Пеметрексед-Виста солют концентрат 25 мг/мл

1 мл концентраттың құрамында: белсенді зат - пеметрексед 25.0 мг қосымша заттар: L-аргинин, L-цистеин, пропиленгликоль, лимон қышқылы, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің иісінің, дәмінің сипаттамасы Түссізден сәл сары, қоңыр, қоңыр-сары немесе жасыл-сары түске дейінгі, іс жүзінде көрінетін бөлшектері жоқ мөлдір ерітінді.

Қатерлі плевра мезотелиомасы. Бұрын емделмеген, операция жасалмайтын қатерлі плевра мезотелиомасы бар химиотерапиялық науқастарды цисплатинмен біріктіре емдеу. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры. Жергілікті тараған немесе негізінен жалпақ жасушалы гистологиядан ерекшеленетін өкпенің метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерді бірінші желіде цисплатинмен бірге емдеу. Платина негізіндегі химиотерапиядан кейін ауруы бірден үдемеген пациенттердегі негізінен жалпақ жасушалы гистологиядан ерекшеленетін жергілікті таралған немесе өкпенің метастаздық ұсақ жасушалы емес обырының демеуші емі үшін монотерапия ретінде. Негізінен жалпақ жасушалы гистологиядан ерекшеленетін жергілікті тараған немесе өкпенің метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерді екінші желіде емдеу үшін монотерапия ретінде.

ATХ коды L01ВА04. Пеметрексед- нәтижесінде жасушалар репликациясына қажетті негізгі фолатқа тәуелді метаболизмдік процестер бұзылатын көп бағытты әсер ететін ісікке қарсы антифолат болып табылады. In vitro зерттеулер пеметрекседтің тимидин мен de novo пурин нуклеотидтерінің биосинтезі үшін негізгі фолатқа тәуелді ферменттер болып табылатын тимидилатсинтетазасын (TS), дегидрофолатредуктазасын (DHFR) және глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаны (GARFT) тежейтінін көрсетті. Пеметрекседті жасушаға тасымалдау фолаттың редуцияланған тасымалдаушысы және фолатты байланыстыратын жарғақшалы протеиннің тасымалдау жүйелері арқылы жүзеге асырылады. Жасушаға енгеннен кейін пеметрексед фолилполиглютаматсинтетаза энзимасы арқылы тез полиглютамат формаларына айналады. Полиглютамат формалары жасушаларда жинақталады және одан да күшті TS және GARFT тежегіштері болады. Полиглутамация - бұл уақыт пен концентрацияға байланысты болатын және ісік жасушаларында және аз дәрежеде сау тіндерде жүретін процесс болып табылады. Полиглутамат метаболиттерінің препараттың қатерлі жасушаларында ұзақ әсер етуге әкелетін жасушаішілік жартылай шығарылу кезеңі ұзағырақ болады. Еуропалық дәрілік заттар агенттігі көзделген көрсеткіштерді ескере отырып, педиатриялық популяциялардың барлық қосалқы топтары арасында пеметрекседті зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен бас тартады (4.2 бөлімді қараңыз). Клиникалық тиімділігі Мезотелиома Пеметрексед плюс цисплатин біріктірілімінде көп орталықты, рандомизацияланған, жасырын 3 фазаны зерттеу (EMPHACIS) бұрын химиотерапиядан өтпеген, қатерлі плевра мезотелиомасы бар пациенттер ішінде цисплатинмен салыстырғанда пеметрексед пен цисплатинді қабылдаған пациенттер клиникалық маңызды 2,8-айлық тіршілік ету қабілеті түрінде цисплатинді монотерапия ретінде қабылдаған пациенттерге қарағанда басымдыққа ие болды. Уыттылықты төмендету үшін жүргізілген зерттеу барысында пациенттер еміне фолий қышқылы мен В12 дәруменінің төмен дозалары енгізілді. Осы зерттеудің бастапқы талдауы зерттелетін препаратты қабылдаған (рандомизацияланған және емнен өткен) емдеу тобына рандомизацияланған барлық пациенттердің популяциясына қатысты жүргізілді. Қосалқы топты талдау фолий қышқылы мен В12 дәрумені зерттелетін емдеудің бүкіл курсында қосымша ретінде қабылдаған (қоспаны толық қабылдаған) пациенттерге қатысты жүргізілді. Осы тиімділікті талдау нәтижелерінің қысқаша сипаттамасы келесі кестеде келтірілген: Кесте 5. Пеметрексед пен цисплатиннің цисплатинмен салыстырғанда қатерлі плевра мезотелиомасын емдеудегі тиімділігі Тиімділік көрсеткіші — Рандомизацияланған және ем қабылдаған пациенттер — Фолий қышқылы мен В12 дәруменімен толық ем қабылдаған пациенттер Пеметрексед/ цисплатин (N=226) — Цисплатин (N=222) — Пеметрексед/ цисплатин (N=168) — Цисплатин (N=163) Жалпы тіршілік ету қабілеті медианасы, ай.(95% СА) — 12,1 (10,0-14,4) — 9,3 (7,8-10,7) — 13,3 (11,4-14,9) — 10,0 (8,4-11,9) Логранк тест, p* — 0,020 — 0,051 Үдеуге дейінгі уақыттың медианасы, ай. (95% СА) — 5,7 (4,9-6,5) — 3,9 (2,8-4,4) — 6,1 (5,3-7,0) — 3,9 (2,8-4,5) Логранк тест, p* — 0,001 — 0,008 Емдеу тиімсіздігі туралы констатацияға дейінгі уақыт, ай. (95% СА) — 4,5 (3,9-4,9) — 2,7 (2,1-2,9) — 4,7 (4,3-5,6) — 2,7 (2,2-3,1) Логранк тест, p* — 0,001 — 0,001 Жауаптың жалпы жиілігі ** (95% СА) — 41,3% (34,8-48,1) — 16,7% (12,0-22,2) — 45,5% (37,8-53,4) — 19,6% (13,8-26,6) Нақты критерий Фишера, p* — < 0,001 — < 0,001 Қысқарту: СА-сенімділік аралығы. * P мәні топтар арасындағы айырмашылықтардың статистикалық маңыздылығын көрсетеді. ** Біріктірілген емдеу тобында ішінде фолий қышқылы мен В12 дәруменін қабылдаған пациенттер саны 167-ні құраған рандомизацияланған және емделген 225 адамды құрады. Пеметрексед пен цисплатин (N=212) біріктірілімін қабылдаған пациенттерде қатерлі плевра мезотелиомасының (ауырсыну және ентігу) клиникалық симптомдарының статистикалық маңызды дамуы цисплатин монотерапиясын (N=218) қабылдаған пациенттермен салыстырғанда өкпе обыры симптомдарының шкаласы (Lung Cancer Symptom Scale) арқылы көрсетілді. Өкпенің функционалдық тестілерінің нәтижелерінде статистикалық маңызды айырмашылықтар болды. Топтар арасындағы айырмашылықтар пеметрексед пен цисплатин тобында өкпе функциясының жақсаруымен және бақылау тобында уақыт өте келе өкпе функциясының нашарлауымен көріністелді. Плевраның қатерлі мезотелиомасы бар пациенттерде монотерапия режимінде пеметрекседті қолдану туралы шектеулі деректер бар. Пеметрексед 500 мг/м2 дозада бұрын химиотерапия қабылдамаған қатерлі плевра мезотелиомасы бар 64 пациентте қолданылған. Бұл ретте жауаптың жалпы жиілігі 14,1% құрады. