Паклитаксел концентрат 30 мг/5 мл

Бір құтының ішінде белсенді зат - паклитаксел жартылай синтетикалық, 30 мг немесе 100 мг, қосымша заттар: сусыз этанол, макроголглицерин рицинолеаты, сусыз лимон қышқылы. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Майлы мөлдір түссіз немесе сарғыш сұйықтық.

• Аналық без обыры Цисплатинмен біріктірілген паклитаксел аналық без обырын емдеуге арналған бірінші желі препараты ретінде аурудың таралған түріне шалдыққан немесе лапаротомиядан кейін қалдық ісігі (> 1 см) бар пациенттерді емдеу үшін қолданылады. Егер платина препараттарымен жүргізілген стандартты ем тиімсіз болса, аналық бездің метастаздық обырын емдеуге арналған екінші желі препараты ретінде. • Сүт безі обыры Адъювантты ем шеңберінде паклитаксел антрациклиндермен және циклофосфамидпен стандартты емнен кейін лимфа түйіндері зақымданған сүт безі обырынан зардап шегетін пациенттерді емдеуге арналған. Паклитакселмен адъювантты емді антрациклиндермен және циклофосфамидпен емдеуді жалғастыруға балама ретінде қарастырған жөн. Паклитаксел сүт безінің жергілікті таралған немесе метастаздық обырын бастапқы емдеу үшін көрсетілген немесе антрациклиндермен емдеуде қарсы көрсетілімі жоқ пациенттерде антрациклин қатарының препаратымен біріктірілімде немесе 2 (HER-2) 3+ деңгейдегі эпидермалық өсу факторы рецепторларының артық экспрессиясы бар пациенттерде трастузумабпен біріктірілімде емдеу үшін көрсетілген, бұл антрациклин қатарының препаратын қолдануға болмайтын, иммуногистохимиялық зерттеу деректерімен расталған («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімін қараңыз). Паклитакселмен монотерапия антрациклиндермен стандартты емдеуге жеткілікті жауабы болмаған пациенттерде және антрациклиндермен емдеуге қарсы көрсетілімі бар пациенттерде сүт безінің метастаздық обырын емдеу үшін арналған. • Өкпенің кең таралған ұсақ жасушалы емес обыры Цисплатинмен біріктірілген паклитаксел хирургиялық емді және/немесе сәулелік емді жүргізу мүмкін емес пациенттерде өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын емдеу үшін көрсетілген. • ЖИТС-ке шалдыққан науқастардағы Капоши саркомасы Паклитаксел антрациклиндердің липосомальді түрін алдында қолдану тиімсіз болған жағдайда, ЖИТС-пен байланысты кең таралған Капоши саркомасы бар пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Бұл көрсеткішті растайтын тиімділігі туралы деректер шектеулі. Қолдану басталғанға дейін қажетті мәліметтер тізбесі

ATX коды L01CD01 Әсер ету механизмі Паклитаксел тубулин димерлерінен микротүтікшелердің агрегациясына ықпал ететін және деполимеризацияның алдын алу үшін микротүтікшелерді тұрақтандыратын микротүтікшелерге қарсы агент болып табылады. Нәтижесінде митоз интерфазасы мен жасушалық митоздық функцияларды орындау үшін қажетті микротүтікшелер құрылымының қалыпты динамикалық қайта құрылуы тежеледі. Сонымен қатар, паклитаксел митоз кезінде жасушалық цикл бойына қалыптан тыс кластерлердің немесе микротүтікшелердің шоғырларының және микротүтікшелердің бірнеше астросфераларының түзілуін тудырады. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Аналық без обыры кезінде бірінші желі емі Паклитакселді аналық без обырының бірінші желі емі ретінде қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі екі ірі рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеулерде зерттелді (бақылау ретінде циклофосфамид 750 мг/м2/цисплатин 75 мг/м2-мен салыстырғанда). Топ аралық зерттеуде (B-MS CA139-209) аналық бездің бастапқы обыры IIb c, III немесе IV сатысы бар 650-ден астам пациент паклитакселмен емдеудің 9 курсына дейін (3 сағат ішінде 175 мг/м2), содан кейін цисплатин (75 мг/м2) немесе бақылау емін алды. Екінші ірі зерттеуде (GOG-111/BMS CA139-022) паклитакселдің 6 курсына дейін (24 сағат ішінде 135 мг/м2) қолдану тиімділігі бағаланды,содан кейін цисплатин (75 мг/м2) бастапқы аналық без обыры III-IV сатысы бар 400-ден астам пациенттегі бақылау емімен салыстырғанда, кезеңдік лапаротомиядан кейін >1 см қалдық ісікпен немесе кейіннен болатын метастаздармен. Екі дозалау режимі бір-бірімен салыстырылмағанымен, екі зерттеуде де цисплатинмен біріктірілген паклитаксел қабылдаған пациенттерде, аурудың өршуіне дейін ұзағырақ уақыт және стандартты еммен салыстырғанда едәуір ұзақ өміршеңдік емдеуге айтарлықтай жоғары жауап беру жиілігі байқалды. Циклофосфамидпен/цисплатинмен емделген пациенттермен салыстырғанда 3 сағаттық паклитаксел инфузиясын цисплатинмен бірге қабылдаған аналық без обыры дамыған пациенттерде жоғары нейроуыттылық, артралгия/миалгия, бірақ миелосупрессия аз болған. Сүт безі обыры кезіндегі адъювантты химиотерапия Сүт безі обырын адъювантты емдеуде