ПАНТИКОР таблетки 400 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – 478.00 мг иматиниб мезилаты (400 мг иматинибке баламалы), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза 102 типі, кросповидон, микрокристалды целлюлоза 101 типі, гипромеллоза, магний стеараты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, тазартылған су**, қабық құрамы: Опадри® қызғылт-сары 85F230022 (поливинил спирті, макрогол, темірдің сары тотығы (Е 172), тальк, титанның қостотығы (Е 171), темірдің қызыл тотығы (Е 172)), тазартылған су**. ** - өндіру кезінде жойылады Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі беті дөңес, қою-сарыдан қоңырқай-қызғылт сары түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

• созылмалы фазадағы, акселерация фазаcындағы және бластты криздегі Ph+ созылмалы миелоидты лейкозы (Ph+ CМЛ) бар ересектер мен балаларды емдеу; • Ph+ жедел лимфобластты лейкозы (Ph+ ЖЛЛ) бар ересектер мен балаларды стандартты химиотерапиямен біріктірілімде емдеу; • гиперэозинофильді синдромы (ГЭС), атипиялық миелодисплазия синдромы/миелопролиферативті аурулары (МДС/МПА) немесе эозинофилиямен және тромбоциттік өсу факторы (PDGFR)-альфа не -бета немесе FIP1L1-PDGFR-альфа(PDGFR) бірігу нәруызы рецепторының мутациясымен бірге жүретін агрессивті жүйелі мастоцитозы (ЖМ) бар ересек пациенттерді емдеу; • операция жасауға болмайтын, қайталанатын немесе метастаздық ісінетін дерматофибросаркомасы (ІДФС) бар ересектерді емдеу.

ATХ коды L01EA01 Әсер ету механизмі Иматиниб протеинтирозинкиназа тежегіші болып табылады; ол BCR-ABL тирозинкиназа белсенділігіне, сондай-ақ тирозинкиназалық белсенділігі бар кейбір басқа рецепторларға: KIT, KIT протоонкогенімен кодталатын дің жасушаларының өсу факторы (stem cell factor (SCF)) рецепторына, 1-ші және 2-ші типті дискоидин домен рецепторына (discoidin domain receptors (DDR1 және DDR2)), тромбоцитті өсу факторы рецепторына (platelet-derived growth factor receptors (PDGFR-α және PDGFR-β)) қуатты таңдамалы тежеу әсерін көрсетеді. Иматиниб жоғарыда атап көрсетілген тирозинкиназалық белсенділігі бар рецепторлар белсенділігіне байланысты жасуша ішіндегі үдерістерді де тежеуі мүмкін. Фармакодинамикалық әсерлері Иматиниб протеинтирозинкиназа тежегіші болып табылады; ол in vitro, жасушалық деңгейде және in vivo BCR-ABL тирозинкиназа белсенділігіне қуатты таңдамалы тежеу әсерін көрсетеді. Иматиниб BCR-ABL-оң жасушалық желілердің, сондай-ақ Ph+ СMЛ және Ph+ ЖЛЛ бар пациенттерден бөлінген лейкемиялық жасушалардың пролиферациясын таңдамалы тежейді және апоптозын көтермелейді. Іn vivo зерттеулерінде иматинибтің BCR-ABL-оң жасушалық желілерімен жануарлар үлгілерінде монотерапия ретінде пайдаланғанда ісікке қарсы белсенділік иеленетіні анықталды. Иматиниб PDGFR және SCF, с-Kit рецепторларының белсенділігін әрі PDGFR және SCF арқылы жүретін жасушаішілік үдерістерді қуатты тежеу әсерін де көрсетеді. Іn vitro зерттеулерінде иматиниб Kit мутациясы белсенді гастроинтестинальді стромальді ісік (ГИСІ) жасушаларының пролиферациясын тежейді және апоптозын көтермелейді. PDGFR немесе ABL протеинтирозинкиназа рецепторының тұрақты белсенуі миелодисплазиялық синдром (МДС)/миелопролиферациялық аурулар (МПА), гиперэозинофилиялық синдром (ГЭС)/созылмалы эозинофилиялық лейкоз (СЭЛ) және домбығып кеткен дерматофибросаркома (ДДФС) патогенезіне қатысатын әртүрлі ақуыздар ықпалдасуы немесе PDGF синтезінің көтермеленуі үдерістерімен қатар жүреді. Иматиниб PDGF және ABL протеинтирозинкиназа белсенділігін реттеудің бұзылуы себеп болатын дабыл берілісінің жасушаішілік үдерістерін және жасушалар пролиферациясын тежейді.

Дозалау режимі Емдеуді онкологиялық аурулары бар пациенттерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы керек. Қолдану тәсілі Тағайындалған дозаны тамақ ішу кезінде, үлкен стақанмен су іше отырып, қабылдау керек. Ересектер әдетте 400 мг немесе 600 мг тәуліктік дозаны бір рет қабылдауы керек, ал 800 мг тәуліктік дозаны 400 мг 2 қабылдауға (таңертең және кешке) бөлу керек. Балаларға арналған нақты дозаның сипаттамасын «Пациенттердің ерекше топтары» бөлімінен табуға болады. Ph+ СМЛ кезіндегі доза Ересектер Ересек пациенттер үшін Пантикор препаратының ұсынылатын дозасы созылмалы фазада тәулігіне 400 мг және бластты криз бен акселерация фазасында тәулігіне 600 мг құрайды. Рһ+ СМЛ бірінші желісін емдеуде қолдану тәжірибесі лейкоциттер саны > 50000/мкл пациенттерде гидроксимочевинамен алдын ала емдеуден кейін ғана болады. Бұл ем Пантикор препаратына қосымша бастапқы кезеңде де қажет болуы мүмкін. Дозаны тәулігіне 400 мг-дан тәулігіне 600 мг-ға дейін немесе тәулігіне 600 мг-дан тәулігіне 800 мг-ға дейін ұлғайту препараттың елеулі жағымсыз реакциялары болмаған кезде және егер гематологиялық көрсеткіштер мүмкіндік берсе, мынадай жағдайларда қарастырылуы мүмкін: қанағаттанарлықсыз гематологиялық жауап кезінде аурудың өршуі жағдайында, емдеудің кемінде 3 айынан кейін қаралуы мүмкін, 12 ай емдегеннен кейін цитогенетикалық жауап болмаған жағдайда. Ph+ ЖЛЛ кезінде дозаны түзету Рһ+ ЖЛЛ бар ересек пациенттер үшін Пантикор препаратының ұсынылатын дозасы стандартты химиотерапиямен бірге тәулігіне 600 мг құрайды. Агрессивті ЖМ кезіндегі доза D816V KIT мутациясы жоқ, мутация статусы белгісіз немесе басқа емдеу әдістеріне қанағаттанарлықсыз жауап болған агрессивті ЖМ бар ересек пациенттер үшін Пантикор препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды. Эозинофилиямен, FIP1L1-PDGFR-альфа бірігу киназасымен байланысты клондық гематологиялық аурумен бірге жүретін агрессивті ЖМ бар пациенттерде иматинибтің ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне 100 мг құрайды (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек). Жағымсыз реакциялар болмаған жағдайда, егер тиісті зерттеулер емге жеткіліксіз жауап көрсеткен болса, дозаны тәулігіне 100 мг-дан тәулігіне 400 мг-ға дейін арттыруға болады. ГЭС кезіндегі дозалау ГЭС бар ересек пациенттер үшін иманитинибтің ұсынылатын дозасы тәулігіне 100 мг құрайды (иматиниб препаратын тиісті дозада қолдану керек). Егер тиісті зерттеулер тәулігіне 100 мг дозада иматинибпен емдеуге жеткіліксіз жауап көрсетсе (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек), жағымсыз реакциялар болмаған кезде дозаны тәулігіне 100 мг-дан тәулігіне 400 мг-ға дейін ұлғайтуды қарастыруға болады. Эозинофилиямен атипті МДС/МПА кезіндегі доза Эозинофилиямен және PDGFR-альфа немесе -бета генінің қайта құрылуымен бірге жүретін атипті МДС/МПА бар ересек пациенттер үшін Пантикор препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды. ІДФС кезіндегі доза ІДФС бар ересек пациенттер үшін Пантикор препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды. Қажет болса, дозаны тәулігіне 800 мг-ға дейін арттыруға болады. Жағымсыз реакциялар пайда болған кезде препараттың дозасын түзету Егер ауыр гематологиялық емес жағымсыз реакциялар пайда болса (мысалы, сұйықтықтың қатты іркілуі), Пантикор препаратымен емдеуді осы реакциялар жойылғанға дейін тоқтату керек. Осыдан кейін реакцияның бастапқы ауырлық дәрежесіне байланысты емдеуді қайта бастауға болады. Ауыр гепатоуыттылық кезінде дозаны түзету Билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 еседен астам немесе трансаминазалар деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 5 еседен астам жоғарылаған кезде Пантикор препаратымен емдеуді билирубин немесе трансаминазалар деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен < 1,5 есеге дейін немесе қалыптың жоғарғы шегінен < 2,5 есеге дейін төмендегенге дейін тоқтату керек. Осыдан кейін Пантикор препаратымен емдеуді төмендетілген тәуліктік дозада қайта бастауға болады. Ересектерде тәуліктік дозаны 400 мг-дан 300 мг-ға дейін, 600 мг-дан 400 мг-ға дейін немесе 800 мг-дан 600 мг-ға дейін, ал балалар мен жасөспірімдерде 340 мг/м2-дан 260 мг/м2-ға дейін азайту керек. Нейтропения немесе тромбоцитопения кезінде дозаны түзету Акселерация немесе бластты криз фазасындағы Рһ+ СМЛ, Рһ + ЖЛЛ (балалар мен жасөспірімдерде тәулігіне 600 мг немесе тәулігіне 340 мг/м2 бастапқы доза): ауыр нейтропения және тромбоцитопения жағдайында (нейтрофильді гранулоциттер < 0,5×109/л және/немесе тромбоциттер < 10×109/л) цитопенияның лейкемиямен (сүйек кемігінің аспирациясы немесе биопсиясы) байланысты екенін нақтылау керек. Егер цитопения лейкемиядан туындамаса, балалар мен жасөспірімдерге дозаны тәулігіне 400 мг немесе тәулігіне 260 мг/м2 дейін төмендету ұсынылады. Егер цитопения 2 аптадан артық сақталса, балалар мен жасөспірімдерге дозаны тәулігіне 300 мг немесе тәулігіне 200 мг/м2 дейін төмендету ұсынылады (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек). Егер цитопения 4 аптадан астам уақыт сақталса және әлі де лейкемиямен байланысты болмаса, Пантикор препаратымен емдеуді нейтрофилдер саны ≥ 1×109/л, ал тромбоциттер саны ≥ 20×109/л болғанша тоқтату керек, содан кейін балалар мен жасөспірімдерде емдеуді тәулігіне 300 мг немесе тәулігіне 200 мг/м2 дозада қайта бастауға болады (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек). Эозинофилиямен бірге жүретін агрессивті ЖМ (тәулігіне 100 мг бастапқы доза): нейтрофилдер саны < 1,0 x 109/л және/немесе тромбоциттер саны < 50 x 109/л болса, гранулоциттер саны ≥ 1,5 x 109/л, ал тромбоциттер саны ≥ 75 x 109/л жеткенше Пантикор препаратымен емдеуді тоқтату керек. Емдеуді тәулігіне 100 мг дозада қайта бастауға болады (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек). Созылмалы фазадағы Рһ+СМЛ, агрессивті ЖМ, эозинофилиямен және PDGFR-альфа немесе -бета, гендерінің қайта құрылуымен атипті MДС/MПД, ІДФС (тәулігіне 400 мг бастапқы доза): нейтрофилдер саны < 1,0×109/л және/немесе тромбоциттер саны < 50×109 болса, гранулоциттер саны ≥ 1,5×109/л, ал тромбоциттер саны ≥ 75×109/л болғанша Пантикор препаратымен емдеуді тоқтату керек. Емдеуді тәулігіне 400 мг дозада қайта бастауға болады. Шекті мәндерге қайта жеткен кезде емдеуді үзілістен кейін тәулігіне 300 мг төмендетілген дозада қайта бастау керек (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек). ГЭС (тәулігіне 100 мг бастапқы доза (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек)): егер нейтрофилдер < 1,0 x 109/л және/немесе тромбоциттер < 50 x 109/л болса, Пантикор препаратымен емдеуді гранулоциттер саны ≥ 1,5 x 109/л, ал тромбоциттер саны ≥ 75 x 109/л жеткенше тоқтату керек. Емдеуді алдыңғы дозада қайта бастауға болады (яғни, елеулі жағымсыз әсерлер пайда болғанға дейін болған доза). Пациенттердің ерекше топтары Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерге Пантикор препаратын көрсетілімдер бойынша ұсынылатын дозаға байланысты тәулігіне 400 мг немесе одан аз бастапқы дозада тағайындау керек. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар паценттерге (билирубин деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 3 есе артық) төмен доза ұсынылады - тәулігіне 100 мг (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек), ал жағымсыз реакциялар болмаған жағдайда дозаны тәулігіне 100 мг-дан тәулігіне 400 мг-ға дейін арттыруға болады. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Иматинибтің бүйректік клиренсі шамалы болғандықтан, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде бос препарат клиренсінің төмендеуі күтілмейді. Бүйрек функциясы бұзылған немесе диализде жүрген пациенттерге Пантикор препаратының тәулігіне 400 мг немесе одан аз бастапқы дозасын тағайындауға болады (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек), осы көрсетім үшін ұсынылған дозаға байланысты («Фармакокинетикалық қасиеттері» бөлімін қараңыз). Алайда, мұндай пациенттерге сақ болу керек. Дозаны жақпаушылық болған кезде азайту немесе әсер болмаған жағдайда көбейту керек («Айрықша нұсқаулар және қолдану кезіндегі сақтандыру шаралары» бөлімін қараңыз). Балалар мен жасөспірімдер Препаратты балаларда қолдану тәжірибесі әзірге шектеулі және СМЛ және Pһ+ ЖЛЛ шектелген. Балалардағы дозаны дене беткейінің ауданы (мг/м²) негізінде есептеу керек. Ұсынылатын тәуліктік доза 340 мг/м² (ең жоғары доза доза 600 мг) құрайды. Есептелген дозаны 100 мг-ға жақын жоғары немесе төмен дозаға дөңгелектеу керек. Балаларда (12 жасқа толмаған) мүмкіндігінше 50 мг-ға дейін дөңгелектелген дозаны қолдану керек (иматиниб препараттарын тиісті дозада қолдану керек). СМЛ бар 2 жасқа дейінгі балаларды емдеу және Pһ+ ЖЛЛ бар 1 жасқа дейінгі балаларды емдеу тәжірибесі жоқ. Емдеу бір реттік тәуліктік доза түрінде жүргізілуі мүмкін; балама ретінде тәуліктік дозаны екі қабылдауға бөлуге болады - таңертең және кешке. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткаларды жұта алмайтын пациенттерге (балаларға) оларды көмірқышқыл газы жоқ суда немесе алма шырынында ерітуге болады ( 400 мг үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетка, шамамен 200 мл-де). Толық ерігеннен кейін (араластыру керек!) үлбірлі қабықпен қапталған (жабылған) таблеткаларды (таблетканы), суспензияны дереу қабылдау керек. Балалар мен жасөспірімдерде нейтропения немесе тромбоцитопения кезінде дозаны түзету Пантикор препаратымен емдеуді нейтрофилдер саны < 1,0 x 109/л және/немесе тромбоциттер саны < 50 x 109/л төмендеген кезде гранулоциттер саны ≥ 1,5 x 109/л және тромбоциттер саны ≥ 75 x 109/л жеткенше тоқтату керек. Емдеуді тәулігіне 340 мг/м² дозада қайта бастауға болады. Егер көрсеткіштер шекті мәндерге оралса, емдеуді үзілістен кейін тәулігіне 260 мг/м² төмендетілген дозада қайта бастау керек. Егде жастағы пациенттер Егде жастағы пациенттер үшін дозалау бойынша айрықша нұсқаулар қажет емес. Дәрілік препараттың қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Дәрілік препаратты қолдану жөніндегі сауалдар туындағанда кеңес алу үшін дәрігерге хабарласу керек.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Кешірек сатыдағы қатерлі ісіктері бар пациенттер негізгі ауру симптомдарының саны жағынан көп болуына, оның үдеуіне және бір мезгілде бірнеше дәрілік затты пайдалануға байланысты жағымсыз реакциялардың туындау себебін бағалау қиын болатын жағдайда болуы мүмкін. СМЛ бар пациенттердің қатысуымен клиникалық зерттеулерде ауруы алғаш диагностикаланған пациенттерде жағдайлардың 2,4%-да, интерферонмен тиімсіз емдеуден кейін аурудың кешірек созылмалы фазасындағы пациенттерде жағдайлардың 4%-да, интерферонмен тиімсіз емдеуден кейін акселерация фазасындағы пациенттерде жағдайлардың 4%-да және интерферонмен тиімсіз емдеуден кейін бластты криз бар пациенттерде жағдайлардың 5%-да емді тоқтату препаратты қабылдаумен байланысты жағымсыз реакциялардың туындау себебінен болды. ГИСІ бар пациенттердің қатысуымен зерттеуде жағымсыз реакциялар дамуына байланысты препаратпен емді пациенттердің 4%-ы тоқтатты. Препаратты қолдану кезінде барлық көрсетілімдер бойынша тіркелген жағымсыз реакциялар, екеуін қоспағанда, ұқсас болды. СМЛ бар пациенттерде, ГИСІ бар пациенттерге қарағанда, миелосупрессия жағдайлары жиірек болды, бұл негізгі ауру ағымы себебінен болуы ықтимал. Операция жасалмайтын және/немесе метастаздық ГИСІ бар пациенттердің қатысуымен зерттеуде 7 (5%) пациентте асқазан-ішектен қан кету тіркелген (жалпы токсикологиялық критерийлерге (common toxicological criteria, CTC) сәйкес 3/4 дәреже), 3 пациентте ісік ішінен қан кетулер тіркелген және 1 пациентте қан кетудің екі түрі де тіркелген. Асқазан-ішектен қан кету ісік орналасқан жерде туындауы мүмкін. Асқазан-ішектен және ісік ішінен қан кетулер ауыр болуы мүмкін және кейде өліммен аяқталуға алып келеді. Екі ауруда да жүрек айну (болымсыз білінетін), құсу, диарея, іштің ауыруы, шаршау, миалгия, бұлшықеттердің түйілуі және бөртпе сияқты препаратты қолданумен байланысты жағымсыз реакциялар туралы бәрінен жиірек (≥ 10%) мәлімделді. Беткейлік ісінулер бүкіл зерттеулерде жиі тіркелді, көбінесе периорбитальды ісінулер немесе аяқтың ісінуі білінді. Алайда, осындай ісінулер сирек ауыр сипатта болды және диуретиктермен ем, басқа демеуші іс-шаралар жүргізілгенде немесе иматиниб дозасын төмендету кезінде жоғалып кетуі мүмкін. Ph+ ЖЛЛ бар пациенттерде иматинибті жоғары дозаларда химиялық ем дәрілерімен біріктірілімде қолданғанда бауырға уытты әсер ету жағдайлары (қандағы трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы және гипербилирубинемия) болды. Ph+ ЖЛЛ бар балалардағы препараттың қауіпсіздік бейіні туралы деректер шектеулі; бұрын мәлімделген балалардағы жағымсыз реакциялар Ph+ ЖЛЛ бар ересек пациенттердегі реакцияларға ұқсас; қауіпсіздік туралы жаңа ақпарат жоқ. Плевралық жалқық, асцит, өкпе ісінуі және беткейлік ісінулердің туындауымен немесе оларсыз дене салмағының тез артуы сияқты әртүрлі жағымсыз реакцияларды жиынтықтап сұйықтық іркілісі ретінде жіктеуге болады. Бұл өзгерістер, әдетте, диуретиктерді пайдалану және басқа тиісті демеу шараларын жүргізу кезінде иматинибпен емді уақытша тоқтатудан кейін жоғалады. Алайда, жоғарыда атап көрсетілген реакциялардың кейбірі ауыр сипатта немесе өмірге қатерлі болуы мүмкін. Бластты криз бар кейбір пациенттерде (анамнезінде плевралық жалқық, жүректің іркілісті жеткіліксіздігі және бүйрек жеткіліксіздігі) олардың дамуы өліммен аяқталуымен қатар жүрді. Балалардың қатысуымен клиникалық зерттеулерде препараттың қауіпсіздігіне байланысты спецификалық жағымсыз реакциялар тіркелмеді. Инфекциялық және паразиттік аурулар: жиі емес – белдемелі герпес, жай ұшық, назофарингит, пневмония (СМЛ трансформацияланған пациенттерде және ГИСІ бар пациенттерде ең көп жиі білінді), синусит, флегмона, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, тұмау, несеп шығару жолдарының инфекциясы, гастроэнтерит, сепсис; сирек – зеңді инфекциялар; белгісіз – В гепатиті вирусының қайта белсенуі*. Қатерсіз, қатерлі және нақты анықталмаған ісіктер (кисталар мен полиптерді қоса): сирек – ісік лизисінің синдромы; белгісіз – ісік ішіндегі қан кетулер/ісік некрозы*. Иммундық жүйе тарапынан: белгісіз – анафилаксиялық шок*. Қан және лимфа жүйесі тарапынан: өте жиі – нейтропения, тромбоцитопения, анемия; жиі – панцитопения, фебрильді нейтропения; жиі емес – тромбоцитемия, лимфопения, сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, эозинофилия, лимфаденопатия; сирек – гемолиздік анемия, тромбоздық микроангиопатия. Зат алмасу және тамақтану тарапынан: жиі – анорексия; жиі емес – гипокалиемия, тәбеттің артуы, гипофосфатемия, тәбет төмендеуі, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; сирек – гиперкалиемия, гипомагниемия. Психика тарапынан: жиі – ұйқысыздық; жиі емес – депрессия, либидо төмендеуі, үрей; сирек – сананың шатасуы. Жүйке жүйесі тарапынан: өте жиі – бас ауыру (ГИСІ бар пациенттерде ең көп жиі білінді); жиі – бас айналу, парестезиялар, дәм сезудің бұзылуы, гипестезия; жиі емес – бас сақинасы, ұйқышылдық, естен тану, шеткері нейропатия, жады бұзылулары, ишиас, тынымсыз аяқтар синдромы, тремор, миға қан құйылу; сирек – бассүйекішілік қысым көтерілуі, құрысулар, көру жүйкесінің невриті; белгісіз – ми ісінуі*. Көру мүшесі тарапынан: жиі – қабақ ісінуі, көз жасының көп ағуы, конъюнктиваға қан құйылу, конъюнктивит, көздің құрғап кету синдромы, анық көрудің бұзылуы; жиі емес – көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, орбиталық ісіну, склерадағы қан құйылу, торқабыққа қан құйылу, блефарит, макулалық ісіну; сирек – катаракта, глаукома, көру жүйкесі дискісінің ісінуі; белгісіз – шыны тәріздес денеге қан құйылу*. Есту мүшесі тарапынан және құлақ иірінің бұзылулары: жиі емес – вертиго, құлақтағы шуыл, естімей қалу. Жүрек тарапынан: жиі емес – пальпитация, тахикардия, жүректің іркілісті жеткіліксіздігі1, өкпе ісінуі; сирек – аритмия, жүрекшелер фибрилляциясы, жүректің тоқтап қалуы, миокард инфарктісі, стенокардия, перикардиальді жалқық; белгісіз – перикардит*, жүрек тампонадасы*. Қан тамырлары тарапынан2: жиі – қан кернеулер, қан кетулер; жиі емес – артериялық гипертензия, гематомалар, субдуральді гематомалар, аяқ-қол мұздауын сезіну, артериялық гипотензия, Рейно феномені; белгісіз – тромбоз/эмболия*. Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан: жиі – ентігу, мұрыннан қан кету, жөтел; жиі емес – плевралық жалқық3, жұтқыншақ және көмейдің ауырсынуы, фарингит; сирек – плевралық ауыру, өкпе фиброзы, өкпе гипертензиясы, өкпеден қан кету; белгісіз – жедел тыныс алу жеткіліксіздігі (аурудың кешеуілді сатылары, ауыр инфекциялар, ауыр нейтропения және басқа ауыр қатарлас бұзылулары бар пациенттерде өліммен аяқталған жағдайлар мәлімделді)*, өкпенің интерстициальді ауруы*. Асқазан-ішек жолы тарапынан: өте жиі – жүрек айну, диарея, құсу, диспепсия, іштің ауыруы (ГИСІ бар пациенттерде ең көп жиі білінді); жиі – метеоризм, іштің кебуі, гастро-эзофагеальді рефлюкс, констипация, ауыз кеберсуі, гастрит; жиі емес – стоматит, ауыз қуысының ойық жаралары, асқазан-ішектен қан кету (ГИСІ бар пациенттерде ең көп жиі білінді), кекіру, мелена, эзофагит, асцит, асқазан ойық жаралары, гематемез, хейлит, дисфагия, панкреатит; сирек – колит, ішек бітелісі, ішектің қабыну аурулары; белгісіз – ішек бітелісі/ішек обструкциясы*, асқазан-ішек жолының тесілуі*, дивертикулит*, асқазанның антральді бөлігінің тамырлы эктазиясы*. Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан: жиі – қандағы бауыр ферменттері деңгейлерінің жоғарылауы; жиі емес – гипербилирубинемия, гепатит, сарғаю; сирек – бауыр жеткіліксіздігі (бауыр жеткіліксіздігі және өліммен аяқталатын бауыр некрозы дамыған бірнеше жағдай мәлімделді), бауыр некрозы. Тері және тері асты шелі тарапынан: өте жиі – периорбитальды, дерматит/экзема/бөртпе; жиі – қышыну, беттің ісінуі, терінің құрғап кетуі, эритема, алопеция, түнгі тершеңдік, фотосенсибилизация реакциялары; жиі емес – пустулезді бөртпе, қанталаулар, қатты тер бөлінісі, есекжем, экхимоз, гематомалар түзілуіне жоғары бейімділік, гипотрихоз, тері гипопигментациясы, эксфолиативті дерматит, тырнақ сынғыштығы, фолликулит, петехиялар, псориаз, пурпура, тері гиперпигментациясы, буллезді бөртпе, панникулит (түйінді эритеманы қоса); сирек – жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз (Свит синдромы), тырнақ түсінің өзгеруі, ангионевроздық ісіну, везикулалық бөртпе, мультиформалы эритема, лейкоцитокластты васкулит, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, пемфигус*, уытты эпидермалық некролиз*, жалған порфирия*; белгісіз – алақан-табан эритродизестезиясы*, лихеноидты кератоз*, қызыл жалпақ теміреткі*, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік бөртпе (DRESS-синдромы)*. Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан: өте жиі – бұлшықеттердің түйілуі және құрысулар, сүйек-бұлшықет ауыруы, миалгияны4, артралгияны, сүйек ауыруын5 қоса; жиі – буындардың ісінуі; жиі емес – бұлшықеттер мен буындар қарысуы, остеонекроз*; сирек – бұлшықет әлсіздігі, артрит, рабдомиолиз/миопатия; белгісіз – балалардағы өсу кідірісі*. Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан: жиі емес – бүйрек аумағының ауыруы, гематурия, бүйректің жедел жеткіліксіздігі, несеп шығарудың жиілеуі; белгісіз – бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі. Жыныс мүшелері мен сүт безі тарапынан: жиі емес – гинекомастия, эректильді дисфункция, меноррагия, етеккір оралымының бұзылуы, сексуалдық дисфункция, емшек ұштарының ауырсынуы, сүт бездерінің үлкеюі, ұманың ісінуі; сирек – сары денеге қан құйылу/аналық бездің геморрагиялық кистасы. Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар: өте жиі – сұйықтық іркілісі және ісінулер, шаршау; жиі – әлсіздік, дене температурасының көтерілуі, анасарка, қалтырау, діріл; жиі емес – кеуде қуысының ауыруы, дімкәстану. Зертханалық және құралмен тексеру зерттеулерінің нәтижелеріне әсері: өте жиі – дене салмағының артуы; жиі – дене салмағының төмендеуі; жиі емес – қанда креатинин концентрациясының жоғарылауы, қанда креатинфосфокиназа концентрациясының жоғарылауы, қанда лактатдегидрогеназа концентрациясының жоғарылауы, қанда сілтілі фосфатаза концентрациясының жоғарылауы; сирек – қанда амилаза концентрациясының жоғарылауы. * Өздігінен келіп түскен ерікті хабарламалар туралы есептерді қоса, көбінесе маркетингтен кейінгі кезеңде мәлімделген жағымсыз реакциялар, сондай-ақ жалғасатын зерттеулерде, кеңейтілген қолжетімді бағдарламаларда, клиникалық-фармакологиялық зерттеулерде және препаратты бекітілмеген көрсеткіштер бойынша қолдану кезіндегі ізденістік зерттеулерде тіркелген ауыр жағымсыз реакциялар. Осы жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар көлемі белгісіз қауымнан алынғандықтан, олардың жиілігін нақты бағалау немесе иматинибті қолданумен себеп-салдарлы байланысын анықтау мүмкіндігі жоқ. 1 Жүрек тарапынан бұзылулар, оның ішінде жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, созылмалы СМЛ бар пациенттерге қарағанда, СМЛ трансформацияланған пациенттерде бәрінен жиі білінді (пациент-жыл негізінде есептеу). 