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЕО), емдеудің екінші желісі Алдыңғы химиотерапиядан кейін жергілікті таралған немесе метастаздық ӨҰЕО бар пациенттерде доцетакселмен салыстырғанда пеметрекседтің 3 фазасының көп орталықты рандомизацияланған ашық зерттеуі пеметрекседпен емделген пациенттер үшін 8,3 ай (n =283) және доцетакселмен емделген пациенттер үшін 7,9 ай (n=288) тіршілік ету қабілеті уақытының медианасын көрсетті. Алдыңғы химиотерапияға пеметрексед кірмеген. ӨҰЕО гистологиясының емдеу әсеріне және жалпы тіршілік ету қабілетіне ықпалын талдау негізінен жалпақ жасушадан ерекшеленетін гистология үшін доцетакселмен салыстырғанда пеметрекседтің пайдасына болды (n =399, 9,3 ай 8,0 айға қарсы, түзетілген HR = 0,78; 95% СА = 0,61-1,00, p=0,047) және жалпақ жасушалық обырды гистологиялық зерттеу кезінде доцетакселдің пайдасына болды (n = 172, 6,2 және 7,4 ай, түзетілген HR = 1,56; 95% СА = 1,08-2,26, p = 0,018). Гистологияның қосалқы топтарында пеметрекседтің қауіпсіздік бейінінде клиникалық маңызды айырмашылықтар байқалмады. Жеке рандомизацияланған бақыланатын 3-фазадағы зерттеуі шектеулі клиникалық деректер пеметрекседтің тиімділігі (жалпы тіршілік ету қабілеті, үдеусіз тіршілік қабілеті) туралы деректердің бұрын доцетакселмен емделген пациенттерде (n = 41) және бұрын доцетакселмен емделмеген пациенттерде (n = 540) ұқсас деп болжауға мүмкіндік береді. 6 кесте . Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры бар ITT іріктемесіндегі доцетакселмен салыстырғанда пеметрекседпен емдеудің тиімділігі Пеметрексед — Доцетаксел Жалпы тіршілік ету қабілеті(ай.) — (n=283) — (n=288) Медиана — 8,3 — 7,9 Медиана үшін 95% СА — (7,9-9,4) — (6,3-9,2) ҚҚ — 0,99 Медиана үшін 95% СА — (0,82-1,20) P-тиімділігі кем емес мән (ҚҚ) — 0,226 Үдеусіз тіршілік қабілеті (ай.) — (n=283) — (n=288) Медиана — 2,9 — 2,9 ҚҚ (95% СА) — 0,97 (0,82-1,16) Емдеу тиімсіздігі туралы констатацияға дейінгі уақыт (ай.) — (n=283) — (n=288) Медиана — 2,3 — 2,1 ҚҚ (95% СА) — 0,84 (0,71-0,997) Жалпы жауап көрсеткіші (n: жауап беруге жарамды) — (n=264) — (n=274) Жауап беру жылдамдығы ( % ) (95% СА) — 9,1 (5,9-13,2) — 8,8 (5,7-12,8) Аурудың тұрақтылығы (%) — 45,8 — 46,4 Қысқартулар: СА - сенімділік аралығы; ҚҚ– қауіп қатынасы; ITT (intent to treat) – тағайындалған араласуға сәйкес іріктеу; n-іріктеменің жалпы саны. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЕО), емдеудің бірінші желісі Жергілікті таралған немесе метастаздық өкпенің ұсақ жасушалы емес обырымен (IIIB немесе IV сатысы) химиотерапияны қабылдаған пациенттерде гемцитабин плюс цисплатинді (ITT n=862) қабылдағандармен салыстырғанда пеметрексед плюс цисплатин біріктірілімнің көп орталықты рандомизацияланған 3-фазадағы ашық зерттеу пеметрексед плюс цисплатин біріктірілімі (ITT N=863) жалпы тіршілік ету қабілетіне қатысты (түзетілген қауіп қатынасы 0,94; 95% СА 0,84-1,05) гемцитабин плюс цисплатиннің ұқсас біріктірілімі бастапқы соңғы нүктеге жеткенін және клиникалық тиімділігін көрсетті (Осы зерттеуге енгізілген барлық пациенттер ECOG 0 немесе 1 шкаласы бойынша жұмыс істеу қабілеті статусына ие болды. Бастапқы тиімділік талдауы ITT іріктемесіне негізделген. Тиімділіктің негізгі соңғы нүктелерінің сезімталдық талдаулары хаттама (PQ) талаптарына сәйкес келетін популяцияда да бағаланды. PQ популяциясы қолданылған тиімділік талдаулары ITT популяциясына арналған талдауларға сәйкес келеді және гемцитабинмен және цисплатинмен салыстырғанда паклитаксел плюс цисплатин (P+C) тиімділігінің төмендігін растайды. Үдеусіз тіршілік ету қабілеті (ҮТҚ) және жалпы жауап беру жылдамдығы емдеу топтары арасында бірдей болды: ҮТҚ медианасы пеметрексед пен цисплатин үшін гемцитабин мен цисплатин үшін 5,1 аймен салыстырғанда 4,8 айды (түзетілген қауіп қатынасы1,04; 95% СА = 0,94-1,15) және жалпы жауап деңгейі үшін пеметрексед плюс цисплатин гемцитабин мен цисплатин үшін 28,2%-бен (95% СА= 25,0-31,4) салыстырғанда 3 0,6% (95% СА= 27,3-33,9) құрады. ҮТҚ деректері ішінара тәуелсіз шолумен расталды (400/1725 пациент кездейсоқ шолу үшін таңдалды). ӨҰЕО гистологиясының жалпы тіршілік ету қабілетіне әсерін талдау гистологияға байланысты тіршілік ету қабілетінің клиникалық маңызды айырмашылықтарын көрсетті, төмендегі кестені қараңыз. 