лимфа түйіндерінің зақымдануы бар сүт безі обыры бар 3121 пациент циклофосфамидпен бірге доксорубицинмен емдеуден кейін емнің 4 курсы ішінде паклитакселмен ем (бірінші топ) алды немесе химиотерапиялық ем қабылдамады (екінші топ). Бақылау медианасы 69 айды құрады. Жалпы алғанда, паклитаксел қабылдаған пациенттерде циклофосфамидпен тек доксорубицинмен ғана емделген пациенттермен салыстырғанда аурудың қайталану қаупінің 18% (p=0,0014) және өлім қаупінің 19% (p=0,0044) елеулі төмендеуі байқалды. Ретроспективті талдау пациенттердің барлық қосалқы топтарында паклитакселмен емнің артықшылығын көрсетті. Гормон-рецепторлық теріс ісіктері бар немесе рецепторлық мәртебесі белгісіз пациенттерде аурудың қайталану қаупі 28% (95% СА 0,59-0,86) төмендеді. Гормон-рецептор-оң ісіктері бар пациенттерде аурудың қайталану қаупі 9%төмендеді (95% СА 0,78-1,07). Алайда байқалған айырмашылықтарға антрациклиндермен емдеу ұзақтығының айырмашылығы әсер етуі мүмкін екенін жоққа шығаруға болмайды (доксорубицин+циклофосфамид – 4 курс; доксорубицин+циклофосфамид+паклитаксел – 8 курс). Осы себепті паклитакселмен адъювантты емді емдеудің баламалы әдісі ретінде қарастырған жөн. Ұқсас дизайны бар лимфа түйіндерінің метастаздық зақымдануы бар сүт безі обырының адъювантты емінің тағы бір ірі клиникалық зерттеуінде 3060 пациент екі топқа рандомизацияланды, олардың бірі циклофосфамидті антрациклиндермен 4 курстан кейін паклитакселдің 4 курсын жоғары дозада (225 мг/м2) алды, екіншісі одан әрі химиотерапиялық ем (NSABP B-28, BMS CA 139-270) қабылдамады. Бақылау медианасы 64 айды құрады. Паклитакселмен ем қабылдаған топта аурудың қайталану қаупі тек антрациклиндер мен циклофосфамидпен емделген пациенттерге қарағанда 17% (p=0,006), ал өлім қаупі 7% (95% СА 0,78-1,12) төмен болды. Паклитакселдің артықшылығы барлық қосалқы топтарда байқалды. Гормон-рецептор-оң сүт безі обыры бар пациенттерде аурудың қайталану қаупі 23% (95% СА 0,60-0,92), гормон-рецептор – теріс обыры бар пациенттерде 10% (95% СА 0,70-1,11) төмендеді. Сүт безі обыры кезіндегі бірінші желі емі Паклитакселді метастаздық сүт безі обыры кезінде бірінші желінің емі кезінде қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі ІІІ фазаның екі рандомизацияланған бақыланатын ашық зерттеулерінде бағаланды. Бірінші зерттеуде (BMS СА 139-278) доксорубицинді (50 мг/м2) болюсті енгізудің тиімділігі мен қауіпсіздігі, содан кейін 24 сағаттан кейін паклитакселді енгізу (3 сағаттық инфузия түрінде 220 мг/м2) стандартты FAC-емімен салыстырылды (5-FU 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2), емнің екі сызбасы әр 3 апта сайын 8 курс ішінде жүргізілді. Зерттеуге метастаздық сүт безі обыры бар 267 пациент қатысты, олар адъювантты ем кезінде алдыңғы химиотерапиялық ем қабылдамаған немесе тек антрациклиндері жоқ химиотерапия алған. Доксорубицин мен паклитакселмен емделген топта (8,2 vs 6,2 ай, p=0,029) және өміршеңдік медианалары (23,0 vs 18,3 ай, p=0,004) FAC сызбасы бойынша емделген топпен салыстырғанда үдеуге дейінгі уақыттың айтарлықтай өсуі байқалды. Паклитакселмен доксорубицин және FAC сызбасы бойынша ем қабылдаған топтарда пациенттердің 44% және 48% сәйкесінше 7% және 50% жағдайда таксандарды қамтитын одан әрі химиотерапиялық ем алды. Паклитакселмен (68% vs 55%) доксорубицин қабылдаған пациенттерде емдеуге жауаптың жалпы жиілігі елеулі жоғары болды. Емдеуге толық жауап паклитакселмен доксорубицин қабылдаған пациенттердің 19% және FAC сызбасы бойынша ем қабылдаған пациенттердің 8% қол жеткізілді. Тиімділіктің барлық нәтижелері кейіннен жасырын тәуелсіз шолумен расталды. Екінші пилоттық зерттеуде НО648g зерттеуінің қосалқы топтарын (бұрын антрациклиндермен адъювантты ем қабылдаған метастаздық сүт безі обыры бар пациенттер) талдау кезінде паклитакселді трастузумабпен біріктіріп қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі бағаланды. Антрациклиндермен адъювантты ем қабылдамаған пациенттерде бұл біріктірілімнің тиімділігі зерттелмеген. Зерттеуге бұрын антрациклиндермен емделген HER2-оң сүт безі обыры бар (иммуногистохимиялық зерттеу нәтижелеріне сәйкес 2+ немесе 3+) 188 пациент кіреді. Пациенттер трастузумабты (жүктеме дозасы 4 мг/кг, содан кейін әр апта сайын 2 мг/кг енгізумен) паклитакселмен (175 мг/м2) үш апта сайын 3 сағаттық инфузия немесе паклитаксел монотерапиясы (175 мг/м2) түрінде қабылдады. Паклитаксел әр 3 апта сайын кем дегенде 6 курсқа енгізілді, трастузумаб – аурудың үдеуіне дейін аптасына 1 рет. Трастузумабты паклитакселмен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде (10,5 vs 4,5 ай) паклитаксел монотерапиямен салыстырғанда аурудың үдеуіне дейінгі уақыттың (6,9 vs 3,0 ай), емдеуге жауап беру жиілігі (41% vs 17%) және емдеуге жауап беру ұзақтығының ұлғаюы байқалады. Паклитакселмен біріктірілімде трастузумабпен емдеуде байқалған едәуір күрделі жағымсыз реакция жүрек жеткіліксіздігі болып табылды (4.8-бөлімді қараңыз). Өкпенің кең таралған ұсақ жасушалы емес обыры Паклитакселдің (175 мг/м2) қауіпсіздігі цисплатинмен (80 мг/м2) біріктірілімде тиімділігі мен өкпенің ұсақ емес жасушалы обырының кеш сатыларын емдеу кезінде ІІІ фазаның (паклитаксел қабылдаған 367 пациент) екі зерттеулерінде бағаланды. Екі зерттеу де рандомизацияланған: бір зерттеуде бақылау тобындағы пациенттер цисплатин (100 мг/м2), екіншісінде тенипозид (100 мг/м2), содан кейін цисплатин (80 мг/м2) (салыстыру тобында барлығы 367 пациент) қабылдады. Екі зерттеу де ұқсас нәтижелер көрсетті. Паклитаксел қабылдаған пациенттер мен бақылау топтары арасында өлім-жітімде айтарлықтай айырмашылықтар байқалмады, Паклитаксел топтарындағы өміршеңдік медианасы 8,1 және 9,5 айды, бақылау топтарында - 8,6 және 9,9 айды құрады. Үдеуге дейінгі өміршеңдік медианалары сондай-ақ елеулі ерекшеленбеді. Клиникалық жауаптардың жиілігі тұрғысынан елеулі артықшылық көрсетілді. Өмір сапасын бағалау нәтижелері тәбеттің жоғалуына қатысты құрамында паклитаксел бар емдік сызбалардың артықшылықтары туралы куәландырады, сондай-ақ шеткері нейропатияға (p < 0,008) қатысты құрамында паклитакселі бар емдік сызбалардың кемшіліктері туралы анық куәландырады. ЖИТС-ке шалдыққан науқастардағы Капоши саркомасы ЖИТС-пен ауыратын науқастарда Капоши саркомасын емдеу үшін паклитакселді қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі салыстырмалы емес зерттеуде зерттелді, оған бұрын жүйелі химиотерапия алған Капоши саркомасы бар пациенттер қатысты. Тиімділік критерийі ісіктің емдеуге жауабы болды. 107 пациенттің 63 липосомалық антрациклиндермен емдеуге резистентті болып саналды. Паклитакселді қолданудың тиімділігі пациенттердің осы тобында бағаланды. Емнің 15 курсынан кейін емдеуге жауаптың жалпы жиілігі (толық/ішінара жауап) 57% (CI 44-70%) құрады. 50% - дан астам жағдайда емдеуге жауап алғашқы 3 курстан кейін қол жеткізілді. Липосомалық антрациклинге резистенттілігі бар пациенттерде емдеуге жауап беру жиілігі ешқашан протеаза тежегіштерін қабылдамаған қосалқы топ (55,6%) мен паклитакселмен емдеуден кемінде 2 ай бұрын протеаза тежегішін қабылдаған қосалқы топ (60,9%) арасында салыстырмалы болды. Үдеуге дейінгі орташа уақыт 468 күнді құрады (95% CI 257-NE). Өміршеңдік медианасын анықтау мүмкін емес, дегенмен 95% сенімді аралықтың төменгі шегі 617 күнді құрады.

Дозалау режимі Паклитакселді цитоуытты препараттарды қолдануға мамандандырылған мекемелерде білікті дәрігер-онкологтың бақылауымен ғана енгізу керек. Ауыр аса жоғары сезімталдық реакцияларының алдын алу үшін паклитакселді енгізер алдында барлық пациенттерге кортикостероидтарды, антигистаминді препараттарды және Н2-рецепторлардың антагонистерін қолдана отырып, премедикация жүргізу қажет. Мұндай премедикация: Препарат — Дозасы — Енгізу уақыты Дексаметазон — 20 мг пероральді түрде* немесе вена ішіне — паклитакселді енгізгенге дейін шамамен 12 және 6 сағат бұрын пероральді түрде немесе 30-60 мин бұрын вена ішіне Дифенгидрамин** — 50 мг вена ішіне — паклитакселді енгізуге дейін 30-60 минут бұрын Циметидин немесе Ранитидин — 300 мг вена ішіне 50 мг вена ішіне — паклитакселді енгізуге дейін 30-60 минут бұрын * Капоши саркомасы бар пациенттер үшін 8-20 мг. ** немесе баламалы антигистаминдер, мысалы, паклитакселді енгізгенге дейін 30-60 минут бұрын енгізілетін 10 мг хлорфенирамин немесе 2 мг клемастин. Аналық без обыры Аналық без обыры кезінде бірінші желі химиотерапиясы Инфузия ұзақтығына байланысты екі түрлі дозалаудың біріктірілген сызбасын қолдану ұсынылады. 175 мг/м2 паклитакселді кейіннен 75 мг/м2 цисплатин енгізу арқылы 3 сағат ішінде вена ішіне инфузия жасау арқылы енгізеді, емді 3 апта аралықпен қайталайды немесе кейіннен 75 мг/м2 цисплатин енгізу арқылы 135 мг/м2 паклитакселді 24 сағат ішінде вена ішіне инфузия жасау арқылы енгізеді, емді 3 апта аралықпен қайталайды. Аналық без обыры кезінде екінші желі химиотерапиясы Паклитакселдің ұсынылатын дозасы 175 мг/м2 құрайды, препаратты курстар арасындағы 3 апталық аралықпен 3 сағат ішінде енгізеді. Сүт безі обыры Сүт безі обыры кезінде адъювантты химиотерапия Паклитакселдің ұсынылатын дозасы 175 мг/м2 құрайды, препаратты антрациклиндермен және циклофосфамидпен емдегеннен кейін әрбір 3 апта сайын төрт курспен енгізеді. Сүт безі обыры кезінде бірінші желі химиотерапиясы Доксорубицинмен біріктіріп қолданған жағдайда (50 мг/м2) паклитакселді доксорубицин