2 Қан кернеулер ГИСІ бар пациенттерде ең көп жиі білінді; қан кету (гематома, қан құйылу) ГИСІ бар және СМЛ трансформацияланған (акселерация фазасы және бластты криз фазасы) пациенттерде ең көп жиі тіркелді. 3 Плевралық жалқық, созылмалы СМЛ бар пациенттерге қарағанда, ГИСІ бар пациенттерде және СМЛ трансформацияланған (акселерация фазасы және бластты криз фазасы) пациенттерде жиірек тіркелді. 4 Сүйек-бұлшықет ауыруы иматинибпен ем аясында және маркетингтен кейінгі кезеңде оны тоқтатудан кейін білінді. 5 Сүйек-бұлшықет ауыруы және онымен байланысты бұзылулар, ГИСІ бар пациенттерге қарағанда, СМЛ бар пациенттерде жиірек тіркелді. Зертханалық көрсеткіштердің бұзылуы Гематологиялық көрсеткіштер СМЛ бар пациенттерде барлық зерттеуде цитопения, әсіресе, нейтропения және тромбоцитопения иматинибті 750 мг және одан көп жоғары дозаларда қолдану (I фаза зерттеуі) кезінде тіркелді. Алайда, цитопения дамуының да ауру сатысымен нақты өзара байланысы бар; бластты криз кезінде және акселерация фазасында (тиісінше, нейтропения және тромбоцитопения үшін 59-64% және 44-63%) 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі нейтропениялардың (қандағы нейтрофилдердің абсолютті саны < 1,0*109/л) және тромбоцитопениялардың (қандағы тромбоциттер саны < 50*109/л) туындау жиілігі созылмалы фазада СМЛ алғаш диагностикаланған пациенттердегі осындайынан 4-6 есе (нейтропения үшін 16,7% және тромбоцитопения үшін 8,9%) асып түседі. Созылмалы фазада СМЛ алғаш диагностикаланған пациенттерде нейтропения (қандағы нейтрофилдердің абсолютті саны < 0,5*109/л) және тромбоцитопения (қандағы тромбоциттер саны < 10*109/л) 4-ші дәрежесінде, тиісінше, пациенттердің 3,6%-да және 1%-дан азында тіркелді. Нейтропения мен тромбоцитопения көріністерінің ұзақтық медианасы көбінесе, тиісінше, 2-3 апта және 3-4 аптаға созылды. Жоғарыда көрсетілген өзгерістер, әдетте, иматиниб дозасын төмендету немесе емді уақытша тоқтату кезінде жоғалып кетуі мүмкін, сирек жағдайларда олар емді тоқтатуға себеп бола алады. СМЛ бар балаларда нейтропения, тромбоцитопения және анемияны қоса, 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі цитопениялар ең көп жиі жағымсыз реакциялар болып табылады. Көптеген жағдайда олар емнің алғашқы бірнеше айының ішінде туындайды. Биохимиялық көрсеткіштер СМЛ бар пациенттерде қанда трансаминазалар (< 5%) немесе билирубин (< 1%) деңгейлерінің айқын жоғарылауы білінді; көптеген жағдайда жоғарыда көрсетілген өзгерістер иматиниб дозасын төмендету немесе емді уақытша тоқтату кезінде жоғалып кетті (осындай көріністер ұзақтығының медианасы 1 аптаға жуық). СМЛ бар пациенттердің 1%-дан азы бауырдың функционалдық көрсеткіштерінің бұзылуларымен байланысты емдеуді тоқтатты. ГИСІ бар пациенттерде (В2222 зерттеуі) жағдайлардың 6,8%-да 3-ші немесе 4-ші дәрежеде қандағы аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы тіркелді, ал жағдайлардың 4,8%-да 3-ші немесе 4-ші дәрежеде қандағы аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы болды. Қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы пациенттердің 3%-дан азында тіркелді. Цитолиздік және холестаздық гепатит және бауыр жеткіліксіздігінің туындау жағдайлары, оның ішінде өліммен аяқталуы хабарланды (бір пациент парацетамолды жоғары дозаларда алды). Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы ВГВ қайта белсенуі ВСR-АВL тирозинкиназа тежегіштері тобының препараттарымен ем кезінде ВГВ қайта белсенуі мәлімделді. Кейбір жағдайларда бауыр трансплантациясымен қатар жүрген немесе өліммен аяқталған бауырдың жедел жеткіліксіздігінің немесе фульминантты гепатиттің дамуы хабарланды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық дерекқорға тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары Иматинибті емдік дозадан асып кететін дозаларда қолдану тәжірибесі шектеулі. Иматинибтің артық дозалануының бірлі-жарым жағдайлары (өздігінен хабарламалар және әдеби деректер) хабарланды. Ондай жағдайлар нәтижелері көбінесе «жақсару» немесе «симптомдардың басылуы» деп сипатталды. Иматинибтің артық дозалануы кезінде төмендегі өзгерістер тіркелді (әртүрлі дозалар диапазондары). Ересектерде артық дозалануы Тәулігіне 1200-1600 мг дозалар диапазоны (қабылдау ұзақтығы 1-10 күн): жүрек айну, құсу, диарея, бөртпе, эритема, ісінулер, домбығулар, шаршау, бұлшықеттердің түйілуі, тромбоцитопения, панцитопения, іштің ауыруы, бас ауыру, тәбеттің төмендеуі. Дозалар диапазоны 1800-3200 мг (ең көп дозасы 6 күн бойы тәулігіне 3200 мг құрады): әлсіздік, миалгия, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, қандағы билирубин концентрациясының жоғарылауы, іштің ауыруы. 6400 мг дозада бір рет қабылдау (әдебиетте сипатталған бір жағдай): жүрек айну, құсу, іштің ауыруы, дене температурасының көтерілуі, бет ісінуі, қанда нейтрофилдер санының төмендеуі, қанда бауыр трансаминазалары деңгейлерінің жоғарылауы. 8-10 г дозада бір рет қабылдау: құсу және іштің ауыруы. Балаларда артық дозалану Иматинибті 400 мг дозада бір рет қабылдағанда 3 жасар сәбиде құсу, диарея және анорексия білінді. Иматинибті 980 мг дозада бір рет қабылдағанда 3 жасар сәбиде қандағы лейкоциттер санының төмендеуі және диарея тіркелді. Емдеу Препараттың артық дозалануы кезінде пациенттің қадағалануын қамтамасыз ету және тиісті симптоматикалық және демеуші ем жүргізу қажет.