7 Кесте. емдеудің бірінші жолында өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры кезінде -ITT популяциясы мен гистологияның қосалқы топтарында пеметрексед + цисплатиннің гемцитабин + цисплатинмен салыстырғандағы тиімділігі ITT-гистологияның популяциясы және қосалқы топтары — Айлардағы жалпы тіршілік ету қабілетінің медианасы(95% СА) — Түзетілген қауіп қатынасы (ҚҚ) (95% СА) — Р-мәнінің басымдығы Пеметрексед + цисплатин — Гемцитабин + цисплатин ITT іріктеу (N=1725) — 10.3 (9.8–11.2) — N=862 — 10.3 (9.6 – 10.9) — N=863 — 0.94* (0.84–1.05) — 0.259 Аденокарцинома (N=153) — 12.6 (10.7–13.6) — N=436 — 10.9 (10.2–11.9) — N=411 — 0.84 (0.71–0.99) — 0.033 Ірі жасушалы карцинома (N=252) — 10.4 (8.6–14.1) — N=76 — 6.7 (5.5–9.0) — N=77 — 0.67 (0.48–0.96) — 0.027 Басқалары (N=473) — 8.6 (6.8– 0.2) — N=106 — 9.2 (8.1–10.6) — N=146 — 1.08 (0.81–1.45) — 0.586 Жалпақ жасушалы карцинома (N=153) — 9.4 (8.4–10.2) — N=244 — 10.8 (9.5–12.1) — N=229 — 1.23 (1.00–1.51) — 0.050 Қысқартулар: СА– сенімділік аралығы; ITT (intent to treat) – тағайындалған араласуларға сәйкес іріктеу; N-іріктеменің жалпы саны. * тиімділігі кем емес үшін статистикалық маңызды, бұл ретте қауіптер қатынасы үшін барлық сенімділік аралық 1,17645 (p <0,001) кем емес тиімділік шегінен едәуір төмен Гистология бойынша жалпы тіршілік ету қабілетінің Каплан Мейер кестесі Гистологиялық қосалқы топтарда пеметрексед плюс цисплатин біріктірілімінің қауіпсіздік бейінінде клиникалық маңызды айырмашылықтар байқалмады. Пеметрексед пен цисплатинді қабылдаған пациенттер трансфузияның (16,4% қарсы 28,9%, p<0,001), эритроциттік массаны қайта құюдың (16,1% қарсы 27,3%, p<0,001) және тромбоциттерді қайта құюдың (1,8% қарсы 4,5%, p=0,002) аз мөлшерін қажет етті. Пациенттерге эритропоэтин/дарбопоэтин (10,4% қарсы 18,1%, р<0,001), Г-КСФ/ГМ-КСФ (3,1% қарсы 6,1%, р=0,004) және темір препараттарын (4,3% қарсы 7,0%, р=0,021) енгізудің аз мөлшері қажет болды. Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры(ӨҰЕО), демеуші ем JMEN Көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын 3-фазадағы (JMEN) зерттеу пеметрексед плюс ең жақсы демеуші емінің (BSC) (N = 441) тиімділігі мен қауіпсіздігін гемцитабин, паклитаксел немесе доцетакселмен біріктірілген цисплатин немесе карбоплатинды құрайтын бірінші желідегі қосарлы емдеудің 4 циклінен кейін ауруы үдемеген жергілікті (IIIB сатысы) немесе метастаздық (IV сатысы) өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры (ӨҰЕО) бар пациенттерде плацебо плюс BSC (N = 222) тиімділігі мен қауіпсіздігімен салыстырды. Құрамында пеметрексед бар бірінші желідегі қосарлы емдеу енгізілген жоқ. Осы зерттеуге қатысқан барлық пациенттер функционалды ECOG 0 немесе 1 статусына ие болды. Пациенттер аурудың өршуіне дейін демеуші емді қабылдады. Тиімділік пен қауіпсіздік бірінші желідегі (индукциялық) емдеу аяқталғаннан кейін рандомизациядан бастап өлшенді. Пациенттер орташа есеппен пеметрекседтің демеуші емдеуінің 5 циклін және плацебо 3,5 циклін алды. Барлығы 213 пациент (48,3%) ≥ 6 циклды және 103 пациент (23,4%) ≥ 10 пеметрекседпен емдеу циклін аяқтады. Зерттеу өзінің бастапқы соңғы нүктесіне жетті және пеметрексед тобында плацебо тобымен салыстырғанда ҮТҚ (n = 581, тәуелсіз тексерілген популяция; сәйкесінше 4,0 ай және 2,0 ай медианасы) (қауіп қатынасы= 0,60, 95% СА= 0,49-0,73, p < 0,00001) статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Пациенттер сканерлерін тәуелсіз шолу зерттеушінің ҮТҚ бағалауының нәтижелерін растады. Жалпы популяция үшін орташа тіршілік ету қабілеті (n = 663) пеметрексед тобы үшін 13,4 айды және плацебо тобы үшін 10,6 айды құрады, қауіп қатынасы = 0,79 (95% СА = 0,65–0,95, p = 0,01192). Пеметрекседтің басқа зерттеулері сияқты, JMEN-де ӨҰЕО гистологиясына сәйкес тиімділік айырмашылығы болды. Негізінен жалпақ жасушалы гистологиядан ерекшеленетін өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттер үшін (n = 430, тәуелсіз талданған популяция), ҮТҚ медианасы пеметрексед тобы үшін 4,4 айды және плацебо тобы үшін 1,8 айды, қауіп қатынасы = 0,47 (95% CА = 0,37-0,60, p = 0,00001) құрады. Негізінен жалпақ жасушалы гистологиядан басқа, ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар пациенттер үшін жалпы тіршілік ету қабілетінің медианасы (n = 481) пеметрексед тобы үшін 15,5 айды және плацебо тобы үшін 10,3 айды, қауіп қатынасы = 0,70 (95% СА= 0,56–0,88, p = 0,002) құрады. Индукция фазасын қоса алғанда, ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар пациенттер үшін жалпы тіршілік ету қабілетінің медианасы пеметрексед тобы үшін 18,6 айды және плацебо тобы үшін 13,6 айды, қауіп қатынасы= 0,71 (95% СА= 0,56-0,88, p = 0,002) құрады. Жалпақ жасушалы гистологиясы бар пациенттердегі ҮТҚ және ЖТҚ нәтижелері пеметрекседтің плацебоға қарағанда артықшылықтарын көрсетпейді. Гистологияның қосалқы топтарында пеметрекседтің қауіпсіздік бейінінде клиникалық маңызды айырмашылықтар байқалмады. JMEN: негізінен жалпақ жасушалы гистологиялық зерттеуден ерекшеленетін ӨҰЕО бар пациенттерде пеметрекседті плацебомен салыстырғанда үдеусіз тіршілік ету қабілеті (ҮТҚ) мен жалпы тіршілік ету қабілеті үшін Каплан Мейер кестелері: PARAMOUNT Көп орталықты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын 3 фазадағы зерттеу (PARAMOUNT) цисплатинмен біріктірілген пеметрекседтің бірінші желісінде қосарланған емнің 4 циклінен кейін үдемеген негізінен жалпақ жасушалы гистологиялық құрылымнан ерекшеленетін жергілікті таралған (IIIB сатысы) немесе метастаздық (IV сатысы) ӨҰЕО бар пациенттерде пеметрексед плюс BSC (n = 359) демеуші емдеуін жалғастырудың тиімділігі мен қауіпсіздігін плацебо плюс BSC (n = 180) - мен салыстырды. Негізінен жалпақ жасушалы пеметрексед пен цисплатинді индукциялық енгізумен емделген 939 пациенттің 539 - ы пеметрексед немесе плацебо демеуші емі үшін рандомизацияланған. Рандомизацияланған пациенттердің 44,9% - ы толық / ішінара жауап берді, ал 51,9% - ы пеметрекседом плюс цисплатин индукциясына ауруды тұрақтандыру түрінде жауап берді. Демеуші ем үшін рандомизацияланған пациенттер функционалды ECOG 0 немесе 1 статусына болуы керек. Пеметрексед плюс цисплатин индукциялық емдеуінің басталуынан демеуші емнің басталуына дейінгі орташа уақыт пеметрексед тобында да, плацебо тобында да 2,96 айды құрады. Рандомизацияланған