Перьета® концентрат 420 мг/14 мл

Бір құтының ішінде белсенді зат - 420 мг пертузумаб, қосымша заттар: L-гистидин, мұзды сірке қышқылы, сахароза, полисорбат 20, инъекцияға арналған су. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Мөлдір немесе бозаңданған, түссіз немесе сәл қоңырлау түсті сұйықтық.

Сүт безінің бастапқы обыры (бСБО) Перьета® препараты трастузумабпен және химиотерапиямен біріктірілімде келесілер үшін қолданылады: • сүт безінің HER2-оң жергілікті-таралған, ісік-инфильтрациялы немесе қайталану қаупі жоғары бастапқы обыры (бСБО) бар ересек пациенттердегі неоадъюванттық ем үшін • HER2-оң ересек пациенттердегі қайталану қаупі жоғары бСБО адъюванттық емі үшін. Сүт безінің метастаздық обыры (мСБО) Перьета® препараты трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілімде сүт безінің HER2-оң метастаздық немесе жергілікті-қайталанатын, операция жасалмайтын обыры бар, бұрын метастаздық ауруына қатысты анти-HER2 емін немесе химиотерапия қабылдамаған ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

Әсер ету механизмі Пертузумаб рекомбинантты, гуманизацияланған моноклональді антидене болып табылады, ол адамның 2-нші типті эпидермальді өсу факторы рецепторының (HER2) димеризацияға жауап беретін жасушадан тыс доменімен (II субдоменімен) өзара іріктеп әрекеттеседі және сол арқылы, EGFR (адамның эпидермалық өсу факторының рецепторы), HER3 (адамның 3-інші типті эпидермалық өсу факторының рецепторы) және HER4 (адамның 4-інші типті эпидермалық өсу факторының рецепторы) қоса, HER тектес басқа ақуыздарымен HER2 лиганд-тәуелді гетеродимеризациялану үдерісін бөгейді. Сол себепті, пертузумаб жасушаішілік сигналдардың лиганд түрткі болған берілісін негізгі екі сигнал жолымен тежейді: митоген-белсендірген протеинкиназа (МАР) жолы және фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) жолы. Аталған сигнал жолдарының тежелуі жасушалардың көбеюінің тоқтауына және апоптозға алып келуге қабілетті. Бұдан өзге, пертузумаб жасушаның антиденеге тәуелді цитоуыттылығын (ЖАТЦ) белсенуіне ықпал етеді. Пертузумаб монотерапия режимінде ісік жасушаларының пролиферациясын тежейтін болса, пертузумаб пен трастузумабтің біріктірілімі HER2 гиперэкспрессиясымен ксенотрансплантаттар модельдерінде ісікке қарсы белсенділігін айтарлықтай күшейтеді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Сүт безінің HER2-оң обыры кезіндегі Перьета препаратының тиімділігі рандомизацияланған III фазадағы зерттеуде және сүт безінің метастаздық обыры кезіндегі бақыланбайтын II фазадағы зерттеуде, сүт безінің бастапқы обыры кезіндегі неоадъювантты режимдегі II фазадағы рандомизацияланған екі зерттеуде (олардың біреуі бақыланатын зерттеу), неоадъювантты режимде емдеудің II фазадағы рандомизацияланбаған зерттеуде және адъювантты режимде III фазадағы рандомизацияланған бір зерттеуде расталды. HER2 гиперэкспрессиясы диагнозын анықтау орталықтандырылған зертханада жүргізілді және ИГХ әдісімен 3+ балл немесе төменде сипатталған зерттеулердегі in situ амплификациялаудың арақатынасы әдісімен (ISH) ≥2.0 ретінде анықталды. Сүт безінің метастаздық обыры Трастузумабпен және доцетакселен біріктірілген Перьета CLEOPATRA (WO20698) – сүт безінің HER2-оң метастаздық немесе жергілікті- қайталанатын, операция жасалмайтын обыры бар 808 пациент қатысқан III фазадағы көп орталықтық, рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеу. Жүрек-қантамыр асқынуларының клиникалық тұрғыдан елеулі қауіп факторлары бар пациенттер зерттеуге кірістірілмеді (4.4 тармағын қараңыз). Мида метастаздары бар пациенттердің қосылмағандығына байланысты, Перьета препаратының мидағы метастаздарға қатысты тиімділігі жөнінде деректер жоқ. Операция жасалмайтын, жергілікті-қайталанатын ауруы бар пациенттер туралы деректер тым шектеулі. Пациенттер трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілген плацебо немесе трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілген Перьета препаратын қабылдау үшін 1:1 арақатынаста рандомизацияланды. Перьета препараты мен трастузумаб әр үш апта сайын стандартты дозаларында қолданылды. Пациенттер Перьета препаратымен және трастузумабпен ауру үдегенге, келісімін қайтып алғанға немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанға дейін ем қабылдады. Доцетаксел бастапқы дозасында 75 мг/м2 есебінен, кемінде 6 цикл бойына әр 3 апта сайын вена ішіне тамшылатып енгізілген. Бастапқы дозасының жағымдылығы жақсы болса, доцетакселдің дозасын зерттеушінің қалауынша 100 мг/м2 дейін арттыруға мүмкіндік болды. Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі Тәуелсіз қадағалау комитетінің (ТҚК) бағалауы бойынша, рандомизацияланған күннен ауру үдеген сәтке немесе егер өлім ісікті соңғы бағалау сәтінен бергі 18 апта ішінде орын алса, өлім (кез келген себептен) басталғанға дейінгі уақыт ретінде анықталған үдеусіз тірі қалу (PFS) болды. Тиімділігінің екінші ақырғы нүктелері: жалпы тірі қалу (OS), PFS (зерттеушінің бағалауы бойынша), объективті жауап жиілігі (ORR), жауап ұзақтығы және FACT В Өмір сапасын бағалау сауалнамасына сәйкес симптомдары үдегенге дейінгі уақыт. Әрбір емдеу тобындағы пациентердің шамамен жартысында гормон-рецептор-оң (эстроген-оң [ER] және/немесе прогестерон-оң [PgR]) ауру болды және әрбір емдеу тобындағы пациенттердің шамамен жартысы бұрын адъювантты немесе неоадъювантты режимде ем қабылдаған. Ол пациенттердің көпшілігі бұрын антрациклиндермен ем қабылдаған және барлық пациенттердің 11%-ы бұрын трастузумабты қабылдаған. Екі топта жалпы саны, 43% пациент бұрын сәулемен ем қабылдаған. Пациенттерде емдеуді бастар алдындағы СҚЛФ медианасы екі топта да 65.0% (50% - 88% аралығы) құрады. CLEOPATRA зерттеуінің деректері бойынша алынған, тиімділігін бағалау нәтижелері 3 кестеде топтастырылған. ТҚК бағалауы бойынша PFS статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруы плацебо қабылдаған топпен салыстырғанда,Перьета препаратын қабылдаған топта көрініс берді. Зерттеушінің бағалауы бойынша PFS нәтижелері ТҚК бағалауы бойынша PFS нәтижелерімен ұқсас болды. 