Иматинибті басқа препараттармен бір мезгілде қолданғанда дәрілік өзара әрекеттесуінің ықтималды туындау қаупі бар. Препаратты адамның иммундық тапшылығы вирусының (АИТВ) протеаза тежегіштерімен, азол тобының зеңге қарсы дәрілерімен, кейбір макролидтермен, емдік диапазоны тар CYP3A4 субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен (мысалы, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) немесе варфаринмен және кумариннің басқа туындыларымен бір мезгілде сақтықпен пайдалану керек. Арнайы ескертулер CYP3A4 индукторлары болып табылатын дәрілік заттармен (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал немесе құрамында шайқурай бар препараттармен (Hypericum perforatum)) бір мезгілде қолданғанда иматинибтің жүйелі әсері едәуір төмендеуі мүмкін, бұл ретте ем тиімсіздігінің қаупі ықтималды артады. Сондықтан иматинибті күшті CYP3A4 индукторларымен бірге пайдалануға болмайды. Гипотиреоз Натрий левотироксинімен орын басу емін қабылдаған тиреоидэктомиядан кейінгі пациенттерде препаратты қолдану аясында гипотиреоз дамуының клиникалық жағдайлары білінді. Пациенттердің осы санатында қандағы тиреотропты гормон (TSH) концентрациясын жүйелі бақылап отыру қажет. Гепатоуыттылығы Иматиниб көбінесе бауырда метаболизденеді, препараттың тек 13%-ы ғана организмнен бүйрекпен шығарылады. Бауыр функциясының (жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі) бұзылулары бар пациенттерде жалпы қан талдауы мен қандағы бауыр ферменттері көрсеткіштерінің деңгейін мұқият бақылап отыру керек. Гастроинтестинальді стромалық ісіктері (ГИСІ) бар пациенттерде бауырда метастаздар болуы мүмкін, бұл бауыр функциясы бұзылуының дамуымен бірге жүруі мүмкін. Иматинибпен ем кезінде, бауыр жеткіліксіздігі мен бауыр некрозын қоса, бауырдың зақымдану жағдайлары білінді. Иматинибтің жоғары дозалардағы химиялық ем препараттарымен біріктірілген емінде бауыр тарапынан ауыр жағымсыз реакциялар тіркелді. Осындай оқиғаларда бауыр дисфункциясының туындау қаупіне байланысты бауыр функциясын мұқият бақылап отыру керек. Сұйықтық іркілісі Сұйықтықтың айқын іркілісі (плевралық жалқық, ісіну, өкпе ісінуі, асцит, беткейлік ісінулер) иматинибпен емделіп жүрген СМЛ бар пациенттердің шамамен 2,5%-да білінді; сондықтан пациенттердің дене салмағын жүйелі бақылау ұсынылады. Пациенттерде дене салмағының күтпеген жерден жылдам артуы тіркелген жағдайларда, оларды мұқият тексеруден өткізу, ал қажет болса, тиісті шаралар қабылдау және талапқа сай демеуші ем тағайындау керек. Клиникалық зерттеулерде егде жастағы пациенттерде және анамнезінде жүрек аурулары бар тұлғаларда жоғарыда атап көрсетілген өзгерістердің туындау жиілігінің артуы білінді. Сондықтан жүрек дисфункциясы бар пациенттерде иматиниб қолдану кезінде сақ болуға кеңес беріледі. Глаукомасы бар пациенттерді емдеген кезде сақтық таныту қажет (қараңыз «Дәрілік препаратты стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар»). Жүрек аурулары бар пациенттер Анамнезінде жүрек аурулары, жүрек жеткіліксіздігін дамытатын қауіп факторлары немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттердің жай-күйін мұқият қадағалауды қамтамасыз ету керек. Жүрек немесе бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері немесе симптомдары бар пациенттерді талапқа сай тексеруден өткізу және емдеу керек. Миокардтың жасырын эозинофилиялық инфильтрациясымен ГЭС бар пациенттерде кардиогенді шок/сол жақ қарынша дисфункциясының бірлі-жарым жағдайлары тіркелді, бұл иматинибпен емдеудің басында эозинофилдердің түйіршіксізденуімен байланысты болды. Жоғарыда көрсетілген жай-күйлер жүйелі глюкокортикостероидтарды (ГКС) пайдалану, жүйелі қан айналымын демеуге бағытталған іс-шараларды жүргізу, иматинибпен емдеуді уақытша тоқтату кезінде қайтымды сипатта болды. Иматинибті қолдану кезінде жүрек тарапынан жағымсыз реакциялар туралы сирек хабарланғандықтан, иматинибпен емдеуді бастамас бұрын ГЭС/созылмалы эозинофильді лейкозы (СЭЛ) бар пациенттерде пайда/қауіп арақатынасын мұқият бағалау керек. PDGFRA генін қайта құрылымдаумен МДС/МПА қандағы эозинофилдердің жоғары концентрациясымен байланысты болуы мүмкін. Иматинибті егде жастағы пациенттерде, ГЭС/СЭЛ бар пациенттерде және қандағы эозинофилдердің жоғары концентрациясына байланысты МДС/МПА бар пациенттерде қолдану алдында эхокардиографиялық тексеру өткізу және қан сарысуында тропонин деңгейін анықтау қажет, сондай-ақ олар кардиологтан кеңес алуы тиіс. Пациенттерде жоғарыда көрсетілген тексерулер өткізу кезінде бұзылулар тіркелген жағдайларда, емді кардиолог бақылауымен жүргізу қажет, сондай-ақ иматинибпен бір мезгілде 1-2 апта бойы жүйелі ГКС (1-2 мг/кг) профилактикалық қолдану мәселесін қарастыру керек. Асқазан-ішектен қан кету Клиникалық зерттеуде операция жасалмайтын және/немесе метастаздық ГИСІ бар пациенттерде асқазан-ішектегі және ісік ішіндегі қан кетулер тіркелді. Қазіргі уақытта қолда бар деректерге сәйкес, ГИСІ бар пациенттерде кез келген типте қан кетудің туындау қаупін арттыратын факторлар (мысалы, ісік көлемі және оның орналасуы, қан ұюының бұзылулары) жоқ. Қанмен қамтудың артуы және қан кетулерге бейімділік ГИСІ табиғи даму үдерісінің және клиникалық көрінісінің бөлігі болғандықтан, қан кетулер болған пациенттердің бәрін мониторингтеу және басқару үшін стандартты іс-шаралар мен емшараларды жүргізу қажет. Маркетингтен кейінгі кезеңде қосымша, СМЛ, ЖЛЛ және басқа аурулары бар пациенттерде асқазанның антральді бөлігінің тамырлы эктазиясы (асқазан-ішектен қан кетуді дамытатын сирек себеп) мәлімделді. Осындай қажеттілік туындаған жағдайларда иматиниб қолдануды тоқтату мәселесін қарастыруға болады. Ісік лизисі синдромы Ісік лизисі синдромының даму қаупімен байланысты, пациенттерде иматиниб қолдану алдында клиникалық мәнді сусыздануды және қандағы несеп қышқылының жоғары деңгейін талапқа сай түзету қажет. В гепатиті вирусының (ВГВ) қайта белсенуі ВГВ созылмалы тасымалдаушылары болып табылатын пациенттерде ВСR-АВL тирозинкиназа тежегіштері тобының препараттарымен емнен кейін вирустың қайта белсенуі мәлімделді; кейбір жағдайларда бауыр трансплантациясымен немесе өліммен аяқталумен қатар жүрген бауырдың жедел жеткіліксіздігі немесе фульминантты гепатит тіркелді. Иматинибпен емді бастау алдында барлық пациенттер ВГВ бар-жоғына тексеруден өтуі тиіс. Препаратпен