Помалидомид-Виста капсулы 4 мг

Бір капсуланың құрамында: Белсенді зат: Помалидомид, 2 мг, 3 мг және 4 мг Қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, мальтодекстрин, натрий стеарилі фумараты. Капсула қабығының құрамы: 2 мг доза үшін Желатин, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), темірдің қызыл тотығы (Е 172). 3 мг доза үшін Желатин, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), темірдің қызыл тотығы (Е 172), индиготин FD&C Blue 2 (E 132). 4 мг доза үшін Желатин, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), темірдің қызыл тотығы (Е 172), индиготин FD&C Blue 2 (E 132), эритрозин FD&C Red 3 (E 127). Сыртқы түрінің, дәмінің, иісінің сипаттамасы Ақ түсті «PLM2» жазуымен қызғылт-сары түсті корпусы және қызыл түсті қақпақшасы бар өлшемі «2» қатты желатин капсулалар (2 мг доза үшін). Ақ түсті «PLM3» жазуымен көгілдір ақық түсті корпусы және қызыл түсті қақпақшасы бар өлшемі «2» қатты желатин капсулалар (3 мг доза үшін). Ақ түсті «PLM4» жазуымен күңгірт-көк түсті корпусы және қызыл түсті қақпақшасы бар өлшемі «2» қатты желатин капсулалар (4 мг доза үшін).

Помалидомид бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде бұрын леналидомид қамтылған кемінде бір емдеу курсын алған көптеген миелома бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген. Помалидомид дексаметазонмен біріктірілімде бұрын леналидомидпен және бортезомибпен емдеудің кемінде екі курсынан өткен және соңғы ем аясында аурудың үдеуі білінген қайталамалы және рефрактерлік көптеген миелома бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген.

Әсер ету механизмі Помалидомид тікелей миеломаға қарсы-ісікке қарсы және иммуномодуляциялау әсерін көрсетеді және көптеген миелома жасушаларының көбеюіне көмектесетін стромальді жасушалар қоректенуін бәсеңдетеді. Атап айтқанда, помалидомид гематопоэздік жасушалардың ісікті жасушалар пролиферациясын бәсеңдетеді және апоптозын индукциялайды. Бұдан бөлек, помалидомид леналидомидке төзімді көптеген миелома жасушаларының пролиферациясын тежейді және ісік жасушаларының апоптозын индукциялау үшін әрі леналидомидке сезімтал, әрі леналидомидке төзімді жасушаларда дексаметазонмен синергияланады. Помалидомид Т жасушалары мен табиғи киллерлер (ТК) арқылы жасушалық иммунитетті күшейтеді және моноциттердің қабынуға қарсы цитокиндер (мысалы, TNF-a және IL-6) өндіруін тежейді. Помалидомид, сонымен қатар, ангиогенезді тежеп, эндотелий жасушаларының көшуін және адгезиясын бөгейді. Помалидомид өзінде дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) зақымдануын байланыстыратын ақуызды (DDB1), Куллин 4 (CUL4) және Куллин 1 реттегішін (Roc1) қамтитын E3-лигаза кешенінің бөлігі болып табылатын цереблон ақуызымен (CRBN) тікелей байланысады және кешенде CRBN аутоубиквитинациясын бәсеңдетуі мүмкін. Убиквитиннің E3 лигазалары әртүрлі субстрат ақуыздарының полиубиквитинациясына жауап береді және помалидомидпен емдеуде байқалатын плейотропты жасушалық әсерлерін ішінара түсіндіре алады. Помалидомид in vitro болғанда Aiolos және Ikaros субстратты ақуыздары убивитинацияға және одан әрі деградацияға ықпал етеді, бұл тікелей цитоуытты және иммуномодуляциялық әсерлерге әкеледі. In vivo помалидомидпен ем леналидомидке төзімді қайталамалы көптеген миелома бар пациенттерде Aiolos деңгейінің төмендеуіне әкелді. Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Помалидомид бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде Бортезомибпен және дексаметазонның төмен дозаларымен біріктірілімде помалидомидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі (Pom+Btz+LD-Dex) III фазаның көп орталықтық рандомизацияланған ашық зерттеуінде (CC-4047-MM-007) бортезомибпен және дексаметазонның төмен дозаларымен (Btz+LD-Dex) салыстырылды. Аталған зерттеуге бұрын көптеген миелома емдеуінен өткен пациенттер қатысты. Бұл пациенттер бұрын леналидомидпен емнің, кем дегенде, бір желісін қабылдады және оларда соңғы ем кезінде немесе одан кейін аурудың үдеуі байқалды. Барлығы зерттеуде 559: Pom+Btz+LD-Dex тобында 281 және Btz+LD-Dex тобында 278 пациент қамтылды және рандомизацияланды. Пациенттердің 54%-ы орта жасы - 68 жастағы ерлер болды (ең жасы – 27 жаста, ең кәрісі - 89 жаста). Пациенттердің шамамен 70%-ы леналидомидке рефрактерлі болды (Pom+Btz+LD-Dex бойынша 71,2%, Btz+LD-Dex бойынша 68,7%). Пациенттердің шамамен 40%-да алғашқы қайталануы болды, ал пациенттердің шамамен 73%-ы алдыңғы ем ретінде бортезомибті қабылдады. Pom+Btz+LD-Dex тобындағы пациенттерге әр 21-күндік циклдың 1-ден 14-ші күніне дейін 4 мг помалидомид пероральді тағайындалды. Бортезомиб (1,3 мг/м2/доза) зерттеудің екі тобындағы пациенттерге 1-ден 8 дейінгі 21-күндік циклдың 1, 4, 8 және 11 күндері; 9 және одан кейінгі цикл үшін 21-күндік циклдың 1 және 8 күндері тағайындалды. Зерттеудің екі тобындағы пациенттерге дексаметазонның төмен дозалары (20 мг/күн [< 75 жас] немесе 10 мг/күн [> 75 жас]) 1-ден 8 дейінгі циклдар үшін 21-күндік циклдың 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндер; ал 9-шы циклдан бастап әр келесі 21-күндік циклдың 1, 2, 8 және 9 күндері тағайындалды. Дозалар төмендетілді, уыттылығын жою үшін, қажет болса, емдеу барысында уақытша үзіліс жасалды немесе тоқтатылды (4.2 бөлімін қараңыз). Тиімділігінің алғашқы соңғы нүктесі ауру үдеуінсіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ) болды, оны емдеуден өткен пациенттерді пайдаланумен (ITT) Миелома жөніндегі халықаралық жұмыс тобының критерийлеріне (IMWG) сәйкес Жауапты бағалау жөніндегі тәуелсіз комитет (IRAC) бағалады. Pom+Btz+LD-Dex тобында 15,9 айға созылған қадағалау медианасынан кейінгі ҮТҚ уақытының медианасы 11,2 айға созылды (95% СА: 9,66, 13,73). Btz+LD-Dex тобында ҮТҚ уақытының медианасы 7,1 айға созылды (95% СА: 5,88, 8,48). Жалпы тиімділігі туралы жиынтық деректер 2017 ж. 26 қазандағы соңғы күнін пайдаланумен 8 кестеде берілген. ITT қауымындағы ҮТҚ үшін Каплан-Мейер қисығы 1 суретте берілген. 8 кесте. Жалпы тиімділігі туралы жиынтық деректер Pom+Btz+LD-Dex (N = 281) — Btz+LD-Dex (N = 278) ҮТҚ (айлар) Орташаa уақыт (95% CI) b — 11.20 (9.66, 13.73) — 7.10 (5.88, 8.48) HR c (95% CI), p-value d — 0.61 (0.49, 0.77), < 0.0001 ORR, n (%) — 82.2% — 50.0% sCR — 9 (3.2) — 2 (0.7) CR — 35 (12.5) — 9 (3.2) VGPR — 104 (37.0) — 40 (14.4) PR — 83 (29.5) — 88 (31.7) OR (95% CI) e, p-valuef — 5.02 (3.35, 7.52), < 0.001 DoR (айлар) Орташаa уақыт (95% CI) b — 13.7 (10.94, 18.10) — 10.94 (8.11, 14.78) HRc (95% CI) — 0.76 (0.56, 1.02) Btz - бортезомиб; CI - сенім аралығы; CR - толық жауап; DoR - жауап ұзақтығы; HR - қауіп коэффициенті; LD-Dex - дексаметазонның төмен дозалары; OR - мүмкіндіктер қатынасы; ORR - жалпы жауаптар жиілігі; PFS - үдеусіз тіршілік қабілеті; Pom -помалидомид; PR - жартылай жауап; sCR = қатаң толық жауап; VGPR - өте жақсы жартылай жауап. a Медиана Каплан-Мейер бағасына негізделді. б Диапазон тіршілік қабілетінің медианалық уақытына қатысты 95% СА ретінде есептелді. c Кокс пропорционалды қауіптерінің моделі негізінде. d Р мәні стратификацияланған лог-ранг тестісіне негізделді. e Мүмкіндіктер коэффициенті Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex үшін көрсетілді. f Р мәні жасы бойынша стратификацияланған CMH тестісіне (< = 75 қарсы > 75), алдыңғы миеломаны емдеу сызбаларының санына (>1 қарсы 1) және скринингтеу кезіндегі бета-2-микроглобулинге негізделген (≥ 3,5 мг/л-мен салыстырғанда < 3,5 мг/л — > 5,5 мг/л қарсы ≤ 5,5 мг/л). Емдеудің орташа ұзақтығы Pom+Btz+LD-Dex тобында 8,8 айға (12 емдеу циклы) және Btz+LD-Dex тобында 4,9 айға (7 емдеу циклы) созылды. Бұрын тек бір ем желісін алған пациенттерде PFS артықшылығы өте айқын болды. Бұрын миеломаға қарсы бір ем желісін алған пациенттерде ҮТҚ уақытының медианасы Pom + Btz + LD-Dex тобында 20,73 айға (95% СА: 15,11, 27,99) және Btz + LD-Dex трбында 11,63 айға (95% СА: 7,52, 15,74) созылды. Pom + Btz + LD-Dex емдеу кезінде 46% қауіптің төмендеуі байқалды (HR = 0,54, 95% СА: 0,36, 0,82). Жалпы тіршілік қабілетінің (ОS) аралық талдауына сай, 2018 ж. 15 қыркүйектегі бақылау нүктесін пайдаланумен (қадағалау кезеңінің медианасы - 26,2 ай), Каплан-Мейер бағасы бойынша тіршілік қабілетінің орташа уақыты Pom + Btz + LD-Dex үшін 40,5 айға және Btz + LD-Dex үшін 30,5 айға созылды; ҚҚ = 0,91, 95% СА: 0,70, 1,18, оқиғалардың жалпы жиілігі 43,3%. 