Пеметрексед-Келун-Казфарм лиофилизат 100 мг

1 құты лиофилизат (100 мг доза үшін) құрамында: белсенді зат – пеметрексед динатрий гептагидраты 140.46 мг, (100.00 мг пеметрекседке баламалы) қосымша заттар: маннитол – 100.00 мг, хлорсутек қышқылының 10% ерітіндісі және/немесе натрий гидроксидінің 10% ерітіндісі– рН 6.6 – 7.8 дейін. 1 құты лиофилизат (500 мг доза үшін) құрамында: белсенді зат – пеметрексед динатрий гептагидраты 702.28 мг, (500.00 мг пеметрекседке баламалы) қосымша заттар: маннитол – 500.00 мг, хлорсутек қышқылының 10% ерітіндісі және/немесе натрий гидроксидінің 10% ерітіндісі – рН 6.6 – 7.8 дейін. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Ақтан ашық-сарыға дейінгі немесе жасылдау реңді ашық-сары түсті лиофилизат.

• өкпенің жергілікті жайылған немесе метастаздық жалпақ жасушалы емес ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерді бастапқы емдеу үшін цисплатинмен біріктіріп, сквамоздық жасушалардың гистологиясы басым жағдайларды қоспағанда • өкпенің жергілікті жайылған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры бар, ауруы платина препараттарының негізіндегі бірінші желілі химиотерапияның төрт циклынан кейін дереу үдемеген пациенттерде демеуші ем үшін монотерапия түрінде • өкпенің жергілікті жайылған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерде екінші желілі ем үшін монотерапия түрінде, сквамоздық жасушалардың гистологиясы басым жағдайларды қоспағанда • бұрын химиотерапия қабылдамаған, плевраның операция жасалмайтын қатерлі мезотелиомасы бар пациенттерді емдеу үшін цисплатинмен біріктіріп Пеметрексед-Келун-Казфарм препараты өкпенің жалпақ жасушалы ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерді емдеуге арналмаған.

Пеметрексед тимидин және пурин нуклеотидтерінің биосинтезінде шешуші фолат-тәуелді энзимдер болып табылатын тимидилат-синтетазаны (ТS), дигидрофолат-редуктазаны (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаны (GARFT) тежейтін көп нысаналы антифолат болып табылады. Пеметрексед қалпына келген фолаттар тасымалдаушысының және ақуыздық фолат-байланыстырушы тасымал жүйелерінің көмегімен жасушаларға түседі, онда фолил-полиглутамат-синтетаза энзимі арқылы полиглутаматты түрлерге тез және тиімді айналады. Полиглутаматты түрлері жасушаларда бөгеледі және тимидилат-синтетаза (ТS) мен глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаның (GARFT) өте қуатты тежегіштері болып табылады. Полиглутамация – бұл ісік жасушаларында және аз дәрежеде қалыпты тіндерде кездесетін уақытқа және концентрацияға тәуелді үдеріс. Полиглутаматталған метаболиттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзарған, соның салдарынан препараттың ісік жасушаларындағы әсері ұзарады. Іn vitro зерттеулерде пеметрексед пен цисплатинді біріктіріп қолданғанда ісікке қарсы әсер синергизмі байқалды.

