5.1 Фармакодинамикалық қасиеттері
Фармакотерапиялық тобы: Иммуносупрессанттар. Басқа иммуносупрессанттар. Пирфенидон.
АТХ коды L04AX05
Әсер ету механизмі
Пирфенидонның әсер ету механизмі түбегейлі анықталмаған. Дегенмен, қолда бар деректер пирфенидон өкпе фиброзы кезінде фиброзға қарсы да, қабынуға қарсы да қасиеттерін танытады деп шамалауға мүмкіндік беріп отыр.
Өкпенің идиопатиялық фиброзы (ӨИФ) – ісік некрозы альфа факторы (ІНФ-альфа) мен интерлейкин-1-бета (ИЛ-1-бета) қоса қабынуға ізашар цитокиндердің синтезі мен босап шығуының нәтижесінде туындайтын,өкпенің созылмалы фиброздық-қабыну ауруы. Пирфенидон түрлі стимулдарға жауап ретінде қабыну факторларының жинақталуын төмендетеді.
Пирфенидон ақуыздармен цитокиндердің фиброзымен астасатын өнім фибробласттардың пролиферациясын баяулатады, цитокиндік өсу факторларына жауап ретінде трансформациялайтын өсу факторы-бета (ТӨФ-бета) мен тромбоциттік өсу факторын (ТцӨФ) қоса, жасушадан тыс матрикстің биосинтезі мен жинақталуын арттырады.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Пирфенидонның клиникалық тиімділігі ӨИФ бар пациенттерде көп орталықтық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, 3 фазадағы төрт зерттеуде зерттелді. 3 фазадағы үш зерттеу (PIPF-004, PIPF-006 және PIPF-016) көп ұлттық болды, және біреуі (SP3) Жапонияда жүргізілді.
PIPF-004 және PIPF-006 зерттеуінде тәулігіне 2403мг пирфенидонмен емдеу плацебомен салыстырылды. Зерттеулер, PIPF-004 зерттеуіндегі аралық дозалары (тәулігіне 1197 мг) тобын қоса, аздаған шектеулері болмаса, іс жүзінде дизайны жағынан ұқсас болды. Екі зерттеуде де ем кемінде 72 апта бойы күніне үш рет тағайындалды. Екі зерттеуде де бастапқы ақырғы нүкте 72-нші аптаға қарай болжамды қарқынды тіршілік сыйымдылығының (ӨҚТС) бастапқы желісінен пайыздық өзгерісі болды.
PIPF-004 зерттеуінде 72-нші аптаға қарай болжамды пайызының ӨҚТС базалық желісінен төмендеуі плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (N = 174; р = 0,001),пирфенидонды қабылдаған пациенттерде (N = 174) төмен болды. Пирфенидонмен емдеу де 24 (р = 0,014), 36 (р <0,001), 48 (р <0,001) и 60 (р <0,001) аптадан соңболжамды ӨҚТСбастапқы деңгейінен азаюы пайызын едәуір төмендетті. 72-нші аптада ӨҚТС бастапқы мәнінен пайызбен алғанда болжамды ≥10% төмендеуі (ӨИФ кезінде өлім қаупін көрсетететін шек) плацебо қабылдаған 35%-бен салыстырғанда, пирфенидонды қабылдаған 20% пациентте байқалды (2 кесте) .
2 кесте. PIPF-004 зерттеуінде болжамды ӨҚТС 72-нші аптаға дейін бастапқы желісінен пайыздық өзгеру санаттары бойынша бағалау
Пирфенидон тәулігіне 2403 мг (N = 174) — Плацебо (N = 174)
≥10%-дан аса төмендеуі немесе өлім немесе өкпені ауыстырып салу — 35 (20%) — 60 (34%)
10%-дан аз төмендеуі — 97 (56%) — 90 (52%)
Төмендеуінсіз (ӨҚТС өзгеруі> 0%) — 42 (24%) — 24 (14%)
Арнайы талдауда алдын ала белгіленген ANCOVA рангісі бойынша 6 минуттық жүріспен тестілеу (6 МWT) кезінде жүріп өткен қашықтықты өлшегенде, плацебомен салыстырғанда пирфенидонды қабылдаған пациенттер арасында ешқандай айырмашылық болмағанына қарамастан, пирфенидонды қабылдаған 37% пациент PIPF-004 зерттеуінде плацебо қабылдаған 47% пациентпен салыстырғанда, 6 МWT қашықтығының ≥50 м төмендегенін көрсетті.
PIPF-006 зерттеуінде пирфенидонмен ем (N = 171) плацебомен салыстырғанда болжамды ӨҚТС 72 аптаға қарай базалық желісінен төмендеуін азайтпады (N = 173; р = 0,501). Дегенмен, пирфенидонмен емдеу 24 (р <0,001), 36 (р = 0,011) және 48 (р = 0,005) аптадан кейінгі бастапқы деңгейімен салыстырғанда, пайызбен болжанған ӨҚТС төмендеуін азайтты. 72-нші аптада ӨҚТС ≥10%-дан аса төмендеуі пирфенидонды қабылдаған 23% пациентте және, плацебо қабылдаған 27% пациентте байқалды (3 кесте).