1 сурет. IMWG критерийлері (стратификацияланған лог-ранг тест) негізіндегі IRAC талдауы негізінде үдеусіз тіршілік қабілеті (ITT қауымы). Ескертпе: CI - сенім аралығы; HR - қауіп коэффициенті Деректердің аяқталуы: 26 қазан 2017 ж. Жалпы тіршілік қабілетінің (ЖТ) түпкілікті талдауы 2022 ж. 13 мамырдағы бақылау нүктесін пайдаланумен (қадағалау кезеңінің медианасы 64,5 ай), Каплан-Мейер бағасы бойынша тіршілік қабілеті уақытының медианасы Pom + Btz +LD-Dex тобы үшін 35,6 айға және Btz + LD-Dex тобы үшін 31,6 айға созылды; ҚҚ = 0,94, 95% СА: -0,77, 1,15, оқиғалардың жалпы жиілігі 70,0%. Жалпы тіршілік қабілетінің талдауы соңғы қабылдаған емдеуді есепке ала отырып, түзетілмеді. Помалидомид дексаметазонмен біріктірілімде Дексаметазонмен біріктірілген помалидомид тиімділігі мен қауіпсіздігі III фазаның көп орталықтық рандомизацияланған ашық зерттеуінде (CC-4047-MM-003) бағаланды. Осы зерттеуде леналидомидті де, бортезомибті де қоса, кем дегенде, екі емдеу сызбасын бұрын алған қайталамалы және рефрактерлі көптеген миеломасы бар ересек пациенттерде помалидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қолдану (Pom+LD-Dex) дексаметазонның жоғары дозаларымен (HD-Dex) салыстырылды және емнің соңғы сатысында аурудың үдеуі көріністелді. Зерттеуге барлығы 455: Pom+LD-Dex тобында 302 және HD-Dex тобында 153 пациент қатысты. Пациенттердің көпшілігі тері түсі ашық типті (79%) ерлер (59%) болды; орта жасы 64 жаста болды (ең жасы – 35 жас, ең кәрісі – 87 жас). Pom+LD-Dex тобындағы пациенттерге әр 28-күндік циклдың 1-ден 21-ші күніне дейін пероральді 4 мг помалидомид тағайындалды. LD-Dex (40 мг) 28-күндік циклдың 1, 8, 15 және 22 күндері күніне бір рет енгізілді. HD-Dex тобында дексаметазон (40 мг) 28-күндік циклдың 1-нен 4 дейінгі, 9-дан 12 дейінгі және 17-ден 20 дейінгі күндері енгізілді. 75-тен асқан пациенттер дексаметазонмен емдеуді 20 мг дозада бастады. Емдеу пациенттерде аурудың үдеуі байқалмайтын сәтке дейін жалғасты. Миелома жөніндегі халықаралық жұмыс тобының деректері (IMWG критерийлері) бойынша тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі үдеусіз тіршілік қабілеті болды. Тәуелсіз сараптау комитетінің (IRAC) деректері бойынша емдеуден өтетін пациенттер (ITT) үшін ҮТҚ уақытының медианасы IMWG критерийлері негізінде Pom + LD-Dex тобында 15,7 аптаға созылды (95% СА: 13,0, 20,1); 26-апталық тіршілік қабілетінің бағалауы 35,99% құрады (±3,46%). HD-Dex тобында ҮТҚ уақытының медианасы 8,0 аптаға созылды (95% СА: 7,0, 9,0); 26-апталық тіршілік қабілетінің бағасы 12,15% құрады (±3,63%). ҮТҚ тиісті қосалқы топтардың бірнешеуінде бағаланды: жынысы, нәсілі, ECOG статусы, стратификация факторлары (науқастардың жасы, қауымы, алдыңғы миеломаға қарсы ем [2, > 2]), болжанатын маңыздылығының таңдалған параметрлері (бета-2-микроглобулиннің бастапқы деңгейі, альбуминнің бастапқы деңгейлері, бүйрек функциясының бастапқы бұзылуы және цитогенетикалық қауіп), сондай-ақ алдыңғы миеломаға қарсы емге әсері және рефрактерлігі. Бағаланатын қосалқы топқа байланыссыз, жалпы ҮТҚ екі емдеу тобында да ITT қауымында байқалғанына сәйкес болды. ITT қауымы үшін ҮТҚ 9 кестеде жиынтықталды. ITT қауымында PFS үшін Каплан-Мейер қисығы 2 суретте берілген. 9 кесте. IMWG критерийлері (стратификацияланған лог-ранг тест) негізіндегі IRAC шолу деректері бойынша үдеусіз тіршілік қабілетінің уақыты (ITT қауымы) Pom+LD-Dex (N = 302) — HD-Dex (N = 153) Үдеусіз тіршілік қабілеті (ҮТҚ), N — 302 (100.0) — 153 (100.0) Цензураланған, n (%) — 138 (45.7) — 50 (32.7) Аурудың үдеуі/өлім, n (%) — 164 (54.3) — 103 (67.3) Үдеусіз тіршілік қабілетінің уақыты (апталар) Медиана a — 15.7 — 8.0 Екі жақты 95% CIb — [13.0, 20.1] — [7.0, 9.0] Қауіп коэффициенті (Pom+LD-Dex:HD-Dex) Екі жақты 95% CIc — 0.45 [0.35,0.59] Логранг критерийі. Екі жақты Р мәні d — < 0.001 Ескертпе: CI - сенім аралығы; IRAC - Жауапты бағалау жөніндегі тәуелсіз комитет; NE - бағалауға жатпайды. a Медиана Каплан-Мейер бағасына негізделді. b Үдеусіз тіршілік қабілеті уақытының медианасына қатысты 95% сенім аралығы. c Жасы бойынша (> 75 қарсы < 75) стратификацияланған емдеу топтарымен байланысты қауіп функциялары салыстырылатын Кокс пропорционалды қауіптерінің моделі негізінде ауруларды топтастыру (леналидомидке де, бортезомибке де рефрактерлі немесе белсенді заттың екеуіне де рефрактерлі емес) және миеломаға қарсы емнің алдыңғы саны (> 2 қарсы = 2). d Р мәні жоғарыда берілген Кокс моделіндегі сияқты стратификация факторларымен бірге стратификацияланған лог-ранг тестісіне негізделді. Деректердің аяқталуы: 7 қыркүйек 2012 ж. 2 сурет. IMWG критерийлері (стратификацияланған лог-ранг тест) бойынша IRAC жауабын талдау негізіндегі үдеусіз тіршілік қабілеті (ITT қауымы) Ескертпе: CI - сенім аралығы; HR - қауіп коэффициенті Деректердің аяқталуы: 7 қыркүйек 2012 ж. Жалпы тіршілік қабілеті екінші зерттеудің шешуші соңғы нүктесі болды. Аяқталған күні (7 қыркүйек 2012 ж.) Pom + LD-Dex тобында 226 (74,8%) пациент және HD-Dex тобында 95 (62,1%) пациент тірі болды. Pom + LD-Dex үшін Каплан-Мейер бағалары бойынша тіршілік қабілетінің орташа уақытына қол жеткізілмеді, бірақ ол кемінде 48 аптаға созылады деп күтіледі, 95% СА төменгі шегі болып табылады. HD-Dex тобындағы тіршілік қабілетінің медианалық уақыты 34 аптаға созылады (95% СА: 23,4, 39,9). Оқиғалардың болмау көрсеткіші 1 жыл ішінде Pom + LD-Dex тобында 52,6% (± 5,72%) және HD-Dex тобында 28,4% (± 7,51%) құрады. Екі емдеу тобының арасындағы жалпы тіршілік қабілетінің айырмасы статистикалық мәнді болды (p < 0,001). ITT қауымы үшін жалпы тіршілік қабілеті 10 кестеде жиынтықталған. ITT қауымында ОS үшін Каплан-Мейер қисығы 3 суретте берілген. ҮТҚ, әрі ЖТ нәтижелері негізінде осы зерттеу үшін құрылған Деректерді мониторингтеу комитеті зерттеуді аяқтауға және пациенттерді HD-Dex тобынан Pom + LD-Dex тобына ауыстыруға ұсыныс жасады. 10 кесте. Жалпы тіршілік қабілеті: ITT қауымы Статистика — Pom+LD-Dex (N = 302) — HD-Dex (N = 153) N — 302 (100.0) — 153 (100.0) Цензураланған — n (%) — 226 (74.8) — 95 (62.1) Қайтыс болған — n (%) — 76 (25.2) — 58 (37.9) Тіршілік қабілетінің уақыты (апталар) — Медиана а — NE — 34.0 Екі жақты 95% CI b — [48.1, NE] — [23.4, 39.9] Қауіп коэффициенті (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [Екі жақты 95% CI c] — 0.53 [0.37, 0.74] Логранг критерийі. Екі жақты P мәні d. — < 0.001 Ескертпе: CI - сенім аралығы; NE - бағалауға жатпайды. a Медиана Каплан-Мейер бағасына негізделген. б Жалпы тіршілік қабілетінің медианасына қатысты 95% сенім аралығы. c Емдеу топтарымен байланысты қауіп функциялары салыстырылатын Кокс пропорционалды қауіптерінің моделі негізінде. d Р мәні стратификацияланбаған лог-ранг тестісіне негізделген. Деректердің аяқталуы: 7 қыркүйек 2012 ж. • кесте. Жалпы тіршілік қабілетінің қисығы Каплан-Мейер бағалауына негізделді (ITTқауымы) Ескертпе: CI - сенім аралығы; NE - бағалауға жатпайды; КМ - Жалпы тіршілік қабілетінің қисығы Каплан-Мейер бағасына негізделген. Қорытынды: POM+LD-DEX = 75/284 HD-DEX = 56/139 Деректердің аяқталуы: 7 қыркүйек 2012 ж. Балалар І фазаның бір топтық ашық зерттеуінде дозаны арттырғанда балалардағы помалидомидтің ең жоғары жағымды дозасы (ЕЖД) және/немесе ІІ фазада ұсынылатын дозасы (2ФҰД) қайталамалы 28-күндік циклдың 1-ден 21-ші күніне дейін пероральді қабылдағанда 2,6 мг/м2/тәулік құрады. Тиімділігі помалидомидті қабылдаған 4-тен 18 жасқа дейінгі 52 педиатриялық пациентте жүргізілген ІІ фазаның қатарлас топтарындағы көп орталықтық ашық зерттеуде көріністелді. Зерттеуге жоғары қатерлілік дәрежесіндегі қайталамалы немесе үдемелі глиома, медуллобластома, эпендимома немесе бастапқыда орталық жүйке жүйесінде (ОЖЖ) шоғырланатын көпірдің диффуздық ішкі глиомасы (КДІГ) бар балалар қатысты. ІІ фаза зерттеуінде жоғары қатерлілік дәрежесіндегі глиома тобынан екі пациентте (N = 19) хаттамада белгіленген жауапқа қол жеткізілді; оcы пациенттердің біреуінде жартылай жауапқа қол жеткізілді (PR), ал басқа пациентте ұзақ мерзімді тұрақты ауруға қол жеткізілді (SD), бұл объективті жауапқа (OR) және ұзақ мерзімді SD 10,5% деңгейіне алып келді (95% СА: 1,3, 33.1). Эпендимома тобындағы бір пациентте (N = 9) ұзақ мерзімді тұрақты ауруға (SD) қол жеткізілді, бұл объективті жауапқа (OR) және ұзақ мерзімді SD 11,1% деңгейіне алып келді (95% СА: 0,3, 48,2). Бағалауға жататын бір де бір пациентте көпірдің диффуздық ішкі глиомасы (КДІГ) тобында да (N = 9), медуллобластома тобында да (N = 9) расталған OR немесе ұзақ мерзімді SD байқалмады. Осы ІІ фаза зерттеуінде бағаланған 4 қатарлас топтың бір де бірі объективті жауаптың бастапқы соңғы нүктесіне немесе аурудың ұзақ мерзімді тұрақты жиілігіне қол жеткізбеді. Балаларда помалидомидтің жалпы қауіпсіздік бейіні ересектердегі белгілі қауіпсіздік бейіні сәйкес болды. Фармакокинетикалық (ФК) параметрлерінің І фаза және ІІ фаза зерттеулерінің кешенді фармакокинетикалық талдауы шеңберінде бағаланды, әрі олардың ересек пациенттерде байқалатын параметрлерден елеулі өзгешеліктерінің жоқ екені айқындалды (5.2 бөлімін қараңыз).