Дозалау режимі Цисплатинмен біріктіріп емдеу Пеметрекседтің ұсынылатын дозасы – 10 минут бойы әр 21-күндік циклдың алғашқы күні 500 мг/м2. Ұсынылатын цисплатин дозасы әр 21-күндік циклдың алғашқы күні Пеметрексед енгізілгеннен кейін шамамен 30 минут өткен соң 2 сағат бойы вена ішіне тамшылатып енгізілетін 75 мг/м2 құрайды (цисплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз). Пациенттер цисплатин енгізуге дейін және/немесе одан кейін құсуға қарсы адекватты ем және тиісінше гидратация алуы тиіс. Монотерапия Пеметрекседтің ұсынылатын дозасы – әр 21 күндік циклдың алғашқы күні 500 мг/м2, 10 минут бойы вена ішіне тамшылатып енгізіледі. Пеметрекседті қолданар алдындағы ұсынымдар Пеметрекседпен емдеу басталғанға дейін 1 күн бұрын, Пеметрекседті енгізген күні және енгізгеннен кейінгі келесі күні дозада күніне 2 рет 4 мг дексаметазонды (немесе аналогын) тағайындау тері реакцияларының жиілігі мен айқындығын азайтады. Препараттың уыттылығын азайту үшін, Пеметрекседті қабылдап жүрген пациенттерге фолий қышқылы препараты немесе құрамында тәуліктік дозадағы фолий қышқылы бар мультивитаминдер тағайындалуы тиіс. Тәуліктік дозадағы фолий қышқылы (350 мкг-ден 1000 мкг дейін) Пеметрекседті алғаш енгізер алдындағы 7 күн ішінде ең кемінде 5 күн бойы тағайындалуы тиіс, және мұндай дозалау барлық емдеу циклы кезінде және Пеметрексед соңғы енгізілгеннен кейін 21 күн бойына жалғасуы тиіс. Сонымен қатар пациенттерге Пеметрекседті алғаш енгізер алдындағы 7 күн ішінде В12 дәруменін 1000 мкг дозада бұлшықет ішіне бір рет және содан соң, емдеу басталғаннан кейінгі әр 3 циклдан соң енгізу қажет. В12 дәруменін дәл осындай дозада келесі енгізулерді Пеметрексед енгізілген күні де жүргізуге болады. Мониторингтеу Пеметрекседті қолданатын пациенттерге препараттың әр дозасын енгізер алдында, лейкоциттерді жіктеу мен тромбоциттер санын анықтауды қоса, толық қан талдауын жасау қажет. Химиотерапияның әр циклын бастар алдында бүйрек пен бауыр функциясын бағалау үшін биохимиялық қан талдауын жасау қажет. Химиотерапияның кез келген циклын бастар алдында нейтрофилдердің ≥ 1500 жасуша/мм3 және тромбоциттердің ≥100000 жасуша/мм3 абсолютті саны болуы тиіс. Креатинин клиренсі ≥ 45 мл/мин болу керек. Жалпы билирубин қалыптың жоғары шегінен 1,5 еседен көп аспауы тиіс. Сілтілік фосфатаза (СФ), аспартатаминтрансфераза (АСТ) және аланинаминтрансфераза (АЛТ) қалыптың жоғары шегінен 3 еседен көп аспауы тиіс. Бауыр ісігі болған жағдайда, СФ, АСТ және АЛТ мөлшері қалыптың жоғары шегінен ≤5 есе болады. Дозасын азайту жөніндегі ұсынымдар Қайталанатын курстар алдында дозаны реттеу гематологиялық көрсеткіштердің ең төмен шегіне немесе алдыңғы емдеу циклы кезінде ең жоғары гематологиялық емес уыттануға негізделуі тиіс. Емдеуді уыттылығынан қалыпқа келу мақсатында кейінге қалдыруға болады. Қалпына келуіне қарай, пациенттер Пеметрекседті монотерапияда немесе цисплатинмен біріктіріп қолдануға қатысты 1-3 кестелердегі нұсқауларды пайдаланып, емді жалғастыруы қажет. 