3 кесте. CLEOPATRA зерттеуінің нәтижелері бойынша тиімділігін бағалау нәтижелері Параметр — Плацебо + трастузумаб+ доцетаксел n=406 — Перьета + трастузумаб+ доцетаксел n=402 — ҚА (95% СА ) — p- мәні Бастапқы ақырғы нүкте: үдеусіз тірі қалу (PFS) (тәуелсіз бағалау)* Оқиғалармен пациенттер саны Медианасы, айлар — 242 (59%) 12.4 — 191 (47.5%) 18.5 — 0.62 [0.51;0.75] — <0.0001 Екінші ақырғы нүкте: жалпы тірі қалу** Оқиғалармен пациенттер саны Медианасы, айлар — 221 (54.4%) 40.8 — 168 (41.8%) 56.5 — 0.68 [0.56;0.84] — 0.0002 Екінші ақырғы нүкте: объективті жауап жиілігі^ (ORR) Ауру көріністері өлшенетін пациенттердің саны Емге жауап берген пациенттер*** ORR қатысты 95% СА Толық жауап (CR) Ішінара жауап (PR) Аурудың тұрақтануы (SD) Аурудың үдеуі (PD) — 336 233 (69.3%) [64.1; 74.2] 14 (4.2%) 219 (65.2%) 70 (20.8%) 28 (8.3%) — 343 275 (80.2%) [75.6; 84.3] 19 (5.5%) 256 (74.6%) 50 (14.6%) 13 (3.8%) — ORR айырмашылығы: 10.8% [4.2, 17.5] — 0.0011 Жауап ұзақтығы†^ n= Медианасы, апталар Медианаға қатысты 95% СА — 233 54.1 [46;64] — 275 87.6 [71;106] 233 54.1 [46;64] 275 87.6 [71;106] • Үдеусіз тірі қалудің бастапқы талдауы, деректерді жинақтау тоқтатылған күн - 13 мамыр 2011 жыл. • Оқиғаларға байланысты өзгертіп отыратын жалпы тірі қалу көрсеткішінің ақырғы талдауы, деректер жинақтау тоқтатылған күн - 11 ақпан 2014 жыл. *** RECIST (Ауқымды ісіктердің жауабын бағалау критерийлеріне) сәйкес жалпы жауабы (расталған CR немесе PR өте жақсы пациенттер. † Жалпы жауабы (CR немесе PR) өте жақсы пациенттер арасында жүргізілген бағалаудың нәтижелері бойынша. ^ Жауаптың объективті деңгейінің және ТҚК ісікті бағалауы негізіндегі жауап ұзақтығының көрсеткіштері. Сәйкесінше нәтижелер, стратификациялау факторлары: географиялық аймағы мен осының алдындағы адъювантты/неоадъювантты емдеу режимі немесе сүт безінің de novo метастаздық обыры ескерілген қосалқы топтарды қоса, пациенттердің алдын ала анықталған барлық қосалқы топтарында байқалды (1 суретті қараңыз). Кейінгі талдау, бұрын трастузумабты қабылдаған пациенттер (n=88) үшін, PFS қатысты қауіптердің арақатынасы ТҚК бағалауы бойынша бұрын трастузумаб қамтылмаған емді қабылдаған пациенттер (n=288) үшін 0.60-бен (95% СА 0.43, 0.83) салыстырғанда 0.62 құрағанын (95% СА 0.35, 1.07) көрсетті. 1 сурет. ТҚК бағалауы бойынша пациенттердің қосалқы топтарындағы PFS Ақырғы OS талдауы 389 пациенттің өлімінен кейін жүргізілді (плацебо қабылдаған топта 221, және Перьета препаратын қабылдаған топта 168 құрады). Перьета препаратын қабылдаған топтағы OS көрсеткішінің бұрын OS аралық талдауында байқалған, статистикалық тұрғыдан елеулі жоғарылауы (бастапқы талдаудан кейін бір жылдан соң жүргізілген) сақталып қалды (ҚА 0.68, p=0.0002 логранг критерийі). Өлімге дейінгі уақыт медианасы плацебо қабылдаған топта 40.8 айды және Перьета препаратын қабылдаған топта 56.5 айды құрады (3 кестені, 2 суретті қараңыз). Зерттеу аяқтала келе 515 өлім (плацебо тобында 280 және Перьета препараты тобында 235) тіркелгеннен кейін жүргізілген OS сипаттамалық талдауы, Перьета препаратымен ем қабылдаған топтың пайдасына OS статистикалық тұрғыдан маңызды артықшылығы 99 айлық медианалық қадағалаудан кейін (ҚА 0.69, p <0.0001, лог-рангілік тест; өлім басталғанға дейінгі медианалық уақыт 57.1 аймен [Перьета препараты тобындағы] салыстырғанда 40.8 ай [плацебо тобында]) сақталғанын көрсетті. Ландмарк талдауының нәтижелері бойынша, 8-інші жылға қарай өміршеңдік Перьета препаратымен ем қабылдаған топта 37% және, плацебо қабылдаған топта 23% құрады. 2 сурет. Оқиғаларға байланысты өзгертіп отыратын Каплан-Мейердің жалпы тірі қалу көрсеткішінің қисығы ҚА=қауіптердің арақатынасы; СА=сенімді аралық; Pla=плацебо; Ptz=пертузумаб (Перьета); Т=трастузумаб (Герцептин); D=доцетаксел. Екі емдеу тобы арасында FACT-B TOI-PFB бағалауары бойынша денсаулықпен байланысты өмір сапасы жағынан статистикалық тұрғыдан айырмашылық анықталған жоқ. Қосымша клиникалық зерттеулер туралы ақпарат BO17929 – сүт безінің метастаздық обыры кезіндегі бақыланбайтын зерттеу. BO17929 – трастузумабпен емдеу кезінде үдеуімен сүт безінің метастаздық обыры бар пациенттердегі II фазадағы рандомизацияланбаған зерттеу. Перьета препаратымен және трастузумабпен емдеуден кейінгі жауап жиілігі 25.8% пациентте ары қарай аурудың кемінде 6 айға созылған тұрақтануымен 24.2% құрады, бұл трастузумабпен емдеу аясында үдеуінен кейін Перьета препаратының тиімділігін көрсетеді. Сүт безінің бастапқы обыры Неоадъювантты емі Неоадъювантты режимде емдеген кезде сүт безі обырының жергілікті таралған және ісікті-инфильтратты түрлері гормон-рецепторлық статусына байланыссыз, қауіптілігі жоғары ауру болып есептеледі. Сүт безі обырының бастапқы сатысындағы қауіпті бағалау кезінде ісіктің өлшемін, сатысын, гормон-рецепторлық статусын және лимфа түйіндеріне метастаздарын ескеру керек. Сүт безінің обырын неоадъювантты режимде емдеу үшін көрсетілімдер жиілігі толық патоморфологиялық жауап дәрежесінің