енгізілгеннен кейін 24 сағаттан соң енгізу керек. Паклитакселдің ұсынылатын дозасы 220 мг/м2 құрайды, препаратты курстар арасындағы 3 апталық аралықпен 3 сағат ішінде енгізеді («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). Трастузумабпен біріктіріп қолданған жағдайда, паклитакселдің ұсынылатын дозасы 175 мг/м2 құрайды, препаратты курстар арасындағы 3 апталық аралықпен 3 сағат ішінде енгізеді. Паклитаксел инфузиясын трастузумабтың бірінші дозасын енгізгеннен кейін келесі күні немесе егер трастузумабтың алдыңғы дозасын пациент жақсы көтерсе, трастузумабтың келесі дозаларын енгізгеннен кейін бірден бастауға болады. Сүт безі обыры кезінде екінші желі химиотерапиясы Паклитакселдің ұсынылатын дозасы 175 мг/м2 құрайды, препаратты курстар арасындағы 3 апталық аралықпен 3 сағат ішінде енгізеді. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры Паклитакселдің ұсынылатын дозасы 175 мг/м2 құрайды, препаратты курстар арасындағы 3 апталық аралықпен кейіннен 80 мг/м2 цисплатинді енгізу арқылы 3 сағат ішінде енгізеді. ЖИТС-ке шалдыққан науқастардағы Капоши саркомасы Паклитакселдің ұсынылатын дозасы 100 мг/м2 құрайды, препаратты әрбір 2 апта сайын 3 сағаттық инфузия арқылы енгізеді. Паклитакселдің дозаларын адамның жеке жағымдылығын ескере отырып, енгізу қажет. Нейтрофилдердің саны 1,5×109/л (Капоши саркомасы бар пациенттерде 1×109/л), ал тромбоциттердің саны –  100×109/л (Капоши саркомасы бар пациенттерде 75×109/л) құрағанша, паклитакселдің кейінгі дозаларын енгізбеген жөн. Ауыр нейтропения (7 және одан артық күн ішінде нейтрофилдердің саны <0,5×109/л) немесе ауыр шеткері нейропатия байқалған пациенттерге келесі емдеу курстарында дозаны 20%-ға (Капоши саркомасы бар пациенттер үшін 25% - ға) төмендету керек («Қолдану кезінде қажетті сақтық шаралары» бөлімін қараңыз). Енгізу әдісі мен жолы Паклитакселді диаметрі ≤ 0,22 мкм микрокеуекті мембранасы бар кіріктірілген сүзгі арқылы вена ішіне енгізу керек. Қолданар алдында паклитаксел концентратын төмендегі нұсқаулыққа сәйкес еріту қажет. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау Паклитаксел бар құтыдағы инфузияға арналған концентратты сұйылтқан кезде басқа цитостатиктермен пайдаланылған инелерді немесе ұқсас құрылғыларды қолдануға болмайды, себебі бұл тығынның қысылуына әкеп соқтыруы мүмкін, бұл өз кезегінде ерітіндінің стерильділігін жоғалтуға әкеп соғады. Паклитакселді енгізер алдында инфузия үшін қолдануға дайын ерітіндіні (0,3-1,2 мг/мл) алу үшін асептика ережелерін сақтай отырып және келесі ерітінділердің бірін пайдалана отырып, еріту қажет: - 0,9 % инъекцияға арналған натрий хлориді ерітіндісі; - инфузияға арналған 5% глюкоза ерітіндісі; - 0,9 % натрий хлориді ерітіндісіндегі 5% глюкоза ерітіндісі. Инфузияға арналған қолдануға дайын ерітіндіні механикалық қоспалардың болуына және түсінің өзгеруіне көзбен зерттеу керек. Инфузияға арналған ерітінділерді дайындағаннан кейін бұлыңғырлануы мүмкін, бұл негіз-тасымалдаушының құрамына байланысты және сүзу жолымен жойылмайды. Дегенмен, бұлыңғырлануы препараттың күшіне әсер етпейді. Инфузияға арналған ерітіндіні инфузиялық жүйеде бар саңылау көлемі <0,22 мкм жарғақшалық сүзгі арқылы енгізу керек. Мұндай жүйе арқылы енгізген кезде препарат белсенділігінің елеулі жоғалуы байқалмайды. Инфузия жолымен паклитакселді енгізген кезде тұнба түзілу жағдайлары хабарланған, бұл әдетте 24 сағаттық инфузияның соңында болды. Шөгіндінің жоғалу себебі белгісіз, бірақ ерітіндінің көп қанығуына байланысты болуы мүмкін. Паклитаксел тұнбасының түзілу қаупін азайту үшін оны сұйылтқан соң бірден қолдану қажет, ерітіндіні қатты шайқауға немесе араластыруға жол бермеу керек. Инфузиялық жүйені қолданар алдында мұқият жуу керек. Инфузияға арналған ерітіндінің сыртқы түрін инфузия жүргізу кезінде үнемі бақылау керек, тұнба түзілген жағдайда препаратты енгізуді тоқтату керек. Инфузиялық жүйелерден немесе пластифицирленген ПВХ-дан жасалған басқа медициналық жабдықтан бөлінетін ди-(2-этилгексил)фталаттың (ДЭГФ) пациенттерге әсерін азайту мақсатында, паклитакселдің сұйылтылған ерітіндісін құрамында ПВХ (шыны, полипропилен) жоқ материалдардан жасалған құтыларда немесе құрамында ПВХ (полипропилен, полиолефин) жоқ материалдардан жасалған пластикалық пакеттерде сақтау және полиэтиленнен жасалған инфузиялық жүйелер арқылы енгізу керек. Пластифицирленген ПВХ-дан кіріктірілген қысқа кіретін және/немесе шығатын түтіктері бар сүзгілерді пайдалану ДЭГФ-тың айтарлықтай сілтісіздендірілуіне әкелмеген. Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі Вена ішіне инфузияның жиілігі мен ұзақтығы қолдану көрсетілімдері мен дозалау режиміне байланысты.