1 кесте Пеметрексед (монотерапия кезінде немесе біріктіріп емдеуде) пен цисплатинді дозалау режимі – Гематологиялық уыттылық Нейтрофилдер саны өте төмен <500/мкл және тромбоциттер саны өте төмен 50 000/мкл — Алдыңғы дозасының (Пеметрексед пен цисплатиннің) 75%-ы Тpомбоциттер саны өте төмен < 50 000/мкл, нейтpофилдер санының өте төмендігіне байланыссыз қан кетусіз жүредіа — Алдыңғы дозасының (Пеметрексед пен цисплатиннің) 75%-ы Тpомбоциттер саны өте төмен < 50 000/мкл, нейтpофилдер санының өте төмендігіне байланыссыз қан кетумен жүредіа — Алдыңғы дозасының (Пеметрексед пен цисплатиннің) 50%-ы а Бұл кpитеpийлер Ұлттық Обырды Зерттеу Институтының Жалпыға ортақ Уыттылық Кpитеpийлеріне сәйкес, ≥ 2 дәрежедегі қан кетуді анықтауға сәйкес келеді, 2 нұсқа (CTC v2.0; NCI 1998). Гематологиялық емес уыттылықтың (нейроуыттылықты қоспағанда) 3 дәрежесі дамыған жағдайда, емдеуді бастар алдындағы деңгейге сәйкес келетін көрсеткіштер қалпына келгенше емді кейінге шегеру қажет. Ары қарай емдеуді 2 кестеде келтірілген ұсынымдарға сәйкес жалғастыру қажет. 2 кесте Пеметрексед (монотерапия кезінде немесе біріктіріп емдеуде) пен цисплатинді дозалау режимі – Гематологиялық емес уыттылық a,b Пеметрекседтің дозасы (мг/м2) — Цисплатиннің дозасы (мг/м2) Шырышты қабықтың қабынуын қоспағанда, 3 немесе 4 дәрежедегі кез келген уыттылық — Алдыңғы дозасының 75%-ы — Алдыңғы дозасының 75%-ы Ауруханаға жатқызуды қажет ететін диарея (дәрежесіне байланыссыз) немесе 3 немесе 4 дәрежедегі диарея — Алдыңғы дозасының 75%-ы — Алдыңғы дозасының 75%-ы Шырышты қабықтың 3 немесе 4 дәрежедегі қабынуы — Алдыңғы дозасының 50%-ы — Алдыңғы дозасының 100%-ы а Ұлттық Обырды Зерттеу Институтының Жалпыға ортақ Уыттылық Кpитеpийлері, 2 нұсқа (CTC v2.0; NCI 1998) b Нейроуыттылықты қоспағанда Нейроуыттылық жағдайында, Пеметрексед пен цисплатиннің дозасының ұсынылатын түзетуі 3 кестеде көрсетілген. Егер 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық байқалса, пациенттерге емдеуді тоқтату қажет. 3 кесте Пеметрексед (монотерапия кезінде немесе біріктіріп емдеуде) пен цисплатинді дозалау режимі – Нейроуыттылық Уыттылық дәрежесі — Пеметрекседтің дозасы (мг/ м2) — Цисплатиннің дозасы (мг/м2) 0-1 — Алдыңғы дозасының 100%-ы — Алдыңғы дозасының 100%-ы 2 — Алдыңғы дозасының 100%-ы — Алдыңғы дозасының 50%-ы Егер пациентте 3 немесе 4 дәрежедегі гематологиялық және гематологиялық емес уыттылық байқалса, Пеметрекседпен емдеу дозаларын екі рет азайтудан кейін тоқтатылуы тиіс, немесе 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық бар болса, дереу тоқтатылуы тиіс. Егде жастағы пациенттер Клиникалық зерттеулердің мәліметтері бойынша, 65 жас шамасындағы және одан үлкен пациенттерде 65 жастан кіші пациенттермен салыстырғанда, жағымсыз құбылыстардың даму қаупінің жоғарылығы байқалмайды. Барлық пациенттер үшін ұсынылғанынан басқа, дозасын азайтулар қажет емес. Балалар Плевраның қатерлі мезотелиомасы мен өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры кезінде Пеметрекседті педиатриялық популяцияда пайдалануы жөніндегі сәйкесінше мәліметтер жоқ. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер Пеметрексед креатинин клиренсі минутына ≥45 мл пациенттерге барлық пациенттерге арналғандай дозаларында енгізіледі. Пеметрексед креатинин клиренсі минутына <45 мл пациенттерге енгізілмеуі тиіс. Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер АСТ, АЛТ немесе жалпы билирубин мен пеметрекседтің фармакокинетикасы арасында өзара байланыс анықталған жоқ. Алайда, билирубин деңгейі қалыптың жоғары шегінен >1,5 есе жоғары және/немесе трансаминазалар деңгейі қалыптың жоғары шегінен >3,0 есе жоғары (бауырда метастаздар жоқ) немесе қалыптың жоғары шегінен >5,0 есе жоғары (бауырда метастаздардың болуы) болуы сияқты бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер арнайы зерттелген жоқ. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкерге кеңес алу үшін жүгіну бойынша ұсынымдар 1. Венаішілік инфузияларын жүргізу үшін Пеметрекседті қалпына келтіру және ары қарай сұйылту кезінде асептикалық техниканы пайдалану қажет. 2. Пеметрекседтің дозасы мен құтыларының санын есептеу қажет. 3. Құтының ішіндегісін (100 мг) 4,2 мл 0,9% натрий хлориді ерітіндісінде (консерванттарсыз) 25 мг/мл концентрацияға дейін ерітеді. Құтыны лиофилизат толық ерігенше мұқият шайқайды. Алынған ерітінді мөлдір болуы тиіс, ерітінді түсінің түссізден сарғыштау немесе жасылдау сары түске дейін өзгеруіне жол беріледі. Қалпына келтірілген ерітріндінің pH 6.6 және 7.8 аралығында болады. ҚОСЫМША СҰЙЫЛТУ ҚАЖЕТ. Құтының ішіндегісін (500 мг) 20 мл 0,9% натрий хлориді ерітіндісінде (консерванттарсыз) 25 мг/мл концентрацияға дейін ерітеді. Құтыны лиофилизат толық ерігенше мұқият шайқайды. Алынған ерітінді мөлдір болуы тиіс, ерітінді түсінің түссізден сарғыштау немесе жасылдау сары түске дейін өзгеруіне жол беріледі. Қалпына келтірілген ерітріндінің pH 6.6 және 7.8 аралығында болады. ҚОСЫМША СҰЙЫЛТУ ҚАЖЕТ. 4. Алынған Пеметрексед ерітіндісінің сәйкесінше көлемін 0,9 % натрий хлориді ерітіндісімен 100 мл дейін жеткізу керек және венаішілік инфузиясы түрінде 10 минут ішінде енгізеді. 5. Пеметрекседтің жоғарыда көрсетілгендей алынған инфузиялық ерітінділері поливинилхлорид- және полиолефин – басқару жинақтарымен және инфузиялық жүйелермен үйлесімді. 6. Ерітіндіні енгізер алдында ішінде қатты бөлшектердің бар-жоқтығы мен түсінің өзгермегендігін тексеру қажет. Ішінде қатты бөлшектер бар болған жағдайда, препаратты қолдануға болмайды. 7. Пеметрекседтің инфузиялық ерітіндісі тек бір рет пайдалануға арналғандықтан, пайдаланылмаған ерітінді жойылуы тиіс.

- пеметрекседке немесе препараттың қосымша компоненттеріне аса жоғары сезімталдық - миелосупрессия (нейтрофилдердің абсолюттік саны <1500/мкл, тромбоциттер саны <100 000/мкл) - сары қызбаға қарсы вакцинаны қатарлас қолдану - бүйректің айқын жеткіліксіздігі (КК <45 мл/мин) - жүктілік және лактация кезеңі - балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге Препаратты бауыр функциясының бұзылуы кезінде; жүрек-қантамыр жүйесінің ауыр аурулары, соның ішінде, миокард инфарктісі мен ми қанайналымының бұзылуы кезінде сақтықпен қолдану керек.