және қайталанусыз тірі қалу үрдістерінің жақсаруын көрсетуге негізделген, қайткенмен де олар, жалпы тірі қалу немесе қайталанусыз тірі қалу сияқты ұзақмерзімді нәтижелерге қатысты артықшылықтарын дәлелдемейді немесе дәл бағаламайды. NEOSPHERE (WO20697) NEOSPHERE – Перьета препараты қолданылған сүт безінің бастапқы ісік-инфильтратты немесе жергілікті таралған HER2-оң обыры диагнозы алғаш қойылған (T2-4d; бастапқы ісігінің диаметрі >2 см), бұрын трастузумабты, химиотерапияны немесе сәулемен ем қабылдамаған 417 ересек пациент (әйелдер) қатысқан халықаралық, көп орталықтық рандомизацияланған, бақыланатын II фазадағы клиникалық зерттеу. Метастаздары, сүт безінің екіжақты обыры, жүрек-қантамыр асқынуларының клиникалық тұрғыдан маңызды қауіп факторлары бар (4.4 тармағын қараңыз) немесе СҚЛФ <55% пациенттер зерттеуге кірістірілмеді. Пациенттердің көпшілігі 65 жасқа толмағандар болды. Пациенттер операцияға дейінгі емдеудің 4 циклының келесі неоадъювантты кестелерінің біреуін қабылдау үшін рандомизацияланды: • Доцетакселмен біріктірілген трастузумаб • Трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілген Перьета • Трастузумабпен біріктірілген Перьета. • Доцетакселмен біріктірілген Перьета. Рандомизация сүт безі обырының типі (операция жасалатын, жергілікті таралған немесе ісікті-инфильтратты) және ER немесе PgR гормон-рецептор-оң статусы бойынша стратификацияланды. Пертузумаб бастапқы 840 мг дозасында вена ішіне енгізіліп, ары қарай әр үш апта сайын 420 мг-ден енгізілген. Трастузумаб бастапқы 8 мг/кг дозасында вена ішіне енгізіліп, ары қарай әр үш апта сайын 6 мг/кг дозада енгізілген. Доцетаксел бастапқы 75 мг/м2 дозасында вена ішіне енгізіліп, кейіннен әр үш апта сайын 75 мг/м2 немесе 100 мг/м2 (жағымды болса) енгізілген. Операциядан кейін пациенттердің барлығы 3 циклдан қабылдады: 5-фторурацил (600 мг/м2), эпирубицин (90 мг/м2), циклофосфамид (600 мг/м2) (FEC) әр үш апта сайын вена ішіне, және бір жылдық емдеу аяқталғанға дейін әр үш апта сайын вена ішіне енгізілетін трастузумаб. Операцияға дейін тек трастузумабпен біріктірілген Перьета препаратын қабылдаған пациенттер кейіннен операциядан кейінгі кезеңде FEC кестесі бойынша химиотерапияны да, доцетакселді де қабылдады. Зерттеудің бастапқы ақырғы нүктесі ісік үлгісіндегі (ypT0/is) толық патоморфологиялық жауап (pCR) болды. Тиімділігінің екінші ақырғы нүктелері клиникалық жауаптың жиілігі, ағзалар сақталатын операциялардың жиілігі (тек T2-3), ауру белгілерінсіз тірі қалу көрсеткіші (DFS) және PFS болды. pCR қосымша критерийлері ретінде лимфа түйіндерінің жай-күйлері ескерілді (ypT0/isN0 және ypT0N0). Демографиялық көрсеткіштер жақсы теңдестірілді (жас шамасының медианасы 49-50 жасты құрады, пациенттердің көпшілігі еуропалық нәсіл өкілдері болды (71%)), пациенттердің барлығы әйелдер болды. 7% пациентте сүт безінің ісікті-инфильтратты обыры, 32%-ында - сүт безінің жергілікті таралған обыры және 61% - сүт безінің операция жасалатын обыры болды. Әрбір топтағы пациенттердің шамамен жартысында аурудың гормон-рецептор-оң статусы (ER-оң және/немесе PgR-оң) болды. Тиімділігін бағалаудың нәтижелері 4 кестеде келтірілген. pCR жиілігінің статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруы (ypT0/is) трастузумаб пен доцетакселді қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, Перьета препаратын трастузумабпен және доцетакселмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде байқалды (29.0%-ға қарсы 45.8%, p-значение=0.0141). Нәтижелер сипатының сәйкестігі pCR жиілігін анықтауға байланыссыз байқалған. pCR жиілігіндегі айырмашылық клиникалық тұрғыдан елеулі айырмашылыққа өтуімен қарастырылды және PFS көрсеткіштерінің оң үрдістермен расталады (ҚА 0.69, 95% СА 0.34, 1.40) және DFS (ҚА 0.60, 95% СА 0.28, 1.27). pCR жиілігі, сондай-ақ, Перьета препаратының (трастузумаб пен доцетакселді қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілген Перьета) тиімділігі гормон-рецептор-теріс ісіктері бар пациенттердегіге қарағанда, гормон-рецептор-оң ісіктері бар (ісік үлгісіндегі pCR жиілігіндегі айырмашылық 6%) пациенттердің қосалқы тобында төмен болды, (ісік үлгісіндегі pCR жиілігіндегі айырмашылық 26.4%). pCR жиілігінің көрсеткіштері операция жасалатын обыры бар пациенттер мен жергілікті таралған үдерісі бар пациенттерде бірдей болды. Сүт безі обырының ісікті-инфильтратты түрі бар пациенттердің саны біржақты тұжырымдар жасау үшін тым аз болды, бірақ pCR жиілігінің көрсеткіші Перьета препаратын трастузумабпен және доцетакселмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде жоғары болды. TRYPHAENA (BO22280) TRYPHAENA – сүт безінің жергілікті таралған HER2-оң, операция жасалатын, немесе ісік-инфильтратты обыры бар (T2-4d; бастапқы ісіктің диаметрі >2.0 см), бұрын трастузумабты, химиотерапияны немесе сәулемен ем қабылдамаған 225 ересек пациент (әйелдер) қатысқан II фазадағы көп орталықтық, рандомизацияланған клиникалық зерттеу. Метастаздары, сүт безінің екіжақты обыры, жүрек-қантамыр асқынуларының клиникалық тұрғыдан маңызды қауіп факторлары (4.4 тармағын қараңыз) немесе СҚЛФ <55% пациенттер зерттеуге кірістірілмеді. Пациенттердің көпшілігі 65 жасқа толмағандар болды. Пациенттер операцияға дейін неоадъювантті режимдегі келесі үш емдеу режимінің біреуін қабылдау үшін рандомизацияланды: •FEC кестесі бойынша химиотерапияның 3 циклы, кейіннен доцетакселді қабылдаудың 3 циклымен, барлығы да Перьета препараты мен трастузумабты бір мезгілде қабылдаумен, • тек FEC кестесі бойынша