пациенттер аурудың өршуіне дейін демеуші емді қабылдады. Тиімділік пен қауіпсіздік бірінші желідегі (индукциялық) емдеу аяқталғаннан кейін рандомизациядан бастап өлшенді. Пациенттер орташа есеппен пеметрекседтпен емдеудің 4 циклін және плацебомен емдеудің 4 циклін алды. Барлығы 169 пациент (47,1%) пеметрекседтің кем дегенде 10 толық циклін құрайтын пеметрекседтпен емдеудің ≥ 6 циклін аяқтады. Зерттеу өзінің бастапқы соңғы нүктесіне жетті және пеметрексед тобында плацебо тобымен салыстырғанда (n= 472, тәуелсіз тексерілген популяция; медиана сәйкесінше 3,9 ай және 2,6 ай) (қауіп қатынасы= 0,64, 95% CА = 0,51-0,81, р = 0,0002) ҮТҚ статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Пациенттер сканерін тәуелсіз шолу зерттеушінің ҮТҚ бағалауының нәтижелерін растады. Бірінші желідегі индукциялық емнің басынан бастап пеметрексед пен цисплатинмен өлшенген рандомизацияланған пациенттер үшін зерттеуші бағалаған ҮТҚ медианасы пеметрексед тобы үшін 6,9 айды және плацебо тобы үшін 5,6 айды (қауіп қатынасы = 0,59, 95% СА = 0,47–0,74) құрады. Пеметрексед плюс цисплатин (4 цикл) индукциясынан кейін пеметрекседпен емдеу статистикалық түрде ЖТҚ бойынша плацебомен емдеуден асып түсті (11,0 аймен салыстырғанда 13,9 айлық медиана, қауіп қатынасы= 0,78, 95% СА = 0,64–0,96, p = 0,0195). Осы тіршілік ету қабілетінің соңғы талдауы кезінде пациенттердің 28,7% - ы тірі болды немесе плацебо тобындағы 21,7% - бен салыстырғанда пеметрексед тобында бақылаудан шығарылды. Пеметрекседтің салыстырмалы емдік әсері қосалқы топтарға сәйкес болды (оның ішінде аурудың сатысы, индукциялық жауап, ECOG функционалдық күйі, темекі шегу статусы, жынысы, гистологиясы және жасы) және түзетілмеген ЖТҚ және ҮТҚ талдауларында байқалғанға ұқсас. Пеметрексед қабылдаған пациенттер үшін 1 жылдық және 2 жылдық тіршілік ету қабілеті деңгейі плацебо қабылдаған пациенттер үшін 45% және 21% салыстырғанда сәйкесінше 58% және 32% құрады. Пеметрексед пен цисплатиннің бірінші желідегі индукциялық емдеуі басталғаннан бері пациенттердің жалпы тіршілік ету қабілетінің ұзақтығы пеметрексед тобында 16,9 айды және плацебо тобында 14,0 айды құрады (қауіп қатынасы = 0,78, 95% СА = 0,64–0,96). Зерттеуден кейін пациенттердің пайызы пеметрексед үшін 64,3% және плацебо үшін 71,7% құрады. PARAMOUNT: негізінен жалпақ жасушалы гистологиялық зерттеуден басқа (рандомизация негізінде өлшенген) ӨҰЕО бар пациенттерде плацебомен салыстырғанда пеметрекседпен демеуші емді жалғастыру үшін үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) және жалпы тіршілік ету қабілеті үшін Каплан Мейер кестесі JMEN және PARAMOUNT екі зерттеуінде пеметрекседтің демеуші емінің қауіпсіздік бейіндері ұқсас болды.

Дозалау режимі Препаратты ісікке қарсы препараттармен емдеу бойынша тәжірибесі бар білікті дәрігердің бақылауымен қолдану керек. Цисплатинмен біріктірілімде қолдану. Пеметрексед-Виста салют дәрілік затының ұсынылатын дозасы дене беткейі ауданына (ДБА) 500 мг/м2, цисплатиннің ұсынылатын дозасы 75 мг/м2 ДБА құрайды. Пациент талапқа сай құсуға қарсы емді қабылдауы керек. Пациентті дұрыс гидратациялау цисплатин енгізілгенге дейін және/немесе одан кейін жүргізілуі керек. Монотерапия ретінде қолдану. Алдын ала жүргізілген химиотерапиядан кейін өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын емдеу үшін Пеметрексед-Виста солют дәрілік затының ұсынылатын дозасы 500 мг/м2 ДБА құрайды. Енгізу әдісі мен жолы Пеметрексед-Виста салют препаратын 10 минут ішінде вена ішіне инфузия түрінде енгізу керек. Цисплатин 2 сағат ішінде вена ішіне инфузия түрінде енгізіледі. Қабылдау уақытын көрсете отырып қолдану жиілігі Пеметрексед әр 21 күндік циклдің бірінші күні енгізіледі. Цисплатин әр 21 күндік циклдің бірінші күнінде пеметрексед препаратын енгізгеннен кейін шамамен 30 минуттан кейін енгізіледі. Премедикация режимі. Тері тарапынан реакциялардың жиілігі мен ауырлығын төмендету мақсатында кортикостероидтарды пеметрексед тағайындалғанға дейін бір күн бұрын, ол тағайындалған күні және енгізілгеннен кейінгі күні қолдану керек. Кортикостероидтардың дозасы тәулігіне 2 рет 4 мг дексаметазонға баламалы болуы тиіс. Пеметрекседпен емделетін пациенттерде уыттылықты азайту үшін дәрумендерді, атап айтқанда фолий қышқылының препараттарын немесе тәулігіне 350 мкг-ден 1000 мкг-ге дейін фолий қышқылы бар мультидәрумендерді тағайындау қажет. Пеметрекседтің бірінші дозасын енгізер алдында жеті күн ішінде фолий қышқылының кемінде 5 тәуліктік дозасын қабылдау керек. Фолий қышқылын қабылдауды бүкіл емдеу курсында және пеметрекседтің соңғы дозасын енгізгеннен кейін 21 күн бойы жалғастыру керек. Пациенттерге сондай-ақ В12 дәруменін (1000 мкг) бұлшықет ішіне күніне 1 рет, пеметрекседтің бірінші дозасын енгізер алдында бір апта бойы және одан кейін әрбір 3 цикл сайын 1 рет қолдануы керек. В12 дәруменінің келесі инъекцияларын пеметрекседті енгізген күні жасауға болады. Мониторинг. Пеметрексед қабылдаған пациенттерде әр енгізу алдында лейкоциттер (ЛМ) мен тромбоциттердің сараланған мәндерін қоса, жалпы қан талдауының көрсеткіштерін тексеру керек. Әрбір химиотерапияны жүргізу алдында бауыр мен бүйрек функциясын бағалау үшін биохимиялық қан талдауын жүргізу керек. Нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) химиотерапияның кез келген циклін өткізбес бұрын 1500 жасуша/мм3, ал тромбоциттер 100 000 жасуша/мм3 құрауы тиіс. Креатинин клиренсі ≥ 45 мл/мин болуы тиіс. Жалпы билирубиннің деңгейі қалыптан 1,5 еседен аспауға тиіс. Сілтілік фосфатаза (СФ), аланинаминотрансфераза (АлАТ) және аспартатаминотрансфераза (АсАТ) деңгейі қалыптан 3 еседен артық аспауға тиіс. Бауыр ісігі болған жағдайда СФ, АлАт және AсАТ ферменттері деңгейінің қалыптан 5 есе артық болмауы қолайлы болып саналады. Дозаны модификациялау. Келесі цикл басталғанға дейін дозаны модификациялау гематологиялық көрсеткіштердің ең аз мәндеріне немесе алдыңғы емдеу циклінен кейінгі ең жоғары гематологиялық емес уыттылыққа негізделуі керек. Емдеуді қайта бастау үшін жеткілікті уақытты ескере отырып тоқтатуға болады. Қайта бастаудан кейін пациенттер пеметрекседті монотерапия ретінде немесе цисплатинмен бірге қолдануға сәйкес келетін 1, 2, 3-кестелердегі нұсқауларға сәйкес ем қабылдауы керек. 