Емдеуді көптеген миеломаны емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің қадағалауымен бастау және бақылау қажет. Белгілі бір дозаны қолдану клиникалық және зертханалық нәтижелер негізінде жалғасады немесе өзгертіледі. Дозалау режимі Біріктірілген ем * Помалидомид бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде Помалидомидтің бастапқы ұсынылған дозасы 21 күн өткенде қайталанатын циклмен 1-ден 14-ші күнге дейін күніне бір рет пероральді 4 мг құрайды. Помалидомид-Виста бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде қолданылады (1 кестені қараңыз). Бортезомибтің бастапқы ұсынылған дозасы 1,3 мг/м2 құрайды, 1 кестеде көрсетілген күндері вена ішіне немесе тері астына күніне бір рет енгізеді. Дексаметазонның ұсынылатын дозасы 1 кестеде көрсетілген күндері күніне бір рет пероральді 20 мг құрайды. Бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде помалидомидпен емдеуді аурудың үдеуіне дейін немесе жақпайтын уыттылық пайда болуына дейін жүргізген жөн. 1 кесте Помалидомид-Виста препаратын бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде дозалаудың ұсынылған сызбасы 18 циклдар — Күн (21 күндік циклдан) 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 — 11 — 12 — 13 — 14 — 15 — 16 — 17 — 18 — 19 — 20 — 21 Помалидомид (4 мг) — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • Бортезомиб (1,3 мг/м2) — • — • — • — • Дексаметазон (20 мг)* — • — • — • — • — • — • — • — • Әріқарай 9 цикл — Күн (21 күндік циклдан) 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 — 11 — 12 — 13 — 14 — 15 — 16 — 17 — 18 — 19 — 20 — 21 Помалидомид (4 мг) — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • Бортезомиб (1,3 мг/м2) — • — • Дексаметазон (20 мг)* — • — • — • — • * > 75 жастағы пациенттер үшін («Пациенттердің ерекше топтарын» қараңыз). Помалидомид дозасын өзгерту немесе қолдануды тоқтату Помалидомидпен жаңа емдеу циклын бастау үшін нейтрофилдер саны > 1 х 109/л құрауы тиіс, ал тромбоциттер саны > 50 х 109/л құрауы тиіс. Помалидомидпен байланысты жағымсыз реакциялар туындағанда дозаны тоқтату немесе азайту жөніндегі нұсқаулар 2 кестеде келтірілген, ал доза деңгейлері 3 кестеде белгіленген. 2 кесте Помалидомид дозаларын өзгерту жөніндегі нұсқаулық Уыттылық — Дозаны өзгерту Нейтропения* НАС** < 0,5 х 109/л немесе фебрильді нейтропения (қызба ≥ 38,5 °С және НАС**< 1 х 109/л) — Цикл аяқталуына дейін помалидомидпен емдеуді үзу. Апта сайын ЖҚТ өткізу***. НАС** деңгейін ≥ 1 x 109/л дейін қалпына келтіру — Помалидомидпен емдеуді алдыңғысынан бір деңгейге төмен дозада жаңғырту. Әр келесі төмендеу үшін < 0,5 x 109/л — Помалидомидпен емдеуді үзу. НАС** деңгейін ≥ 1 x 109/л дейін қалпына келтіру — Помалидомидпен емдеуді алдыңғысынан бір деңгейге төмен дозада жаңғырту. Тромбоцитопения Тромбоциттер саны < 25 x 109/л — Цикл аяқталуына дейін помалидомидпен емдеуді үзу. Апта сайын ЖҚТ өткізу***. НАС** деңгейін ≥ 50 x 109/л дейін қалпына келтіру — Помалидомидпен емдеуді алдыңғысынан бір деңгейге төмен дозада жаңғырту. Әр келесі төмендеу үшін < 25 x 109/л — Помалидомидпен емдеуді үзу. Тромбоциттер санын ≥ 50 x 109/л қалпына келтіру — Помалидомидпен емдеуді алдыңғысынан бір деңгейге төмен дозада жаңғырту. Бөртпе 23 дәрежедегі бөртпе — Помалидомид дозасын төмендету немесе оны қолдануды тоқтату мәселесін қарау 4-ші дәрежедегі бөртпе немесе сулы бөртпелер (ангионевроздық ісінуді, анафилаксиялық реакцияны, эксфолиативтік немесе буллездік бөртпені қоса немесе егер Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз (УЭН) немесе эозинофилиямен және жүйелік симптомдармен дәрілік реакция (DRESS) күмән тудырса — Емдеуді үзу Басқасы Помалидомидпен байланысты ≥ 3 дәрежедегі басқа жағымсыз реакциялар — Цикл аяқталуына дейін помалидомидпен емдеуді үзу. Келесі циклда помалидомидпен емдеуді алдыңғысынан бір деңгейге төмен дозада жаңғырту (жағымсыз реакциялар жойылуы немесе емді жаңғырту алдында ≤ 2 деңгейге жақсартылуы тиіс). "Осы кестедегі дозаны өзгерту жөніндегі нұсқаулар бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілген помалидомид үшін және дексаметазонмен біріктірілген помалидомид үшін қолданылады. * Нейтропения жағдайында дәрігер өсу факторларын пайдалану мәселесін қарастыруы тиіс. ** НАС - нейтрофилдердің абсолютті саны. *** ЖҚТ - жалпы қан талдауы. 3 кесте Помалидомид дозасын төмендету Доза деңгейі — Помалидомидтің ішуге арналған дозасы Бастапқы доза — 4 мг Доза деңгейі - 1 — 3 мг Доза деңгейі - 2 — 2 мг Доза деңгейі - 3 — 1 мг Осы кестедегі дозаны өзгерту жөніндегі нұсқаулар бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілген помалидомид үшін және дексаметазонмен біріктірілген помалидомид үшін қолданылады. Егер жағымсыз реакциялар дозаны 1 мг дейін төмендетуден кейін пайда болса, препаратты қолдануды тоқтату қажет. Күшті CYP1A2 тежегіштері Егер ципрофлоксацин, эноксацин және флувоксамин сияқты күшті CYP1A2 тежегіштері помалидомидпен бірге қолданылса, помалидомид дозасын 50% төмендету қажет. Бортезомиб дозасын түзету немесе қолдануды тоқтату Емді уақытша тоқтатуға немесе бортезомиб дозасын азайтуға қатысты нұсқаулар алу үшін дәрігерлер бортезомиб дәрілік препаратының жалпы сипаттамасына жүгінуі тиіс. Дексаметазон дозасын түзету немесе қолдануды тоқтату Дексаметазонның төмен дозаларымен байланысты жағымсыз реакциялар туындағанда емді уақытша тоқтатуға немесе дозасын төмендетуге қатысты нұсқаулар төменде 4 және 5 кестелерде келтірілген. Алайда, емді уақытша тоқтату немесе дәрілік затты қабылдауды жаңғырту шешімі дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес дәрігердің ұйғарымы бойынша қабылданады. 4 кесте Дексаметазон дозасын өзгертуге қатысты нұсқаулық Уыттылық — Дозаны өзгерту 1-2 дәрежедегі диспепсия — H2-рецепторлар блокаторлары немесе аналогтарының дозасын демеу және оларды қолдану. Егер симптомдар сақталса, дозаны бір деңгейге төмендету. ≥ 3 дәрежедегі диспепсия — Симптомдар бақыланатын сипатта болғанша дәрілік затпен емдеуді уақытша үзу. Емге H2-рецепторлар блокаторларын немесе аналогтарын қосу және алдыңғы дозадан төмен бір деңгейде дозаны қалпына келтіру. > 3 дәрежедегі ісінулер — Қажет болса, емге диуретиктерді қосу және дәрілік зат дозасын алдыңғысынан бір деңгейге азайту. Бағдардан жаңылу және ≥ 2 дәрежедегі көңіл-күй өзгерістері — Симптомдары басылғанша дәрілік затпен емді үзу. Емдеуді алдыңғысынан бір деңгейге төмен дозада жаңғырту. ≥ 2 дәрежедегі бұлшықет әлсіздігі — Бұлшықет әлсіздігінің симптомдары ≤ 1-ші дәрежелі болғанша дәрілік затпен емді үзу. Емдеуді алдыңғысынан бір деңгейге төмен дозада жаңғырту. ≥ 3 дәрежедегі гипергликемия — Дәрілік зат дозасын бір деңгейге төмендету. Қажет болса, емге инсулин немесе пероральді гипогликемиялық дәрілерді қосу. Жедел панкреатит — Емдеу сызбасынан дексаметазонды алып тастау. Дексаметазонның ≥ 3 дәрежедегі басқа жағымсыз реакциялары — Жағымсыз реакциялар көріністері ≤ 2 дәрежелі болғанша дексаметазонмен емді тоқтату. Емдеуді алдыңғысынан бір деңгейге төмен дозада жаңғырту. Егер уытты әсерінен қалпына келтіру 14 күннен артық жалғасса, дексаметазон дозасы алдыңғы дозадан бір деңгейге төмен қалыпқа келтіріледі. 5 кесте Дексаметазон дозасын төмендету Доза деңгейі — ≤ 75 жас Доза (18 циклдар: 21-күндік циклдың 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 күні; цикл ≥ 9: 21-күндік циклдың 1, 2, 8, 9 күні) — > 75 жас Доза (1-8 циклдар: 21-күндік циклдың 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 күні; цикл ≥ 9: 21-күндік циклдың 1, 2, 8, 9 күні) Бастапқы доза — 20 мг — 10 мг Доза деңгейі - 1 — 12 мг — 6 мг Доза деңгейі - 2 — 8 мг — 4 мг Егер пациентке ≤ 75 жас шамасында 8 мг доза немесе > 75 жас шамасында 4 мг доза жағымды болмаса, дексаметазон қолдануды тоқтату керек. Емдеу сызбасы компоненттерінің кез келгенін тоқтатқан жағдайда қалған дәрілік заттарды одан әрі қолдануды дәрігер белгілейді. • Помалидомид дексаметазонмен біріктірілімде Помалидомид-Виста дәрілік затының ұсынылған бастапқы дозасы 4 мг құрайды, 28 күн өткенде қайталанатын циклмен 1-ден 21-ші күнге дейін күніне бір рет пероральді қолданылады. Дексаметазонның ұсынылатын дозасы әр 28-күндік емдеу циклының 1, 8, 15 және 22 күні күніне бір рет пероральді 40 мг құрайды. Дексаметазонмен біріктірілген помалидомидпен емдеуді аурудың үдеуіне дейін немесе жақпайтын уыттылығының пайда болуына дейін жүргізген жөн. Помалидомид дозасын түзету немесе қолдануды тоқтату Помалидомидпен байланысты жағымсыз реакциялар кезінде емді уақытша тоқтатуға немесе дозасын төмендетуге қатысты нұсқаулар 2 және 3 кестелерде келтірілген. Дексаметазон дозасын түзету немесе қолдануды тоқтату Дексаметазонмен байланысты жағымсыз реакцияларды төмендету үшін дозаны өзгерту жөнінде нұсқаулар 4 кестеде келтірілген. Дексаметазонмен байланысты жағымсыз реакцияларды азайту үшін дозаны төмендету жөніндегі нұсқаулар 6 кестеде келтірілген. Алайда, дозаны қабылдауды тоқтату/қалпына келтіру шешімі дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына сәйкес дәрігер қалауына қарай қабылданады. 6 кесте Дексаметазон дозасын төмендету Доза деңгейі — ≤ 75 жас Әр 28-күндік циклдың 1, 8, 15, 22 күні — >75 жас Әр 28-күндік циклдың 1, 8, 15, 22 күні Бастапқы доза — 40 мг — 20 мг Доза деңгейі - 1 — 20 мг — 12 мг Доза деңгейі - 2 — 10 мг — 8 мг Егер пациентке ≤ 75 жас шамасында 10 мг доза немесе > 75 жас шамасында 8 мг доза жағымды болмаса, дексаметазон қолдануды тоқтату керек. Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттер Помалидомид үшін дозаны түзету қажет емес. Помалидомид-Виста бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде > 75 жастағы пациенттер үшін дексаметазонның бастапқы дозасы: • 1-ден 8 дейінгі циклдар үшін: әр 21-күндік циклдың 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндері күніне бір рет 10 мг. • 9 және келесі циклдар үшін: әр 21-күндік циклдың 1, 2, 8 және 9 күндері күніне бір рет 10 мг құрайды. Помалидомид дексаметазонмен біріктірілгенде .