РАНВЭК таблетки 15 мг

Босап шығуы ұзаққа созылатын, үлбірлі қабықпен қапталған таблетканың құрамында белсенді зат - упадацитиниб гемигидраты - 15,4 мг (15 мг сусыз упадацитинибке баламалы) қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, гипромеллоза, маннитол, шарап қышқылы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты; таблетканың қабығы:үлбірлі жабын Опадрай® II күлгін (Opadry® II, 85F100091): поливинил спирті, полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, титанның қостотығы (Е171), темірдің қара тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жағында «а15» өрнегі бар күлгін түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Ревматоидты артрит РАНВЭК препараты аурудың ағымын модификациялайтын бір немесе бірнеше базистік ревматизмге қарсы препараттарға (БРҚП) дұрыс жауап бермеген немесе бұл препараттарға төзбейтін ересек пациенттерде орташа және жоғары белсенді ревматоидты артритті емдеу үшін көрсетілген. РАНВЭК препараты монотерапия түрінде немесе метотрексатпен біріктірілімде пайдаланылуы мүмкін. Псориаздық артрит РАНВЭК препараты бір немесе бірнеше БРҚП-ға дұрыс жауап бермеген немесе бұл препараттарға төзбейтін ересек пациенттерде белсенді псориаздық артритті емдеу үшін көрсетілген. РАНВЭК препараты монотерапия түрінде немесе метотрексатпен біріктірілімде пайдаланылуы мүмкін. Аксиальдік спондилоартрит Рентгенологиялық емес аксиальдік спондилоартрит (ре-аксСпА) РАНВЭК препараты қабынудың объективті белгілері бар ересек пациенттерде (С-реактивті ақуыз деңгейінің жоғарылауы (CРА) және/немесе магнитті-резонанстық томография (МРТ) нәтижелері) қабынуға қарсы стероидты емес препараттарға (ҚҚСП) жауабы талапқа сай болмаған белсенді рентгенологиялық емес аксиальдік спондилоартритті емдеу үшін көрсетілген. Шорбуынданатын спондилит (АС, рентгенологиялық аксиальдік спондилоартрит) РАНВЭК препараты дәстүрлі емге жауабы талапқа сай болмаған ересек пациенттерде белсенді шорбуынданатын спондилитті емдеу үшін көрсетілген. Атопиялық дерматит РАНВЭК препараты жүйелі әсер ететін препараттармен ем жүргізу көрсетілген ересек пациенттер мен 12 жастағы және одан асқан жасөспірімдердегі орташа ауыр және ауыр атопиялық дерматитті емдеу үшін көрсетілген. Ойық жаралы колит РАНВЭК препараты жауабы жеткіліксіз болған, жауабы жоғалған немесе дәстүрлі емнің немесе биологиялық препараттың жағымсыздығы бар ересек пациенттерде белсенділігі орташа және жоғары ойық жаралы колитті емдеу үшін көрсетілген. Крон ауруы РАНВЭК препараты жауабы жеткіліксіз болған, жауабы жоғалған немесе дәстүрлі емнің немесе биологиялық препараттың жағымсыздығы бар ересек пациенттерде белсенділігі орташа және жоғары Крон ауруын емдеу үшін көрсетілген.