Пеметрекседті қолданумен байланысты, препараттың монотерапия түрінде немесе біріктіріліп пайдаланғандығына қарамастан, анағұрлым жиі кездесетін жағымсыз әсерлері анемиямен, нейтропениямен, лейкопениямен, тромбоцитопениямен білінетін сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, және анорексиямен, жүрек айнуымен, құсумен, диареямен, іш қатуымен, фарингитпен, мукозитпен және стоматитпен білінетін асқазан-ішектік уыттылығы болып табылады. Басқа жағымсыз әсерлеріне бүйректік уыттылығы, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы, алопеция, қатты қажу, сусыздану, бөртпе, инфекция, сепсис және нейропатия кіреді. Сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы мен уытты эпидермалық некролиз туындауы мүмкін. 4-кестеде негізгі тіркеу зерттеулерінен (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN және PARAMOUNT) және постмаркетингтік кезеңнен кейін монотерапиялық емдеу ретінде немесе цисплатинмен біріктіріп пайдаланылатын пеметрекседпен байланысты себеп-салдарлық байланысына қарамастан дәрілік препараттардың жағымсыз әсерлері тізілген. Төмендегі кестелерде көрсетілген жағымсыз реакциялар жиілігі мынадай критерийлердің көмегімен анықталды: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100, <1/10), сирек (≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10000, <1/1000), өте сирек (<1/100000) және белгісіз (қолда бар деректерден бағалау мүмкін емес). 4-кесте. Негізгі тіркеу зерттеулерінен себептік байланысына қарамастан барлық дәрежедегі жағымсыз реакциялардың жиілігі: JMEI (ALIMTA доцетакселге қарсы), JMDB (GEMZAR және цисплатинмен салыстырғанда ALIMTA және цисплатин, JMCH (ALIMTA плюс цисплатин цисплатинге қарсы), JMEN және PARRAMOUNT (пеметаксел) және постмаркетингтік кезеңнен. Анықталу аумақтары — Жағымсыз реакция Инфекциялар мен инвазиялар — Өте жиі: инфекция1, фарингит Жиі: сепсис2 Өте сирек: дермо-гиподермит Қан және лимфа жүйесінің аурулары — Өте жиі: нейтропения, лейкопения, гемоглобин деңгейінің төмендеуі Жиі: фебрильді нейтропения, тромбоцитопения Жиі емес: панцитопения Сирек: аутоиммунды гемолитикалық анемия Иммундық жүйенің бұзылуы — Жиі: аса жоғары сезімталдық Сирек: анафилаксиялық шок Зат алмасу және тамақтанудың бұзылуы — Жиі: сусыздану Жүйке жүйесінің бұзылыстары — Жиі: дәм сезу бұзылысы, шеткері моторлы нейропатия, шеткері сенсорлы нейропатия, бас айналуы Жиі емес: ми қан айналымының бұзылуы, ишемиялық инсульт, бассүйек ішіне қан құйылуы Көз аурулары — Жиі: конъюнктивит, құрғақтық, жас ағу, құрғақ кератоконъюнктивит, қабақтың ісінуі, көз беткейі аурулары Жүрек бұзылыстары — Жиі: жүрек жеткіліксіздігі, аритмия Жиі емес: стенокардия, миокард инфарктісі, жүректің ишемиялық ауруы, қарыншаүстілік аритмия Қантамыр бұзылыстары — Жиі емес: шеткері ишемия3 Респираторлық, торакальді және көкірек ортасы бұзылыстары — Жиі емес: өкпе эмболиясы, интерстициальді пневмонит2,4 Асқазан-ішек бұзылыстары — Өте жиі: стоматит, анорексия, құсу, диарея, жүрек айнуы Жиі: диспепсия, іш қатуы, іш ауыруы Жиі емес: ректальді қан кету, асқазан-ішектен қан кету, ішектің тесілуі, эзофагит, колит5 Гепатобилиарлы бұзылыстар — Жиі: аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы Сирек: гепатит Тері және теріасты шелі аурулары — Өте жиі: бөртпе, қабыршықтану Жиі: гиперпигментация, қышыну, көп пішінді эритема, алопеция, есекжем Сирек: эритема Өте сирек: Стивенс-Джонсон синдромы2, уытты эпидермалық некролиз2, пемфигоид, буллезді дерматит, пайда болған буллезді эпидермолиз, эритематозды ісіну6, псевдоцеллюлит, дерматит, экзема, қышыма Бүйрек және несеп шығару жолдары аурулары — Өте жиі: креатинин клиренсінің төмендеуі, қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы2 Жиі: бүйрек жеткіліксіздігі, шумақтық сүзіліс жылдамдығының төмендеуі Белгісіз: қантқа қатыссыз нефрогенді диабет, бүйрек өзекшелерінің некрозы Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі жағдайлар — Өте жиі: шаршау Жиі: қызба, ауыру, ісіну, кеуденің ауыруы, шырыштың қабынуы Зерттеулер — Жиі: гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы Жарақаттар, улану және процедурадағы асқынулар — Жиі емес: сәулелік эзофагит, сәулелік пневмонит Сирек: радиациялық дерматит 1 нейтропениямен және онсыз 2 кейбір жағдайларда өліммен аяқталады 3 кейде қол-аяқ некрозына әкеледі 4 тыныс алу жеткіліксіздігінде 5 цисплатинмен біріктіргенде ғана байқалады 6 көбінесе аяқта Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозалану симптомдары: Пеметрекседтің артық дозалануының күтілетін симптомдарына нейтропениямен, тромбоцитопениямен және анемиямен білінетін сүйек кемігінің бәсеңдеуі кіреді. Сонымен қатар қызбамен/ қызбасыз жүретін салдарлы инфекциялардың қосылғаны, диарея, шырышты қабықтардың қабынуы, сенсорлық полинейропатия, бөртпе байқалуы мүмкін. Емі: Артық дозаланған жағдайда қанның клиникалық талдауын мониторингтеу және демеуші ем жүргізу қажет. Артық дозалануын емдеу кезінде кальций фолинатын немесе фолий қышқылын қолдану мүмкіндігі қарастырылуы тиіс.