химиотерапияның 3 циклы, кейіннен трастузумабпен және Перьета препаратымен біріктірілімде доцетакселді қабылдаудың 3 циклымен, •TCH кестесі бойынша химиотерапияның 6 циклы Перьета препаратымен біріктірілімде. Рандомизация сүт безі обырының типі (операция жасалатын, жергілікті таралған немесе ісік-инфильтратты) және ісіктің ER/PgR-рецепторлық оң статусы бойынша стратификацияланды. Пертузумаб 840 мг бастапқы дозасында вена ішіне енгізіліп, кейіннен әр үш апта сайын 420 мг-ден енгізілді. Трастузумаб бастапқы дозасында 8 мг/кг есебінен вена ішіне енгізіліп, кейіннен әр үш апта сайын 6 мг/кг мөлшерінде енгізілді. FEC кестесінің препараттары (5-фторурацил (500 мг/м2), эпирубицин (100 мг/м2), циклофосфамид (600 мг/м2)) 3 цикл бойына әр үш апта сайын вена ішіне енгізілді. Доцетаксел бастапқы дозасында, әр үш апта сайын 75 мг/м2 есебінен, бастапқы дозасының жағымдылығы жақсы болған жағдайда зерттеушінің қалауынша дозасын 100 мг/м2 дейін арттыру мүмкіндігімен в/і тамшылатып енгізілді. Дегенмен, Перьета препаратын ТСН кестесі бойынша химиотерапиямен біріктіріп қабылдаған топта доцетаксел 75 мг/м2 есебінен алынған дозасында вена ішіне (дозасын арттыру мүмкіндігінсіз), карбоплатинді (AUC 6) әр үш апта сайын вена ішіне енгізумен енгізілді. Операциядан кейін пациенттердің барлығы бір жылдық емдеу аяқталғанға дейін трастузумабты қабылдады. Бастапқы ақырғы нүкте неоадъювантты режимде емдеу кезеңі барысындағы кардиологиялық қауіпсіздік болды. Тиімділігінің екінші ақырғы нүктелері ісік үлгісіндегі pCR жиілігі (ypT0/is), DFS, PFS және OS болды. Демографиялық көрсеткіштер жақсы теңдестірілген болды (жас шамасы медианасы 49-50 жасты құрады, пациенттердің көпшілігі еуропалы нәсіл өкілдері (77%) болды), пациенттердің барлығы әйелдер болды. 6% пациентте сүт безі обырының ісік-инфильтратты түрі, 25%-ында – сүт безінің жергілікті таралған обыры және 69%-ында – сүт безінің операция жасалатын обыры болды. Әр топтағы пациенттердің шамамен жартысында ісіктің оң рецепторлық статусы (ER-оң және/немесе PgR-оң) болды. Осыған ұқсас, пертузумаб қолданылмаған емдеу кестелері бойынша жарияланған деректермен салыстырғанда, емдеудің барлық үш тобында pCR жиілігінің жоғарылығы білінді (4 кестені қараңыз). Нәтижелердің ұқсастығы пайдаланып отырған pCR анықталымына байланыссыз байқалды. pCR жиілігінің көрсеткіштері ісіктің гормон-рецептор-теріс статусы бар пациенттердегіге (65.0%-дан 83.8-ға дейін) қарағанда, ісіктің гормон-рецептор-оң статусы бар пациенттердің қосалқы тобында төмен болды (46.2%-дан 50.0%-ға дейін). pCR жиілігі операция жасалатын және жергілікті таралған обыры бар пациенттерде ұқсас болды. Сүт безі обырының ісік-инфильтты түрімен пациенттер санының тым аздығы біржақты тұжырымдар жасауға мүмкіндік бермеді. 4 кесте. NEOSPHERE (WO20697) және TRYPHAENA (BO22280) зерттеулеріндегі тиімділігіне шолу (ITT-популяция) NEOSPHERE (WO20697) — TRYPHAENA (BO22280) Параметр — Трастузумаб + Доцетаксел N=107 — Перьета+ Трастузумаб + Доцетаксел N=107 — Перьета + Трастузумаб N=107 — Перьета + Доцетаксел N=96 — Перьета + Трастузумаб + FEC → Перьета + Трастузумаб + Доцетаксел N=73 — FEC → Перьета + Трастузумаб + Доцетаксел N=75 — Перьета + TCH N=77 Ісік үлгісіндегі pCR жиілігі (ypT0/is) n (%) [95% СА]1 — 31 (29.0%) [20.6; 38.5] — 49 (45.8%) [36.1; 55.7] — 18 (16.8%) [10.3; 25.3] — 23 (24.0%) [15.8; 33.7] — 45 (61.6%) [49.5; 72.8] — 43 (57.3%) [45.4; 68.7] — 51 (66.2%) [54.6; 76.6] pCR жиілігіндегі айырмашылық2 [95% СА]3 — +16.8% [3.5; 30.1] — -12.2% [-23.8; -0.5] — -21.8% [-35.1; -8.5] — НП — НП — НП р-шамасы (Саймс бойынша жиілік реттелуімен Кохран-Мантель-Хензельдің тестісі)4 — 0.0141 (vs. Трастузумаб + Доцетаксел) — 0.0198 (vs. Трастузумаб + Доцетаксел) — 0.0030 (vs Перьета + Трастузумаб + Доцетаксел) — НП — НП — НП Ісік үлгісі мен лимфа түйіндеріндегі pCR жиілігі (ypT0/is N0) n (%) [95% СА] — 23 (21.5%) [14.1; 30.5] — 42 (39.3%) [30.3; 49.2] — 12 (11.2%) [5.9; 18.8] — 17 (17.7%) [10.7; 26.8] — 41 (56.2%) [44.1; 67.8] — 41 (54.7%) [42.7; 66.2] — 49 (63.6%) [51.9; 74.3] ypT0 N0 n (%) [95% СА] — 13 (12.1%) [6.6; 19.9] — 35 (32.7%) [24.0; 42.5] — 6 (5.6%) [2.1; 11.8] — 13 (13.2%) [7.4; 22.0] — 37 (50.7%) [38.7; 62.6] — 34 (45.3%) [33.8; 57.3] — 40 (51.9%) [40.3; 63.5] Клиникалық жауап5 — 79 (79.8%) — 89 (88.1%) — 69 (67.6%) — 65 (71.4%) — 67 (91.8%) — 71 (94.7%) — 69 (89.6%) FEC кестесі: 5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид; TCH кестесі: доцетаксел, карбоплатин және трастузумаб1. 95% СА Пирсон-Клоппер әдісі пайдаланылған бір биномиальді үлгі үшін.2. Трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілген Перьета препаратымен және трастузумабпен біріктірілген Перьета препаратымен емдеу доцетакселмен біріктірілген трастузумабпен емдеумен салыстырылды, ал доцетакселмен біріктірілген Перьета препаратымен емдеу трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілген Перьета препаратымен емдеумен салыстырылды. 