Әсер ету механизмі Упадацитиниб – Янус-киназаның (JAK)селективті қайтымды тежегіші. JAK цитокиндердің сигналдарының немесе өсу факторларының берілуіне қатысатын, сонымен қатар қабыну реакцияларын, қан өндірілуін және иммундық қадағалауды қоса, жасушалық процестердің кең спектріне қатысатын маңызды жасушаішілік ферменттер болып табылады. Янус-киназа ферменттерінің тобы төрт JAK-ақуыздарымен ұсынылған: JAK1, JAK2, JAK3 және TYK2, олар сигнал тасымалдаушы ақуыздар мен транскрипция активаторларын (STAT) фосфорлау және белсендіру арқылы жұппен жұмыс істейді. Фосфорлану процесі өз кезегінде ген экспрессиясы мен жасуша функциясын модуляциялайды. JAK1 цитокиндермен қабыну сигналдарын беруде маңызды рөл атқарады, ал JAK2 эритроциттердің жетілуі үшін маңызды, JAK3 иммундық бақылауға және лимфоциттердің функциясын реттеуге қатысады. Адам жасушаларының өсірінділеріндегі белсенділікті зерттеуде упадацитиниб негізінен JAK2 жұптары арқылы сигнал беретін цитокиндер рецепторларымен салыстырғанда функционалдық селективтілікпен JAK1 немесе JAK1/JAK3 сигналдарының берілуін тежейді. Атопиялық дерматиттің патогенезінде қабынуға қарсы цитокиндер (соның ішінде ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 және интерферон-γ) шешуші рөл атқарады, олар сигналды JAK1 сигналдық жолы арқылы береді. Упадацитиниб JAK1 тежейді, нәтижесінде терінің экзематозды зақымдануы және қышу сияқты атопиялық дерматит симптомдарының дамуына ықпал ететін көптеген қабыну медиаторларының сигналдарының берілуі төмендейді. Қабынуға қарсы цитокиндер (ең алдымен ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 және интерферон-γ) JAK1 сигнал беру жолы арқылы сигнал береді және ішектің қабыну ауруларының патогенезіне қатысады. Упадацитинибтің әсерінен JAK1 тежелуі қабыну процесін, сондай-ақ ішектің қабыну ауруларының белгілері мен симптомдарының дамуын шарттайтын JAK-тәуелді цитокиндердің сигналдары берілуін модуляциялайды. Фармакодинамикалық әсерлер ИЛ-6-индукцияланған STAT3 және ИЛ-7-индукцияланған STAT5 фосфорлануын тежеу Дені сау еріктілерде упадацитиниб (босап шығуы жылдам дәрілік түрде) қабылдау қандағы ИЛ-6-индукцияланған (JAK1/JAK2) STAT3 фосфорлануының және ИЛ-7-индукцияланған (JAK1/JAK3) STAT5 фосфорлануының дозасына және концентрациясына тәуелді тежелуіне алып келді. Ең жоғары тежелу препаратты қабылдағаннан кейін 1 сағаттан соң препаратты қолдану аяқталғаннан кейін бастапқы деңгейге жақын мәндерге дейін фосфорлану көрсеткіштерінің мәндерін қайтарумен байқалды. Лимфоциттер Ревматоидты артриті бар пациенттерде упадацитинибті қолдану кезінде бастапқы деңгеймен салыстырғанда 36 аптаға дейін лимфоциттердің орташа абсолютті саныың шамалы уақытша ұлғаюы байқалды. Емдеуді жалғастырған кезде лимфоциттер саны біртіндеп бастапқы деңгейге немесе бастапқыға жақын деңгейге оралды. Жоғары сезімтал С - реактивті ақуыз Упадацитинибпен емнің бірінші аптасы кезінде ревматоидты артриті бар пациенттерде бастапқы деңгеймен салыстырғанда жоғары сезімтал С-реактивті ақуыз концентрациясының едәуір төмендеуі болды. Бұл әсер емдеудің барлық кезеңінде сақталды. Вакцинаны зерттеу Адъювантпен Е рекомбинантты гликопротеинмен белдемелі герпеске қарсы вакцинаны енгізгеннен кейін упадацитинибтің гуморальді жауапқа