Арнайы сақтандырулар Пеметрексед ісікке қарсы препараттарды қолдануда тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен тағайындалуы тиіс. Уытты болуы ықтимал, ісікке қарсы басқа препараттармен жағдайдағы сияқты, Пеметрекседтің инфузиялық ерітінділерін дайындағанда және жұмыс жасағанда сақтық таныту керек. Қолғап пайдалану ұсынылады. Пеметрексед ерітіндісі теріге тиіп кеткен жағдайда, теріні дереу сабынды сумен жуып тастаңыз. Пеметрексед ерітіндісі шырышты қабықтарға тиіп кеткен жағдайда, оларды сумен мұқият жуыңыз. Пеметрексед ірің түзілуін туғызатын зат болып табылмайды. Пеметрекседтің экстравазациясы кезіндегі арнайы антидоты жоқ. Пеметрексед экстравазациясы жағдайында, ірің түзілуін туғызбайтын басқа дәрілер жағдайындағы сияқты, экстравазацияны емдеу жөніндегі жергілікті емшараларды басшылыққа алу қажет. Пеметрексед сүйек кемігінің функциясын бәсеңдетуі мүмкін, ол нейтропениямен, тромбоцитопениямен және анемиямен (немесе панцитопениямен) көрініс береді. Миелосупрессия әдетте дозаны шектейтін уыттылық болып табылады. Пациенттерге Пеметрекседпен емдеу кезінде миелосупрессияның болуына мониторинг жүргізілуі тиіс және пациенттерге нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) ≥1500 және тромбоцитер саны ≥100 000 жасуша/мм3 жеткенше тағайындамау керек. Келесі циклдарында дозасының төмендетілуі алдыңғы циклдың НАС көрсеткішіне, тромбоциттер санына және ең жоғарғы гематологиялық емес уыттылығына негізделеді. Алдын-ала фолий қышқылы мен B12 дәруменін тағайындағанда нейтропения, фебрильді нейтропения және нейтропениямен жүретін инфекция сияқты гематологиялық және гематологиялық емес уыттылықтары 3/4 дәрежеге дейін төмендеген. Осылайша, Пеметрекседті қабылдап жүрген пациенттер емдеумен байланысты гематологиялық және гастроинтестинальді уыттылығын төмендету үшін профилактикалық шара ретінде фолий қышқылы мен В12 дәруменін қабылдауы тиіс. Алдын-ала кортикостероидтармен (дексаметазонмен немесе аналогымен) емдеу тері реакцияларының жиілігі мен біліну ауырлығын төмендетеді. Пеметрексед креатинин клиренсі минутына ≥45 мл пациенттерге барлық пациенттерге арналғандай дозаларында енгізіледі. Пеметрексед креатинин клиренсі минутына <45 мл пациенттерге енгізілмеуі тиіс. Бүйректің жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 45 – 79 мл/мин) пациенттерде Пеметрекседті қолданғанға дейін 2 күн бұрын, қолдану күні және Пеметрекседті қолданғаннан кейін 2 күн бойы Пеметрекседтің ҚҚСП (мысалы, ибупрофенмен) немесе аспиринмен жоғарырақ дозаларында бір мезгілде енгізілуін болдырмау керек. Бүйректің жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар, ҚҚСП қабылдап жүрген пациенттер, оларды қолдануды Пеметрекседті қабылдағанға дейін кемінде 5 күн бұрын, қабылдау күні және қабылдағаннан кейін 2 күн бойы тоқтатуы тиіс. Егер ҚҚСП қатарлас тағайындау қажет болса, пациенттерде уыттылығына, әсіресе миелосупрессия және бүйрек пен асқазан-ішек жолы тарапынан болатын уыттылығына қатысты қатаң мониторинг жүргізу қажет. Асцит немесе плевриттің клиникалық көріністері бар науқастарға Пеметрексед-Келун-Казфармды қолдануды бастар алдында