>75 жастағы пациенттер үшін дексаметазонның бастапқы дозасы: • Әр 28-күндік циклдың 1, 8, 15 және 22 күндері күніне бір рет 20 мг құрайды. Бауыр жеткіліксіздігі Қан сарысуында жалпы билирубин > 1,5 x ҚЖШ (қалыптың жоғарғы шегі) болатын пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. Бауыр функциясының бұзылуы помалидомид фармакокинетикасына мардымсыз ықпалын тигізеді. Чайлд-Пью критерийлері бойынша белгіленген бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерге бастапқы помалидомид дозасын түзету керек емес. Алайда, бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерді жағымсыз реакциялар туындауына қатысты қосымша бақылау, қажет болса, помалидомид дозасын азайту немесе онымен емдеуді тоқтату керек. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттер үшін помалидомид дозасын түзету керек емес. Пациенттер гемодиализде болған күндері помалидомид дозасын гемодиализден кейін қабылдау керек. Балалар Дәрілік зат 18 жасқа дейінгі балаларға қолданылмайды. Помалидомидті көптеген миелома кезінде 0-лен 18 жасқа дейінгі балаларға қолдануға қатысты деректер жоқ. Тіркелген көрсетілімдерден басқа, помалидомид қайталамалы немесе үдемелі ми ісіктері бар 4-тен 18 жасқа дейінгі балаларда зерттелді, алайда, зерттеу нәтижелері осылай қолданудан болатын пайдасы қауіптерінен асып түседі деп қорытынды жасауға мүмкіндік береді. Қазіргі уақытта қолда бар деректер «ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар» бөлімінде сипатталған. Енгізу әдісі және жолы Ішке қабылдау үшін. Блистерден шығарып алу үшін капсуланың тек бір ұшынан басуға, сол арқылы капсуланың майысып немесе сынып қалу қаупін төмендетуге кеңес беріледі. Қабылдау уақытының көрсетілуімен қолдану жиілігі Помалидомидтің қатты капсулаларын күн сайын белгілі бір уақытта ішке қабылдау керек. Капсулаларды ашуға, сындыруға немесе шайнауға болмайды. Капсулаларды ас ішуге байланыссыз, дұрысы, сумен іше отырып, тұтас жұту керек. Емдеу ұзақтығы Емдеу курсын дәрігер белгілейді. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар Егер пациент помалидомид дозасын бір күн ішінде қабылдауды ұмытып кетсе, жоспарланғандай, келесі күнге тағайындалған дозаны қабылдау қажет. Пациенттерге алдыңғы күндері өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін дозаны түзету керек емес. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар Препаратты үнемі қосымша парақпен немесе емдеуші дәрігер нұсқауларымен толық сәйкестікте қабылдаңыз.

• Жүктілік; • Бала туу жасындағы әйелдер, егер жүктіліктен сақтану бағдарламасының барлық талаптары орындалмаса; • Қажетті контрацептивтік іс-шараларды орындауға қабілетсіз ер жынысты пациенттер; • Әсер етуші затқа немесе «Құрамы» бөлімінде көрсетілген дәрілік заттың қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық; • 18 жасқа дейінгі балалар.

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы • Помалидомид бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде Қан жүйесі және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар бәрінен жиірек анықталды: нейтропения (54,0%), тромбоцитопения (39,9%) және анемия (32,0%). Шеткері сенсорлы нейропатия (48,2%), шаршау (38,8%), диарея (38,1%), іш қату (38,1%) және шеткері ісіну (36,3%) туралы хабарламалар бәрінен жиірек келіп түсті. Ең көп таралған 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі жағымсыз реакциялар қан жүйесі және лимфа жүйесі тарапынан реакциялар болды: нейтропения (41,7%), тромбоцитопения (28,1%) және анемия (15,1%). Хабарланған таралымы ең көп күрделі жағымсыз реакция пневмония (12,2 %) болды. Басқа күрделі жағымсыз реакциялар қызба (4,3%), төменгі тыныс жолдарының инфекциясын (3,6%), өкпе эмболиясын (3,2%), тұмау (3,6%), жыпылықтағыш аритмия (3,2%) және бүйректің жедел зақымдануын (2,9%) қамтиды. • Помалидомид дексаметазонмен біріктірілімде Клиникалық зерттеулерде анемия (45,7%), нейтропения (45,3%) және тромбоцитопенияны (27%) қоса, қан жүйесі мен лимфа жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар бәрінен жиірек хабарланды. Жалпы бұзылыстар мен препаратты енгізген жердегі асқынулар да байқалды, атап айтқанда: шаршау (28,3%), қызба (21%) және шеткері ісіну (13%). Инфекциялар және инвазиялар кезінде пневмония (10,7%) пайда болды. Шеткері невропатия пациенттердің 12,3%-да, вена немесе тромбоз эмболиясының жағдайлары пациенттердің 3,3%-да хабарланды. Нейтропения (41,7%), анемия (27%) және тромбоцитопенияны (20,7%) қоса, қан жүйесі және лимфа жүйесі тарапынан 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі жағымсыз реакциялар бәрінен жиірек хабарланды. Инфекциялар және инвазиялар кезінде, пневмонияны қоса (9%); жалпы бұзылыстар және препаратты енгізген жердегі асқынулар байқалды, атап айтқанда: шаршау (4,7%), қызба (3%) және шеткері ісіну (1,3%). Хабарланған ең көп таралған күрделі жағымсыз реакция пневмония (9,3%) болды. Басқа күрделі жағымсыз реакциялар фебрильді нейтропения (4,0%), нейтропения (2,0%), тромбоцитопения (1,7%) және вена немесе тромбоэмболия реакциясын (1,7%) қамтыды. Жағымсыз реакциялар, әдетте, помалидомидпен емдеудің алғашқы 2 циклы ішінде туындайды. Кесте түріндегі жағымсыз реакциялар тізімі. Ағзалық кластар жүйесі (АКЖ), барлық жағымсыз реакциялар жиілігі және 3-ші және 4-ші дәрежедегі жағымсыз реакциялар үшін жиілікте 7 кестеде келтірілген помалидомидті бортезомибпен және дексаметазонмен біріктіріп, сондай-ақ помалидомидті дексаметазонмен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде байқалатын жағымсыз реакциялар. Жағымсыз реакциялар жиілігі ағымдағы ұсынымдарға сәйкес: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін) және жиі емес (≥ 1/1000-нан <1 /100 дейін), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) болып белгіленген. 7 кесте. Клиникалық зерттеулер және маркетингтен кейінгі қадағалау барысында тіркелген жағымсыз реакциялар. Помалидомид/бортезомиб/ дексаметазон — Помалидомид/дексаметазон Жүйе-ағза класы/ұтымды термин — Барлық жағымсыз реакциялар/жиілігі — 3-4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар/ жиілігі — Барлық жағымсыз реакциялар/ жиілігі — 3-4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар/ жиілігі Инфекциялар және инвазиялар — Өте жиі Пневмония, бронхит, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, жоғарғы тыныс жолдарының вирустық инфекциясы, тұмау, несеп шығару жолдарының инфекциялары Жиі Сепсис, сепсистік шок, жалған жарғақшалы колит, тыныс жолдарының инфекциялары, төменгі тыныс жолдарының инфекциялары, өкпе инфекциясы, капиллярлы бронхит — Өте жиі Пневмония. Жиі Бронхит, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, сепсис, сепсистік шок, жалған жарғақшалы колит, тыныс жолдарының инфекциялары, төменгі тыныс жолдарының инфекциялары, тұмау, капиллярлы бронхит, несеп шығару жолдарының инфекциялары Жиі емес өкпе инфекциясы, — Өте жиі Пневмония (бактериялық, вирустық және зеңді этиологиядағы, шартты-патогенді инфекцияларды қоса) Жиі Бронхит, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, нейтропениялық сепсис, бронхопневмония, тыныс жолдарының инфекциялары, назофарингит, белдемелі герпес Белгісіз* В гепатитінің қайта белсенділенуі — Жиі Пневмония. (бактериялық, вирустық және зеңді этиологиядағы, шартты-патогенді инфекциларды қоса) Жиі Жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, нейтропениялық сепсис, бронхопневмония, тыныс жолдарының инфекциялары Жиі емес Бронхит, белдемелі герпес Белгісіз* В гепатитінің қайта белсенділенуі Қатерсіз, қатерлі және нақты анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) — Жиі Негіздік-жасушалы карцинома — Жиі емес Негіздік-жасушалы карцинома — Жиі емес Терінің негіздік-жасушалы обыры, терінің жалпақ жасушалы обыры — Жиі емес Терінің негіздік-жасушалы обыры, терінің жалпақ жасушалы обыры Қан жүйесі және лимфа жүйесі тарапынан — Өте жиі Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Жиі Фебрильді нейтропения, лимфопения — Өте жиі Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Жиі Фебрильді нейтропения, лейкопения, лимфопения — Өте жиі Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Жиі Фебрильді нейтропения, панцитопения* — Өте жиі Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Жиі Фебрильді нейтропения лейкопения, панцитопения* Иммундық жүйе тарапынан — Белгісіз* Анафилаксиялық реакция, қатты ағзалар трансплантатының қабылданбай ажырауы — Белгісіз* Анафилаксиялық реакция — Жиі* Квинке ісінуі, есекжем — Жиі емес* Квинке ісінуі, есекжем Эндокриндік жүйе тарапынан — Жиі емес* Гипотиреоз Зат алмасу, ас қорыту және метаболизм бұзылулары — Өте жиі Гипокалиемия, гипергликемия Жиі Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия — Жиі Гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия — Өте жиі Тәбет төмендеуі Жиі Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия* Жиі емес Ісік лизисі синдромы* — Жиі Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия* Жиі емес Тәбет төмендеуі, Ісік лизисі синдромы* Психика тарапынан — Өте жиі Ұйқысыздық Жиі Депрессия — Жиі Депрессия, ұйқысыздық — Жиі Сананың шатасуы — Жиі Сананың шатасуы Жүйке жүйесі тарапынан — Өте жиі Шеткері сенсорлы нейропатия, бас айналу, тремор Жиі Синкопе, шеткері сенсорлы нейропатия, парестезия, дисгевзия — Жиі Синкопе, шеткері сенсорлы нейропатия, шеткері сенсормоторлы нейропатия Жиі емес бас айналу, тремор — Жиі Шеткері сенсорлы нейропатия, бас айналу, тремор, сана деңгейінің төмендеуі, бассүйекішілік қан құйылу* Жиі емес Ми қан айналымының бұзылуы* — Жиі Сана деңгейінің төмендеуі Жиі емес Шеткері сенсорлы нейропатия, бас айналу, тремор, бассүйекішілік қан құйылу*, ми қан айналымының бұзылуы* Көру мүшелері тарапынан — Жиі Катаракта — Жиі Катаракта Есту мүшелері және құлақ иірі тарапынан — Жиі Бас айналу — Жиі Бас айналу Жүрек тарапынан — Жиі Жыпылықтағыш аритмия — Жиі Жыпылықтағыш аритмия — Жиі Жыпылықтағыш аритмия, жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі — Жиі Жыпылықтағыш аритмия, жүрек жеткіліксіздігі, Жиі емес Миокард инфарктісі* Тамырлар тарапынан — Жиі Терең веналар тромбозы, гипотензия, гипертензия — Жиі Гипотензия, гипертензия Жиі емес Терең веналар тромбозы — Жиі Терең веналар тромбозы — Жиі емес Терең веналар тромбозы Тыныс алу мүшелері, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан — Өте жиі Ентігу, жөтел Жиі Өкпе эмболиясы — Жиі Өкпе эмболиясы, ентігу — Өте жиі Ентігу, жөтел Жиі Өкпе эмболиясы, мұрыннан қан кету*, өкпенің интерстициалды ауруы* — Жиі Ентігу, Жиі емес Өкпе эмболиясы, жөтел, мұрыннан қан кету*, өкпенің интерстициалды ауруы* Асқазан-ішек жолы тарапынан — Өте жиі Диарея, құсу, жүрек айну, іш қату, іштің ауыруы Жиі Іштің жоғарғы бөлімінің ауыруы, стоматит, ауыз кеберсуі, іштің кебуі — Жиі Диарея, құсу, жүрек айну, іштің ауыруы, іш қату Жиі емес Іштің жоғарғы бөлімінің ауыруы, стоматит, жүрек айну, іштің кебуі — Өте жиі Диарея, жүрек айну, іш қату Жиі Құсу, асқазан-ішектен қан кету — Жиі Диарея, құсу, іш қату Жиі емес Жүрек айну, асқазан-ішектен қан кету Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан — Жиі емес Гипербилирубинемия, гепатит* — Жиі емес Гипербилирубинемия Тері және тері асты шелі тарапынан — Өте жиі Бөртпе — Жиі Бөртпе — Жиі Бөртпе, қышыну Белгісіз Эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция*, уытты эпидермалық некролиз*, Стивенс-Джонсон синдромы* — Жиі Бөртпе Белгісіз Эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция*, уытты эпидермалық некролиз*, Стивенс-Джонсон синдромы* Тірек-қимыл аппараты мен дәнекер тін тарапынан — Өте жиі Бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы, бұлшықеттер құрысуы Жиі Сүйектердің ауыруы — Жиі Бұлшықет әлсіздігі, арқаның ауыруы Жиі емес Сүйектердің ауыруы — Өте жиі Сүйектердің ауыруы, бұлшықеттер құрысуы — Жиі Сүйектердің ауруы Жиі емес Бұлшықет тер құрысуы Бүйрек және несеп бөлу жүйесі тарапынан — Жиі Бүйректің жедел жеткіліксіздігі, бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі, несеп шығару іркілісі — Жиі Бүйректің жедел жеткіліксіздігі, бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі, несеп шығару іркілісі — Жиі Бүйрек жеткіліксіздігі, несеп шығару іркілісі — Жиі Бүйрек жеткіліксіздігі Жиі емес Несеп шығару іркілісі Ұрпақ өрбіту жүйесінің ағзалары және сүт бездері тарапынан — Жиі Жамбас аумағының ауыруы — Жиі Жамбас аумағының ауыруы Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі бұзылулар — Өте жиі Қажу, ысыну, шеткері ісінулер Жиі Шығу тегі кардиальді емес кеуденің ауыруы — Жиі Қажу, ысыну, шығу тегі кардиальді емес кеуденің ауыруы шеткері ісінулер, ісінулер — Өте жиі Қажу, ысыну, шеткері ісінулер — Жиі Қажу, ысыну, шеткері ісінулер Зертханалық және құралмен тексеру деректері — Жиі АЛТ деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының төмендеуі — Жиі Дене салмағының төмендеуі АЛТ деңгейінің жоғарылауы — Жиі АЛТ деңгейінің жоғарылауы, нейтрофилдер санының азаюы, лейкоциттер санының азаюы, тромбоциттер санының азаюы, қандағы несеп қышқылының жоғарылауы* — Жиі АЛТ деңгейінің жоғарылауы, нейтрофилдер санының азаюы, лейкоциттер санының азаюы, тромбоциттер санының азаюы Жиі емес Қандағы несеп қышқылының жоғарылауы* Жарақаттар, уланулар және емшаралық асқынулар — Жиі Құлап қалу — Жиі Құлап қалу * Маркетингтен кейінгі кезеңде туындаған жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар* Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы Жағымсыз реакциялар жиілігі помалидомидпен бортезомибпен және дексаметазонмен (Pom+Btz+Dex) немесе дексаметазонмен (Pom+Dex). біріктірілімде ем қабылдаған пациенттерде жүргізілген клиникалық зерттеулерден алынды. Тератогенділік Помалидомид құрылымдық жағынан талидомидпен байланысты. Талидомид – ауыр туа біткен ақауларды тудыратын адамға тератогенді әсері бар белгілі дәрілік зат. Помалидомидтің негізгі органогенез кезеңінде енгізу кезінде егеуқұйрықтар үшін де, үй қояндары үшін де тератогенді екені анықталды. Егер помалидомид жүктілік кезінде қолданылса, дәрілік заттың адамға тератогенді әсері күтіледі. Нейтропения және тромбоцитопения Клиникалық зерттеулерде (Pom+Btz+Dex) помалидомидпен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде нейтропения пациенттердің 54,0%-да байқалды (оның ішінде 3-ші немесе 4-ші дәрежесінде 47,1%). Нейтропения дамыған жағдайлар пациенттердің 0,7%-да помалидомидпен емді үзуге әкелді және күрделі болуы жиі емес. Пациенттердің 3,2% (Pom+Btz+Dex) және 6,7% (Pom+Dex) бөлігінде фебрильді нейтропения жағдайлары мәлімделді, оның ішінде пациенттердің 1,8% (Pom+Btz+Dex) және 4,0% (Pom+Dex) бөлігінде күрделі болып саналды. Клиникалық зерттеулер кезінде помалидомидпен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде тромбоцитопения пациенттердің 27,0% (Pom+Dex) және 39,9% (Pom+Btz+Dex) бөлігінде туындады. Тромбоцитопения 3-ші немесе 4-ші дәрежесінде пациенттердің 20,7% (Pom+Btz) және 28,1% (Pom+Btz+Dex) бөлігінде туындады, бұл пациенттердің 0,7%-да (Pom+Btz+Dex) помалидомидпен емді үзуге әкелді және пациенттердің 0,7% (Pom+Btz+Dex) және 1,7% (Pom+Dex) бөлігінде күрделі болып саналды. Нейтропения және тромбоцитопения бортезомибпен және дексаметазонмен немесе дексаметазонмен біріктірілімде помалидомидпен алғашқы екі емдеу циклының ішінде жиірек туындады. Инфекция Инфекция ең көп таралған гематологиялық емес уыттылық көрінісі болды. Клиникалық зерттеулер кезінде помалидомидпен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде инфекция жұқтыру пациенттердің 55,0% (Pom+Dex) және 83,1% (Pom+Btz+Dex) бөлігінде туындады (оның ішінде 24,0% (Pom+Dex) және 34,9% (Pom+Btz+Dex) бөлігі 3-ші немесе 4-ші дәрежеде). Жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары және пневмония инфекциялардың ең көп жиі көріністері болды. Өлімге ұшырататын инфекциялар (5-ші дәрежедегі) пациенттердің 2,7% (Pom+Dex) және 4,0% (Pom+Btz+Dex) бөлігінде болды. Инфекциялар пациенттердің 2,0% (Pom+Dex) және 3,6% (Pom+Btz+Dex) бөлігінде помалидомидпен емді тоқтатуға алып келді. Тромбоэмболиялық асқынулар Клиникалық зерттеулерде ацетилсалицил қышқылымен (және жоғары қауіп бар пациенттер үшін басқа антикоагулянттармен) профилактика барлық пациенттер үшін міндетті болды. Антикоагуляциялық ем ұсынылады (егер ол қарсы көрсетілімді болмаса). Клиникалық зерттеулер кезінде помалидомидпен біріктірілген ем қабылдаған пациенттерде венаның тромбоэмболиялық асқынулары пациенттердің 3,3% (Pom+Dex) және 12,2% (Pom+Btz+Dex) бөлігінде кездесті (оның ішінде 1,3% (Pom+Dex) және 5,8 % (Pom+Btz+Dex) бөлігі 3-ші немесе 4-ші дәрежеде). Венаның тромбоэмболиялық асқынуы пациенттердің 1,7% (Pom+Dex) және 4,7% (Pom+Btz+Dex) бөлігінде күрделі жағымсыз реакция ретінде тіркелді, өліммен аяқталу тіркелмеді. Венаның тромбоэмболиялық асқынуы пациенттердің 2,2%-да помалидомидпен емді тоқтатуға алып келді. Шеткері нейропатия • Помалидомид бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде Рандомизацияға дейін 14 күн ішінде ауырлығы ≥ 2 дәрежедегі ұзаққа созылатын шеткері нейропатия бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. Шеткері нейропатия пациенттердің 55,4%-да байқалды (оның ішінде 3-ші дәрежесі 10,8%; 4-ші дәрежесі 0,7%). Әсер ету ұзақтығы бойынша түзетілген көрсеткіштер әртүрлі емдеу топтары үшін салыстырмалы болды. Шеткері нейропатияға ұшыраған пациенттердің 30% шамасының анамнезінде зерттеудің басында нейропатия болды. Шеткері нейропатия пациенттердің шамамен 14,4%-да бортезомибті, 1,8%-да помалидомидті және Pom+Btz+Dex тобындағы пациенттердің 1,8%-да және Btz+Dex тобындағы пациенттердің 8,9%-да дексаметазонды тоқтатуға алып келді. • Помалидомид дексаметазонмен біріктірілімде Ұзаққа созылатын ≥ 2 дәрежедегі шеткері нейропатия бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. Шеткері нейропатия пациенттердің 12,3%-да байқалды (оның ішінде 1,0%-ы 3-ші немесе 4-ші дәрежеде). Шеткері нейропатияның күрделі реакциялары тіркелмеді, пациенттердің 0,3%-да шеткері нейропатия салдарынан емді үзуге тура келді. Қан кету Помалидомидті қолданудан кейін, әсіресе, қан кетудің туындау қаупін арттыратын қатарлас дәрілік заттарды қолдану сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде геморрагиялық бұзылыстар хабарланды. Геморрагиялық асқынуларға мұрыннан қан кету, бассүйекішілік қан құйылу және асқазан-ішектен қан кету жатады. Аллергиялық реакциялар және терінің ауыр реакциялары Помалидомидті қолданудан кейін ангионевроздық ісіну, анафилаксиялық реакциялар және Стивенс-Джонсон синдромын, уытты эпидермалық некролиз әрі эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакцияларын қоса, тері реакциялары хабарланды. Анамнезінде леналидомид немесе талидомид қолданумен байланысты қатты бөртуі болған пациенттер помалидомидпен ем қабылдамауы тиіс. Балалар Қайталамалы немесе үдемелі ми ісіктері бар балаларда (4-тен 18 жасқа дейінгі аралықта) тіркелген жағымсыз реакциялар помалидомидтің ересек пациенттердегі белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес болды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттар тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық дерекқорға тікелей хабарлау керек ДП «пайда-қауіп» арақатынасының үздіксіз мониторингін қамтамасыз ету мақсатында препаратты тіркеуден кейін күмән тудыратын дәрілік реакциялар туралы хабарлау маңызды. Медициналық қызметкерлерге ҚР жағымсыз реакциялар туралы ұлттық хабарландыру жүйесі арқылы дәрілік препараттың кез келген күмәнді жағымсыз реакциялары туралы мәлімдеуге кеңес беріледі. Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Помалидомид дені сау еріктілер үшін бір реттік доза түрінде 50 мг және көптеген миеломасы бар пациенттер үшін тәулігіне бір рет көп реттік доза түрінде 10 мг дейінгі бір реттік жоғары дозаларда артық дозалану себебінен болатын күрделі жағымсыз реакцияларды тудырмады. Зерттеулерде помалидомидтің гемодиализбен шығарылатыны анықталды.