әсері 15 мг дозада упадацитинибпен тұрақты емделген ревматоидты артритке шалдыққан 93 пациентте бағаланды. Пациенттердің 98 %-ы (n = 91) бір мезгілде метотрексатты қабылдады. Зерттеуге енгізілген сәтте пациенттердің 49%-ы пероральді кортикостероидтарды қабылдады. Бастапқы соңғы нүкте 16-шы аптада (2-ші дозамен вакцинациядан кейін 4 аптадан соң) вакцинаға дейінгі концентрация мен антигликопротеин Е титрлерінің ≥ 4 есе жоғарылауы ретінде анықталған қанағаттанарлық гуморальдық жауабы бар пациенттер санына қол жеткізу болды. 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттерді вакцинациялау 16-шы аптада пациенттердің 79/90 (88 % [95% СА: 81,0, 94,5]) қанағаттанарлық гуморальды жауабына әкелді. Белсенділігі жойылған пневмококкты полисахаридті конъюгацияланған вакцинаны (13 валентті, адсорбцияланған) енгізгеннен кейін упадацитинибтің гуморальдік жауапқа әсері 15 мг (n = 87) немесе 30 мг (n = 24) дозада упадацитинибпен тұрақты емдегенде ревматоидты артритпен ауыратын 111 пациентте бағаланды. Пациенттердің 97%-ы (n = 108) бір уақытта метотрексатты қабылдаған. Бастапқы соңғы нүкте 12 пневмококкты антигендердің кем дегенде 6-ы үшін бастапқы мәнмен салыстырғанда 4- аптада антиденелер концентрациясының ≥ екі есе жоғарылауы ретінде анықталған қанағаттанарлық гуморальдік жауабы бар пациенттер санына қол жеткізу болды (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F and 23F). Вакцинация сәйкесінше 15 мг және 30 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің 67,5 % (95% СА: 57,4, 77,5) және 56,5 %-ында (95% СА: 36,3, 76,8) қанағаттанарлық гуморалдік жауапқа әкелді. Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Ревматоидтық артрит ACR/EULAR 2010 жіктеу критерийлеріне сәйкес келетін орташа немесе ауыр дәрежедегі белсенді ревматоидты артриті бар пациенттердің қатысуымен 3-фазаның бес рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көп орталықты зерттеулерін жүргізу барысында тәулігіне бір рет 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаудың тиімділігі мен қауіпсіздігі бағаланды (4-кестені қараңыз). 18 жастағы және одан жоғары жастағы пациенттер зерттеуге қатысуға құқылы болды. Зерттеудің басында кем дегенде 6 ауырсындыратын және 6 ісінген буындардың болуы және hsCRP деңгейі жоғарылаған жүйелі қабыну фактісінің болуы қажет болды. Төрт ұзақ мерзімді зерттеу 5 жылға созылды және бір зерттеу (SELECT-COMPARE) 10 жылға дейінгі ұзақ мерзімді қамтыды. Осы зерттеулердің әрқайсысы үшін бастапқы талдауға зерттелетін препараттың кем дегенде 1 дозасын немесе плацебо алған барлық рандомизацияланған пациенттер кірді, ал категориялық соңғы нүктелер үшін жауап бермегендерді санау талдауы қолданылды. 3-фазаны зерттеуде тәулігіне бір рет 15 мг дозадағы упадацитинибтің тиімділігі тұтастай алғанда тәулігіне бір рет 30 мг дозадағы упадацитинибтің тиімділігіне ұқсас болды. 