3. Хаук-Андерсон әдісі пайдаланылған жауаптардың екі жиілігіндегі айырмашылық үшін Шамамен алынған 95% СА.4. Саймс бойынша жиілік реттелуімен Кохран-Мантель-Хензель тестісі бойынша p-шамасы 5. Клиникалық жауап - неоадъювантты кезіндегі өте жақсы CR немесе PR-мен пациенттер іріктелімі (сүт безіндегі бастапқы үдерс жағдайында). BERENICE (WO29217) BERENICE – рандомизацияланбаған ашық, көп орталықтық, сүт безінің HER2-оң жергілікті таралған, ісік-инфильтратты немесе бастапқы обыры бар (бастапқы ісіктерінің диаметрі >2 см немсе омырау обырының түйінді түрімен) 401 пациент қатысқан II фазадағы халықаралық клиникалық зерттеу. BERENICE зерттеуі пациенттердің екі параллель тобын қамтыды. Антрациклин/таксан бар неоадъювантты химиотерапиямен біріктірілген трастузумабпен емдеу ұсынылатын емделушілерге операция алдында келесі екі режимнің бірі тағайындалды: • А когортасы – дозаларын 1-ші рет енгізу арасындағы қысқартылған 2 апта аралықпен доксорубицинмен және циклофосфамидпен емдеудің 4 циклы, кейіннен трастузумабпен және паклитакселмен біріктірілген Перьета препаратының 4 циклымен. • B когортасы - FEC кестесі бойынша химиотерапияның 4 циклы, кейіннен трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілген Перьета препаратымен емдеудің 4 циклымен. Операциядан кейін пациенттердің барлығы Перьета препаратымен және трастузумабпен 1 жыл емдеу аяқталғанға дейін әр 3 апта сайын вена ішіне ем қабылдаған. BERENICE зерттеуінің бастапқы ақырғы нүктесі неоадъювантты режимде емдеу кезеңіндегі кардиологиялық қауіпсіздік болды. Кардиологиялық қауіпсіздіктің бастапқы ақырғы нүктесі, яғни, NYHA жіктемесі бойынша III/IV класты СҚД ауытқуының жиілігі мен СҚЛФ төмендеуі, осының алдындағы неоадъювантты емдеу режиміндегі деректерге сәйкес келген (4.4 және 4.8 тармақтарын қараңыз). Адъювантты ем APHINITY зерттеуі деректерінің негізінде, адъювантты емдеу режимінде, ерте сүт безінің қайталану қаупі жоғары HER2-оң бастапқы обырымен пациенттер аймақтық лимфа түйіндерінің зақымдануымен немесе аурудың гормон-рецептор-теріс статусымен метастаздық обыры бар пациенттер ретінде анықталды. APHINITY (BO25126) APHINITY – көп орталықтық, рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, сүт безінің HER2-оң бастапқы обыры бар, рандомизацияланған сәтте ісік резекциясынан кейінгі 4804 пациент қатысқан III фазадағы клиникалық зерттеу. Пациенттер адъювантты режимде Перьета препаратын немесе плацебоны трастузумабпен және химиотреапиямен біріктіріп қабылдау үшін рандомизацияланды. Зерттеушілер химиотерапияның антрациклиндермен/онсыз келесі кестелерінің бірін дербес тәртіппен таңдады: • FEC кестесі бойынша химиотерапияның немесе 5-фторурацил, доксорубицин және циклофосфамидтің (FAC) 3 немесе 4 циклы, кейіннен апта сайын қабылдаудың 12 циклымен, • AC немесе эпирубицин және циклофосфамид (EC) кестесі бойынша 4 цикл, кейіннен доцетакселді қабылдаудың 3 немесе 4 циклымен немесе паклитакселді апта сайын қабылдаудың 12 циклымен, • карбоплатинмен біріктірілген доцетакселді қабылдаудың 6 циклы. Пертузумаб пен трастузумаб таксандармен емдеудің алғашқы циклының алғашқы күнінен бастап әр 3 апта сайын, жалпы саны 52 апта бойы (18 циклға дейін) немесе ауру үдегенге, келісімді қатып алғанға немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанға дейін вена ішіне тағайындалды (4.2 тармағын қараңыз). 5-фторурацилдің, эпирубициннің, доксорубициннің, циклофосфамидтің, доцетакселдің, паклитакселдің және карбоплатиннің стандартты дозалары тағайындалды. Химиотерапия аяқталғаннан кейін пациенттер сәулемен емдеуді және/немесе клиникалық хаттамаға сәйкес гормональді емді қабылдады. Бастапқы ақырғы нүкте рандомизацияланған сәттен бастап сүт безінің ипсилатеральді жергілікті немесе аймақтық инвазивтік обырының қайталануы, кейіннен қайталануы, сүт безінің контрлатеральді инвазивтік обыры немесе кез келген себептен өлу жағдайы алғаш пайда болғанға дейінгі уақыт ретінде анықталатын инвазивтік ауру белгілерінсіз тірі қалу көрсеткіші болды. Тиімділіктің екінші ақырғы нүктелері сүт безімен байланыссыз екінші бастапқы обырды қоса, инвазивтік ауру белгілерінсіз тірі қалу көрсеткіші (IDFS), жалпы тірі қалу (OS), ауру белгілерінсіз тірі қалу көрсеткіші (DFS), қайталанусыз тірі қалу (RFI) және кейіннен қайталануы дамығанға дейінгі аралық (DRFI) болды. Демографиялық көрсеткіштер емдеудің екі тобында теңдестірілген. пациенттердің жас шамасы медианасы 51 жасты құрады, пациенттердің 99%-дан астамы әйелдер болды. Пациенттердің көпшілігінде үдеріс лимфа түйіндерін (63%) қамтыған және/немесе гормон-рецептор-оң статусы (64%) анықталған; 71% пациент еуропалық нәсілділер болды. Келесі қадағалау медианалары 45.4 айды құрады, содан кейін APHINITY зерттеуінің нәтижелері плацебо қабылдайтын топтағы пациенттермен салыстырғанда, Перьета препаратын қабылдау үшін рандомизацияланған пациенттерде қайталану немесе өлім қаупінің 19%-ға төмендеуін көрсеткен (қауіптердің арақатынасы [ҚА]=0.81; 95% СА 0.66, 1.00; р-мәні=0.0446). APHINITY зерттеуі барысында алынған тимділік нәтижелері 5 кестеде және 3 суретте топтастырылған. 5 кесте. Тиімділігіне шолу (ITT-популяция) Перьета + трастузумаб + химиотерапия N=2400 — Плацебо + трастузумаб + химиотерапия, N=2404 Бастапқы ақырғы нүкте Инвазивтік ауру белгілерінсіз тірі қалу көрсеткіші (IDFS) Оқиғалармен пациенттер саны (%) ҚА [СА 95%] р-мәні (стратификацияланған логранг критерийі1) 3 жылдық оқиғасыз тірі қалу көрсеткіші2 [СА 95%] 171 (7.1%) — 210 (8.7%) 0.81 [0.66, 1.00] 0.0446 94.1 [93.1, 95.0] — 93.2 [92.2, 94.3] Екінші ақырғы нүктелер1 Сүт безімен байланыссыз екінші бастапқы обырды қоса, IDFS Оқиғалармен пациенттер саны (%) ҚА [СА 95%] р-мәні (стратификацияланған логранг критерийі1) 3 жылдық оқиғасыз тірі қалу көрсеткіші2 [СА 95%] 189 (7.9%) — 230 (9.6%) 0.82 [0.68, 0.99] 0.0430 93.5 [92.5, 94.5] — 92.5 [91.4, 93.6] Ауру белгілерінсіз тірі қалу көрсеткіші (DFS) Оқиғалармен пациенттер саны (%) ҚА [СА 95%] р-мәні (стратификацияланған лог-ранг критерийі1) 3 жылдық оқиғасыз тірі қалу көрсеткіші2 [СА 95%] 192 (8.0%) — 236 (9.8%) 0.81 [0.67, 0.98] 0.0327 93.4 [92.4, 94.4] — 92.3 [91.2, 93.4] Жалпы тірі қалу (OS)3 Оқиғалармен пациенттер саны (%) ҚА [СА 95%] р-мәні (стратификацияланған логранг критерийі1) 3 жылдық оқиғасыз тірі қалу көрсеткіші2 [СА 95%] 80 (3.3%) — 89 (3.7%) 0.89 [0.66, 1.21] 0.4673 97.7 [97.0, 98.3] — 97.7 [97.1, 98.3] ҚА: қауіптердің арақатынасы; СА: сенімді аралық • Тадаулардың барлығы лимфа түйіндерінің зақымдану статусы, хаттама нұсқасы, гормон-рецепторлық статус және химиотерапияның адъювантты режимі бойынша стратификацияланған. • Каплан-Мейер бағалауы бойынша оқиғаларсыз 3 жылдық аралық • Бірінші аралық талдаудың деректері. 