққа шығаруға болмайды. Бүйрек жеткіліксіздігі Пазопаниб пен оның метаболиттерінің бүйрекпен шығарылу дәрежесінің төмен екенін ескерсек, бүйрек жеткіліксіздігінің пазопаниб фармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпал ету ықтималдығы аз. Демек, креатинин клиренсі 30 мл/минуттан көп пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Пазопанибті осындай пациенттерді емдеуге қолдану тәжірибесінің болмауына байланысты, креатинин клиренсі 30 мл/минуттан төмен пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. Бауыр жеткіліксіздігі Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозалау жөніндегі нұсқаулар бауыр функциясының әртүрлі дәрежедегі бұзылуы бар пациенттердегі пазопаниб фармакокинетикасының зерттеулеріне негізделген. Барлық пациент пазопанибпен емдеудің басталуына дейін және ем кезінде бауыр жеткіліксіздігінің бар-жоғын анықтау үшін бауыр функциясына қатысты тексеруден өтуі тиіс. Бауыр жеткіліксіздігі жеңіл және орташа пациенттерге пазопанибті абайлап тағайындау және препарат жағымдылығына мұқият мониторинг өткізу керек. Ұсынылған пазопаниб дозасы сарысулық бауыр сынамаларының қалып шегінен жеңіл ауытқуы бар (билирубиннің қалыпты деңгейі және аланинаминотрансферазаның (АЛТ) кез келген жоғарылауы немесе АЛТ мәндеріне байланыссыз билирубиннің қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 1,5 есеге дейін жоғары көтерілген деңгейі (тікелей билирубиннен > 35 %) болып айқындалған) пациенттер үшін тәулігіне бір рет 800 мг құрайды. Бауыр жеткіліксіздігінің орташа дәрежесіндегі (АЛТ деңгейіне байланыссыз билирубин көрсеткіші ҚЖШ 1,5-3 есе жоғары) пациенттер үшін тәуліктік дозаны 200 мг дейін төмендету ұсынылады. Пазопаниб бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесіндегі (АЛТ деңгейіне байланыссыз жалпы билирубин ҚЖШ 3 есе жоғары болып айқындалған) пациенттерге ұсынылмайды. «Арнайы сақтандырулар» бөлімінде препарат тудырған гепатоуыттылығы бар пациенттер үшін бауыр функциясын мониторингтеу және дозаны таңдау туралы ақпарат берілген. Енгізу әдісі және жолы Пазопаниб пероральді қабылдауға арналған. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды су іше отырып, оларды сындырмай және ұсақтамай бүтіндей жұту керек. Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі Пазопаниб-Виста дәрілік затын тамақтанудан бөлек, кем дегенде, ас ішуден бір сағат бұрын немесе одан кейін екі сағаттан соң қабылдау керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Деректер жоқ. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Препаратты үнемі қосымша парақпен немесе емдеуші дәрігер нұсқауларымен толық сәйкестікте қабылдаңыз.

Әсер етуші затқа немесе «Дәрілік препарат құрамы» тармағында тізбеленген қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық.

Қауіпсіздік бейініне шолу БЖО базалық зерттеуінің (VEG105192, n = 290), кеңейтілген зерттеуінің (VEG107769, n = 71), II фазадағы қосалқы зерттеудің (VEG102616, n = 225) және қатарлас топтармен III фазадағы азырақ тиімділігінің болмауына жүргізілген рандомизацияланған ашық зерттеудің (VEG108844, n = 557) жинақталған деректері БЖО бар пациенттерде (барлығы n = 1149) пазопаниб қауіпсіздігі мен жағымдылығына жалпы баға беру барысында бағаланды. ЖТС негізгі зерттеуінің (VEG110727, n = 369) және II фазадағы қосалқы зерттеудің (VEG20002, n = 142) біріктірілген деректері ЖТС бар пациенттерде (қауіпсіздік зерттеуіне қатысушылардың жалпы саны n = 382) пазопаниб қауіпсіздігі мен жағымдылығына жалпы баға беру барысында бағаланды. БЖО және ЖТС зерттеулерінде анықталған ең зор маңызды күрделі жағымсыз әсерлері өткінші ишемиялық шабуыл, ишемиялық инсульт, миокард ишемиясы, миокард инфарктісі және церебральді инфаркт, жүрек функциясының бұзылуы, АІЖ тесілуі және жыланкөздерінің түзілуі, QT аралығының ұзаруы, «пируэт» типті қарыншалық тахикардия, өкпеден, асқазан-ішектен, ми ішінде қан кету болды, барлық жағымсыз әсерлер пациенттердің < 1%-да тіркелді. ЖТС зерттеулерінде анықталған басқа да маңызды күрделі жағымсыз реакциялар вена тромбоэмболиясы, сол жақ қарынша функциясының бұзылуы және пневмоторакс жағдайларын қамтыды. Пазопанибпен болжамды байланысты болатын өліммен аяқталған жағдайлар асқазан-ішек қан кетуін, өкпеден қан кетуді/қан түкіруді, бауыр функциясының бұзылуын, ішек тесілуін және ишемиялық инсультті қамтыды. БЖО және ЖТС зерттеулерінде кез келген ауырлықтағы ең көп жиі жағымсыз әсерлері (пациенттердің, кем дегенде, 10%-да туындайтын): диарея, шаш түсінің өзгеруін, тері гипопигментациясын, қабыршақтанатын бөртпені, артериялық гипертензия, жүрек айну, бас ауыру, қалжырау, анорексия, құсу, дисгевзия, стоматит, салмақ төмендеуін, ауырсыну, аланинаминотрансфераза және аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауын қамтыды. БЖО және ЖТС бар пациенттерде немесе трікеуден кейінгі кезеңде тіркелген кез келген дәрежедегі жағымсыз дәрілік реакциялар MedDRA ағзалар жүйелері кластарына, туындау жиілігіне және ауырлық дәрежесіне сай төменде тізбеленген. Келесі шартты белгілер жағымсыз құбылыстардың туындау жиілігін жіктеуге пайдаланылды: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥ 1/100, бірақ < 1/10); жиі емес (≥ 1/1 000, бірақ < 1/100); сирек (≥ 1/10 000, бірақ < 1/1 000); өте сирек (< 1/10 000); және белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалауға болмайды). Санаттар клиникалық зерттеулер деректеріне сай абсолютті туындау жиілігі негізінде берілді. Пазопанибтің барлық клиникалық зерттеулерінен және өздігінен келіп түскен хабарламалардан алынған қауіпсіздігі мен жағымдылығы жөніндегі тіркеуден кейінгі деректер де бағаланды. Ағзалар жүйелерінің әр класында жиілігі бірдей жағымсыз реакциялар ауырлық дәрежесінің кему ретімен ұсынылған. Кесте түрінде ұсынылған жағымсыз реакциялар тізбесі 2 кесте. БЖО зерттеулерінде (n = 1149) немесе тіркеуден кейінгі кезеңде байқалған емдеумен байланысты жағымсыз реакциялар Ағзалар жүйелерінің класы — Жиілігі (барлық ауырлық дәрежесі) — Жағымсыз реакциялар — Барлық ауырлық дәрежесі n (%) — 3 дәреже (%) — 4 дәреже n (%) Инфекциялар және инвазиялар — Жиі — Инфекциялар (нейтропениямен және онсыз)† — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Жиі емес — Қызылиек инфекциялық аурулары — 1 (< 1%) — 0 — 0 Инфекциялық перитонит — 1 (< 1%) — 0 — 0 Қатерсіз, қатерлі және нақты анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі емес — Жаңа түзілімдердегі ауыру — 1 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Қан және лимфажүйесі тарапынан — Жиі — Тромбоцитопения — 80 (7%) — 10 (< 1%) — 5 (< 1%) Нейтропения — 79 (7%) — 20 (2%) — 4 (< 1%) Лейкопения — 63 (5%) — 5 (< 1%) — 0 Жиі емес — Полицитемия — 6 (0,03%) — 1 — 0 Сирек — Тромбоздықмикроангиопатия (тромбоздықтромбоцитопениялық пурпура мен гемолиздік уремиялық синдромды қоса) † — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Эндокриндік жүйе тарапынан — Жиі — Гипотиреоз — 83 (7%) — 1 (< 1%) — 0 Метаболизмжәне зат алмасу тарапынан — Өте жиі — Тәбет төмендеуі e — 317 (28%) — 14 (1%) — 0 Жиі — Гипофосфатемия — 21 (2%) — 7 (< 1%) — 0 Сусыздану — 16 (1%) — 5 (< 1%) — 0 Жиі емес — Гипомагниемия — 10 (< 1%) — 0 — 0 Белгісіз — Ісік лизисі синдромы * — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Психика тарапынан — Жиі — Ұйқысыздық — 30 (3%) — 0 — 0 Жүйке жүйесі тарапынан — Өте жиі — Дисгевзия c — 254 (22%) — 1 (< 1%) — 0 Бас ауыру — 122 (11%) — 11 (< 1%) — 0 Жиі — Бас айналу — 55 (5%) — 3 (< 1%) — 1 (< 1%) Сылбырлық — 30 (3%) — 3 (< 1%) — 0 Парестезия — 20 (2%) — 2 (< 1%) — 0 Шеткері сенсорлы нейропатия — 17 (1%) — 0 — 0 Жиі емес — Гипестезия — 8 (< 1%) — 0 — 0 Өтпелі ишемиялық бұзылу — 7 (< 1%) — 4 (< 1%) — 0 Ұйқышылдық — 3 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Ми қан айналымының жедел бұзылуы — 2 (< 1%) — 1 (< 1%) — 1 (< 1%) Ишемиялық инсульт — 2 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Сирек — Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы / Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия† — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Көру мүшесі тарапынан — Жиі — Анық көрмеу — 19 (2%) — 1 (< 1%) — 0 Жиі емес — Торқабық ажырауы † — 1 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Торқабық жыртылуы † — 1 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Кірпіктің түссізденуі — 4 (< 1%) — 0 — 0 Жүрек тарапынан — Жиі емес — Брадикардия — 6 (< 1%) — 0 — 0 Миокард инфарктісі — 5 (< 1%) — 1 (< 1%) — 4 (< 1%) Жүрек функциясының бұзылуы f — 4 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Миокард ишемиясы — 3 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Тамырлар тарапынан — Өте жиі — Гипертензия — 473 (41%) — 115 (10%) — 1 (< 1%) Жиі — Қан кернеулер — 16 (1 %) — 0 — 0 Вена тамырлары тромбоэмболиясы g — 13 (1%) — 6 (< 1%) — 7 (< 1%) Бетке қан тебу — 12 (1%) — 0 — 0 Жиі емес — Гипертониялық криз — 6 (< 1%) — 0 — 2 (< 1%) Қан кету — 1 (< 1%) — 0 — 0 Сирек — Аневризмалар және артериялардың жарылуы — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан — Жиі — Мұрыннан қан кету — 50 (4%) — 1 (< 1%) — 0 Дисфония — 48 (4%) — 0 — 0 Ентігу — 42 (4%) — 8 (< 1%) — 1 (< 1%) Қан түкіру — 15 (1%) — 1 (< 1%) — 0 Жиі емес — Ринорея — 8 (< 1%) — 0 — 0 Өкпеден қан кету — 2 (< 1%) — 0 — 0 Пневмоторакс — 1 (< 1%) — 0 — 0 Сирек — Өкпенің интерстициальді ауруы/пневмонит† — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Асқазан-ішек жолы тарапынан — Өте жиі — Диарея — 614 (53%_) — 65 (6%) — 2 (< 1%) Жүрек айну — 386 (34%) — 14 (1%) — 0 Құсу — 225 (20%) — 18 (2%) — 1 (< 1%) Іштің ауыруы a — 139 (12%) — 15 (1%) — 0 Жиі — Стоматит — 96 (8%) — 4 (< 1%) — 0 Диспепсия — 83 (7%) — 2 (< 1%) — 0 Метеоризм — 43 (4%) — 0 — 0 Іштің кебуі — 36 (3%) — 2 (< 1%) — 0 Ауыз қуысының ойық жаралануы — 28 (2%) — 3 (< 1%) — 0 Ауыз кеберсуі — 27 (2%) — 0 — 0 Жиі емес — Панкреатит — 8 (< 1%) — 4 (< 1%) — 0 Ректальді қан кету — 8 (< 1%) — 2 (< 1%) — 0 Қан аралас нәжіс — 6 (< 1%) — 0 — 0 Асқазан-ішектен қан кету — 4 (< 1%) — 2 (< 1%) — 0 Мелена — 4 (< 1%) — 1(< 1%) — 0 Жиі дефекация — 3 (< 1%) — 0 — 0 Анустан қан кету — 2 (< 1%) — 0 — 0 Жуан ішек тесілуі — 2 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Ауыз қуысынан қан кету — 2 (< 1%) — 0 — 0 Асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлімдерінен қан кету — 2 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Құрсақтан сыртқа шығатын жыланкөз — 1 (< 1%) — 0 — 0 Қан аралас құсу — 1 (< 1%) — 0 — 0 Геморроидальді қан кету — 1 (< 1%) — 0 — 0 Мықын ішек тесілуі — 1 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Өңештен қан кету — 1 (< 1%) — 0 — 0 Ішперде артынан қан кету — 1 (< 1%) — 0 — 0 Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан — Жиі — Гипербилирубинемия — 38 (3%) — 2 (< 1%) — 1 (< 1%) Бауыр функциясының бұзылуы — 29 (3%) — 13 (1%) — 2 (< 1%) Гепатоуыттылық — 18 (2%) — 11(<1%) — 2 (< 1%) Жиі емес — Сарғаю — 3 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Препараттан болатын бауыр зақымдануы — 2 (< 1%) — 2 (< 1%) — 0 Бауыр жеткіліксіздігі — 1 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Тері және тері асты шелі тарапынан — Өте жиі — Шаш түсінің өзгеруі — 404 (35%) — 1 (< 1%) — 0 Алақан- табан эритродизестезиясы синдромы — 206 (18%) — 39 (3%) — 0 Алопеция — 130 (11%) — 0 — 0 Бөртпе — 129 (11%) — 7 (< 1%) — 0 Жиі — Тері гипопигментациясы — 52 (5%) — 0 — 0 Терінің құрғап кетуі — 50 (4%) — 0 — 0 Қышыну — 29 (3%) — 0 — 0 Эритема — 25 (2%) — 0 — 0 Терінің депигментациясы — 20 (2%) — 0 — 0 Гипергидроз — 17 (1%) — 0 — 0 Жиі емес — Тырнақ аурулары — 11 (< 1%) — 0 — 0 Терінің қабыршақтануы — 10 (< 1%) — 0 — 0 Фотосезімталдық реакциясы — 7 (< 1%) — 0 — 0 Эритематозды бөртпе — 6 (< 1%) — 0 — 0 Тері аурулары — 5 (< 1%) — 0 — 0 Макулезді бөртпе — 4 (< 1%) — 0 — 0 Қышытатын бөртпе — 3 (< 1%) — 0 — 0 Везикулезді бөртпе — 3 (< 1%) — 0 — 0 Жайылған қышыну — 2 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Жайылған бөртпе — 2 (< 1%) — 0 — 0 Папулезді бөртпе — 2 (< 1%) — 0 — 0 Табан эритемасы — 1 (< 1%) — 0 — 0 Терінің ойық жарасы — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Тірек-қимыл жүйесі және дәнекер тін тарапынан — Жиі — Артралгия — 48 (4%) — 8 (< 1%) — 0 Миалгия — 35 (3%) — 2 (< 1%) — 