Емдеуді көптеген миеломаны емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің қадағалауымен бастау және бақылау қажет. Арнайы сақтандырулар Тератогенділік Помалидомидті, ол тератогенді әсерін көрсететіндіктен, жүктілік кезінде қабылдауға болмайды. Помалидомид құрылымы жағынан талидомидпен байланысты. Талидомид – ауыр туа біткен ақаулар тудыратын адамға тератогенді әсері бар белгілі дәрілік зат. Помалидомидтің негізгі органогенез кезеңінде енгізу кезінде егеуқұйрықтар үшін де, үй қояндары үшін де тератогенді екені анықталды. Пациент әйелде ұрпақ өрбіту қуатының жоқ екеніне нақты дәлелдер бар жағдайларды қоспағанда, Жүктіліктен сақтану бағдарламасын орындау талаптары бала тууға қабілетті барлық пациент әйелдерге қатысты болуы тиіс. Ұрпақ өрбіту қабілеті жоқ әйелдерге арналған критерийлер: Пациент әйел немесе пациент еркектің сексуалдық жұптас-әйелі, егер төменде тізбеленген факторлардың, ең болмаса, біреуі болса, бала тууға қабілетті болып саналмайды: • ≥ 50 жас шамасы және ≥ 1 жылға созылған табиғи аменорея ұзақтығы (обыр емінен кейінгі немесе бала емізу кезіндегі аменорея бала туу жасын жоққа шығармайды). • Гинеколог растаған аналық бездер функциясының мерзімінен бұрын тоқтап қалуы. • Алдын ала екі жақты сальпингоовариэктомия немесе гистерэктомия. • XV генотипі, Тернер синдромы, жатыр агенезиясы. Кеңес беру Бала туу қуаты бар әйелдерге, егер келесі шарттардың бәрі орындалмаса, помалидомидті қолдану қарсы көрсетілімді: • Әйел тумаған сәби үшін күтілетін тератогенді қауіпті ұғынады. • Әйел емдеу басталуына дейін кемінде 4 апта бұрын, емнің бүкіл кезеңі бойына және ем аяқталған соң 4 апта бойы тұрақты тиімді контрацепция қажеттілігін ұғынады. • Егер тіпті бала туу жасындағы әйелде аменорея болса да, тиімді контрацепция жөніндегі кеңестердің бәрін қадағалау қажет. • Әйел тиімді контрацепция құралдарын қолдануға қабілетті болуы тиіс. • Әйел жүктіліктің болжамды зардаптарынан және жүктілік басталғанына күмәні болған жағдайда жылдам кеңесу қажеттілігінен хабардар болады және ұғынады. • Әйел помалидомид тағайындалған соң және жүктілікке теріс тест алудан кейін бірден емдеуді кідіріссіз бастау қажеттілігін түсінеді. • Әйел жатыр түтіктерін стерилизациялауды растайтын жағдайларды қоспағанда, кем дегенде, әр 4 апта сайын жүктілікке тест өткізу қажеттілігін ұғынады және онымен келіседі. • Әйел помалидомидпен емделу кезіндегі барлық болжамды қолайсыз зардаптарды және қажетті алдын ала сақтану шараларын түсінетінін растайды. Емдеуді тағайындайтын дәрігер бала тууға қабілетті әйелдердің келесі талаптарды қадағалауын қамтамасыз етуі тиіс: • Пациент әйел, өзінде Бағдарламаны түсінудің тиісті деңгейінің бар екенін растауды қоса, Жүктіліктен сақтану бағдарламасының талаптарын қадағалайды. • Пациент әйелден жоғарыда атап көрсетілген талаптарды қадағалауға келісім алу. Фармакокинетикалық деректер ер жынысты пациенттер помалидомидті қолданып жүргенде дәрілік заттың емдеу кезінде ұрық сұйықтығына түсетінін көрсетті. Алдын ала сақтану шарасы ретінде, бүйрек жеткіліксіздігі сияқты элиминация уақыты ұзаққа созылатын тұрғылықты халықтың ерекше топтарын есепке ала отырып, помалидомидті қабылдап жүрген ер жынысты пациенттердің бәрі келесі талаптарға сәйкес болуы тиіс: • Ер адам жүкті әйелмен немесе бала тууға қабілетті әйелмен сексуалдық қатынас кезінде күтілетін тератогенді әсер барын ұғынады. • Ер адам жүкті әйелмен немесе емдеу кезеңінің ішінде, емдегі үзіліс кезінде және емді үзуден және/немесе тоқтатудан кейін 7 күн бойы тиімді контрацепцияны пайдаланбайтын бала тууға қабілетті әйелмен сексуалдық белсенділік кезінде мүшеқапты пайдалану қажеттілігін ұғынады. Бұл егер олар жүкті әйелмен немесе бала туу қуаты бар әйелмен жыныстық қатынасқа түссе, мүшеқапты пайдалануы тиіс болатын вазэктомия жасалған ерлерге де қатысты, өйткені ұрық сұйықтығы құрамында сперматозоидтар болмаса, әлі де помалидомид болуы мүмкін. • Егер сексуалдық жұптас-әйел ол помалидомидті қабылдап жүрген уақытта немесе помалидомидті қабылдауды тоқтатудан кейін 7 күн өткен соң жүкті болып қалған жағдайда бұл жөнінде дереу өз емдеуші дәрігеріне мәлімдеу керек, сондай-ақ сексуалдық жұптас-әйелді бағалау және ұсынымдар беру үшін мамандандырылған дәрігерге немесе тератологияда жұмыс тәжірибесін жинақтаған маманға жіберуге кеңес беріледі. Контрацепция Бала туу қуаты бар әйелдер помалидомидпен емге дейін кемінде 4 апта бойы, ем кезінде және емнен кейін 4 апта бойына, тіпті емдеуді үзген жағдайда да контрацепцияның, кем дегенде, бір тиімді әдісін қолдануы тиіс. Бұл қатарға ұзақ уақыт бойы сексуалдық қатынастардан толық бас тартқан, ол ай сайын расталатын пациент әйелдер қосылмайды. Егер тиімді контрацепцияны пайдаланып жүрмесе, пациент әйелді контрацепцияның тиімді әдісін таңдау үшін тиісті білікті медициналық қызметкерге жіберу қажет. Контрацепцияның тиімді әдістерінің мысалдары: • Имплантат. • Левоноргестрелді бөліп шығаратын жатырішілік жүйе. • Медроксипрогестерон ацетатының депо-препараттары. • Жатыр түтіктерін стерилизациялау • Тек вазэктомия жасалған жұптаспен жыныстық қатынас; вазэктомия ұрық сұйықтығына жасалған екі талдаудың теріс нәтижесімен расталуы тиіс. • Прогестеронмен овуляцияны тежейтін таблеткалар (мысалы, дезогестрел). Помалидомид пен дексаметазон қабылдап жүрген көптеген миелома бар пациенттерде вена тромбоэмболиясының жоғары қаупіне орай, біріктірілген пероральді контрацептивтерді қолдану ұсынылмайды. Егер қазіргі уақытта пациент әйел біріктірілген ішуге арналған контрацепцияны қолданып жүрсе, ол жоғарыда аталған тиімді контрацепция әдістерінің біріне ауысуы қажет. Вена тромбоэмболиясының қаупі біріктірілген ішуге арналған контрацептивтер қабылдауды тоқтатудан кейін 4-6 апта бойы сақталады. Дексаметазонмен бір мезгілде қабылдау кезінде ұрықтануға қарсы стероидты препараттар тиімділігі төмендеуі мүмкін. Имплантаттар мен левоноргестрел бөліп шығаратын жатырішілік жүйелер енгізу кезінде инфекция жұқтыру қаупін және қынаптан өздігінен қан кету қаупін арттырады. Осыған байланысты, антибиотиктерді, әсіресе, нейтропения бар пациент әйелдерге профилактикалық тағайындау қажет. Мысты босатып шығаратын жатырішілік жүйелерді енгізу пациент әйелде нейтропения немесе тромбоцитопения айқындылығын күшейтуі мүмкін етеккір уақытында енгізу және көп қан жоғалту кезінде инфекция жұқтырудың ықтималды қаупі салдарынан қолдануға ұсынылмайды. Жүктілікті диагностикалау Жергілікті практикаға сәйкес, бала туу қуаты бар әйелдерге, төменде көрсетілгендей, медициналық қадағалаумен ең аз сезімталдығы 25 мХБ/мл болатын жүктілікке тестілер өткізу қажет. Осы талап абсолютті және тұрақты бас тартуға тәжірибеде дағдыланған бала тууға қабілетті әйелдерге де қатысты. Ең дұрысы, жүктілікті диагностикалау, рецепт беру және дәрілік затты босату бір күн ішінде жүргізілуі тиіс. Бала туу жасындағы әйелдерге помалидомидті беру осы дәрілік затты тағайындаудан кейін 7 күн ішінде жүргізілуі тиіс. Емдеу басталуына дейін Дәрігердің қадағалауымен жүктілікке тест помалидомид тағайындалған кездегі кеңесу уақытында немесе пациент әйел кемінде 4 апта бойы ұрықтануға қарсы тиімді дәрілер пайдалануынан кейін дәрігерге қаралудан 3 күн бұрын жүргізілуі тиіс. Тест нәтижесі пациент әйелдің помалидомидпен емді бастар алдында жүкті еместігін растауы тиіс. Емдеуді қадағалау және аяқтау Дәрігердің қадағалауымен жүктілікке тест, жатыр түтіктерін стерилизациялау расталған жағдайларды қоспағанда, емдеу аяқталғаннан кейінгі, кем дегенде, 4 аптаны қоса, кемінде әр 4 апта сайын қайталану керек. Жүктілікке тест дәрігерге қаралған күні немесе дәрігерге қаралудан 3 күн бұрын өткізілу керек. Қосымша қауіпсіздік шаралары Пациенттерге осы препаратты басқа тұлғаларға беруге болмайтыны, сондай-ақ пайдаланылмаған капсулаларды емдеу соңында өз дәрігеріне/фармацевтке қайтару қажеттілігі туралы нұсқау берілу керек. Помалидомидті қолданатын пациенттер емдеу кезінде (оның ішінде дозаны тоқтатқан уақытта) және помалидомидпен емді тоқтатудан кейін 7 күн бойы қан, ұрық сұйықтығының немесе сперматозоидтар донорлары болмауы