3 кесте. PIPF-006 зерттеуінде болжамды ӨҚТС 72-нші аптаға дейін бастапқы желісінен пайыздық өзгеру санаттары бойынша бағалау
Пирфенидон тәулігіне 2403мг (N = 171) — Плацебо (N = 173)
≥10%-дан аса төмендеуі немесе өлім немесе өкпені ауыстырып салу — 39 (23%) — 46 (27%)
10%-дан аз төмендеуі — 88 (52%) — 89 (51%)
Төмендеуінсіз (ӨҚТС өзгеруі> 0%) — 44 (26%) — 38 (22%)
PIPF-006 зерттеуінде плацебомен салыстырғанда, базалық желіден 72-нші аптаға қарай 6 МWT тестісі кезінде жүріп өткен қашықтықтың төмендегені байқалды (р <0,001, ранг ANCOVA). Бұдан өзге, рандомизацияланған талдауда, пирфенидонды қабылдаған 33% пациент 6 МWT тестісі бойынша PIPF-006 зерттеуінде плацебо қабылдаған 47% пациентпен салыстырғанда, ≥50 м төмендегенін көрсетті.
Тірі қалу көрсеткішіне жүргізілген PIPF-004 және PIPF-006 біріктірілген талдауында плацебо тобындағы 9,8%-бен салыстырғанда, тәулігіне 2403 мг пирфенидонды қабылдаған топтағы өлім қаупі 7,8% құрады(HR 0,77 [СА 95%, 0,47–1,28]).
PIPF-016: тәулігіне 2403 мг пирфенидонды плацебо тобымен салыстыру зерттеуі. Ем 52 апта бойы күніне үш рет тағайындалды. Бастапқы ақырғы нүктесі болжамды ӨҚТС 52-нші аптаға қарай бастапқы нүктесінен пайыздық өзгеруі болды. 555 пациенттің барлығында, болжамды орташа бастапқы пайызы ӨҚТС және және өкпенің көміртегі тотығының диффузиялық қабілетінің (%DLCO) өкпенің көміртегі тотығының диффузиялық қабілеті (%DLCO) тиісінше 68% (диапазон: 48–91%) және 42% (диапазон: 27–170%) құрады 2% пациентте ӨҚТС үшін болжамды пайызы 50%-ден төмен болды, ал 21% пациентте болжамды DL сО әуел бастан 35%-ға төмен болды.
PIPF-016 зерттеуінде болжамды ӨҚТС емдеудің 52 аптасына қарай бастапқы деңгейінен төмендеуі плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда (N = 277; р <0,000001, ANCOVA дәрежелік ковариантты талдауы), пирфенидонды қабылдаған пациенттерде едәуір аз болды (N = 278). Пирфенидон тобында болжамды ӨҚТС 13-інші (p <0,000001), 26ншы (p <0,000001) және 39ыншы аптаға қарай бастапқы желісінен азаюы (p = 0,000002) елеулі болды. 52-нші аптада ӨҚТС мәнінің ≥10% төмендеуі плацебо тобындағы 32% пациентпен салыстырғанда, пирфенидонды қабылдаған 17% пациентте байқалды (4 кесте).
4 кесте. PIPF-016 зерттеуінде 52-нші аптаға дейін болжамды ӨҚТС пайыздық өзгерістеру санаттарын бағалау
Пирфенидон тәулігіне 2403мг (N = 278) — Плацебо (N = 277)
≥10%-дан аса төмендеуі немесе өлім — 46 (17%) — 88 (32%)
10%-дан аз төмендеуі — 169 (61%) — 162 (58%)
Төмендеуінсіз (ӨҚТС өзгеруі> 0%) — 63 (23%) — 27 (10%)
PIPF-016 зерттеуінде плацебо тобымен салыстырғанда,6 МWT тестісі бойынша жүріп өткен қашықтықтың 52-нші аптаға қарай базалық желісінен азаюы едәуір төмендеген (р = 0,036, ранг ANCOVA); плацебо қабылдаған 36% пациентпен салыстырғанда, 6 МWT тестісі бойынша пирфенидонды қабылдаған 26% пациентте ғана ≥50 м азаюы орын алды.
PIPF-016, PIPF-004 және PIPF-006 зерттеулерінің бастапқы біріктірілген талдауында 12-нші аптада барлық себептерден өлу плацебомен (6,7%, 624 пациенттің 42-сі) салыстырғанда, тәулігіне 2403 мг пирфенидонды қабылдағане дәуір төмен болды (3,5%, 623 пациенттің 22-і),алғашқы 12 ай ішінде барлық себептерден өлу қаупінің төмендеуі 48%-ында байқалды (ЖЖЖ 0,52 [95% СА, 0,31–0,87], р = 0,0107, логарифмдік дәреже сынағы).
Жапониялық пациенттердегі зерттеуде (SP3) тәулігіне 1800 мг пирфенидон (PIPF-004/006 АҚШ популяциясында және еуропа популяцияларында стандартты дене салмағына шаққанда тәулігіне 2403 мг дозасымен салыстырылатын) плацебомен салыстырылды (сәйкесінше N = 110, N = 109). Пирфенидонмен емдеу плацебомен салыстырғанда, 52 аптада тіршілік сыйымдылығының (VC) орташа төмендеуін (бастапқы ақырғы нүкте) едәуір азайтты (-0,16 ± 0,02 л-ге қарсы сәйкесінше -0,09 ± 0,02 л, р = 0,042).
Балалар
Еуропаның дәрілік заттар жөніндегі агенттігі ӨИФ жағдайындағы педиатриялық популяцияның барлық қосалқы топтарында пирфенидонмен жүргізілген зерттеулердің нәтижелерін беру міндеттемесінен бас тартты (педиатрияда пайдаланылуы жөніндегі ақпаратты 4.2 бөлімінен қараңыз)