4-кесте. Клиникалық зерттеулердің түйіндемесі Зерттеу Атауы — Популяция (n) — Емі Топтар — Негізгі нәтиже Шаралар SELECT- EARLY — MTX-naivea (947) — Упадацитиниб 15 мг Упадацитиниб 30 мг Метотрексат Монотерапия — Бастапқы соңғы нүкте: 24-аптадағы клиникалық ремиссия (DAS28-CRP) Аурудың төмен белсенділігі (DAS28-CRP) ACR50 Радиографиялық прогрессия (mTSS) Функциялық статус (денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама — мүгедектік индексі) SF-36 PCS SELECT МОНОТЕРА-ПИЯ — MTX-IRb (648) — Упадацитиниб 15 мг Упадацитиниб 30 мг Метотрексат Монотерапия — Бастапқы соңғы нүкте: 14 -аптада аурудың төмен белсенділігі (DAS28-CRP) Клиникалық ремиссия (DAS 28-CRP) ACR20 Функциялық статус (денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама-мүгедектік индексі) SF-36 PCS Таңертеңгі қозғала алмау SELECT NEXT — csDMARD-IRc (661) — Упадацитиниб 15 мг Упадацитиниб 30 мг Плацебо Аурудың ағымын модификациялайтын стандартты синтетикалық ревматизмге қарсы дәрілік заттарды қабылдау аясында — Бастапқы соңғы нүкте: 12-аптада аурудың төмен белсенділігі (DAS28-CRP) Клиникалық ремиссия (DAS28-CRP) ACR20 Функциялық статус (денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама — мүгедектік индексі) SF-36 PCS Аурудың төмен белсенділігі (CDAI) Таңертеңгі қозғала алмау FACIT-F SELECT COMPARE — MTX-IRd (1629) — Упадацитиниб 15 мг Плацебо Адалимумаб 40мг Метотрексатты қабылдау аясында — Бастапқы соңғы нүкте: 12-аптадағы клиникалық ремиссия (DAS28-CRP) Аурудың төмен белсенділігі (DAS28-CRP) ACR20 Адалимумабпен салыстырғанда аурудың төмен белсенділігі (DAS28-CRP) Радиографиялық прогрессия Функциялық статус (денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама — мүгедектік индексі) SF-36 PCS Аурудың төмен белсенділігі (CDAI) Таңертеңгі қозғала алмау FACIT-F SELECT- BEYOND — bDMARD-IRe (499) — Упадацитиниб 15 мг Упадацитиниб 30 мг Плацебо Аурудың ағымын модификациялайтын стандартты синтетикалық ревматизмге қарсы дәрілік заттарды қабылдау аясында — Бастапқы соңғы нүкте: 12-аптада аурудың төмен белсенділігі (DAS28-CRP) ACR20 Функциялық статус (денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама-мүгедектік индексі) SF-36 PCS Қысқартулар: ACR20 (немесе 50) = Америкалық ревматология колледжі әзірлеген ревматизмге қарсы терапияға жауаптың ≥ 20% (немесе > 50%) жақсаруы, bDMARD = ауруды модификациялайтын ревматизмге қарсы биологиялық дәрі; CRP = С-реактивті ақуыз, DAS28 = 28 буындардың ауруының белсенділік индексі, mTSS = Шарптың модификацияланған жалпы есебі, csDMARD = ауруды модификациялайтын стандартты синтетикалық ревматизмге қарсы дәрілер, HAQ-DI = денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама — мүгедектік индексі, SF-36 PCS = пациенттің өмір сүру сапасын бағалауға арналған ықтимал клиникалық маңызды спецификалық емес сауалнама (36) (SF-36), CDAI = ауру белсенділігінің клиникалық индексі, FACIT-F = созылмалы ауру терапиясын функционалдық бағалау сауалнамасы, IR = емдеуге жауабы жеткіліксіз пациент, MTX = метотрексат, n = рандомизацияланған нөмір а Метотрексат қабылдамаған немесе аптасына бір рет метотрексаттың 3 дозасынан көп алмаған пациенттер b Метотрексатқа жеткіліксіз жауап тіркелген пациенттер c Ауруды модификациялайтын стандартты синтетикалық ревматизмге қарсы дәрілерге жеткіліксіз жауап тіркелген пациенттер; ауруды модификациялайтын бір ғана биологиялық ревматизмге қарсы дәрілік затпен емделген пациенттер, егер олар көрсетілген препараттарды шектеулі уақыт кезеңінде (<3 ай) қабылдаса немесе ауруды оның жақпаушылығы себебінен модификациялайтын биологиялық ревматизмге қарсы дәрілік затты қабылдауды тоқтатуға тиіс