- паклитакселге немесе «Құрамы» бөлімінде атап көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне, әсіресе макроголглицерин рицинолеатына аса жоғары сезімталдық - емдеу басында нейтрофилдер саны <1,5×109/л (Капоши саркомасы бар пациенттерде <1,0×109/л) - қатарлас жүретін ауыр бақыланбайтын инфекциялар (Капоши саркомасы бар пациенттерде) - бала емізу («Арнайы ескертулер» бөлімін қараңыз)

Өте жиі (≥ 1/10) - өліммен аяқталуға дейін апаратын инфекциялар (негізінен несеп шығару және жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары) - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения - аса жоғары сезімталдықтың жеңіл реакциялары (негізінен қызару және бөртпе) - нейроуыттылық (негізінен шеткері нейропатия) - артериялық гипотензия, қан кету - диарея, құсу, жүрек айнуы, шырышты қабықтың қабынуы - алопеция - артралгия, миалгия Жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін) - брадикардия - тырнақ пен терінің өтпелі және жеңіл өзгерістері - енгізген жердегі реакциялар (жергілікті ісіну, ауыру, эритема, қатаю, экстравазация кейде целлюлитке, терінің фиброзына және некрозына әкелуі мүмкін) - аспартатаминотрансфераза (АСТ) және сілтілік фосфатаза деңгейінің кенеттен жоғарылауы Жиі емес (≥1/1000-нан < 1/100-ге дейін) - сепсистік шок - емдеуді талап ететін аса жоғары сезімталдықтың айқын реакциялары (мысалы, артериялық гипотензия, ангионевроздық ісіну, респираторлық дистресс-синдром, жайылған есекжем, қалтырау, арқаның ауыруы, кеуденің ауыруы, тахикардия, іштің ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы, тершеңдік және артериялық гипертензия) - миокард инфарктісі, атриовентрикулярлы блокада және естен тану, кардиомиопатия, симптомсыз қарыншалық тахикардия, экстрасистолиямен тахикардия - тромбоз, артериялық гипертензия, тромбофлебит - қандағы билирубин деңгейінің елеулі жоғарылауы Сирек (≥ 1/10000 < 1/1000 дейін) - сепсис*, перитонит*, пневмония* - фебрильді нейтропения* - анафилаксиялық реакциялар* - моторлы нейропатия (дистальді бұлшықеттердің аздаған атрофиясына әкелетін)* - жүрек жеткіліксіздігі - тыныс алу жеткіліксіздігі*, өкпе эмболиясы*, өкпе фиброзы*, интерстициялық пневмония*, ентігу*, плевральді жалқық* - ішектің бітелуі*, ішектің тесілуі*, ишемиялық колит*, панкреатит* - қышыну*, бөртпе*, эритема* - температураның көтерілуі*, дегидратация*, астения*, ісіну*, дімкәстік* - қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы* Өте сирек (< 1/10000) - жедел миелоидты лейкоз*, миелодисплазиялық синдром* - анафилаксиялық шок* - анорексия - сананың шатасуы* - үлкен эпилепсиялық ұстамалар*, вегетативті нейропатия (бұл ішектің салданған бітелісіне және ортостаздық гипотензияға әкеледі)*, энцефалопатия*, құрысулар*, бас айналу*, атаксия*, бас ауыруы* - көру жүйкесінің зақымдануы және/немесе көрудің бұзылуы (жыпылықтағыш скотома)*, әсіресе, ұсынылған дозадан асатын пациенттерде - есту қабілетінің жоғалуы*, отоуыттылық*, құлақтың шуылдауы*, вертиго* - жүрекше фибрилляциясы*, суправентрикулярлы тахикардия* - шок* - жөтел* - шажырқай артериясының тромбозы*, жалған жарғақшалы колит*, нейтропениялық колит*, асцит*, эзофагит*, іш қату* - бауыр некрозы*, бауыр энцефалопатиясы (екі жағымсыз реакция да өлім жағдайлары тіркелген)* - Стивенс-Джонсон синдромы*, эпидермалық некролиз*, полиформалы эритема*, эксфолиативті дерматит*, есекжем*, онихолизис* (ем алатын пациенттер қолдары мен аяқтарын күн сәулесінен қорғауы керек) Жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) - ісіктің лизис синдромы* - макулярлы ісіну*, фотопсия*, көз алдының шіркейленуі*, көзден қатты жас ағу* - флебит - склеродермия - жүйелі қызыл жегі* - терілік қызыл жегі * - алақан-табан эритродизестезиясы* - орныққан дәрілік бөртпе* - гипергидроз * - тіркеуден кейінгі бақылау деректері Біріктірілген емдеу Циклофосфамидпен және цисплатинмен салыстырғанда паклитаксел және цисплатин (аналық без обыры кезінде бірінші желідегі емі): - нейроуыттылықтың, артралгия/миалгия мен аса жоғары сезімталдық реакцияларының жиілігі мен айқындылық дәрежесі жоғары болды; - миелосупрессия жиілігі аздау болды және айқындылығы азырақ байқалды. Паклитаксел және доксорубицин стандартты FAC-еммен (5-фторуроцил, доксорубицин, циклофосфамид) салыстырғанда (сүт безінің метастаздық обыры кезінде бірінші желідегі емі): - нейропатия, анемия, шеткері нейропатия, артралгия/миалгия, астения, қызба және диарея жиі байқалды және анағұрлым ауыр болды; - жүрек қызметінің бұзылу жиілігі артты (сол қарыншаның лықсу фракциясының ≥20%-ға азаюы); - жүрек айнуы мен құсу сирек байқалған және айқындылығы шамалы болған; - екі емдеу режимінде де іркілістік жүрек жеткіліксіздігінің жиілігі <1% құрады. Паклитаксел және трастузумаб паклитаксел монотерапиямен салыстырғанда (сүт безінің метастаздық обыры): - келесі