тиіс. Медициналық қызметкерлер және науқастарға күтім жасайтын тұлғалар блистермен немесе капсуламен жұмыс істеу кезінде бір реттік қолғаптар киюі тиіс. Жүкті немесе өздерінің жүкті болып қалғанына күмәні бар әйелдер блистермен немесе капсуламен жұмыс істемеуі тиіс. Оқыту материалдары, препаратты тағайындауды және беруді шектеуПомалидомидпен ем қауіпсіздігін арттыру және тератогенді әсер ету қаупін төмендету мақсатында тіркеу кәлігінің ұстаушысы дәрігерлерді өздерінің пациенттері үшін қажетті оқыту материалдарымен қамтамасыз етеді, олар өзінде помалидомидтің болжамды тератогенді әсері туралы бүкіл қажетті ақпаратты, емді бастау алдындағы және ем кезіндегі контрацепция бойынша нұсқауларды және жүктілік тестілерін пайдалану жөніндегі нұсқаулықты қамтиды. Дәрігер пациенттерді помалидомидтің болжамды тератогенді қаупі және Жүктіліктен сақтану бағдарламасына сәйкес жүктіліктен қорғанудың қатаң шаралары туралы хабарландыруы және пациенттерді оқытып-үйрету кітапшасымен, пациент карточкасымен және/немесе пациенттердің ұлттық карточкалар жүйесіне сәйкес баламалы құралмен қамтамасыз етуі тиіс. Бақыланатын тарату жүйесінде препараттың тағайындалуын және/немесе берілуін бақылауға арналған пациенттердің карточкаларын және/немесе баламалы құралды пайдалану қамтылады. Ең дұрысы, жүктілікке тест өткізу, препаратты тағайындау және беруді бір күн ішінде жүзеге асыруға кеңес беріледі. Помалидомидті бала туу қуаты сақталған әйелдерге беру ем тағайындаудан және дәрігердің қадағалауымен орындалған жүктілікке тест теріс нәтижесін алудан кейін 7 күн ішінде жүзеге асуы тиіс. Бала туу қуаты сақталған әйелдерге препараттың берілуі бекітілген көрсетілімдер және дозалау режимі бойынша емдеуді 4 аптадан асырмай, пациенттердің қалған санаттарының бәріне 12 аптадан аспайтын уақыт ішінде жүзеге асуы тиіс. Гематологиялық асқынулар Пациенттерде анемия мен тромбоцитопенияға ұласып кететін қайталамалы/рефрактерлі көптеген миеломамен бірге 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі гематологиялық жағымсыз реакция – нейтропения бәрінен жиірек байқалады. Пациенттерде, әсіресе, нейтропения туындауына гематологиялық жағымсыз реакциялардың бар-жоғын бақылап отыру керек. Пациенттерге қысқа мерзімде қызба көріністерінің туындауы туралы мәлімдеу қажеттілігін де ескерту керек. Дәрігерлер пациенттерді, әсіресе, қан кетудің туындау қаупін арттыратыны белгілі қатарлас дәрілік заттарды қолдану кезінде, мұрыннан қан кетуді қоса, қан кетудің туындауы тұрғысынан қадағалауы тиіс. Емнің басында, емнің алғашқы 8 аптасы бойына апта сайын және әріқарай ай сайын толық қан талдауын жасау керек. Дозаны өзгерту қажет болуы мүмкін. Пациенттерге қан препараттарымен және/немесе өсу факторларымен демеуші ем қажет болуы мүмкін Тромбоэмболиялық асқынулар Помалидомидті бортезомибпен және дексаметазонмен біріктірілімде немесе дексаметазонмен біріктірілімде қабылдап жүрген пациенттерде венаның тромбоэмболиялық асқынулары (көбінесе терең веналар тромбозы, сондай-ақ өкпе артериясының эмболиясы) және артерияның тромбоэмболиялық асқынулары (миокард инфарктісі және ми қан айналымының бұзылуы) дамыды. Алдын ала тромбозды қоса, тромбоэмболияның белгілі қауіп факторлары бар пациенттер дәрігердің мұқият қадағалауында болуы тиіс. Жоюға болатын барлық қауіп факторларын (мысалы, шылым шегу, гипертензия және гиперлипидемия) барынша азайту үшін шаралар қабылдау керек. Пациенттер мен дәрігерлер тромбоэмболия белгілері мен симптомдарына мұқият болуы тиіс. Пациенттерге ентігу, кеуденің ауыруы, қол немесе аяқ ісінуі сияқты симптомдар туындаған жағдайда олардың медициналық жәрдемге жүгінуі тиіс екені жөнінде кеңес беру керек. Антикоагулянттық емді (егер қарсы көрсетілімдері болмаса) (мысалы, ацетилсалицил қышқылы, варфарин, гепарин немесе клопидогрел), әсіресе, тромб түзілуінің қосымша қауіп факторлары бар пациенттерде қолдану ұсынылады. Профилактикалық іс-шаралар жүргізу шешімі пациент үшін жекелеген қауіп факторларын мұқият бағалаудан кейін қабылдануы тиіс. Клиникалық зерттеулерде пациенттер профилактика үшін ацетилсалицил қышқылын немесе тромбозға қарсы баламалы ем қабылдады. Эритропоэздік дәрілерді қолдану, тромбоэмболияны қоса, тромбоздық асқынулар қаупін төндіреді. Сондықтан эритропоэздік дәрілерді, сондай-ақ тромбоэмболиялық асқынулардың туындау қаупін арттыруы мүмкін басқа дәрілерді сақтықпен қолдану керек. Қалқанша без бұзылыстары Гипотиреоз жағдайлары хабарланды. Емдеуді бастар алдында қалқанша без функциясына ықпал ететін қатарлас ауруларды бақылап отыру қажет. Қалқанша без функциясына помалидомидпен емдеудің басталуына дейін және ем кезінде мониторинг өткізу ұсынылады. Шеткері нейропатия Шеткері нейропатияның ≥ 2 дәрежесіндегі пациенттер помалидомидпен жүргізілген клиникалық зерттеулерден шығарылды. Осындай пациенттерге помалидомидпен ем тағайындау мәселесін шешу кезінде сақтық шарасын қадағалау керек. Жүректің айқын дисфункциясы Жүрек функциясының айқын бұзылулары бар пациенттер (Нью-Йорк кардиологтар қауымдастығының жіктеуі бойынша III немесе IV дәрежедегі іркілісті жүрек жеткіліксіздігі; зерттеу басталған соң 12 ай ішіндегі миокард инфарктісі жағдайы; тұрақсыз немесе нашар бақыланатын стенокардия) помалидомидпен емнің клиникалық зерттеулерінен шығарылды. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан, іркілісті жүрек жеткіліксіздігін, өкпе ісінуін және жүрекшелер фибрилляциясын қоса, ең алдымен, жүрек-қантамыр аурулары немесе жүрек ауруының қауіп факторлары бар пациенттерде жағымсыз реакциялар хабарланды. Жүрек жеткіліксіздігі белгілерін немесе симптомдарын мезгіл-мезгіл мониторингтеуді қоса, осындай пациенттерге помалидомид тағайындалғанда тиісті сақтық шарасын қадағалау керек. Ісіктер лизисі синдромы Ісік лизисі синдромының ең көп туындау қаупі бар пациенттер – бұл емдеу басталған сәтте ісік жүктемесі жоғары болатын пациенттер. Осындай пациенттерді мұқият қадағалау және қауіп туындағанда тиісті алдын ала сақтану шараларын қабылдау керек. Басқа бастапқы қатерлі жаңа түзілімдер Помалидомид қабылдаған пациенттерде терінің меланомалы емес обыры сияқты басқа бастапқы қатерлі жаңа түзілімдерінің туындауы мәлімделді. Дәрігерлер басқа бастапқы қатерлі жаңа түзілімдер бар-жоғына онкологиялық ауруларды анықтауға арналған стандартты тексеруді пайдаланып, помалидомидпен емдеуді бастар алдында және емдеу кезеңінде пациенттерді мұқият қадағалауы және қажет болса, тиісті емдеуді бастауы тиіс. Аллергиялық реакциялар және терінің ауыр реакциялары Помалидомидті қолдану кезінде ангионевроздық ісіну, анафилаксиялық реакциялар және Стивенс-Джонсон синдромын (СДС), уытты эпидермалық некролиз (УЭН) әрі эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен болатын дәрілік реакцияны (DRESS) қоса, ауыр дерматологиялық реакциялар тіркелді. Емдеуші дәрігер пациентті осы реакциялардың симптомдарынан хабардар етуі және олар дамыған жағдайда дереу медициналық жәрдемге жүгінуге кеңес беруі тиіс. Эксфолиативті немесе буллезді бөртпе дамығанда немесе СДС, УЭН және DRESS күмән тудырғанда помалидомидпен емдеуді тоқтату керек. Реакциялар басылған соң емді жаңғыртуға болмайды. Анамнезінде талидомид немесе леналидомидке күрделі аллергиялық реакциялары бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. Осындай пациенттерде аса жоғары сезімталдық реакцияларының туындау қаупі жоғары және олар помалидомидті қабылдамауы тиіс. Бөрту 2-3-ші дәрежеде пайда болғанда помалидомидпен емді үзу немесе емдеуді тоқтату керек. Ангионевроздық ісіну және анафилаксиялық реакция туындағанда помалидомидпен емді біржола тоқтату қажет. Бас айналу және бағдардан жаңылу Помалидомидті қолданудан кейін бас айналу және сананың шатасу жағдайлары тіркелді. Пациенттер бас айналу немесе сананың шатасуы өзекті мәселеге айналуы мүмкін жай-күйлерден аулақ болуы және дәрігер кеңесінсіз бас айналу немесе сананың шатасуын тудыруы мүмкін басқа дәрілік заттарды қолданбауы тиіс. Өкпенің интерстициалды ауруы (ӨИА) Помалидомид қолданудан кейін ӨИА жағдайлары және, пневмонитті қоса, онымен байланысты жағдайлар тіркелді. Өкпенің жедел