емдеуді бастау алдында серологиялық тестісі оң нәтижелі пациенттер (белсенді фазадағы ауруы бар пациенттерді қоса) бауыр және ВГВ ауруларын емдеу жөніндегі маманның кеңесін алуы тиіс. Ем кезеңінде ВГВ серологиялық тестісінің оң нәтижесі алынған пациенттер де бауыр және ВГВ ауруларын емдеу жөніндегі маманнан кеңес алуы тиіс. Иматинибпен емделу кезінде ВГВ тасымалдаушылары болып табылатын пациенттерді препаратпен ем кезінде де, ол аяқталған соң бірнеше ай бойы да ВГВ инфекциясының белсену белгілері мен симптомдарын анықтау тұрғысынан мұқият қадағалауды қамтамасыз ету қажет. Фотоуыттылық Иматинибпен ем алып жүрген пациенттерге фототоуытты әсерінің даму қаупіне байланысты, тікелей күн сәулесінің әсерін болдырмау немесе барынша азайту керек. Пациенттер қорғағыш киім және күннен қорғау факторы (SPF) жоғары күннен қорғайтын заттар сияқты қорғаныс құралдарын пайдалану қажеттілігінен хабарланған болуы тиіс. Тромбоздық микроангиопатия (ТМА) Иматинибпен жүргізілген ем аясында жекелеген жағдайларды қоса, ВСR-АВТ тирозинкиназа тежегіштері тобынан препараттарды қолдану кезінде ТМА дамуы мәлімделді. Иматинибпен ем алып жүрген пациенттерде ТМА дамуымен байланысты зертханалық немесе клиникалық белгілер анықталғанда препаратпен емді тоқтату және ADAMTS13 белсенділігін және қандағы анти-АDАМТS13 антиденелерінің деңгейін анықтауды қоса, ТМА диагностикалау үшін тиісті тексеруден өту қажет. Қанда анти-ADAMTS 13 антиденелерінің деңгейі жоғарылаған және бір мезгілде қанда ADAMTS13 белсенділігі төмен болған жағдайларда иматинибпен емді жаңғыртуға болмайды. Зертханалық зерттеулер Иматинибпен ем кезінде жалпы қан талдауының көрсеткіштерін жүйелі (емнің бірінші айында аптасына бір рет, екінші айында әр екі апта сайын, әрі қарай – көрсетілімдерге сәйкес) бақылап отыру қажет. Препаратты СМЛ бар пациенттерде қолданғанда нейтропения немесе тромбоцитопения дамыған жағдайлар болды. Дегенмен де, жоғарыда аталған цитопениялардың туындау жиілігі, ықтималды түрде, аурудың сатысына байланысты (созылмалы фазадағы СМЛ бар пациенттерге қарағанда, акселерация немесе бластты криз фазасындағы СМЛ бар пациенттерде цитопения жиірек тіркелген). Осындай оқиғаларда емді тоқтату немесе иматиниб дозасын азайту, тиісті нұсқаулар қажеттілігі туындауы мүмкін. Иматинибпен ем алып жүрген пациенттерде бауырдың функционалдық көрсеткіштерін (қандағы трансаминазалар, билирубин, сілтілік фосфатаза концентрациясы) жүйелі бақылап отыру керек. Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерде қан плазмасындағы иматиниб концентрациясы бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегісінен асып кетеді (ондай пациенттерде иматиниб байланыстыратын ақуыз болып табылатын қышқыл α-гликопротеин деңгейінің жоғарылауы себеп болуы мүмкін). Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерде иматинибпен емді ең төменгі бастапқы дозада бастау қажет. Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде препаратты сақтықпен пайдалану керек. Жақпаушылық болса, препарат дозасын төмендетуге болады. Иматинибті ұзақ уақыт қолдану бүйрек функциясының клиникалық мәнді төмендеуімен байланысты болуы мүмкін, сондықтан пациенттерде ем басталғаннан бүйрек функциясын бағалау және препаратпен емдеу кезінде, әсіресе, бүйрек дисфункциясын дамытатын қауіп факторлары бар пациенттерде бүйрек функциясына мұқият мониторинг өткізу қажет. Бүйрек функциясының бұзылулары пайда болғанда пациенттерді стандартты хаттамаларға сәйкес басқару және талапқа сай ем жүргізу қажет. Балалар және жасөспірімдер Иматинибпен ем қабылдаған балалар мен препубертатты жастағы балаларда өсудің кідірісі жағдайлары хабарланды. СМЛ бар балалардың қатысуымен жүргізілген обсервациялық зерттеуде, препубертаттық статусына немесе жынысына қарамастан, пациенттердің 2 қосалқы тобында 12 ай және 24 ай емделуден кейін орташа өсудің стандартты ауытқу көрсеткіштерінің статистикалық мәнді төмендеуі (клиникалық маңызы белгісіз) білінді. Осыған ұқсас өзгерістер обсервациялық зерттеудегі ЖЛЛ шалдыққан балаларда байқалған. Иматинибпен ем алып жүрген балалардың өсуіне мұқият мониторинг өткізу ұсынылады. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қаблетіне әсер ету ерекшеліктері Пациенттер иматинибпен емделген уақытта бас айналу, анық көрудің бұзылуы немесе ұйқышылдық сияқты жағымсыз реакциялар туындауы мүмкін екенінен хабарлануы тиіс. Сондықтан препаратпен ем алып жүрген пациенттерге автокөлік жүргізу және механизмдерді басқару кезінде сақтық шарасын қадағалау керек.

Бала туу жасындағы әйелдер Иматинибпен емделу кезеңінде және ем аяқталған соң, кем дегенде, 15 күн бойы тиімді контрацепция әдістерін пайдалану қажет екенінен хабардар болуы тиіс. Жүктілік Жүктілік кезеңінде әйелдерде иматиниб қолдану деректері шектеулі. Маркетингтен кейінгі кезеңде жүктілік кезеңінде препаратпен ем алған әйелдерде жүктілік өздігінен үзілген және балаларда туа біткен даму кемістіктері пайда болған жағдайлардың тіркелгені хабарланды. Препаратты жүктілік кезеңіндегі әйелдерде, бұл өте қажет жағдайларды қоспағанда, пайдалануға болмайды. Жүктілік кезеңінде иматиниб қолдану қажеттілігі туындаған жағдайларда, әйел шаранаға төнетін ықтималды қауіптен хабарлануы тиіс. Лактация Адамда препараттың емшек сүтімен шығарылу деректері шектеулі. 2 әйелдің қатысуымен зерттеулерде иматиниб пен оның белсенді метаболитінің адамда емшек сүтімен бөлінуі мүмкін екені анықталды. Иматиниб пен оның метаболиті үшін ана сүтіндегі концентрациясы/қан плазмасындағы концентрациясының арақатынасы, тиісінше, 0,5 және 0,9 құрады, бұл препарат метаболитінің ана сүтіндегі өте жоғары концентрациясын айғақтайды. Иматиниб пен оның метаболитінің ана сүтіндегі жалпы концентрациясын және сәби тәулігіне тұтынатын емшек сүтінің ең көп мөлшерін ескере отырып, препараттың жалпы жүйелі әсері төмен болады деп күтіледі (емдік дозаның 10% жуығы). Алайда, ана сүтімен қоректенетін сәбиге төмен дозалардағы иматиниб әсерінің белгісіздігіне байланысты, әйелдерге препаратпен ем кезеңінде және оны тоқтатудан кейін, кем дегенде, 15 күн бойы бала емізуді тоқтату керек. Фертильділік Препаратпен ем алатын пациенттердің қатысуымен фертильділікке және гаметогенезге ықпал ету зерттеулері жүргізілмеді. Препаратпен ем алып жүрген, фертильділік мәселесі өзекті болатын пациенттер дәрігермен кеңесуі тиіс.