жағымсыз реакциялардың жиілігі артты: жүрек жеткіліксіздігі, инфекциялар, қалтырау, қызба, жөтел, бөртпе, артралгия, тахикардия, диарея, гипертензия, мұрыннан қан кету, акне, қарапайым герпес, кездейсоқ зақымданулар, ұйқысыздық, ринит, синусит, инъекция орнындағы реакциялар; - ауыр жағымсыз реакциялардың жиілігі ұқсас болды. Антрациклиндермен ем қабылдаған пациенттерге паклитаксел және трастузумаб: - паклитаксел монотерапиясымен салыстырғанда жүрек дисфункциясының жиілігі мен ауырлығының жоғарылауы сирек жағдайда өлімге әкеп соқты. Паклитаксел және сәулемен емдеу: - сәулелі пневмонит. ЖИТС-ке шалдыққан науқастардағы Капоши саркомасы Қан (нейтропения, нейтропениялық қызба, тромбоцитопения, анемия) және бауыр тарапынан бұзылуларды (билирубин, сілтілік фосфатаза, АсАТ деңгейінің жоғарылауы) қоспағанда, Капоши саркомасы және басқа да тығыз ісіктер кезінде паклитаксел монотерапиясын қабылдаған пациенттерде жағымсыз реакциялардың жиілігі мен ауырлығында айырмашылық жоқ. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаны қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz Қосымша ақпарат

Симптомдары: миелосупрессия, шеткері нейроуыттылық, мукозит. Емі: мұқият бақылау, симптоматикалық ем. Арнайы антидоты жоқ. Қолданар алдында дәрілік препараттың қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну керек

Паклитаксел цитоуытты заттарды қолдануға мамандандырылған мекемелерде білікті онколог дәрігердің бақылауымен ғана енгізілуі керек. Дәрілік препаратқа аса жоғары сезімталдықтың елеулі реакцияларының даму мүмкіндігі болғандықтан, тиісті реанимациялық жабдық болуы тиіс. Экстравазация мүмкіндігін ескере отырып, енгізу кезінде инфильтрацияның пайда болуына қатысты препаратты енгізу орнының жай-күйін мұқият бақылау ұсынылады. Пациенттер кортикостероидтармен, антигистаминді препараттармен және Н2-антагонистермен премедикациядан өтуі тиіс («Қолдану бойынша ұсынымдар» бөлімін қараңыз). Біріктірілген ем кезінде паклитакселді цисплатин енгізілгенге дейін енгізген жөн («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). • Ентігумен сипатталатын және емдік араласуды қажет ететін гипотензиямен ауыр аса жоғары сезімталдық реакциялары, ангионевроздық ісіну және жайылған есекжем талапқа сай премедикациядан кейін паклитаксел қабылдаған пациенттердің <1% пайда болды. Мүмкін, бұл реакциялар гистаминмен байланысты шығар. Аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары жағдайында паклитакселдің инфузиясын дереу тоқтатып, симптоматикалық емдеуді бастау керек. Мұндай пациенттерге препаратты қайта тағайындамайды. • Миелосупрессия (негізінен нейтропения пайда болады) - бұл уыттылықтың доза шектеуші көрінісі. Гематологиялық параметрлерді қысқа уақыт аралықтарында бақылап отыру керек. Емдеуді нейтрофилдердің саны 1,5×109/л (Капоши саркомасы бар пациенттерде 1×109/л), ал тромбоциттердің саны – 100×109/л (Капоши саркомасы бар пациенттерде 75×109/л) құрағанда ғана басталады. Клиникалық зерттеулер барысында Капоши саркомасы бар пациенттердің көпшілігі гранулоциттік колония стимуляциялайтын фактор (G-CSF) алған. • Бауыр жеткіліксіздігі. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде уыттылықтың, әсіресе III-IV дәрежелі миелосупрессияның даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Паклитакселді 3 сағаттық инфузия түрінде енгізген кезде бауыр функциясының жеңіл дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде паклитакселді енгізу нәтижесінде уыттылықтың даму ықтималдығының жоғарылауы туралы растау жоқ. Паклитакселді едәуір ұзақ инфузия түрінде енгізген жағдайда, орташа немесе ауыр дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде миелосупрессияның даму қаупі артуы мүмкін. Ауыр миелосупрессияның даму белгілерінде пациенттің жағдайын мұқият бақылау керек («Қолдану бойынша ұсынымдар» бөлімін қараңыз). Қолда бар деректер бауырдың жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерге дозаны түзету бойынша ұсыныстарды әзірлеу үшін жеткіліксіз. Емнің басында холестаздың ауыр түрі бар пациенттерді емдеу туралы деректер жоқ. Паклитакселді бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге тағайындамаған жөн. • Жүрек өткізгіштігінің бұзылулары. Паклитакселмен монотерапия кезінде жүрек өткізгіштігінің ауыр бұзылулары туралы сирек хабарланды. Паклитакселді енгізу кезінде жүрек өткізгіштігінің елеулі бұзулары дамыған жағдайда, тиісті ем тағайындау және паклитакселді бұдан әрі енгізгенде жүрек жұмысына тұрақты мониторинг жүргізу керек. Паклитакселмен ем кезінде әдетте симптомсыз өтетін және емдеуді қажет етпейтін артериялық гипотензия, гипертензия және брадикардия байқалуы мүмкін. Ауыр жағдайларда паклитаксел инфузиясы емдеуші дәрігердің шешімі бойынша тоқтата тұрылуы немесе тоқтатылуы мүмкін. Өмірлік маңызды функцияларға, әсіресе