симптомдары немесе өкпе симптоматикасының түсініксіз нашарлауы бар пациенттерге ӨИА жоққа шығарылу үшін мұқият тексеру өткізу керек. Помалидомидпен емді осы симптомдар зерттелген уақытта тоқтатып, ал егер ӨИА расталатын болса, тиісті емдеуді бастау қажет. Помалидомидпен емді пайда және қауіп арақатынасын мұқият бағалаудан кейін ғана қалпына келтіру керек. Бауыр тарапынан бұзылулар Помалидомидті қабылдаған пациенттерде аланинаминотрансфераза (АЛТ) және билирубин деңгейінің елеулі жоғарылауы байқалды. Сондай-ақ, гепатит туындаған жағдайлар мәлімделді, соның салдарынан помалидомидпен емді тоқтатуға тура келді. Помалидомидпен емнің алғашқы 6 айы ішінде, ал одан кейін клиникалық көрсетілімдер бойынша бауыр функциясын жүйелі бақылау ұсынылады. Инфекциялар Бұрын В гепатитінің вирусы (ВГВ) инфекциясын жұқтырған пациенттерде дексаметазонмен біріктірілген помалидомидпен емнен кейін В гепатитінің қайта туындауы сирек хабарланды. Осы жағдайлардың кейбіреуі жедел бауыр жеткіліксіздігін тудырды, бұл помалидомидпен емді тоқтатуға әкелді. В гепатиті вирусының бар-жоғын помалидомидпен ем басталуына дейін анықтау керек. АИТВ инфекциясына тест оң нәтижелі болған пациенттерге В гепатитін емдеу тәжірибесі бар дәрігермен кеңесу ұсынылады. Бұрын В гепатиті вирусының инфекциясын жұқтырған пациенттерде, анти-HBc оң, бірақ теріс HBsAg бар пациенттерді қоса, дексаметазонмен біріктірілімде помалидомидпен емдеу кезінде сақ болу керек. Бұл пациенттер емнің бүкіл кезеңінде ВГВ белсенді түрінің белгілері мен симптомдарының бар-жоғына бақылаудан өтуі тиіс. Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ)) Помалидомидті қолдану кезінде, өлімге ұшырау жағдайларын қоса, үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия жағдайлары хабарланды. Помалидомидпен емдеу басталған соң бірнеше айдан бірнеше жылға дейінгі ҮМЛ хабарланды. Жағдайлар, әдетте, бір мезгілде дексаметазон қабылдаған немесе емдеу алдында басқа иммуносупрессиялық химиялық емнен өткен пациенттерде тіркелді. Дәрігерлер пациенттерді жүйелі қадағалауы және жаңа немесе нашарлай беретін неврологиялық симптомдары, когнитивті әлде мінез-құлық белгілері немесе симптомдары бар пациенттерде дифференциациялық диагностика кезінде ҮМЛ ескерілуі тиіс. Сонымен қатар, пациенттерге өзінің емделіп жүргені жөнінде өз жұптасына немесе қамқоршыларына айтуға кеңес беру керек, өйткені олар пациент күмәнді болмайтын симптомдарды байқауы мүмкін. ҮМЛ бағалауы неврологиялық тексеруге, мидың магнитті-резонансты томографиясына және полимеразалық тізбекті реакция (ПТР) немесе JCV тестілеуімен ми биопсиясы көмегімен JC вирусы (JCV) ДНҚ-сына жасалған жұлын-ми сұйықтығы талдауына негізделуі тиіс. JCV бойынша ПТР теріс нәтижесінде ҮМЛ жоққа шығарылмайды. Егер баламалы диагнозды анықтау мүмкін болмаса, қосымша қадағалау және бағалау қажет болуы мүмкін. ҮМЛ күмән тудырғанда препаратты әріқарай қолдануды ҮМЛ жоққа шығарылатын сәтке дейін тоқтата тұру қажет. Егер ҮМЛ расталса, помалидомид қабылдау түпкілікті тоқтатылуы тиіс. Натрий мөлшері Осы дәрілік зат құрамында капсуласына 1 ммоль мөлшерінен аз натрий (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) бар, яғни бұл дәріні натрийден бос деп санауға болады. Қосымша заттарының құрамына (дозалары 3 мг және 4 мг капсула қабығы) индиготин FD&C Blue 2 (Е 132), эритрозин FD&C Red 3 (Е 127) кіреді, балаларға дәрілік затты қолдануға тыйым салынған. Бала туу жасындағы әйелдер/ерлер мен әйелдердегі контрацепция Бала туу жасындағы әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Егер әйел помалидомидпен ем кезінде жүкті болып қалса, емдеуді тоқтатып, ал пациент әйелді шарана үшін қауіптерін бағалау және кеңес алу үшін маманданған немесе тератологияда тәжірибесі бар дәрігерге жіберу қажет. Егер помалидомидті қолданып жүрген ер адамның сексуалдық жұптас-әйел жүкті болып қалса, шарана үшін қауіптерін бағалау және кеңестер алу үшін маманданған немесе тератологияда тәжірибесі бар дәрігерге жіберу ұсынылады. Помалидомид адамның ұрық сұйықтығына өтеді. Алдын ала сақтану шарасы ретінде помалидомидті қабылдап жүрген ер жынысты пациенттердің бәрі, егер сексуалдық жұптасы жүкті әйел немесе контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін пайдаланбайтын бала туу жасындағы әйел болған жағдайда емдеудің бүкіл кезеңі бойына, емдеуді үзу кезінде және емдеуді тоқтатудан кейін 7 күн бойы мүшеқаптарды пайдалануы тиіс. Жүктілік немесе бала емізу кезеңінде қолдану Жүктілік Помалидомидтің адам организміне тератогенді әсері күтіледі. Помалидомид, жүктіліктен сақтанудың барлық талаптары орындалған жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде, сондай-ақ бала туу жасындағы әйелдерге қолдануға қарсы көрсетілімді. Бала емізу Дәрілік заттың емшек сүтіне өтуін растайтын деректер жоқ. Помалидомид оны енгізуден кейін емізетін егеуқұйрықтар сүтінен табылды. Помалидомидтің жаңа туған нәрестелерге жағымсыз әсер ету мүмкіндігін есепке алып, емшекпен қоректенудің және ана үшін емдеудің маңыздылығын ескере отырып, бала емізуді немесе препаратты қабылдауды тоқтату қажет. Фертильділік Помалидомидтің жануарларда фертильділікке теріс ықпал ететіні және тератогенді әсерінің бар екені анықталды. Помалидомид плацента арқылы өтеді және буаз үй қояндарына енгізуден кейін ұрық қанынан табылды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Помалидомид көлік құралдарын басқару немесе басқа автоматтандырылған жүйелермен жұмыс істеу қабілетіне мардымсыз немесе орташа әсер етеді. Помалидомид қолданудан кейін қажу, сана деңгейінің басылуы, сананың шатасуы және бас айналу жағдайлары хабарланды. Егер помалидомидпен ем кезінде атап көрсетілген жағымсыз реакциялар туындаса, пациенттерге емделу кезінде көлік құралын басқаруға, автоматтандырылған жүйелермен жұмыс істеуге немесе қауіпті тапсырмаларды орындауға болмайтыны туралы нұсқау берілуі тиіс.

Нұсқаулықта көрсетілмеген.

Помалидомидтің басқа дәрілік заттарға әсері Помалидомид осы ферменттер субстраттарымен немесе тасымалдағыштармен бір мезгілде қолдану кезінде Р450 цитохромын тежеу немесе индукциялау немесе тасымалдағышты тежеу жолымен дәрілік заттар арасындағы клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге түрткі болмайды деп жорамалданады. Біріктірілген пероральді контрацептивтер фармакокинетикасына помалидомидтің ықтималды әсерін қоса, осындай дәрілік өзара әрекеттесулер арасындағы қуаты клиникалық тұрғыда бағаланбады. Басқа дәрілік заттардың помалидомидке әсері Помалидомид CYP1A2 және CYP3A4/5 арқылы ішінара метаболизденеді және P-гликопротеин үшін субстрат болып табылады. Помалидомидті CYP3A4/5 және P-gp күшті тежегіші – кетоконазолмен немесе CYP3A4/5 күшті индукторы – карбамазепинмен бірге қолдану помалидомид әсеріне клиникалық мәнді ықпалын тигізбеді. CYP1A2 күшті тежегіші – флувоксаминді кетоконазол қатысуымен помалидомидпен бірге қолдану, кетоконазолмен помалидомид біріктірілімімен салыстырғанда, 90% сенім аралығымен [91%-дан 124% дейінгі] помалидомидтің орташа әсерін 107% арттырды. CYP1A2 тежегішінің CYP1A2 изоферментінің тежегіші – флувоксамин мен помалидомидті біріктіріп қолдану кезіндегі метаболизмін өзгертуге ықпал етуінің басқа зерттеуінде помалидомидтің орташа экспозициясы, помалидомидті монотерапия ретінде қолданумен салыстырғанда, 125% ұлғайды [90% СА 98-157%]. Егер CYP1A2 күшті тежегіштері (мысалы, ципрофлоксацин, эноксацин және флувоксамин) помалидомидпен бір мезгілде қолданылса, помалидомид дозасын 50% азайту қажет. Дексаметазон Көптеген миелома бар пациенттерге 20-дан 40 мг дейінгі дексаметазонмен (бірнеше CYP ферменттерінің, оның ішінде CYP3A әлсіз немесе орташа индукторы болып саналатын) бірге 4 мг дейінгі помалидомид дозаларын бір мезгілде көп рет енгізу, тек помалидомидті енгізумен салыстырғанда, помалидомид фармакокинетикасына ықпал етпеді. Дексаметазонның варфаринге әсері белгісіз. Емдеу кезінде қандағы варфарин концентрациясын қадағалауға кеңес беріледі.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25 °С-ден аспайтын температурада. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!