3 сурет. Инвазивтік ауру белгілерінсіз тірі қалудың Каплан-Мейер қисығы Емдеу режимі бойынша инвазивтік ауру белгілерінсіз тірі қалудың (IDFS) алғашқы оқиғасы басталғанға дейінгі Каплан-Мейердің уақыт (айлар) кестесі, ITT-популяция Хаттама: BIG 4-11/BO25126/TOC4939G СА=сенімді аралық; Pla=плацебо; Ptz=пертузумаб (Перьета); T=трастузумаб. Перьета препаратын қабылдаған топта 4 жылдан соң IDFS бағасы плацебо қабылдаған топтағы 90.6%-бен салыстырғанда 92.3% құрады. Бағалау сәтінде қадағалау уақытының медианасы 45.4 айды құрады. Қосалқы топтардағы талдаудың нәтижелері Перьета препаратының артықшылығын бастапқы талдау сәтінде пациенттердің қайталану қаупі жоғары қосалқы топтарында: лимфа түйіндерінің зақымдануымен немесе аурудың гормон-рецептор-теріс статусымен пациенттерде айқынырақ болды (6 кестені қараңыз). 6 кесте. Пациенттердің лимфа түйіндерінің зақымдану статусы және гормон-рецепторлық статус бойынша қосалқы топтарындағы тиімділік нәтижелері1 Популяция — IDFS оқиғаларының саны/жалпы саны (%) — Стратификацияланбаған ҚА (СА 95%) Перьета+трастузумаб+химиотерапия — Плацебо+трастузумаб +химиотерапия Лимфа түйіндерінің статусы Оң — 139/1503 (9.2%) — 181/1502 (12.1%) — 0.77 (0.62, 0.96) Теріс — 32/897 (3.6%) — 29/902 (3.2%) — 1.13 (0.68, 1.86) Гормон-рецепторлық статус Оң — 71/864 (8.2%) — 91/858 (10.6%) — 0.76 (0.56, 1.04) Теріс — 100/1536 (6.5%) — 119/1546 (7.7%) — 0.86 (0.66, 1.13) 1 Берілген қосалқы топтардың көптеген салыстырулар үшін түзетулерсіз талдауы, сондықтан нәтижелер сипаттамалық болып есептеледі. Лимфа түйіндерінің зақымдануымен қосалқы топтағы пациенттерде плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, Перьета препаратымен ем қабылдаған топта, инвазивтік ауру белгілерінсіз үш жылдық және төрт жылдық тірі қалу көрсеткіштері 89.9% және 86.7%-бен салыстырғанда, сәйкесінше, 92.0% және 90.2% құрады. Лимфа түйіндерінің зақымдануынсыз жоқ қосалқы топта, инвазивтік ауру белгілерінсіз үш жылдық және төрт жылдық тірі қалу көрсеткіштері 96.2% және 96.7%-бен салыстырғанда, сәйкесінше 97.5% және 98.4% құрады. Гормон-рецептор-теріс статуспен қосалқы топта инвазивтік ауру белгілерінсіз үш жылдық және төрт жылдық тірі қалу көрсеткіштері 91.0% және 88.7%-бен салыстырғанда, сәйкесінше 92.8% және 91.2% құрады. Гормон-рецептор-оң статуспен қосалқы топта инвазивтік ауру белгілерінсіз үш жылдық және төрт жылдық тірі қалу көрсеткіштері 93.0% және 91.6%-бен салыстырғанда, сәйкесінше 94.8% және 94.4% құрады. Пациенттерге жүргізілген сауалнамаға негізделген нәтижелер (ПСНН) Екінші ақырғы нүктелері жалпы денсаулық жағдайын пациенттердің хабарламалары бойынша бағалауды, негізгі және физикалық функцияларды, сондай-ақ, симптомдарының айқындығы көрсеткіштерін EORTC QLQ-C30 және EORTC QLQ-BR23 сауалнамаларын пайдаланып бағалауды қамтыды. Пациентердің хабарламаларын талдаған кезде 10 балл айырмашылық клиникалық тұрғыдан елеуі болып есептелді. Химиотерапия кезінде екі емдеу тобында да пациенттердің функционалдық жай-күйінің, жалпы денсаулық жағдайының және диарея статусының клиникалық тұрғыдан елеулі өзгерістері байқалған. Қазіргі сәтте функционалдық жай-күй көрсеткішінің бастапқы деңгейінен орташа төмендеуі Перьета препараты тобында -10.7 (95% СА-11.4, -10.0) және плацебо тобында -10.6 (95% СА -11.4, -9.9) құрады; жалпы денсаулық жағдайы көрсеткішінің төмендеуі Перьета препараты тобында -11.2 (95% СА -12.2, -10.2) және плацебо тобында -10.2 (95% СА -11.1, -9.2) құрады. Диарея айқындығының көрсеткіштері плацебо тобындағы +9.2%-бен (95% СА, 8.2, 10.2) салыстырғанда, Перьета препараты тобында +22.3 (95% СА 21.0, 23.6) дейін жақсарған. Нәтижесінде, функционалдық және жалпы денсаулық жағдайының көрсеткіштері екі топта да таргеттік ем кезінде бастапқы мәндеріне қайтып келді. Диарея айқындығының көрсеткіштері Перьета препараты тобында HER2-емінен кейін бастапқы мәндеріне қайтып келген. Зерттеу барысында химиотерапиямен біріктірілген трастузумабқа Перьета препарататын қосу жалпы негізгі функцияларға әсер етпеді. Иммуногенділік CLEOPATRA базалық зерттеуінде Перьета препараты еміне қарсы антиденелердің (ATA) бар-жоқтығын тестілеу бірнеше уақыт нүктелерінде жүргізілді. Перьета препаратын қабылдаған 3.3% (13/389) пациентте плацебо қабылдаған 6.7% (25/372) пациентте ATA анықталды. BERENICE зерттеуінде АТА бар-жоқтығына жүргізілген талдаудың оң нәтижелері Перьета препаратын қабылдаған 4.1% (16/392) пациентте алынды. Бұл пациенттердің бірде-біреуінде ATA-мен айқын байланысы бар анафилаксия/аса жоғары сезімталдық реакциялары туындамаған. Балалар Еуропаның Дәрілік заттар жөніндегі агенттігі Перьета препаратының балалар популяциясындағы барлық қосалқы топтарда сүт безі обырын емдеуде қолданылуын зерттеулердің нәтижелерін беруді талап етуден бас тартты (препараттың педиатрияда қолданылуы жөніндегі ақпарат алу үшін 4.2 тармағын қараңыз).