1 Кесте. Пеметрексед (біріктірілген емдеу немесе монотерапия) және цисплатин дозасын модификациялау – гематологиялық уыттылық НАС ең төменгі мәні <500/мм3 және тромбоциттердің ең төменгі мәні 50 000/мм3 — Алдыңғы дозаның 75 % (пеметрекседте де, цисплатин де) НАС ең аз мәнін есепке алмағанда, тромбоциттер санының ең аз мәні < 50 000/мм3 — Алдыңғы дозаның 75 % (екі препаратта) НАС ең аз мәнін есепке алмағанда қан кету жағдайында тромбоциттер санының ең аз мәні < 50 000/м3 — Алдыңғы дозаның 50 % (екі препаратта) а АҚШ Ұлттық обыр институтының Жалпы уыттылық критерийлері бойынша критерийлер, (STS v2.0; NCI 1998) КОТ II дәрежелі қан кету анықтамасына сәйкес келеді. Пациентте III дәрежелі гематологиялық емес уыттылық (нейроуыттылықты қоспағанда) белгілері пайда болған жағдайда, пеметрексед енгізуді осы пациентте емдеуді бастамас бұрын төмен мәндерге немесе бастапқы мәндерге сәйкес келетін осындай мәндерге жеткенге дейін тоқтату керек. Емдеуді 2 кестеде көрсетілген ұсыныстарға сәйкес жалғастыру керек. 2 Кесте. Пеметрексед (біріктірілген емдеу немесе монотерапия) және цисплатин дозасын модификациялау - гематологиялық емес уыттылығы а,в Пеметрексед дозасы (мг/м2) — Цисплатин дозасы (мг/м2) Мукозиттен басқа III немесе IV дәрежелі кез келген уыттылық — Алдыңғы дозаның 75 % — Алдыңғы дозаның 75 % Ауруханаға жатқызуды қажет ететін кез келген диарея (дәрежесіне қарамастан) немесе III немесе IV дәрежелі диарея — Алдыңғы дозаның 75 % — Алдыңғы дозаның 75 % 3-ші немесе 4-ші дәрежелі мукозит — Алдыңғы дозаның 50 % — Алдыңғы дозаның 100 % а АҚШ Ұлттық обыр институтының Жалпы уыттылық критерийлері бойынша критерийлер (STS v2.0; NCI 1998) b Нейроуыттылықтан басқа. Нейроуыттылық жағдайында пеметрексед пен цисплатин дозаларының ұсынылған модификациясы 3 кестеде келтірілген. III немесе IV дәрежелі нейроуыттылық кезінде емдеуді тоқтату керек. 3 Кесте. Пеметрексед (біріктірілген емдеу немесе монотерапия) және цисплатин дозасын модификациялау - нейроуыттылық CTC а дәрежесі — Пеметрексед дозасы (мг/м2) — Цисплатин дозасы (мг/м2) 0‒1 — Алдыңғы дозаның 100 % — Алдыңғы дозаның 100 % 2 — Алдыңғы дозаның 100 % — Алдыңғы дозаның 50 % а АҚШ Ұлттық онкологиялық институтының Жалпы уыттылық критерийлері бойынша критерийлер (STS v2.0; NCI 1998). Егер пациентте екі дозаны төмендеткеннен кейін III немесе IV дәрежелі кез келген гематологиялық немесе гематологиялық емес уыттылық байқалса, Пеметрексед-Виста солют дәрілік затымен емдеуді тоқтату керек және III немесе IV дәрежелі нейроуыттылық байқалса, дереу тоқтату керек. Пациенттердің арнайы топтары Егде жастағы пациенттер. Клиникалық зерттеу процесінде 65 жастан асқан пациенттерде 65 жасқа дейінгі пациенттерге қарағанда жағымсыз әсерлердің даму қаупі жоғары екендігі туралы ешқандай дәлел болған жоқ. Барлық пациенттерге ұсынылғаннан басқа дозаны төмендету қажеттілігі жоқ. Балалар. Пеметрекседті педиатриялық тәжірибеде плевраның қатерлі мезотелиомасын және өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын емдеу үшін қолдану туралы релевантты деректер жоқ. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер (стандартты Кокрофт-Гольт формуласымен немесе Tc99m-ДПТА плазмалық клиренсі әдісімен анықталған шумақтық сүзу жылдамдығымен (ШСЖ) анықталады). Пеметрексед негізінен бүйрек арқылы өзгеріссіз шығарылады. Клиникалық зерттеу процесінде барлық пациенттерге ұсынылғаннан басқа, креатинин клиренсі ≥ 45 мл/мин пациенттер үшін дозаны түзету қажет болмады. Креатинин клиренсі 45 мл/мин-ден төмен пациенттер саны пациенттердің осы тобы үшін дозалау нұсқауларын әзірлеуде жеткіліксіз болды. Осылайша, креатинин клиренсі < 45 мл / мин болатын пациенттерге пеметрекседті қолдану ұсынылмайды. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер. АсАТ, АлАТ, жалпы билирубин деңгейлері мен пеметрексед фармакокинетикасы арасында байланыс анықталмаған. Алайда, билирубин деңгейінің қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) > 1,5 есе немесе аминотрансферазалардың қалыптың жоғарғы шегінен > 3 есе (бауырда метастаздар болмаған кезде) немесе қалыптың жоғарғы шегінен > 5 есе (бауырда метастаздардың болуы) жоғарылауы сияқты бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде препараттың әсері жеке-жеке зерттелмеген. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған жағдайда қажетті шаралар Деректер жоқ. Тоқтату симптомы қаупінің болуын көрсету Тоқтату симптомдарының қаупі туралы деректер жоқ Пеметрексед-Виста салют препаратын қолданар алдында дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінен кеңес алу ұсынылады.

«Дәрілік препараттың құрамы» тармақшасында көрсетілген әсер етуші затқа немесе препараттың кез келген қосымша заттарына жоғары сезімталдық. Бала емізу кезеңі. Сары қызбаға қарсы вакцинаны қатар қолдану.