0 Бұлшықеттер түйілуі — 25 (2%) — 0 — 0 Жиі емес — Қаңқа-бұлшықет ауыруы — 9 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан — Өте жиі — Протеинурия — 135 (12%) — 32 (3%) — 0 Жиі емес — Несеп шығару жолдарынан қан кету — 1 (< 1%) — 0 — 0 Жыныс мүшелері және сүт безі тарапынан — Жиі емес — Меноррагия — 3 (< 1%) — 0 — 0 Қынаптан қан кету — 3 (< 1%) — 0 — 0 Метроррагия — 1 (< 1%) — 0 — 0 Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар — Өте жиі Жиі — Қалжырау — 415 (36%) — 65 (6%) — 1 (< 1%) Шырышты қабық қабынуы — 86 (7%) — 5 (< 1%) — 0 Астения — 82 (7%) — 20 (2%) — 1 (< 1%) Ісіну b — 72 (6%) — 1 (< 1%) — 0 Кеуденің ауыруы — 18 (2%) — 2 (< 1%) — 0 Жиі емес — Қалтырау — 4 (< 1%) — 0 — 0 Шырышты қабық зақымдануы — 1 (< 1%) — 0 — 0 Зертханалық көрсеткіштер — Өте жиі — Аланинтрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 246 (21%) — 84 (7%) — 14 (1%) Аспартаттрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 211 (18%) — 51 (4%) — 10 (< 1%) Жиі — Дене салмағының төмендеуі — 96 (8%) — 7 (< 1%) — 0 Билирубин жоғары деңгейі — 61 (5%) — 6 (< 1%) — 1 (< 1%) Қандағы креатинин жоғары деңгейі — 55 (5%) — 3 (< 1 %) — 0 Липаза жоғары деңгейі — 51 (4%) — 21 (2%) — 7 (< 1%) Лейкоциттер санының төмендеуі d — 51 (4%) — 3 (< 1%) — 0 Қанда тиреотропты гормон деңгейінің жоғарылауы — 36 (3%) — 0 — 0 Амилаза деңгейінің жоғарылауы — 35 (3%) — 7 (< 1%) — 0 Гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 31 (3%) — 9 (< 1%) — 4 (< 1%) Қан қысымының көтерілуі — 15 (1%) — 2 (< 1%) — 0 Қандағы мочевина мөлшерінің көбеюі — 12 (1%) — 1 (< 1%) — 0 Бауыр сынамаларының қалып шегінен ауытқуы — 12 (1%) — 6 (< 1%) — 1 (< 1%) Жиі емес — Бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы — 11 (< 1%) — 4 (< 1%) — 3 (< 1%) Қандағы глюкоза мөлшерінің төмендеуі — 7 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы — 7 (< 1%) — 2 (< 1%) — 0 Трансаминазаның жоғары деңгейі — 7 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Қалқанша без функциясы сынамаларының қалып шегінен ауытқуы — 3 (< 1%) — 0 — 0 Жоғары диастолалық қан қысымы — 2 (< 1%) — 0 — 0 Жоғары систолалық қан қысымы — 1 (< 1%) — 0 — 0 † Тіркеуден кейінгі кезеңде анықталған емдеумен байланысты жағымсыз реакциялар (өздігінен келіп түскен хабарламалар және пазопанибтің барлық клиникалық зерттеулерінен алынған күрделі жағымсыз реакциялар). * Тек тіркеуден кейінгі кезеңде аталған емдеумен байланысты жағымсыз реакциялар. Туындау жиілігін қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес. Келесі терминдер былайша біріктірілді: a Іштің ауыруы, іштің жоғарғы және төменгі бөлімдерінің ауыруы. b Ісіну, шеткері ісіну, көз ісінуі, бір жерде орныққан ісіну және бет ісінуі.c Дисгевзия, агевзия және гипогевзия. d Лейкоциттер санының төмендеуі, нейтрофилдер санының төмендеуі және лейкоциттердің төмен саны. e Тәбет төмендеуі және анорексия. f Жүрек функциясының бұзылуы, сол жақ қарынша функциясының бұзылуы, жүрек жеткіліксіздігі және рестриктивті кардиомиопатия. g Вена тромбоэмболиясы, терең веналар тромбозы, өкпе эмболиясы және тромбоз. Нейтропения, тромбоцитопения және алақан-табан эритродизестезиясы синдромы шығыс-азиялық тектес пациенттерде жиірек байқалды. 3 кесте.ЖТС зерттеулерінде (n = 382) немесе тіркеуден кейінгі кезеңде байқалған емдеумен байланысты жағымсыз реакциялар Ағзалар жүйелерінің класы — Жиілігі (барлық ауырлық дәрежесі) — Жағымсыз реакциялар — Барлық ауырлық дәрежесіn (%) — 3 дәрежеn (%) — 4 дәреже n (%) Инфекциялар және инвазиялар — Жиі — Қызылиек инфекциялық аурулары — 4 (1%) — 0 — 0 Қатерсіз, қатерлі және нақты анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Өте жиі — Жаңа түзілімдердегі ауыру — 121 (32%) — 32 (8%) — 0 Қан және лимфажүйесі тарапынан f — Өте жиі — Лейкопения — 106 (44%) — 3 (1%) — 0 Тромбоцитопения — 86 (36% — 7 (3 %) — 2 (< 1%) Нейтропения — 79 (33%) — 10 (4%) — 0 Жиі емес — Тромбоздық микроангиопатия (тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура мен гемолиздік уремиялық синдромды қоса) — 1 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Эндокриндік жүйе тарапынан — Жиі — Гипотиреоз — 18 (5%) — 0 — 0 Зат алмасу және метаболизм тарапынан — Өте жиі — Тәбет төмендеуі — 108 (28%) — 12 (3%) — 0 Гипоальбуминемия f — 81 (34%) — 2 (< 1%) — 0 Жиі — Сусыздану — 4 (1%) — 2 (1%) — 0 Жиі емес — Гипомагниемия — 1 (< 1%) — 0 — 0 Белгісіз — Ісік лизисі синдромы * — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Психика тарапынан — Жиі — Ұйқысыздық — 5 (1%) — 1 (< 1%) — 0 Жүйке жүйесі тарапынан — Өте жиі — Дисгевзия c — 79 (21%) — 0 — 0 Бас ауыру — 54 (14%) — 2 (< 1%) — 0 Жиі — Шеткері сенсорлы нейропатия — 30 (8%) — 1 (< 1%) — 0 Бас айналу — 15 (4%) — 0 — 0 Жиі емес — Ұйқышылдық — 3 (< 1%) — 0 — 0 Парестезия — 1 (< 1%) — 0 — 0 Ишемиялық инсульт — 1 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Көру мүшесі тарапынан — Жиі — Анық көрмеу — 15 (4%) — 0 — 0 Жүрек тарапынан — Жүрек функциясының бұзылуы g — 21 (5%) — 3 (< 1%) — 1 (< 1%) Сол жақ қарынша дисфункциясы — 13 (3%) — 3 (< 1%) — 0 Брадикардия — 4 (1%) — 0 — 0 Жиі емес — Миокард инфарктісі — 1 (< 1%) — 0 — 0 Тамырлар тарапынан — Өте жиі — Гипертензия — 152 (40%) — 26 (7%) — 0 Жиі — Вена тамырлары тромбоэмболиясы d — 13 (3%) — 4 (1%) — 5 (1%) Қан кернеулер — 12 (3%) — 0 — 0 Бетке қан тебу — 4 (1%) — 0 — 0 Жиі емес — Қан кету — 2 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Сирек — Аневризмалар және артериялардың жарылуы — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан — Жиі — Мұрыннан қан кету — 22 (6%) — 0 — 0 Дисфония — 20 (5%) — 0 — 0 Ентігу — 14 (4%) — 3 (< 1%) — 0 Жөтел — 12 (3%) — 0 — 0 Пневмоторакс — 7 (2%) — 2 (< 1%) — 1 (< 1%) Ықылықтау — 4 (1%) — 0 — 0 Өкпеден қан кету — 4 (1%) — 1 (< 1%) — 0 Жиі емес — Ауыз-жұтқыншақ ауыруы — 3 (< 1%) — 0 — 0 Өкпеден қан кету — 2 (< 1%) — 0 — 0 Ринорея — 1 (< 1%) — 0 — 0 Қан түкіру — 1 (< 1%) — 0 — 0 Сирек — Өкпенің интерстициальді ауруы/пневмонит † — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Асқазан-ішек жолы тарапынан — Өте жиі — Диарея — 174 (46%) — 17 (4%) — 0 Жүрек айну — 167 (44%) — 8 (2%) — 0 Құсу — 96 (25%) — 7 (2%) — 0 Іштің ауыруы a — 55 (14%) — 4 (1%) — 0 Стоматит — 41 (11%) — 1 (< 1%) — 0 Жиі — Іштің кебуі — 16 (4%) — 2 (1%) — 0 Ауыз кеберсуі — 14 (4%) — 0 — 0 Диспепсия — 12 (3%) — 0 — 0 Ауыз қуысынан қан кету — 5 (1%) — 0 — 0 Метеоризм — 5 (1%) — 0 — 0 Анустан қан кету — 4 (1%) — 0 — 0 Жиі емес — Асқазан-ішектен қан кету — 2 (< 1%) — 0 — 0 Ректальді қан кету — 2 (< 1%) — 0 — 0 Сыртқы құрсақтық жыланкөз — 1 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Асқазаннан қан кету — 1 (< 1%) — 0 — 0 Мелена — 2 (< 1%) — 0 — 0 Өңештен қан кету — 1 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Перитонит — 1 (< 1%) — 0 — 0 Ішперде артынан қан кету — 1 (< 1%) — 0 — 0 Асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлімдерінен қан кету — 1 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Мықын ішек тесілуі — 1 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан — Жиі емес — Бауыр функциясының бұзылуы — 2 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Белгісіз — Бауыр жеткіліксіздігі * — Белгісіз — Белгісіз — Белгісіз Тері және тері асты шелі тарапынан — Өте жиі — Шаш түсінің өзгеруі — 93 (24%) — 0 — 0 Терінің гипопигментациясы — 80 (21%) — 0 — 0 Қабыршақтанатын бөртпе — 52 (14%) — 2 (< 1%) — 0 Жиі — Алопеция — 30 (8%) — 0 — 0 Тері аурулары c — 26 (7%) — 4 (1%) — 0 Терінің құрғап кетуі — 21 (5%) — 0 — 0 Гипергидроз — 18 (5%) — 0 — 0 Тырнақ аурулары — 13 (3%) — 0 — 0 Қышыну — 11 (3%) — 0 — 0 Эритема — 4 (1%) — 0 — 0 Жиі емес — Терінің ойық жарасы — 3 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 Бөртпе — 1 (< 1%) — 0 — 0 Папулезді бөртпе — 1 (< 1%) — 0 — 0 Фотосезімталдық реакциясы — 1 (< 1%) — 0 — 0 Алақан-табан эритродизестезиясы синдромы — 2 (< 1%) — 0 — 0 Тірек-қимыл жүйесі және дәнекер тін тарапынан — Жиі — Қаңқа-бұлшықет ауыруы — 35 (9%) — 2 (< 1%) — 0 Миалгия — 28 (7%) — 2 (< 1%) — 0 Бұлшықеттер түйілуі — 8 (2%) — 0 — 0 Жиі емес — Артралгия — 2 (< 1%) — 0 — 0 Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан — Жиі емес — Протеинурия — 2 (< 1%) — 0 — 0 Жыныс мүшелері және сүт безі тарапынан — Жиі емес — Қынаптан қан кету — 3 (< 1%) — 0 — 0 Меноррагия — 1 (< 1%) — 0 — 0 Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар — Өте жиі — Қалжырау — 178 (47%) — 34 (9%) — 1 (< 1%) Жиі — Ісіну b — 18 (5%) — 1 (< 1%) — 0 Кеуденің ауыруы — 12 (3%) — 4 (1%) — 0 Қалтырау — 10 (3%) — 0 — 0 Жиі емес — Шырышты қабық қабынуы e — 1 (< 1%) — 0 — 0 Астения — 1 (< 1%) — 0 — 0 Зертханалық көрсеткіштер h — Өте жиі — Дене салмағының төмендеуі — 86 (23%) — 5 (1%) — 0 Жиі — Оториноларингологиялық тексеру нәтижелерінің қалып шегінен ауытқуы — 29 (8%) — 4 (1%) — 0 Аланинтрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 8 (2%) — 4 (1%) — 2 (< 1%) Қандағы холестерин деңгейінің қалып шегінен ауытқуы — 6 (2%) — 0 — 0 Аспартаттрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 5 (1%) — 2 (< 1%) — 2 (< 1%) Гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 4 (1%) — 0 — 3 (< 1%) Жиі емес — Қандағы билирубиннің жоғары деңгейі — 2 (< 1%) — 0 — 0 Аспартаттрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 2 (< 1%) — 0 — 2 (< 1%) Аланинтрансфераза деңгейінің жоғарылауы — 1 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Тромбоциттер деңгейінің төмендеуі — 1 (< 1%) — 0 — 1 (< 1%) Электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы — 2 (< 1%) — 1 (< 1%) — 0 † Тіркеуден кейінгі кезеңде анықталған емдеумен байланысты жағымсыз реакциялар (өздігінен келіп түскен хабарламалар және пазопанибтің барлық клиникалық зерттеулерінен алынған күрделі жағымсыз реакциялар). * Тек тіркеуден кейінгі кезеңде аталған емдеумен байланысты жағымсыз реакциялар. Туындау жиілігін қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес. Келесі терминдер былайша біріктірілді: a Іштің ауыруы, іштің жоғарғы бөлімінің ауыруы және АІЖ ауыруы. b Ісіну, шеткері ісіну және қабақ ісінуі. c Осы жағдайлардың көп бөлігі алақан-табан эритродизестезиясы синдромы түрінде болды. d Вена тромбоэмболиясы терең веналар тромбозын, өкпе эмболиясын және тромбозды қамтиды. e Осы жағдайлардың көпшілігінде мукозит сипатталады. f Туындау жиілігі VEG110727 зерттеуінің (N = 240) зертханалық көрсеткіштерінің кестелеріне негізделген. Аталған ауруларды зерттеушілер, зертханалық көрсеткіштер кестелерінде көрсетілгеніне қарағанда, сирегірек жағымсыз реакциялар ретінде атап көрсетті. g Жүрек функциясының бұзылуы сол жақ қарынша функциясының бұзылуыр, жүрек жеткіліксіздігін және рестриктивті кардиомиопатияны қамтиды. h Туындау жиілігі зерттеушілер бақылауға алған жағымсыз құбылыстарға негізделді. Зертханалық көрсеткіштердің қалып шегінен ауытқуын зерттеушілер, зертханалық көрсеткіштер кестелерінде көрсетілгеніне қарағанда, сирегірек жағымсыз реакциялар ретінде атап көрсетті Нейтропения, тромбоцитопения және алақан-табан эритродизестезиясы синдромы шығыс-азиялық тектес пациенттерде жиірек байқалды. Балалар ADVL0815 I фазасының зерттеуінен 44 және PZP034X2203 II фазасының зерттеуінен 57 балалар жасындағы пациент деректерінің негізінде бекітілген көрсетілімдер бойынша балалар жасындағы пациенттердегі пазопаниб қауіпсіздік бейіні ересектердегі қауіпсіздік бейініне ұқсас. Күмәнді жағымсыз дәрілік реакциялар туралы хабарлау ДП «пайда-қауіп» арақатынасын үздіксіз мониторингтеуді қамтамасыз ету мақсатында препаратты тіркеуден кейінгі жағымсыз дәрілік реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медициналық қызметкерлерге ҚР жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарландыру жүйесі арқылы дәрілік препараттың кез келген күмәнді жағымсыз реакциялары туралы мәлімдеуге кеңес беріледі. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Пазопаниб 2000 мг дейінгі дозаларда клиникалық зерттеулерде бағаланды. Ауырлығы 3 дәрежедегі қажу (дозаны шектеу уыттылығы) және ауырлығы 3 дәрежедегі гипертензия препаратты, тиісінше, тәулігіне 2000 мг және 1000 мг дозада қабылдаған 3 пациенттің 1-де байқалды. Пазопанибтің артық дозалануына арналған спецификалық антидот жоқ. Емдеу жалпы демеу шараларын қамтуы тиіс.