Дозалау режимі Пертузумабтың ұсынылатын бастапқы жүктемелік дозасы 840 мг құрайды, содан кейін әр 3 апта сайын 420 мг демеуші дозасы венаішілік инфузия түрінде енгізіледі. Енгізу әдісі және жолы Перьета® препараты венаішілік инфузия түрінде енгізіледі. Препаратты сорғалатып немесе болюстеп енгізуге болмайды. Бастапқы дозасы үшін инфузияның ұсынылатын ұзақтығы 60 минутты құрайды. Егер алғашқы инфузиясының жағымдылығы жақсы болса, келесі инфузияларын 30-60 минут ішінде енгізуге болады. Перьета® препаратының құрамында микробқа қарсы консерванттар жоқ. Соған байланысты, инфузия үшін дайындалған ерітіндінің стерильділігін сақтау үшін сақтық шараларын қолдану қажет. Препаратты енгізуге дайындауды медицина қызметкері жүргізуі тиіс. Перьета® препараты тек бір рет пайдалануға арналған. Құтыны сақтау, тасымалдау және онымен жұмыс істеу кезінде құтыны сілкуге болмайды. Инфузия үшін ерітінді дайындау жөніндегі нұсқаулар Құтыдан 14 мл концентратты алып, стерильді ине мен шприцті қолданып, және поливинилхлорид (ПВХ) немесе полиолефиннен жасалған, құрамында ПВХ жоқ, натрий хлоридінің инфузияға арналған 250 мл 0.9% ерітіндісі құйылған инфузиялық пакетте сұйылту керек. Содан соң ерітіндіні көбік түзілуін болдырмай араластыру үшін, инфузиялық пакетті абайлап төңкеру керек. Дайын ерітіндінің номиналды концентрациясы жүктемелік дозасы үшін 3.02 мг жуық пертузумабты (840 мг/278 мл) және демеуші дозасы үшін шамамен 1.59 мг пертузумабты (420 мг/264 мл) құрайды. Бастапқы дозасы үшін екі құтысы қажет, демеуші дозасы үшін бір құтысы қажет. Парентеральді енгізуге арналған ерітінділерді пайдаланар алдында көзбен қарап, ішінде бөлшектердің бар-жоқтығы мен түсінің өзгермегендігін тексеру керек. Бөлшектер немесе түсінің өзгергендігі анықталған жағдайда, ерітіндіні пайдалануға болмайды. Инфузия үшін дайындалған ерітіндіні дереу пайдалану керек. Перьета® препараты дайындалған, поливинилхлоридтен (ПВХ) немесе полиолефиннен дайындалған, құрамында полиэтиленді қоса, ПВХ жоқ инфузиялық пакеттермен үйлесімді. Қолдануға дайын дәрілік препараттың химиялық және физикалық тұрақтылығы 30 °C температурада 24 сағат бойы сақтағанда расталған. Микробиологиялық тұрғыдан, препаратты дереу пайдалану керек. Егер препарат дереу енгізілмесе, қолдануға дайын препаратты сақтау және енгізгенге дейінгі жағдайларды қамтамасыз ету, пайдаланушының міндеті болып табылады, жалпы алғанда, бақыланатын және валидацияланған асептика жағдайларында жүргізілген кезде ерітіндіні дайындау 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температуре 24 сағаттан аспауы тиіс. Емдеу ұзақтығы Сүт безінің бастапқы обыры Неоадъюванттық режимде трастузумабпен және химиотерапиямен біріктірілген пертузумабпен емдеуді 3-6 цикл бойына жалғастыру керек. Адъюванттық режимде трастузумабпен біріктірілген пертузумабпен емдеуді 1 жыл бойы (18 циклға немесе ауру үдегенге дейін, немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанға дейін) жалғастыру керек. Сүт безінің метастаздық обыры Трастузумабпен және доцетакселмен біріктірілген пертузумабпен емдеуді ауру үдегенге дейін немесе емдеуге келмейтін уыттылық дамығанға дейін жалғастыру керек. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын жіберіп алғанда қажетті шаралар Дозаларын кешіктіріп немесе жіберіп алған жағдайда, төменде 1 кестеде келтірілген нұсқауларды басшылыққа алу керек. 1 кесте. Дозаларын кешіктіріп немесе жіберіп алған кездегі нұсқаулар Қатарынан екі дозасы арасындағы уақыт — Перьета® — Трастузумаб Вена ішіне (в/і) енгізу — Тері астына (т/а) енгізу <6 апта — 420 мг дозадағы пертузумабты барынша тезірек енгізу керек. Дозасының келесі жоспарлы енгізілуін күтпеген дұрыс. Содан кейін бастапқыда бекітілген кестені басшылыққа алу керек. — Трастузумабтың в/і енгізуге арналған дәрілік түрінің бекітілген 6 мг/кг дозасын барынша тезірек енгізу керек. Дозасының келесі жоспарлы енгізілуін күтпеген дұрыс. Содан кейін бастапқыда бекітілген кестені басшылыққа алу керек. — Трастузумабтың т/а енгізуге арналған дәрілік түрінің бекітілген 600 мг дозасын барынша тезірек енгізу керек. Дозасының келесі жоспарлы енгізілуін күтпеген дұрыс. ≥6 апта — Пертузумабтың 840 мг жүктемелік дозасын 60 минуттық инфузия түрінде қайтадан енгізіп, артынан әр 3 апта сайын 420 мг демеуші дозасын енгізу керек. — Трастузумабтың в/і енгізуге арналған дәрілік түрінің жүктемелік дозасын 8 мг/кг есебінен 90 минуттық инфузия түрінде қайтадан енгізіп, артынан демеуші дозасын әр 3 апта сайын 6 мг/кг есебінен в/і енгізу керек. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіну үшін медицина қызметкерінен кеңес алуға бару жөнінде нұсқаулар Препаратты қолдану жөнінде сұрақтарыңыз болса, емдеуші дәрігерге жүгініңіз.