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі Пеметрекседті қолдану кезінде жиі хабарланған жағымсыз реакциялар (монотерапия ретінде де, біріктіріп қолдануда да): анемия, нейтропения, лейкопения және тромбоцитопения түрінде көрінетін сүйек кемігінің тежелуі, сондай-ақ анорексия, жүрек айну, құсу, диарея, іш қату, фарингит, мукозит және стоматит түрінде көрінетін асқазан-ішек уыттылығы. Басқа жағымсыз реакцияларға нефроуыттылық, аминотрансферазалар деңгейлерінің жоғарылауы, алопеция, әлсіздік, сусыздануы, бөртпе, инфекция/сепсис, нейропатия жатады. Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз туралы сирек хабарланған. Жағымсыз реакциялардың кестелік тізімі 4 кестеде негізгі тіркеу зерттеулерінде (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN және Paramount) және тіркеуден кейінгі кезеңде алынған себеп -салдарлық байланысқа қарамастан пеметрекседті монотерапия ретінде немесе цисплатинмен біріктіріп қабылдауға байланысты жағымсыз құбылыстар келтірілген. Жағымсыз реакциялар MedDRA сәйкес класстар мен ағзалар жүйесі бойынша тізімделеді. Әр топта жағымсыз реакциялар келесі жиілікпен көріністердің төмендеу ретімен беріледі: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 және <1/10), жиі емес (≥ 1/1000 және <1/100), сирек (≥ 1/10000 және <1/1000), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес). 4 кесте. Негізгі тіркеу зерттеулерінде (JMEI (доцетакселмен салыстырғанда пеметрексед), JMBD (гемцитабин плюс цисплатинмен салыстырғанда перетрексед плюс цисплатин), JMCH (цисплатинмен салыстырғанда пеметрексед плюс цисплатин), JMEN және PARAMOUNT (плацебо плюс сәулелік демеуші еммен салыстырғанда пеметрексед плюс сәулелік демеуші ем) және тіркеуден кейінгі кезеңде алынған себеп-салдарлық байланысқа қарамастан барлық ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз құбылыстардың жиілігі. Ағзалар жүйесі — Өте жиі — Жиі — Жиі емес — Сирек — Өте сирек — Белгісіз Инфекциялар мен инвазиялар — Инфекцияа, фарингит — Сепсисb — Дермо-гиподермит Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар — Нейтропения, лейкопения, гемоглобиннің төмендеуі — Фебрильді нейтропения, тромбоциттер санының төмендеуі — Панцитопения — Аутоиммунды гемолиздік анемия Иммундық жүйе тарапынан — Аса жоғары сезімталдық — Анафилаксиялық шок Метаболизм және зат алмасу тарапынан — Сусыздану Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар — Дәм сезу қабілетінің бұзылуы, шеткері моторлы нейропатия, шеткері сенсорлық нейропатия, бас айналу — Ми қан айналымының бұзылуы, ишемиялық инсульт, бассүйек ішіне қан құйылу Көру тарапынан — Конъюнктивит, көздің құрғауы, гиперсекреторлы көз жасының бөлінуі, құрғақ кератоконьюнктивит, қабақтың ісінуі, көз беткейінің аурулары Жүрек тарапынан — Жүрек жеткіліксіздігі, аритмия — Стенокардия, миокард инфарктісі, жүректің ишемиялық ауруы, суправентрикулярлық аритмия Қантамырлар тарапынан — Шеткері ишемия с Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы тарапынан — Өкпе эмболиясы, интерстициальды пневмонит bd Асқазан-ішек жолы тарапынан — Стоматит, анорексия, құсу, диарея, жүрек айнуы — Диспепсия, Іш қату, іштің ауыруы — Ректальды қан кету, асқазан-ішектен қан кету, ішектің тесілуі, эзофагит, колит e Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан — Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы — Гепатит Тері және теріасты тіндері тарапынан — Бөртпе, Тері эксфолиациясы — Гиперпигментация, қышыну, көп пішінді эритема, алопеция, есекжем — Эритема — Стивенс-Джонсон Синдромы, уытты эпидермалық некролиз, пемфигоид, буллезді дерматит, жүре пайда болған буллезді эпидермолиз, эритематозды ісіну, псевдофлегмона, дерматит, экзема, пруриго Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан — Креатинин клиренсінің төмендеуі, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы e — Бүйрек жеткіліксіздігі, шумақтық сүзілу жылдамдығының төмендеуі — Нефрогенді қант диабеті, бүйрек түтікшелернекрозы Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі реакциялар — Шаршау — Пирексия, ауырсыну, ісіну, кеуде ауыруы, шырышты қабықтың қабынуы Зертханалық көрсеткіштер — Гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы Жарақаттар, интоксикация және емшара асқынулары — Сәулелі эзофагит, сәулелі пневмонит — Қайтару феномені a нейтропениямен және онсыз b кейбір жағдайларда өлімге әкелетін c кейде аяқ қолдың некрозына әкелетін d тыныс алу жеткіліксіздігімен e тек цисплатинмен бірге байқалады f негізінен аяқ-қолдарда Күмәнді жағымсыз реакциялар туралы хабарлама ДП «пайда-қауіп» арақатынасына үздіксіз мониторинг жүргізуді қамтамасыз ету мақсатында ДП тіркегеннен кейін күдікті жағымсыз реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медицина қызметкерлеріне ҚР жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарлау жүйесі арқылы ДП кез келген күдікті жағымсыз реакциялары туралы хабарлау ұсынылады. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Келесі симптомдар туралы хабарланды: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорлық полинейропатия және бөртпе. Артық дозаланудың болжамды асқынуларына нейтропения, тромбоцитопения және анемия ретінде көрінетін сүйек кемігі функциясының тежелуі жатады. Сонымен қатар, қызбамен және қызбасыз инфекциялар, диарея және/немесе мукозит болуы мүмкін. Егер артық дозалануға күдік болса, пациенттің жағдайын бақылау, симптоматикалық емді тағайындау қажет болған жағдайда тиісті қан талдауын жүргізу керек. Фолий қышқылының кальций фолинатын қолдануды қарастырған жөн.

Препаратты ісікке қарсы препараттармен емдеу бойынша тәжірибесі бар білікті дәрігердің бақылауымен қолдану керек. Басқа ықтимал уытты ісікке қарсы препараттар сияқты, пеметрексед инфузиялық ерітінділерімен жұмыс істеу және оны дайындау кезінде абай болу керек. Қолғапты қолдану ұсынылады. Пеметрексед ерітіндісі теріге тиген кезде дереу теріні сабындап жақсылап жуыңыз. Пеметрексед ерітіндісі шырышты қабықтарға түскен кезде оны сумен жақсылап шайып-жуыңыз. Пеметрексед- іріңдеуді тудыратын зат емес. Пеметрексед экстравазациясы кезінде арнайы антидот жоқ. Пеметрексед экстравазациясының ауыр болып бағаланбаған бірнеше жағдайлары туралы хабарланды. Экстравазация жағдайында іріңді тудырмайтын басқа дәрілердегі сияқты экстравазация терапиясының жергілікті емшараларын орындау қажет. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау бойынша ұсыныстар 1.Вена ішіне инфузия үшін пеметрекседті еріту және одан әрі сұйылту кезінде тиісті асептикалық техниканы қолдану керек. 2. Препарат құтыларының дозасы мен қажетті мөлшерін есептеу керек. Бір құты ішінде таңбалауда көрсетілген дозаны қамтамасыз ететін артық пеметрексед бар. Бір құты ішінде 25 мг / мл пеметрексед ерітіндісі бар. 3. Пеметрексед ерітіндісінің тиісті көлемін инъекцияға арналған 5% декстроза ерітіндісімен немесе консервантсыз, инъекцияға арналған 0,9% натрий хлориді ерітіндісімен 100 мл-ге дейін сұйылту және 10 минут ішінде вена ішіне инфузия түрінде енгізу керек. 4. Жоғарыда сипатталғандай дайындалған инфузияға арналған пеметрексед ерітіндісі инфузия енгізуге арналған инфузиялық пакеттермен және поливинилхлорид пен полиолефин жинақтармен үйлесімді. 5. Вена ішіне енгізуге арналған препараттарды енгізер алдында қатты бөлшектерді және түссізденуді анықтау үшін көзбен шолып тексеру керек. Бөгде бөлшектер болған жағдайда ерітіндіні қолдануға болмайды. 6. Пеметрексед ерітіндісі тек бір рет қолдануға арналған. Пайдаланылмаған дәрілік препаратты немесе қалдықтарды жергілікті талаптарға сәйкес жою керек. Үйлесімсіздігі Пеметрексед құрамында кальций бар еріткіштермен, мысалы, Рингер ерітіндісімен үйлеспейді. Пеметрексед үйлесімсіздігіне қатысты зерттеулер жоқ, сондықтан оны кез-келген басқа препаратпен араластыруға болмайды. Арнайы ескертулер Пеметрексед нейтропения, тромбоцитопения, анемия (немесе панцитопения) түрінде көрінетін сүйек кемігінің функциясын тежеуі мүмкін. Миелосупрессия әдетте дозаны шектейтін уытты болады. Пациенттердегі миелосупрессияны емдеу кезінде бақылау керек. Пеметрекседті пациенттерге нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 1500 жасуша/мм3 деңгейіне, ал тромбоциттер саны ≥ 100 000 жасуша/мм3 деңгейіне қайтпағанға дейін қолдануға болмайды. Келесі циклдарда дозаны азайту алдыңғы емдеуден алынған осындай көрсеткіштерге негізделген: НАС ең аз мәні, тромбоциттер саны және гематологиялық емес уыттылықтың ең күшті көріністері. Нейтропения, фебрильді нейтропения және III-IV дәрежелі нейтропениямен инфекция сияқты III-IV дәрежелі гематологиялық және гематологиялық емес уыттылықтың азырақ жалпы уыттылығы және төмендеуі фолий қышқылы мен В12 дәрумені алдын ала қолданылған жағдайда байқалды. Сондықтан пеметрекседпен емделетін пациенттер емдеуге байланысты уыттылықты азайту үшін профилактикалық мақсатта фолий қышқылы мен В12 дәруменін қабылдауы керек. Тері тарапынан реакция кортикостероидтарды қабылдамаған пациенттерде байқалды. Дексаметазонмен (немесе баламасымен) алдын-ала емдеу жағдайлардың санын және реакциялардың ауырлығын төмендетуі мүмкін. Креатинин клиренсі 45 мл / мин төмен пациенттерге препаратты қолданудың клиникалық тәжірибесі шектеулі, сондықтан мұндай пациенттерге пеметрексед қолдануға болмайды. Жеңіл және орташа ауырлық дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге (креатинин клиренсі 45-тен 79 мл/мин-ге дейін) ибупрофен және ацетилсалицил қышқылы (тәулігіне> 1,3 г) сияқты қабынуға қарсы стероидты емес дәрілерді (ҚҚСД) пеметрексед қолданғанға дейін 2 күн ішінде, оны қолданған күні және одан кейін 2 күн ішінде қабылдаудан аулақ болу ұсынылады. Пеметрекседпен ем тағайындалған жеңіл және орташа ауырлық дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге ұзақ жартылай шығарылу кезеңі бар ҚҚСД-мен емдеуден 5 күн бұрын, оны қолданған күні және пеметрексед енгізгеннен кейін 2 күн ішінде тоқтату қажет. Бүйректің ауыр бұзылыстары, соның ішінде жедел бүйрек жеткіліксіздігі пеметрекседпен монотерапия кезінде де, оны басқа химиотерапиялық агенттермен біріктіріп қолданғанда да байқалды. Мұндай бұзылыстар болған пациенттердің көпшілігінде бүйрек бұзылыстарының, соның ішінде сусызданудың, артериялық гипертензияның немесе диабеттің қауіп факторы болды. Пеметрекседті жеке немесе басқа химиотерапиялық препараттармен бірге қолданумен постмаркетингтік зерттеулерді жүргізу кезінде де нефрогенді қантсыз диабет және бүйрек тубулярлық некрозының жағдайлары туралы хабарланды. Бұл құбылыстардың көпшілігі пеметрекседтен бас тартқаннан кейін жоғалады. Пациенттерде жедел тубулярлы некрозды, бүйрек функциясының төмендеуін және нефрогенді қантсыз диабет симптомдарын (мысалы, гипернатриемия) үнемі қадағалап отыру керек. Плевра жалқығы, асцит сияқты қуыс сұйықтықтарының пеметрекседке әсері толық анықталмаған. Серозды қуыстарда сұйықтықтың тұрақты деңгейімен сирек ісіктері бар 31 пациентті қамтитын пеметрекседті 2-ші фазадағы зерттеу процесінде серозды қуыстарда сұйықтығы жоқ пациенттермен салыстырғанда қан плазмасындағы доза бойынша қалыптандырылған концентрацияда немесе пеметрексед клиренсінде айырмашылық жоқ екені анықталды. Осылайша, пеметрекседті тағайындамас бұрын, қуыстарында сұйықтықтың едәуір мөлшері бар пациенттерге дренаждың орындылығы туралы сұрақты қарастыру керек. Цисплатинмен біріктірілген пеметрекседтің асқазан-ішек уыттылығына байланысты, ауыр сусыздану байқалды. Сондықтан пациенттер емделуге дейін және/немесе одан кейін талапқа сай құсуға қарсы емді және тиісті гидратацияны қабылдауы керек. Миокард инфарктісін қоса, ауыр жүрек-қан тамырлары құбылыстары және цереброваскулярлық бұзылулар әдетте пеметрекседті басқа цитоуытты агенттермен біріктіре тағайындағанда, пеметрекседті клиникалық зерттеу процесінде жиі байқалмады. Мұндай жағдайлар тіркелген пациенттердің көпшілігінде жүрек-қан тамырлары қауіп факторлары болған. Онкологиялық пациенттердің көпшілігінде иммуносупрессивті статус бар, сондықтан әлсіреген вакциналарды бірге қолдану