Қан плазмасында иматиниб концентрациясын жоғарылатуы мүмкін препараттар Р450 CYP3A4 цитохромы жүйесінің изоферментін тежейтін препараттармен (мысалы, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир сияқты АИТВ протеазының тежегіштері; кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазолды қоса, азолдар тобының зеңге қарсы дәрілері; эритромицин, кларитромицин және телитромицин сияқты кейбір макролидтер) бір мезгілде қолданғанда иматиниб метаболизмінің жылдамдығы төмендеуі мүмкін, нәтижесінде препараттың қандағы концентрациясы жоғарылауы мүмкін. Дені сау еріктілерде кетоконазолмен (CYP3A4 тежегіші) бір мезгілде қолданғанда иматинибтің жүйелі әсерінің едәуір артуы білінді (қандағы ең жоғары концентрациясы (Cmax) және «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC) көрсеткіштері, тиісінше, 26% және 40% артты). Иматинибті CYP3A4 тежегіштерімен біріктіріп қолданғанда сақ болу қажет. Қан плазмасында иматиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін препараттар CYP3A4 изоферментінің индукторлары болып табылатын препараттармен (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон немесе құрамында шайқурай бар препараттар) бір мезгілде қолданғанда иматинибтің жүйелі әсері азаюы мүмкін, нәтижесінде емдеу тиімсіздігінің қаупі ықтималды артады. Рифампицинді (600 мг) алдын ала бірнеше рет қолданудан кейін препаратты бөлек пайдаланғанда, сәйкес көрсеткіштермен салыстырғанда, тиісінше, иматиниб үшін Cmax және AUC0-∞ көрсеткіштерінің, кем дегенде, 54 және 74% төмендеуі білінді. Ұқсас деректер иматинибті карбамазепин, окскабазепин және фенитоин сияқты эпилепсияға қарсы фермент-индукциялаушы препараттармен бірге қабылдаған қатерлі глиомалары бар пациенттерден алынды (иматиниб үшін AUC көрсеткіші, эпилепсияға қарсы фермент-индукциялаушы препараттармен ем алмаған пациенттермен салыстырғанда, 73% төмендеді). Иматинибті рифампицинмен немесе басқа күшті CYP3A4 индукторларымен бір мезгілде пайдалануға болмайды. Иматинибпен бір мезгілде пайдалану кезінде концентрациясы өзгеруі мүмкін препараттар Иматинибпен бірге қолданғанда симвастатин (CYP3A4 субстраты) үшін Cmax және AUC көрсеткіштері, тиісінше, 2 есе және 3,5 есе артты, бұл иматинибпен CYP3A4 тежелуін көрсетеді. Сондықтан иматинибті емдік диапазоны тар CYP3A4 изоферментінің субстраттары болып табылатын препараттармен (мысалы, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел және хинидин) біріктіріп пайдаланғанда сақтық шарасын қадағалауға кеңес беріледі. Иматинибпен бір мезгілде қолданғанда метаболизміне CYP3A4 қатысатын басқа препараттардың (мысалы, триазолобензодиазепиндер, дигидропиридиндер тобынан кальций өзекшелерінің блокаторлары, 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазаның кейбір тежегіштері (ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері, статиндер) және т.б.). қан плазмасындағы концентрациясы жоғарылауы мүмкін. Антикоагулянттар қолдану қажеттілігі бар пациенттерде иматинибпен ем кезінде қан кетудің туындау қаупінің белгілі артуына байланысты (мысалы, қан құйылу), варфарин сияқты кумарин туындыларының орнына төмен молекулалы немесе фракцияланбаған гепариндерді пайдалану керек. Иматиниб препарат CYP3A4 изоферментінің белсенділігіне ықпалын тигізетін концентрацияларда P450 CYP2D6 цитохромы жүйесінің изоферментін тежейді. Иматиниб (тәулігіне 2 рет 400 мг) метопрололдың CYP2D6 арқылы метаболизмін тежеу әсерін көрсетті (метопролол үшін Cmax және AUC көрсеткіштері шамамен 23% артты (90% сенім аралығы: 1,16-1,30)). Иматинибті CYP2D6 субстраттарымен бір мезгілде пайдаланғанда дозасын түзету қажет емес, алайда, метопролол сияқты емдік диапазоны тар CYP2D6 субстраттары болып табылатын препараттармен иматинибтің біріктірілімін қолданғанда сақ болуға кеңес беріледі. Метопрололмен бір мезгілде емделіп жүрген пациенттерге клиникалық мониторинг өткізу керек. In vitro зерттеулерінде иматиниб парацетамолдың О-глюкурондану үдерісін тежейді (тежеліс константасы (Ki) 58,5 мкмоль/л құрайды). Осындай әсері иматинибті 400 мг дозада және парацетамолды 1000 мг дозада қолданғанда in vivo білінбеді. Иматиниб пен парацетамолдың өте жоғары дозаларын пайдаланумен зерттеулер жүргізілмеді. Иматиниб пен парацетамол біріктірілімін жоғары дозаларда қолданғанда сақ болу қажет. Левотироксинмен емделіп жүрген тиреоидэктомиядан кейінгі пациенттерде қан плазмасындағы левотироксин концентрациясы иматинибті бір мезгілде қолданғанда төмендеуі мүмкін; осындай жағдайларда сақ болуға кеңес беріледі (қазіргі уақытта препараттардың өзара әрекеттесу механизмі белгісіз). Рh+ ЖЛЛ бар пациенттерде біріктірілген химиялық ем құрамында иматинибті бірге пайдаланудың клиникалық тәжірибесі бар, алайда, иматиниб пен химиялық ем препараттары арасындағы дәрілік өзара әрекеттесулер жеткілікті зерттелмеген. Иматиниб қолданумен байланысты жағымсыз реакциялар, мысалы, гепатоуытты әсер, миелосупрессиялық әсер немесе басқалары күшеюі мүмкін; L-аспарагиназамен бірге пайдаланғанда препараттың бауырға уытты әсері күшеюі мүмкін екені мәлімделген. Осылайша, біріктірілген химиялық ем құрамында иматинибті қолданғанда ерекше сақтану шараларын қадағалау керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Ылғалдан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!