жалқықты дренаждау жүргізу мүмкіндігін қарастыру қажет, өйткені аталған жағдайлардың Пеметрексед-Келун-Казфарм әсеріне ықпалы белгісіз. Цисплатинмен біріктірілген Пеметрекседтің асқазан-ішектік уыттылығының болуына байланысты, ауыр сусыздану білінген. Осылайша, пациенттер құсуға қарсы препараттармен талапқа сай ем қабылдауы және Пеметрексед емі жүргізілгенге дейін және/немесе кейін қатарлас гидратациялық ем қабылдауы тиіс. Сонымен қатар, клиникалық зерттеулер барысында, әдетте, басқа цитоуытты агентпен біріктіріп тағайындағанда, кейде миокард инфарктісін, стенокардияны, ми қанайналымының бұзылуы мен транзиторлық ишемиялық шабуылдарды қоса, күрделі жүрек-қантамырлық және цереброваскулярлық құбылыстардың туындағаны туралы хабарланды. Бұзылулар анықталған пациенттердің көпшілігінде кардиоваскулярлық қауіп факторларының болғаны байқалған. Онкологиялық науқастарда иммундық статустың бәсеңдеуіне байланысты, тірі аттенуирленген вакциналарды қатарлас пайдалану ұсынылмайды. Пеметрекседпен емдеуге дейін, емдеу кезінде немесе емдеуден кейін сәулемен ем қабылдаған пациенттерде радиациялық пневмония жағдайлары тіркелген. Аталған пациенттерге ерекше көңіл бөлу және басқа радиосезімтал агенттерді пайдаланғанда сақтық таныту қажет. Контрацепция Жыныстық тұрғыдан жетілген жастағы ерлерге емделу кезінде, емдеуге дейінгі 6 ай бойы және емдеуден кейін 6 ай бойы контрацепция шараларын пайдалану немесе жыныстық қатынастан бас тарту ұсынылады. Пеметрекседпен емдеу қайтымсыз белсіздікті туғызуы мүмкін болғандықтан, болашақта балалы болғысы келетін ерлерге емдеуді бастар алдында шәуһетін криоконсервациялау ұсынылады. Бала туатын жастағы әйелдер емделу кезінде контрацепцияның тиімді шараларын қолдануы тиіс. Пеметрекседтің генетикалық тұрғыдан зиянды әсері болуы мүмкін. Жүктілік Пеметрекседті жүкті әйелдердің қолдануы жөнінде мәліметтер алынған жоқ, алайда пеметрексед, басқа антиметаболиттер сияқты, жүктілік кезінде қолданылған жағдайда, туа біткен күрделі ақаулардың дамуына түрткі болуы мүмкін. Лактация Пеметрекседтің емшек сүтімен бөлініп шығатын-шықпайтындығы белгісіз, сондықтан емшекпен қоректеніп жүрген балада жағымсыз реакциялардың дамуы мүмкіндігін жоққа шығаруға болмайды. Пеметрекседпен емдеу кезінде бала емізуді тоқтата тұру ұсынылады. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пеметрекседтің көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне тигізетін әсерлерін зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда препаратты қолданудың нәтижесінде қажудың дамуы мүмкіндігі туралы хабарланған, соған байланысты пациенттерге Пеметрекседпен емдеу кезінде автокөлік жүргізуден немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқарудан бас тарту керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Пеметрексед, негізінен өзгеріссіз күйде, шумақтық сүзіліс және өзекшелік сөлініс жолымен бүйрекпен шығарылады. Пеметрекседті нефроуытты препараттармен (мысалы, аминогликозидтер, ілмектік диуретиктер, платина препараттары, циклоспорин) және/немесе бүйрекпен шығарылатын заттармен (мысалы, пробенецид, пенициллин) бірге қолдану, пеметрексед