ұсынылмайды. Пеметрексед генетикалық бұзылуларды тудыруы мүмкін. Жыныстық жетілген еркектерге пеметрекседпен емдеу кезінде және емдеуден кейін 3 ай ішінде әке болуды жоспарлау ұсынылмайды. Контрацептивтік дәрілерді қолдану немесе жыныстық қатынастан бас тарту ұсынылады. Пеметрекседтің қайтымсыз белсіздік тудыратын қасиетін ескере отырып, ер адамдарға емдеуді бастамас бұрын шәуетті сақтауға қатысты шаралар қабылдау ұсынылады. Ұрбақ өрбіту жасындағы әйелдер пеметрекседпен емдеу кезінде және ем аяқталғаннан кейін 6 ай ішінде тиімді контрацепцияны қолдануы керек. Сәулелік пневмонит жағдайлары пеметрекседпен емдеуге дейін, емдеу кезінде немесе одан кейін радиациялық сәуле алған пациенттерде тіркелді. Басқа радиосезімтал агенттерді қолданған кезде пациенттерге ерекше назар аударылуы тиіс. Алдыңғы апталарда немесе жылдары ем қабылдаған пациенттерде «радиациялық жады» жағдайлары туралы хабарланды. Ерлер мен әйелдердегі контрацепция Пеметрексед генетикалық бұзылуларды туындатуы мүмкін. Жүкті болуы мүмкін әйелдер пеметрекседпен емдеу кезінде және ем аяқталғаннан кейін 6 ай ішінде тиімді контрацепция шараларын қабылдауы керек. Жыныстық жетілген еркектерге пеметрекседпен емдеу кезінде және емдеуден кейін 3 ай ішінде әке болуды жоспарлау ұсынылмайды. Контрацепцияның тиімді шараларын қабылдау ұсынылады. Жүктілік Жүкті әйелдерге пеметрекседті қолдануға қатысты деректер жоқ, бірақ басқа антиметаболиттер сияқты, пеметрексед жүктілік кезінде қолданғанда ауыр туа біткен ақауларды тудыруы мүмкін. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықты көрсетті. Пеметрекседті жүкті әйел үшін пайдасы мен шарана үшін қаупін мұқият бағалау арқылы аса қажет болған жағдайлардан басқа жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Бала емізу кезеңі Пеметрекседтің емшек сүтіне еніп, енбейтіні белгісіз. Емшек сүтімен қоректенетін нәрестелерде жағымсыз реакциялардың пайда болуы жоққа шығарылмайды. Сондықтан пеметрекседпен емдеу кезеңінде емізуді тоқтату керек. Фертильділік Пеметрекседтің қайтымсыз белсіздікті тудыратын қасиетін ескере отырып, ер адамдарға емдеуді бастамас бұрын шәуеттерді сақтау бойынша шараларды қабылдау ұсынылады. Дәрілік препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Автокөлікті басқару немесе басқа механизмдермен жұмыс істеу кезінде препараттың реакция жылдамдығына әсері туралы зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда, пеметрексед шаршауды тудыруы мүмкін екендігі хабарланды, сондықтан пациенттер көлік жүргізу кезінде немесе басқа механизмдерде мұқият болуы керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Пеметрексед негізінен бүйрекпен өзекшелі секреция арқылы өзгермеген түрде, сирек - шумақтық сүзу арқылы шығарылады. Нефроуытты препараттарды бір мезгілде қолдану (мысалы, аминогликозидтер, ілмекті диуретиктер, платина, циклоспорин препараттары) пеметрексед клиренсінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Мұндай біріктірілімдерді сақтықпен қолдану керек. Қажет болған жағдайда креатинин клиренсін мұқият бақылау керек. Өзекшелі секреция арқылы шығарылатын заттарды бір мезгілде қолдану (мысалы, пробенецид, пенициллин) пеметрексед клиренсінің ықтимал төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бұл дәрілік заттарды пеметрекседпен абайлап біріктіру керек. Қажет болған кезде креатинин клиренсін мұқият бақылау керек. Бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде (креатинин клиренсі ≥ 80 мл/мин) ибупрофен (> 1600 мг/тәулік) және ацетилсалицил қышқылы (≥ 1,3 г/тәулік) сияқты қабынуға қарсы стероидты емес препараттардың (ҚҚСП) жоғары дозалары пеметрекседтің шығарылуын төмендетуі және осылайша жағымсыз реакциялардың жиілігін арттыруы мүмкін. Сондықтан бүйрек функциясы қалыпты пациенттерге (креатинин клиренсі ≥ 80 мл/мин) пеметрекседпен бірге ҚҚСД жоғары дозаларын сақтықпен тағайындау керек. Жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге (креатинин клиренсі 45-79 мл/мин) ҚҚСД бірге пеметрекседті (мысалы, ибупрофен немесе ацетилсалицил қышқылы) жоғары дозада қатар қолдануға пеметрексед қолданар алдында 2 күн бойы және одан кейін 2 күн ішінде жол бермеу керек. Пироксикам немесе рофекоксиб сияқты жартылай шығарылу кезеңі ұзағырақ болатын ҚҚСД-мен ықтимал өзара әрекеттесу туралы деректер болмаған жағдайда, бұл препараттарды жеңіл және орташа ауырлық дәрежесіндегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге бір мезгілде қолдануды пеметрексед қолданудан 5 күн бұрын, оны қолдану күні және одан кейін 2 күн ішінде тоқтату керек. Егер ҚҚСД бір мезгілде қолдану қажет болса, уыттылық құбылыстарына, әсіресе миелосупрессияға және асқазан-ішек уыттылығына қатысты пациенттің жағдайын мұқият бақылау қажет. Пеметрексед бауырда аздап метаболизмге ұшырайды. Адамның бауыр микросомаларымен in vitro зерттеу нәтижелері пеметрексед CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 және CYP1A2 арқылы метаболизденетін препараттардың клиренсін клиникалық маңызды түрде тежемейтінін болжауға мүмкіндік береді. Барлық цитоуыттыларға ортақ өзара әрекеттесу Тромбтың пайда болу қаупінің жоғарылауына байланысты онкологиялық науқастарда антикоагулянттық ем жиі қолданылады. Ауру ағымының коагуляциялық статусының жоғары жеке өзгергіштігі және пероральді антикоагулянттар мен ісікке қарсы химиотерапия препараттарының өзара әрекеттесу ықтималдығы, мұндай пациенттерге пероральді антикоагулянттарды қолдану туралы шешім қабылданған болса, ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынас) бақылау жиілігін арттыруды талап етеді. Біріктіре қолдану қарсы көрсетілімді: сары қызбаға қарсы вакцина - өлімге әкелетін жайылған вакциналық аурудың даму қаупіне байланысты. Біріктіре қолдану ұсынылмайды: тірі әлсіреген вакциналар (сары қызбаға қарсы вакцинадан басқа, жүйелі, өлімге әкелуі ықтимал ауру қаупіне байланысты біріктіре қолдану қарсы көрсітілімді. Пациент бұрыннан бар ауруға байланысты иммуносупрессияға ұшыраған болса, қауіп жоғарылайды. Бұл жағдайда егер ол бар болса (полиомиелит) белсенділігі жойылған вакцинаны қолдану керек.

Сақтау мерзімі 2 жыл (100 мг/4 мл өлшеп-орау үшін) 3 жыл (500 мг/20 мл және 1000 мг/40 мл өлшеп-орау үшін) Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Сақтау шарттары 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек! Қалпына келтірілген ерітіндіні тоңазытқышта 2 ºС-ден 8 ºC-ге дейінгі температурада 24 сағаттан асырмай сақтау керек немесе дереу пайдалану керек.