Бауыр функциясына әсері Пазопаниб қолдану кезінде бүйрек жеткіліксіздігінің даму жағдайлары (өліммен аяқталған жағдайларды қоса) мәлімделді. Бауыр жеткіліксіздігі жеңіл және орташа пациенттерге пазопанибті сақтықпен тағайындау және мұқият мониторинг өткізу керек. Ұсынылған пазопаниб дозасы сарысулық бауыр сынамаларының қалып шегінен жеңіл ауытқулары бар (билирубин деңгейі қалыпты және кез келген АЛТ жоғарылауы немесе АЛТ мәндеріне тәуелсіз билирубин деңгейінің ҚЖШ 1,5 есеге дейін жоғары көтерілуі) пациенттер үшін тәулігіне бір рет 800 мг құрайды. Бауыр жеткіліксіздігінің орташа дәрежесіндегі (АЛТ деңгейіне байланыссыз билирубин көрсеткіші ҚЖШ 1,5-3 есе жоғары) пациенттер үшін тәуліктік дозаны 200 мг дейін төмендету ұсынылады. Пазопаниб бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесіндегі (АЛТ деңгейіне байланыссыз жалпы билирубин ҚЖШ 3 есе жоғары) пациенттерге ұсынылмайды. Препараттың 200 мг дозадағы әсері, клиникалық мәнді әсерін алу үшін жеткіліксіз саналатын көрсеткіштері бар пациенттерде елеулі өзгеріске түссе де, едәуір төмендеген. Пазопаниб клиникалық зерттеулерінде қан сарысуындағы трансаминазалар (АЛТ, аспартатаминотрансфераза [АСТ]) және билирубин деңгейінің жоғарылауы көріністелді. Көпшілік жағдайларда сілтілі фосфатаза немесе билирубиннің қатарлас көтерілуінсіз АЛТ және АСТ оқшау жоғарылауы мәлімделді. 60 жастан асқан пациенттер АЛТ деңгейінің жеңілден (ҚЖШ 3 еседен артық асып кетуі) ауырға дейін (ҚЖШ 8 еседен артық асып кетуі) көбірек жоғарылау қаупіне бейім. HLA-B*57:01 аллель тасымалдайтын пациенттер пазопаниб қабылдаумен байланысты АЛТ жоғарылау қаупінің артуына бейім. Пазопаниб қабылдап жүрген пациенттердің бәрінде, генотипі мен жасына қарамастан, бауыр функциясына мониторинг өткізу керек. Бауырдың сарысулық сынамаларын пазопанибпен емдеудің басталуына дейін, сондай-ақ 3, 5, 7 және 9 апталарда, ал одан кейін 3 және 4 айларда қосымша талдаулармен бірге өткізу керек. Артынан 4 ай сайын мезгіл-мезгіл талдаулар жасаған жөн. 1 кестеде жалпы билирубиннің бастапқы көрсеткіштері ҚЖШ 1,5 есе төмен, сондай-ақ АСТ және АЛТ ҚЖШ 2 есе төмен пациенттер үшін дозаны түзету туралы ұсынымдар берілген: 1 кесте. Препарат тудырған гепатоуыттылық кезінде дозаны түзету Бауыр сынамаларының мәндері — Дозаны түзету Трансаминазалар деңгейінің ҚЖШ 3-8 есе жоғары көтерілуі — Трансаминазалар деңгейі 1 дәрежеге немесе бастапқы мәніне оралғанша бауыр функциясын апта сайын мониторингтеумен пазопаниб қабылдауды жалғастыру. Трансаминазалар деңгейінің ҚЖШ 8 еседен артық жоғарылауы — Трансаминазалар деңгейі 1 дәрежеге немесе бастапқы мәніне оралғанша пазопаниб қабылдауды тоқтата тұру. Егер пазопаниб қабылдауды жаңғыртудың ықтималды пайдасы гепатоуыттылық даму қаупінен артық болса, 8 апта бойы бауыр функциясының көрсеткіштерін апта сайын анықтаумен пазопаниб қабылдауды тәулігіне бір рет азайтылған 400 мг дозада жаңғыртуға болады. Трансаминазалар деңгейі ҚЖШ 3 есе жоғары қайта көтерілген жағдайда пазопаниб қабылдауды жаңғыртудан кейін пазопаниб қабылдауды толық тоқтату керек. Билирубин деңгейінің ҚЖШ 2 еседен көп қатарлас жоғарылауында трансаминазалар деңгейінің ҚЖШ 3 еседен жоғары көтерілуі — Пазопаниб қабылдауды толық тоқтату. Пациенттер көрсеткіштер 1 дәрежеге немесе бастапқы мәніне оралғанша қадағалауда болуы тиіс. Пазопаниб - UGT1A1 тежегіші. Жеңіл, тікелей емес (конъюгацияланбаған) гипербилирубинемия Жильбер синдромы бар пациенттерде туындауы мүмкін. Белгілі немесе болжанған Жильбер синдромымен және АЛТ деңгейінің ҚЖШ 3 еседен артық жоғарылауымен тікелей емес гипербилирубинемияның жеңіл дәрежесіндегі пациенттер АЛТ деңгейінің оқшау жоғарылауында берілген нұсқауларға сай қадағалануы тиіс. Пазопаниб пен симвастатинді бір мезгілде қолдану АЛТ деңгейінің жоғарылау қаупін арттырады және оны абайлап әрі пациент жай-күйін мұқият қадағалаумен жүргізген жөн. Гипертензия Пазопаниб клиникалық зерттеулерінде қан қысымы көтерілуінің алғаш диагностикаланған симптоматикалық жағдайларын қоса, гипертензия жағдайлары (гипертониялық криз) байқалды. Пазопаниб қолдануды бастар алдында артериялық қысымды мұқият бақылап отыру керек. Емдеу басталған соң бірден (пазопаниб қабылдау басталуынан кейін бір апта өтуінен кешіктірмей) және одан кейін артериялық қысым бақылануын қамтамасыз ету үшін жүйелі түрде гипертензияны бақылауда ұстау керек. Артериялық қысым деңгейінің жоғарылауы (систолалық қысым ≥ 150 мм сын. бағ. немесе диастолалық қысым ≥ 100 мм сын. бағ.) емдеу курсының басында (9шы күнге қарай жағдайлардың шамамен 40%-да және алғашқы 18 аптаның ішінде жағдайлардың 90%-да) туындады. Артериялық қысымды бақылап отыру және гипотензиялық емді қосуды және пазопаниб дозасын өзгертуді қолданумен шұғыл емдеу жүргізу (препаратты қабылдауды үзу және клиникалық бағалау негізінде төмендетілген дозамен жаңғырту) керек. Гипертониялық криз белгілері болғанда немесе гипотензиялық дәрілерге және пазопаниб дозасын өзгертуге төзімді гипертензия дәрежесі ауыр жағдайда пазопаниб қабылдауды тоқтату керек. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) /Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (ҚАЛС) Пазопаниб қабылдау кезінде ҚАЭС/ҚАЛС туындауы мәлімделді. ҚАЭС/ҚАЛС келесі симптомдармен көрініс беруі мүмкін: бас ауыру, гипертония, құрысулар, сылбырлық, сананың шатасуы, соқырлық, өліммен аяқталуға алып келуі мүмкін басқа көріністік және неврологиялық бұзылулар. Пациентте ҚАЭС/ҚАЛС дамыған жағдайда пазопанибпен емдеуді толық тоқтату керек. Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)/Пневмонит Пазопаниб қолданумен байланысты өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін ӨИА жағдайлары хабарланды. ӨИА немесе пневмонитті айғақтайтын респираторлық симптомдарды анықтау үшін пациенттерді бақылап отыру керек, ал пациенттерде ӨИА немесе пневмонит дамыған жағдайда препаратты қабылдау тоқтатылуы тиіс. Жүрек функциясының бұзылулары/жүрек жеткіліксіздігі Жүрек дисфункциясы бұрыннан бар пациенттерде пазопанибпен емдеуді бастар алдында пайда және қауіп арақатынасын бағалау қажет. Жүрек жеткіліксіздігінің орташа және ауыр түрлері немесе сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ) бар пациенттерде пазопаниб қолдану қауіпсіздігі мен фармакокинетикасы зерттелмеген. Клиникалық зерттеулерде жүректің іркілісті жеткіліксіздігі және төмендеген СҚЛФ сияқты жүрек жұмысының бұзылу жағдайлары тіркелді. БЖО емдеуінде пазопаниб пен сунитинибтің рандомизацияланған салыстырмалы зерттеуінің (VEG108844) шеңберінде СҚЛФ бастапқы және кейінгі көрсеткіштерін өлшеу жүргізілді. Миокард функциясының бұзылулары, сунитиниб тобында пациенттердің 11%-мен (42/369) салыстырғанда, пазопаниб тобында пациенттердің 13%-да (47/362) туындады. Жүректің іркілісті жеткіліксіздігі екі топтың да пациенттерінің 0,5%-да байқалды. Жүректің іркілісті жеткіліксіздігі ЖТС емделетін III фазаның VEG110727 зерттеуінде 240 пациенттің 3-де (1%) байқалды. Базалық көрсеткіштен кейін СҚЛФ өлшеуі және одан кейінгі СҚЛФ өлшеулері жасалған пациенттерде пазопаниб тобындағы 11%-да (15/140), плацебо тобындағы 3%-мен (1/39) салыстырғанда, СҚЛФ төмендеуі анықталды. Қауіп факторлары ЖТС емделетін III фазаның зерттеуінде пазопаниб тобындағы 15 пациенттің он үшінде қатарлас гипертензия байқалды, ол жүректің кейінгі жүктемесін арттыра отырып, қауіп тобындағы пациенттерде жүрек функциясының бұзылуын өршітуі мүмкін. ЖТС емделетін III фазаның зерттеуіне қатысқан пациенттердің 99%-ы (243/246), атап көрсетілген 15 пациентті қоса, антрациклин қабылдады. Осының алдындағы антрациклинмен ем жүрек функциясының бұзылуын туындататын қауіп факторы түрінде болады. Нәтижелер: 15 қатысушының төртеуі толық қалпына келді (бастапқы көрсеткіштердің 5%-ы шегінде), ал 5-і жартылай қалыпқа келді (дағдылы шекте, бірақ бастапқы көрсеткіштерден > 5% төмен). Бір қатысушы қалпына келмеді, ал басқа 5 қатысушыны одан әрі қадағалау деректері жоқ. Бақылау Клиникалық көрсетілімдерге сай, СҚЛФ елеулі төмендеген пациенттерде пазопаниб қабылдауды үзу және/немесе дозаларын төмендетуді гипертензияны емдеумен үйлестіру керек (егер ол бар болса, гипертензия туралы бөлімді жоғарыдан қараңыз). Пациенттер жүректің іркілісті жеткіліксіздігінің клиникалық белгілері мен симптомдарының болуы тұрғысынан мұқият қадағалауда болуы тиіс. Жүрек функциясының бұзылу қаупі бар пациенттерге бастапқы және мезгіл-мезгіл СҚЛФ бағалауын жүргізуге кеңес беріледі. QT аралығының ұзаруы және «пируэт» типті қарыншалық тахикардия Пазопаниб клиникалық зерттеулерінде QT аралығының ұзаруы және «пируэт» типті қарыншалық тахикардия жағдайлары байқалды. Аритмияға қарсы және QT аралығын ұзартатын басқа препараттар қабылдап жүрген, анамнезінде QT аралығының ұзаруы бар пациенттер, сондай-ақ сәйкесті жүрек аурулары бар пациенттер пазопанибті абайлап пайдалану керек. Пазопаниб қолдану кезінде алдын ала және одан кейін мезгіл-мезгіл электрокардиограмма жасауға және электролиттер деңгейін (мысалы, кальций, магний, калий) қалып шегінде ұстап тұруға кеңес беріледі. Артериялық тромбоз Пазопанибтің клиникалық зерттеулері кезінде миокард инфарктісі, миокард ишемиясы, ишемиялық инсульт және өткінші ишемиялық шабуыл жағдайлары тіркелді. Өліммен аяқталған жағдайлар мәлімделді. Пазопаниб артериялық тромбоз туындау қаупі жоғары немесе анамнезінде артериялық тромбоз бар пациенттерге сақтықпен тағайындалу керек. Пазопанибтің алдыңғы 6 ай ішінде ауруды өткерген пациенттерге әсері зерттелмеген. Емдеуді тағайындау шешімін қауіп және пайда арақатынасын бағалау негізінде әркімде жеке қабылдау керек. Вена тамырларының тромбоэмболиясы Пазопаниб клиникалық зерттеулерінде вена тромбозын және өліммен аяқталатын өкпе эмболиясын қоса, вена тромбоэмболиясының жағдайлары байқалды. БЖО және ЖТС емдеуінің зерттеуінде осындай асқынулардың пайда болу жиілігі ЖТС бар пациенттер тобында (5%) ЖЖО бар пациенттер тобындағыдан (2%) жоғары болды. Тромбоздық микроангиопатия (ТМА) Монотерапия ретінде, бевацизумабпен біріктірілімде және топотеканмен біріктірілімде қабылданған пазопанибтің клиникалық зерттеулерінде ТМА жағдайлары мәлімделді. Пациентте ТМА дамыған жағдайда пазопанибпен емдеуді толық тоқтату керек. Емдеуді тоқтатудан кейін ТМА симптомдарының басылуы байқалды. Пазопаниб басқа препараттармен біріктірілімде қолдануға көрсетілмеген. Қан кетулер Пазопаниб клиникалық зерттеулері жүргізілгенде қан кету жағдайлары тіркелді. Өліммен аяқталған қан кету жағдайлары тіркелді. Пазопанибке соңғы 6 ай ішінде қан түкіру, ми ішіне қан құйылу немесе клиникалық мәнді асқазан-ішектен (АІ) қан кету көріністері болған пациенттердің қатысуымен зерттеулер жүргізілмеген. Пазопаниб қан кетудің елеулі туындау қаупі бар пациенттерді емдеуге абайлап қолданылу керек. Аневризмалар және артериялардың жарылуы Артериялық гипертензиямен немесе онсыз пациенттерде VEGF тежегіштерін қолдану аневризмалар түзілуіне және/немесе артериялар жарылуына ықпал етуі мүмкін. Пазопаниб қолдануды бастар алдында осы қауіп анамнезінде гипертензия немесе аневризма сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде мұқият қарастырылу керек. Асқазан-ішек жолының (АІЖ) тесілуі және жыланкөздерінің түзілуі Пазопаниб қолдану кезінде АІЖ тесілген және жыланкөздері түзілген жағдайлар болды. Өліммен аяқталған тесілу жағдайлары тіркелді. Пазопаниб АІЖ тесілуі және жыланкөздерінің түзілуі туындаған елеулі қауіп бар пациенттерді емдеуге абайлап қолданылу керек. Жарақаттардың жазылуы Пазопанибтің жарақаттар жазылуына әсеріне ресми зерттеулер жүргізілмеді. Тамырлар эндотелийінің өсу факторының тежегіштері (VEGF) жарақаттар жазылуын нашарлатуы мүмкін екендіктен, пазопаниб жоспарлы операциялық араласу алдында, кем дегенде, 7 күн бұрын тоқтатылу керек. Пазопаниб қабылдауды операциядан кейін жаңғырту шешімін операциядан кейінгі жарақаттың талапқа сай жазылуын клиникалық бағалау негізінде қабылдау керек. Пазопаниб жарақат шеттері ажырап кеткен пациенттерде тоқтатылу керек. Гипотиреоз Пазопаниб клиникалық зерттеулерінде гипотиреоз жағдайлары орын алды. Қалқанша без функциясына бастапқы зертханалық зерттеу жүргізу ұсынылады; гипотиреоз бар пациенттерге пазопанибпен емдеудің басталуына дейін стандартты медициналық практикаға сәйкес емдеу жүргізген жөн. Пазопанибпен емдеу кезінде барлық пациент қалқанша без дисфункциясының белгілері мен симптомдардың бар-жоғы тұрғысынан тексерілуі тиіс. Қалқанша без функциясына мезгіл-мезгіл зертханалық бақылау жүргізу және стандартты медициналық практикаға сәйкес шаралар қабылдау қажет. Протеинурия Пазопаниб клиникалық зерттеулері кезінде протеинурия туындаған жағдайлар болды. Емдеу кезінде протеинурия динамикасын бастапқы және мезгіл-мезгіл мониторингтеуге кеңес беріледі, ал пациенттер протеинурия үдеуі тұрғысынан қадағалануы тиіс. Нефроздық синдром дамыған жағдайда пазопаниб тоқтатылу керек. Ісік лизисі синдромы (ІЛС) Пазопаниб қолдану аясында, өлімге ұшырататын жағдайларды қоса, ІЛС даму жағдайлары болды. ІЛС дамытатын қауіп факторлары ісіктің тез өсуін, жоғары ісік жүктемесін, бүйрек