паклитаксел инфузиясының бірінші сағаты ішінде тұрақты бақылау жүргізу ұсынылады. Жүрек-қантамыр жүйесі жұмысының ауыр бұзылуы сүт безі обыры немесе аналық без обыры бар пациенттерге қарағанда өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерде жиі байқалды. ЖИТС-пен байланысты Капоши саркомасы бар пациенттерді клиникалық зерттеу барысында паклитакселді енгізумен байланысты жүрек жеткіліксіздігі дамуының бір жағдайы байқалды. Сүт безінің метастаздық обырын бастапқы емдеу үшін паклитакселді доксорубицинмен немесе трастузумабпен біріктіріп қолданған жағдайда жүрек функциясын бақылауға ерекше назар аударған жөн. Емдеуді бастар алдында осы біріктірілімдерді паклитакселмен емдеу жоспарланған пациенттер анамнезді жинау, физикалық тексеру, ЭКГ, эхокардиограмма және/немесе жүректің радиоизотоптық зерттеуін (MUGA сканерлеу) қоса, жүректің негізгі тексеруінен өтуі тиіс. Жүрек функциясына мониторинг жүргізу барлық емдеу барысында (мысалы, әр үш ай сайын) жүргізіледі. Мониторинг жүрек дисфункциясы дамыған пациенттерді анықтауға көмектеседі. Дәрігер қарыншалар функциясының көрсеткіштеріне қатысты шешім қабылдаған кезде антрациклиндік қатардағы енгізілетін препараттың жинақтық дозасына (мг/м2) мұқият бағалауды жүргізуі тиіс. Егер мониторинг нәтижесінде жүрек функциясының төмендеуі, тіпті симптомсыз болса, емдеуші дәрігер одан әрі емнен клиникалық пайданы және жүректің зақымдануының, оның ішінде әлеуетті қайтымсыз зақымданудың ықтимал мүмкіндігін мұқият өлшеуге тиіс. Келесі дозаларды енгізген жағдайда жүрек функциясын анағұрлым жиі бақылау керек (мысалы, әрбір 1-2 курс сайын). Толығырақ ақпаратты трастузумабқа немесе доксорубицинге арналған дәрілік препараттың жалпы сипаттамасынан қараңыз. - Шеткері нейропатия. Шеткері нейропатия жиі пайда болса да, оның ауыр түрлері сирек дамиды. Ауыр жағдайларда паклитакселдің барлық кейінгі курстарында дозаны 20% - ға (Капоши саркомасы бар пациенттерде 25%-ға) төмендету ұсынылады. Цисплатинмен біріктірілген паклитакселді өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерге және аналық без обыры кезінде бірінші желілі ем қабылдаған пациенттерге 3 сағаттық инфузия арқылы енгізу тек паклитаксел немесе циклофосфамид алған пациенттермен салыстырғанда кейіннен цисплатинді енгізу арқылы нейроуыттылықтың едәуір жоғары жиілігіне алып келді. - Артерия ішіне енгізу. Паклитакселді артерия ішіне енгізуге жол бермеу үшін ерекше сақ болу керек, өйткені жергілікті жағымдылықты зерттеу мақсатында болған жануарларға жүргізілген зерттеулер барысында препаратты артерия ішіне енгізгеннен кейін ауыр тіндік реакциялар байқалды. - Интерстициялық пневмония. Паклитаксел өкпенің сәулелік емімен үйлесімде, оларды қолдану ретіне қарамастан, интерстициялық пневмонияның дамуына ықпал етуі мүмкін. - Жалған жарғақшалы колит. Сонымен қатар антибиотиктермен қатарлас бактерияға қарсы ем алмаған пациенттерде жалған жарғақшалы колиттің сирек жағдайлары байқалды. Бұл реакцияны паклитакселмен емдеу кезінде немесе кейін жақында пайда болған ауыр немесе персистерленетін диарея жағдайларын дифференциациялық диагностикалау кезінде ескеру керек. - Мукозит. Капоши саркомасы бар пациенттерде ауыр мукозиттің сирек жағдайлары байқалды. Ауыр реакциялар туындаған жағдайда паклитакселдің дозасын 25% - ға төмендету керек. Арнайы ескертулер Паклитакселдің құрамында этанол (0,5 мг/мл) бар болғандықтан, оның орталық жүйке жүйесіне ықтимал әсерін және басқа ықтимал әсерлерді ескеру керек. Бұл дәрілік препарат құрамында этанолдың (алкогольдің) аздаған мөлшері бар, 300 мг/мл дозасына 100 мг-ден кем. Алкоголизмге шалдыққан адамдарға зиянды. Жүкті және бала емізетін әйелдер, балалар және бауыр аурулары мен эпилепсиясы бар пациенттер сияқты жоғары қауіп тобында ескеруі керек. Бұл дәрілік препараттағы алкоголь мөлшері көлік құралдары мен машиналарды басқару қабілетін нашарлатуы мүмкін. Паклитакселдің құрамында ауыр аллергиялық реакцияларды тудыруы мүмкін, макроголглицерин рицинолеаты (майсана майы) бар. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Паклитакселді бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдеу үшін қолдануға болмайды. Қолда бар деректер жеңіл немесе орташа бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозаларды түзету бойынша ұсынымдар әзірлеу үшін жеткіліксіз болып табылады. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Деректер жоқ. Педиатрияда қолдану Тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректер санының жеткіліксіз болуына байланысты 18 жасқа дейінгі балаларға паклитакселді тағайындау ұсынылмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Паклитаксел автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді. Алайда, паклитаксел ерітіндісін дайындауға арналған концентраттың құрамында этил спирті бар екенін ескеру қажет.