клиренсінің төмендеуіне алып келуі ықтимал. Мұндай біріктірілімін сақтықпен пайдалану керек. Қажет болса, креатинин клиренсін мұқият бақылау керек. Бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі ≥80 мл/мин) пациенттерде қабынуға қарсы стероидты емес препараттардың (мысалы, тәулігіне >1600 мг ибупрофен) жоғары дозалары мен жоғарырақ дозалардағы (күніне ≥1,3 г) ацетилсалицил қышқылы пеметрекседтің шығарылуын азайтуы мүмкін, осыған орай, Пеметрекседтің жағымсыз реакциясының туындауын арттыруы мүмкін. Сондықтан сақтық таныту қажет. Бүйректің жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 45 – 79 мл/мин) пациенттерде Пеметрекседтің ҚҚСП (мысалы, ибупрофенмен) немесе жоғарырақ дозалардағы аспиринмен бір мезгілде енгізілуін Пеметрекседті қолданғанға дейін 2 күн бұрын, Пеметрекседті қолдану күні және қолданғаннан кейін 2 күн бойы болдырмау керек. Пеметрексед пен жартылай шығарылу кезеңі ұзақ ҚҚСП (мысалы, пироксикам, рофекоксиб) арасындағы өзара әрекеттесу мүмкіндігі туралы деректер жоқ болғандықтан, бүйректің жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар, ҚҚСП қабылдап жүрген барлық пациенттер оларды қолдануды Пеметрекседті қабылдағанға дейін 5 күн бұрын, қабылдау күні және қабылдағаннан кейін 2 күн бойы тоқтатуы тиіс. Егер ҚҚСП қатарлас тағайындау қажет болса, пациенттерде уыттылығына, әсіресе, миелосупрессия және бүйрек пен асқазан-ішек жолы тарапынан болатын уыттылығына қатысты қатаң мониторинг жүргізу қажет. Пеметрексед бауырда шектеулі метаболизмге ұшырайды. In vitro зерттеулердің нәтижелері бойынша Пеметрексед P450 цитохромының изоферменттерімен (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2) метаболизденетін препараттармен іс жүзінде өзара әрекеттеспейді деуге болады. Тромбоздың даму қаупінің артуына байланысты, онкологиялық аурулары бар пациенттерде антикоагулянттардың жиі қолданылуы байқалады. Ауру кезеңіндегі коагуляциялық статустың түраралық өзгергіштігінің жоғарылығын және пероральді антикоагулянттар мен ісікке қарсы химиотерапия арасындағы өзара әрекеттесу мүмкіндігін ескере отырып, пероральді антикоагулянттармен ем жүргізуге шешім қабылданған жағдайда, Халықаралық қалыптастырылған қатынасқа (ХҚҚ) мониторинг жүргізу жиілігін арттыру қажет. Вакциналық аурудың өлімге соқтыратын түрінің даму қаупіне байланысты, Пеметрекседті сары қызбаға қарсы вакцинамен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді. Өлімге соқтыруы мүмкін жүйелі аурудың туындау қаупіне байланысты, Пеметрекседті басқа тірі аттенуирленген вакциналармен бірге тағайындау ұсынылмайды. Қауіптің жоғарылауы өздерінің негізгі ауруы аясында иммунитеті әлсіреген пациенттерде білінеді. Бар болған жағдайда, белсенділігі жойылған вакцинаны (мысалы, полиомиелитке қарсы вакцина) қолдануға болады.

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Дайындалған ерітіндінің қолдану кезеңі 24 сағаттан аспайды. Пайдаланылмаған ерітіндіні жойып жіберу керек. Сақтау шарттары 150С-ден 250С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Дайындалған ерітіндіні 2 0С-ден 8 0С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!