функциясының бұзылуын және дегидратацияны қамтиды. Пазопаниб қолданудың басталуына дейін профилактикалық іс-шаралар өткізу, мысалы, несеп қышқылының жоғары деңгейін емдеу және венаішілік гидратациялау ұсынылады. Қауіп жоғары пациенттер тобында клиникалық көрсетілімдерге сәйкес мұқият қадағалау және тиісті емдеу қамтамасыз етілу керек. Пневмоторакс Таралып кеткен жұмсақ тіндер саркомасы кезіндегі пазопаниб клиникалық зерттеулерінде пневмоторакс жағдайлары орын алды. Пазопаниб қабылдап жүрген пациенттер пневмоторакс белгілері мен симптомдарының дамуы тұрғысынан мұқият қадағалауды талап етеді. Инфекциялар Кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын күрделі инфекциялардың (нейтропениямен және онсыз) дамуы байқалды. Басқа ісікке қарсы препараттармен бірге қолдану Ісікке қарсы басқа дәрілермен (пеметрексед, лапатиниб немесе пембролизумабты қоса) біріктірілген пазопанибтің клиникалық зерттеулерінде емдеу жоғары уыттылық және/немесе өлім қаупіне орай тоқтатылды, ал қауіпсіз және тиімді біріктірілген дозасы анықталмаған. Өзара әрекеттесулері Пазопаниб әсер ету дәрежесінің арту қаупіне байланысты, CYP3A4, Р-гликопротеин (Pgp) немесе сүт безінің обырына төзімді ақуыздың (BCRP) күшті тежегіштерімен бірге қолданылмау керек. CYP3А4, Pgp және BCRP тарапына ең төмен тежеу әсері жоқ немесе бар баламалы препараттарды қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Пазопаниб әсерінің азаю қаупіне байланысты, CYP3A4 индукторларымен бірге қолданылмау керек. Кетоконазолмен бірге қолдану кезінде гипергликемия жағдайлары байқалды. Пазопаниб UGT1A1С тежегіші екендіктен, пазопанибті уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) субстраттарымен (мысалы, иринотекан) бірге қабылдауды абайлап тағайындау керек. Пазопанибпен емдеу кезінде грейпфрут шырынын ішпеген дұрыс. Қосымша заттар туралы ақпарат. Пазопаниб-Виста 200 мг дәрілік затының 1 таблеткасының құрамында 26,20 мг натрий бар. Пазопаниб-Виста 400 мг дәрілік затының 1 таблеткасының құрамында 52,40 мг натрий бар. Натрий бақыланатын диетаны қолданып жүрген пациенттерге қолдану кезінде сақ болу керек. Арнайы сақтандырулар Балалар Пазопанибтің әсер ету механизмі кеміргіштердегі ерте постнатальді даму кезеңінде бой өсуіне және ағзалар жетілуіне күрделі әсер етуі мүмкін екендіктен, пазопанибті 2 жасқа толмаған балаларға тағайындауға болмайды. Жүктілік/Ерлер мен әйелдердегі контрацепция Пазопанибті жүкті әйелдерге пайдалану жөнінде жеткілікті деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер тұқым өрбіту қабілетіне уыттылығын көрсетті. Адам үшін ықтималды қаупі белгісіз. Егер әйелдің клиникалық жай-күйі пазопанибпен емдеуді талап етпесе, пазопанибті жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Егер әйел пазопанибті жүктілік кезінде қабылдаса немесе пазопанибті қабылдау аясында жүкті болып қалса, оны препараттың шаранаға зор зиянды әсер етуі туралы ақпараттан хабардар ету қажет. Бала туу жасындағы әйелдер емдеу кезеңінде және пазопанибтің соңғы дозасын алудан кейін, кем дегенде, екі апта бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы, сондай-ақ пазопанибпен емделу кезеңінде жүкті болып қалмауы тиіс. Ер жынысты пациенттер (вазэктомиядан өткендерін қоса) препараттың жүкті жұптас әйелдерге және ұрпақ өрбіту функциясына ықтималды әсер етуінен сақтану үшін пазопаниб қабылдау кезінде және пазопанибтің соңғы дозасын қабылдаудан кейін, кем дегенде, 2 апта бойы жыныстық қатынас барысында мүшеқаптар пайдалану керек. Бала емізу Бала емізу кезеңінде пазопаниб қабылдау қауіпсіздігі анықталмаған. Пазопаниб немесе оның метаболиттерінің адамдарда сүтпен бөліну-бөлінбеуі белгісіз. Пазопанибтің жануарлар сүтіне бөлінуіне қатысты деректер жоқ. Емшекпен қоректенуде жүрген сәби үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Пазопанибпен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек. Ұрпақ өрбіту функциясы Жануарларға жүргізілген зерттеулер пазопанибпен емдеудің ерлер мен әйелдердің тұқым өрбіту функциясына әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді. Көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсері Пазопаниб көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне ешқандай әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді. Пазопаниб фармакологиясы бойынша осындай қызмет түрлеріне теріс әсері жөнінде жорамал жасау мүмкін емес. Пациенттің шешім қабылдауды әрі қозғалыс және когнитивтік дағдыларды қолдануды талап ететін міндеттерді орындау қабілетін қарастыру барысында пациенттің жалпы жай-күйіне және пазопанибтің қолайсыз әсер ету бейініне көңіл бөлу керек. Пациенттер бас айналу, шаршау немесе әлсіздік пайда болған жағдайда көлік құралдарын немесе механизмдерді басқарудан бас тартуы тиіс.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Іn vitro зерттеулері пазопаниб тотықтыру метаболизмінің адамның бауыр микросомаларында негізінде CYP3A4 қатысуымен, CYP1A2 және CYP2C8 аздаған үлес қосуымен өтетінін көрсетті. Демек, CYP3A4 тежегіштері мен индукторлары пазопаниб метаболизмін өзгертуі мүмкін. CYP3A4, P-gp және BCRP тежегіштері Пазопаниб CYP3A4, P-gp және BCRP субстраты түрінде болады. Пазопанибті (тәулігіне бір рет 400 мг) CYP3A4 және Pgp күшті тежегіші - кетоконазолмен (тәулігіне бір рет 400 мг) 5 күн бойы бірге қолдану, тек қана пазопаниб (7 күн бойы тәулігіне бір рет 400 мг) қолданумен салыстырғанда, тиісінше, AUC(0–24) және Cmax 66% және 45% артуын көрсетті. Тек 800 мг пазопанибті қабылдаудан кейінгі және 400 мг пазопанибке қоса 400 мг кетоконазолды (орташа Cmax 59,2 мкг/мл, орташа AUC(0–24) 1300 мкг*сағ./мл) қабылдаудан кейінгі пазопаниб Cmax (орташа мәндер диапазоны 27,5-тен 58,1 мкг/мл дейін) және AUC(0–24) (орташа мәндер диапазоны 48,7-ден 1040 мкг*сағ./мл дейін) фармакокинетикалық параметрлерін салыстыру CYP3A4 және P-gp күшті тежегішінің қатысуымен пазопаниб дозасын тәулігіне бір рет 400 мг дейін төмендетудің пациенттердің көпшілігінде тек 800 мг пазопанибті тәулігіне бір рет қабылдаудан кейін байқалатын әсеріне ұқсас жүйелі әсеріне әкелетінін көрсетті. Алайда, кейбір пациенттерде пазопаниб жүйелі экспозициясы 800 мг пазопанибті бөлек енгізуден кейін байқалғанынан жоғары болуы мүмкін. Басқа CYP3A4 күшті тежегіштерімен (мысалы, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин және вориконазол) бірге қолдану пазопаниб концентрациясының жоғарылауына алып келуі мүмкін. Грейпфрут шырынының құрамында CYP3A4 тежегіші бар, ол да қан плазмасында пазопаниб концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. 