Жүктілік Жүкті әйелдерде паклитакселді қолдану туралы деректер жеткіліксіз. Паклитаксел қояндарда эмбриоуытты және фетоуытты әсерін, сондай-ақ егеуқұйрықтарда фертильділіктің төмендеуін көрсетті. Басқа цитоуытты препараттар сияқты, паклитаксел жүкті әйелдер препаратты қолданған жағдайда шаранаға зиян тигізуі мүмкін. Осыған байланысты, паклитакселді өте қажет жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде қолданбаған жөн. Бала туу әлеуеті бар әйелдер паклитакселмен емдеу кезінде жүктіліктен аулақ болу керек. Жүкті болған жағдайда пациент бұл туралы дереу дәрігерге хабарлауы керек. Бала емізу кезеңі Паклитакселді бала емізу кезінде қолдануға болмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Паклитакселдің емшек сүтімен бөлінетіні белгісіз. Емдеу кезінде бала емізуді тоқтату ұсынылады. Фертильділік Бала туу әлеуеті бар әйелдер мен ерлер және/немесе олардың жыныстық серіктестері паклитакселмен емдеу кезінде және ол аяқталғаннан кейін кем дегенде 6 ай ішінде контрацепцияның тиімді дәрілерін пайдаланған жөн. Паклитакселмен емдеуді бастамас бұрын, ер пациенттер бедеуліктің даму қаупіне байланысты шәуеттерді криоконсервациялау туралы кеңес алуы керек.

Паклитакселді аналық без обырының бірінші желі химиотерапиясында цисплатинге дейін енгізу ұсынылады, өйткені бұл жағдайда паклитакселге жағымдылық бейінін монотерапияға тән бейінмен салыстыруға болады. Цисплатиннен кейін паклитакселді тағайындаған кезде пациенттер едәуір айқын миелосупрессияны және паклитаксел клиренсінің шамамен 20% төмендеуін көрсетті. Паклитаксел мен цисплатин қабылдайтын пациенттерде гинекологиялық обырдың әртүрлі түрлерінде цисплатинмен монотерапия алатын пациенттермен салыстырғанда бүйрек жеткіліксіздігінің даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Доксорубицин мен оның белсенді метаболиттерінің шығарылуы паклитаксел мен доксорубицинді бір мезгілде енгізу кезінде баяулауы мүмкін болғандықтан, сүт безінің метастаздық обырын бастапқы емдеу кезінде паклитакселді доксорубициннен кейін 24 сағаттан кейін енгізу керек. Паклитаксел метаболизмі P450 CYP2C8 және CYP3A4 цитохром жүйесінің изоферменттерімен ішінара катализденеді. Осылайша, паклитакселдің CYP2C8 немесе CYP3A4 тежейтін дәрілік препараттармен (мысалы, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрел, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир және нелфинавир) өзара әрекеттесуінің фармакокинетикалық зерттеулері болмаған жағдайда, мұндай препараттарды паклитакселмен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек, себебі олар паклитакселдің уыттылығын арттыруы мүмкін. Паклитакселді CYP2C8 және CYP3A4 индукциялайтын дәрілік препараттармен (мысалы, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз және невирапин) бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені олар едәуір төмен экспозиция салдарынан паклитакселдің тиімділігін төмендетуі мүмкін. Клиникалық зерттеулер паклитакселдің 6α-гидроксипаклитакселдегі CYP2C8 жолымен метаболизмі адамдардағы негізгі метаболизмдік жол болып табылатынын көрсетті. Кетоконазолды, CYP3A4 белгілі күшті тежегішін бір мезгілде қолдану пациенттерде паклитакселдің элиминациясын тежемеді; сондықтан кетоконазол мен паклитаксел дәрілік препараттарын дозаны түзетуді қажет етпестен бірге енгізуге болады. Циметидинмен премедикация паклитаксел клиренсіне әсер етпейді. Капоши саркомасы бар, бір уақытта бірнеше препараттарды қабылдаған пациенттерде зерттеулер нелфинавир мен ритонавирді қабылдаған пациенттерде паклитакселдің жүйелік клиренсінің елеулі төмендегенін көрсетеді, алайда индинавир мұндай әсер етпеді Басқа протеаза тежегіштерімен өзара әрекеттесу туралы ақпарат жеткіліксіз. Сондықтан протеаза тежегіштерін қатарлас ем ретінде қабылдайтын пациенттерге паклитакселді сақтықпен қолдану керек. Паклитакселмен ем алатын пациенттерде тірі вакциналарды пайдалану күрделі инфекцияларға әкелуі мүмкін, өйткені мұндай вакциналарға антиденелердің жауабы төмендеуі мүмкін. Сондықтан химиотерапия кезінде тірі вакциналармен вакцинациядан аулақ болу керек. Тірі вакциналармен вакцинациялауды ем аяқталғаннан кейін және кез-келген жағдайда химиотерапияның соңғы дозасын енгізгеннен кейін 3 айдан ерте емес кезде сақтықпен жүргізген жөн. Тірі вакциналармен вакцинациядан аулақ болу керек және маманнан кеңес алу керек. Тірі вакциналарды бір мезгілде қолдану өлімге әкелетін жүйелік вакцина ауруының қаупін арттырады. Иммунитеті әлсіз пациенттерге тірі вакциналарды енгізу ұсынылмайды.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Жарықтан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!