• препараттың әсер етуші затына немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

ЖР дамыған жағдайлардың жиілігін сипаттау үшін келесі санаттар пайдаланылады: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100, бірақ <1/10), жиі емес (≥1/1000, бірақ <1/100), сирек (≥1/10 000, бірақ <1/1000), өте сирек (<1/10 000). Өте жиі • назофарингит • фебрильді нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия • инфузиялық реакция • тәбеттің төмендеуі • ұйқысыздық • шеткері нейропатия, бас ауыруы, дәм сезудің субъективтік бұзылысы, шеткері сенсорлық нейропатия, бас айналуы, парестезиялар • көзден жас парлау • қан тебулер • жөтел, мұрыннан қан кету, ентігу • диарея, құсу, стоматит, жүрек айнуы, іш қатуы, диспепсия, іш ауыруы • алопеция, бөртпе, тырнақтардың өсуінің бұзылуы, қышыну, терінің құрғауы • миалгия, артралгия, аяқ-қолдардың ауыруы • шырышты қабықтардың қабынуы, шеткері ісінулер, гипертермия, қажу, астения Жиі • паронихий, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары • аса жоғары сезімталдық, препаратқа сезімталдық • сол жақ қарынша дисфункциясы • қалтырау, ауыру, ісінулер Жиі емес • анафилаксиялық реакция • жүректің іркілісті жеткіліксіздігі • өкпенің интерстициальді ауруы, плевра жалқығы Сирек • цитокиндердің лықсуы синдромы • ісік лизисі синдромы Жағымсыз дәрілік реакциялар дамығанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Артық дозаланған жағдайда, тиісінше симптоматикалық ем тағайындай отырып, пациенттердің жағдайын жағымсыз реакциялар белгілерінің немесе симптомдарының дамуына қатысты мұқият мониторингілеуді қамтамасыз ету қажет.

Қант диабетімен ауыратын науқастарға сақтықпен тағайындау керек. Сол жақ қарыншаның дисфункциясы (жүректің іркілісті жеткіліксіздігін қоса) Перьета® препаратын қоса, HER2 белсенділігін бөгейтін препараттарды қолдану аясында, сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ) төмендегені байқалды. Сол жақ қарыншаның симптоматикалық систолалық дисфункциясы [жүректің іркілісті жеткіліксіздігі] дамыған жағдайлар тек трастузумаб пен химиотерапияны қолданумен салыстырғанда, Перьета® препаратын трастузумабпен және химиотерапиямен біріктіріп қабылдаған пациенттерде жиірек кездескен. СҚЛФ төмендеу қаупі осының алдында антрациклиндермен ем қабылдаған немесе осының алдында кеуде қуысы аумағына сәулемен ем қабылдаған пациенттерде жоғары. Адъювантты режимде хабарланған, жүректің симптоматикалық жеткіліксіздігі жағдайларының көпшілігі антрациклиндер негізіндегі химиотерапияны қабылдаған пациенттерде білінген. Инфузиялық реакциялар Перьета® препаратын қолданумен байланысты өлімге соқтыратын инфузиялық реакциялар дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Перьета® препаратының инфузиясы кезінде және алғаш енгізгеннен кейінгі 60 минут ішінде, сондай-ақ, келесі инфузияларын енгізу кезінде және енгізгенннен кейін 30-60 минут бойы пациентті мұқият қадағалау ұсынылады. Аса жоғары сезімталдық/анафилаксия реакциялары Перьета® препаратымен емдеу аясында анафилаксия реакцияларын және өлімге соқтырған оқиғаларды қоса, аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары дамығаны байқалды. Фебрильді нейтропения Плацебо, трастузумаб және доцетакселді қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, әсіресе, емдеудің алғашқы 3 циклы бойына, Перьета® препаратын, трастузумаб және доцетакселді қабылдаған пациенттерде фебрильді нейтропенияның даму қаупі жоғарылайды. Перьета® препаратын қабылдаған пациенттердегі фебрильді нейтропения дамуының жоғарырақ жиілігі аталған пациенттерде шырышты қабықтардың қабынулары мен диарея жиілігінің жоғарырақ екендігімен байланысты болды. Диарея Перьета® препараты ауыр диареяны туғызуы мүмкін. Диарея көбінесе, таксандармен бірге емдегенде байқалады. ≤65 жас шамасындағы пациенттермен салыстырғанда, егде жастағы (≥65 жас) пациенттерде диареяның даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолданылуы Препараттың балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған, өйткені, препарат педиатриялық популяцияда «сүт безінің обыры» көрсетілімі бойынша тиісінше пайдаланылмаған. Егде жастағы пациенттер ≥65 жас шамасындағы пациенттер үшін дозасын түзету қажет емес. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде дозасын түзету қажет емес. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Дозалау жөнінде арнайы нұсқаулар жоқ. Контрацепция Бала туатын жастағы әйелдер пертузумабпен емделу кезінде және соңғы дозасын енгізгеннен кейін 6 ай бойы контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Жүктілік Пертузумабты жүкті әйелдер мен бала тууға қабілетті әйелдерде қолдану ұсынылмайды. Бала емізу Емдеуші дәрігер емшек емудің бала үшін пайдасы мен емдеудің анасы үшін артықшылықтарын ескере отырып, бала емізуді тоқтату немесе пертузумабпен емдеуді тоқтату туралы шешім қабылдауы қажет. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Пертузумаб көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне болар болмас әсер етеді. Перьета® препаратымен емделу барысында бас айналуы мүмкін. Инфузиялық реакциялар дамыған жағдайда, пациенттерге симптомдары толықтай басылғанға дейін, көлік құралдары мен механизмдерді басқарудан бас тарта тұруға кеңес беру керек.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Пертузумаб пен трастузумаб немесе пертузумаб пен доцетаксел арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу белгілері анықталмады. Популяциялық талдаудың нәтижелерінен де пертузумаб пен трастузумаб арасындағы немесе пертузумаб пен доцетаксел арасындағы өзара дәрілік әрекеттесу анықталған жоқ. Пертузумаб пен бірге енгізілген цитоуытты агенттер (доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, капецитабин, карбоплатин және эрлотиниб) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттестік байқалған жоқ. Пертузумабтың атап келтірілген препараттармен бірге қолданылғандағы фармакокинетикасы Перьета® препаратын монотерапия ретінде тағайындаған кездегі осындаймен ұқсас

Сақтау мерзімі 2 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамада, 2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!