1500 мг лапатинибті (CYP3A4, P-gp субстраты мен әлсіз тежегіші және BCRP әлсіз тежегіші) 800 мг пазопанибпен қолдану, бір ғана пазопанибті 800 мг дозада қолданумен салыстырғанда, пазопаниб AUC(0–24) және Cmax орта шамаларының 50-60% жуық артуына алып келеді. Лапатинибпен P-gp және/немесе BCRP тежелуі, ықтималды түрде, пазопаниб әсерінің күшеюіне ықпал етеді. Пазопанибті лапатиниб сияқты CYP3A4, P-gp және BSRP тежегіштерімен бір мезгілде қолдану қан плазмасында пазопаниб концентрациясының жоғарылауына әкеледі. Пазопанибті CYP3A4, P-gp және BSRP күшті тежегіштерімен бірге қабылдау, препараттың орталық жүйке жүйесінде (ОЖЖ) таралуын қоса, сондай-ақ пазопаниб әсерін және таралуын өзгерте алады. Пазопаниб пен CYP3A4 күшті тежегіштерін бірге қолданбау керек. Егер медициналық тұрғыда CYP3A4 қуатты тежегіштеріне қолайлы баламасы болмаса, бірге қабылдаған уақытта пазопаниб дозасын тәулігіне 400 мг дейін төмендету керек. Ондай жағдайда жағымсыз реакцияларға ерекше көңіл бөлу қажет, ал препарат тудырған жағымсыз құбылыстар туындаған жағдайда әріқарай пазопаниб дозасын төмендету мүмкіндігі қарастырылуы тиіс. Препараттың P-gp немесе BCRP күшті тежегіштерімен біріктірілімінен аулақ болу, әлде P-gp және BCRP ең төмен тежеу әсері жоқ немесе бар баламалы препараттарды қолдану керек. CYP3A4, P-gp және BCRP индукторлары CYP3A4 индукторлары, мысалы, рифампицин қан плазмасында пазопаниб концентрациясын төмендетуі мүмкін. Пазопанибті P-gp және BCRP күшті индукторларымен бірге қабылдау, препараттың ОЖЖ-де таралуын қоса, пазопаниб әсерін және таралуын өзгерте алады. Ферментке немесе тасымалдағышқа қатысты ең төмен индукциялау белсенділігі бар немесе жоқ баламалы препараттарды таңдауға кеңес беріледі. Пазопанибтің басқа дәрілік заттарға әсері Адамның бауыр микросомаларының іn vitro зерттеулерінде пазопанибтің CYP 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 және 2Е1 ферменттерін тежейтіні көрсетілді. Адамның CYP3A4 ықтималды индукциясы адамның in vitro PXR талдауында көріністелді. Препарат тәулігіне бір рет 800 мг дозада қолданылған пазопаниб фармакологиялық қасиеттерінің зерттеулерінде пазопанибтің онкологиялық аурулары бар пациенттерде кофеин (СYP1А2 маркерлік субстраты), варфарин (CYP2C9 маркерлік субстраты) немесе омепразол (CYP2C19 маркерлік субстраты) фармакокинетикасына клиникалық мәнді әсер етпейтіні көрсетілді. Пазопаниб мидазолам (CYP3A4 маркерлік субстраты) AUC және Cmax орташа мәндерінің шамамен 30% жоғарылауына және декстрометорфанды (CYP2D6 маркерлік субстраты) ішке қабылдаудан кейін несептегі декстрометорфан мен декстрорфан концентрациялары арақатынасының 33-64% артуына алып келді. Тәулігіне бір рет 800 мг пазопаниб және аптасына бір рет 80 мг/м2 паклитакселді (CYP3A4 және CYP2C8 субстраты) бірге қолдану, орта есеппен, паклитаксел AUC және Cmax, тиісінше, 26% және 31% артуына алып келді. Плазмадағы in vitro IC50 және in vivo Cmax мәндерінің негізінде GSK1268992 және GSK1268997 метаболиттері пазопанибтің жалпы BCRP тежеу әсерін күшейте алады. Оның үстіне, пазопанибтің асқазан-ішек жолында BCRP және P-gp тежейтінін жоққа шығаруға болмайды. Пазопанибті басқа BCRP және Pgp пероральді субстраттарымен бірге қолданғанда сақ болу керек. In vitro пазопаниб адамның органикалық аниондарын тасымалдау полипептидін (ОАТР1В1) тежеді. Пазопанибтің ОАТР1В1 субстраттарының (мысалы, статиндер, төменнен «Пазопаниб пен симвастатинді бірге қолдану әсерін» қараңыз) фармакокинетикасына әсерін жоққа шығаруға болмайды. Пазопаниб in vitro уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) ферментінің тежегіші болып табылады. Иринотекан белсенді метаболиті – SN-38 OATP1B1 және UGT1A1 үшін субстрат болып табылады. Тәулігіне бір рет 400 мг пазопанибті 250 мг/м2 цетуксимабпен және 150 мг/м2 иринотеканмен бірге қабылдау SN-38 жүйелі әсерінің шамамен 20% күшеюіне әкелді. Пазопаниб, UGT1A1*28 полиморфизммен пациенттерде, жабайы типті аллель бар пациенттермен салыстырғанда, SN-38 фармакокинетикасына көп дәрежеде ықпал ете алады. Алайда, UGT1A1 генотипі пазопанибтің SN-38 фармакокинетикасына әсер етуіне үнемі себеп бола бермейді. Пазопанибті UGT1A1 субстраттарымен бірге қолдану кезінде сақ болу керек. Пазопаниб пен симвастатинді бірге қолдану әсері Пазопаниб пен симвастатинді бір мезгілде қолдану жоғарылаған АЛТ деңгейлерінің туындау жиілігін арттырады. Пазопаниб клиникалық зерттеулерінен жинақталған деректерді қолданумен талдау нәтижелерінде, симвастатинмен қатарлас ем қабылдаған 11/41 (27%) пациентпен салыстырғанда, статиндер қабылдамаған 126/895 (14%) пациентте АЛТ мәнінің ҚЖШ үш еседен көп жоғары екені байқалды (р = 0,038). Егер симвастатинмен қатарлас емнен өтіп жүрген пациенттерде АЛТ жоғары деңгейі дамыса, пазопанибті дозалау жөніндегі ұсынымдарды қадағалау және симвастатин қабылдауды тоқтату қажет. Бұдан бөлек, пазопаниб пен басқа статиндерді бірге қолдануды абайлап тағайындау керек, өйткені олардың АЛТ деңгейіне әсеріне баға беру үшін деректер жеткіліксіз. Пазопанибтің басқа статиндер (мысалы, аторвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин) фармакокинетикасына әсерін жоққа шығаруға болмайды. Ас ішудің пазопанибке әсері Пазопанибті майы қаныққан және майы тапшы тамақпен қабылдау препараттың AUC және Cmax мәндерінің шамамен екі есе артуына алып келді. Осылайша, пазопанибті ас ішуден, кем дегенде, бір сағат бұрын немесе одан кейін 2 сағаттан соң қабылдау қажет. Асқазан сөлінің рН мәнін арттыратын дәрілік препараттар Пазопаниб пен эзомепразолды бір мезгілде қолдану пазопаниб биожетімділігін (AUC және Cmax) шамамен 40% төмендететіндіктен, пазопаниб пен асқазан сөлінің рН мәнін арттыратын препараттарды бірге қолданбау керек. Протон помпасының тежегішін (ППТ) бір мезгілде қолдану қажет болса, пазопаниб дозасын ас ішуден тыс тәулігіне 1 рет кешкілік ППТ-мен бір мезгілде қабылдау ұсынылады. Н2-рецепторларының антагонисін бір мезгілде қолдану қажет болса, пазопанибті ас ішуден тыс Н2-рецепторларының антагонисін қабылдауға дейін, кемінде, 2 сағат бұрын немесе одан кейін, кем дегенде, 10 сағат өткен соң қабылдау керек. Пазопанибті қысқа әсер ететін антацидтерді қабылдауға дейін, кемінде, бір сағат бұрын немесе одан кейін, кем дегенде, 2 сағат өткен соң қабылдау қажет. ППТ және Н2-рецепторларының антагонистерін бір мезгілде қолдану жөніндегі нұсқаулар адам организмінің физиологиялық ерекшеліктеріне негізделген.

Сақтау мерзімі 4 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!