болса, зерттеуге қатысу үшін есепке алынды (пациенттердің жалпы санының 20%-на дейін). d Метотрексатқа жеткіліксіз жауап тіркелген пациенттер; ауруды модификациялайтын бір ғана биологиялық ревматизмге қарсы дәрілік затпен (адалимумабтан басқа) емделген пациенттер, егер олар көрсетілген препараттарды шектеулі уақыт кезеңінде (<3 ай) қабылдаса немесе оның жақпаушылығы себебінен ауруды модификациялайтын биологиялық ревматизмге қарсы дәрілік затты қабылдауды тоқтатуға тиіс болса, зерттеуге қатысу үшін есепке алынды (пациенттердің жалпы санының 20%-ына дейін) e Жеткіліксіз жауап немесе ауруды модификациялайтын кемінде бір биологиялық ревматизмге қарсы дәрілік затқа төзімсіздігі тіркелген пациенттер Клиникалық жауап Ремиссия және аурудың төмен белсенділігі Барлық зерттеулерді жүргізу барысында 15 мг упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір көп бөлігінде плацебо тобымен, метотрексат немесе адалимумаб қабылдау тобымен салыстырғанда аурудың төмен белсенділігі (DAS28-CRP <3,2) және клиникалық ремиссия (DAS28-CRP <2,6) байқалды (5-кесте). SELECT-COMPARE зерттеуінің 12-аптасында адалимумабпен салыстырғанда айтарлықтай жоғары жауап байқалды. Жалпы, аурудың төмен белсенділігі байқалды, ал клиникалық ремиссия жиілігі метотрексатты қабылдаған немесе қабылдамаған пациенттердің әртүрлі топтарында бірдей болды. 3 жылдан кейін 297/651 (45,6%) және 111/327 (33,9%) пациент SELECT COMPARE зерттеуінде сәйкесінше 15 мг дозада упадацитинибпен немесе адалимумабпен бастапқыда рандомизацияланған емдеуді жалғастырды және 216/317 (68,1%) және 149/315 (47,3%) пациент SELECT-EARLY зерттеуінде сәйкесінше, 15 мг дозада упадацитинибпен бастапқыда рандомизацияланған емдеуді жалғастырды немесе метотрексатпен монотерапияны жалғастырды. Бастапқыда тағайындалған емді қабылдап қалған пациенттер арасында аурудың төмен белсенділігі және клиникалық ремиссия 3 жыл бойы сақталды. ACR жауабы Барлық зерттеулерде плацебо тобымен, метотрексат немесе адалимумаб қабылдау тобымен салыстырғанда 12 аптадан кейін 15 мг упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір көп санында ACR20, ACR50 және ACR70 жауаптарына қол жеткізілді (4-кесте). Барлық өлшеулерді жүргізу кезінде тиімділік тез басталды, ACR20 үшін 1-аптада айтарлықтай күшті жауап байқалды. Тұрақты жауап жиілігі байқалды (метотрексатпен немесе онсыз), бұл арада бастапқы тағайындалған емді жалғастырған пациенттерде ACR20/50/70 жауаптары 3 жыл бойы сақталды. Упадацитиниб 15 мг препаратымен жалғыз немесе ауруды модификациялайтын стандартты синтетикалық ревматизмге қарсы дәрілермен бірге емдеу ACR жеке компоненттерінің айтарлықтай жақсаруына әкелді, соның ішінде ауырсындыратын және ісінген буындардың санын, пациент пен дәрігердің жалпы бағасын, денсаулықты бағалау сауалнамасы — мүгедектік индексі, ауырсынуды бағалау және жоғары сезімтал С-реактивті ақуыз деңгейін қоса. 5-кесте. Жауап және ремиссия Зерттеу — SELECT EARLY MTX-Naive — SELECT MONO MTX-IR — SELECT NEXT csDMARD-IR — SELECT COMPARE MTX-IR — SELECT BEYOND bDMARD-IR MTX — УПА 15 мг — MTX — УПА 15 мг — ПБО — УПА 15 мг — ПБО — УПА 15 мг — ADA 40 мг — ПБО — УПА 15 мг N — 314 — 317 — 216 — 217 — 221 — 221 — 651 — 651 — 327 — 169 — 164 Апта LDA DAS28-CRP ≤3,2 (пациенттердің%) 12a/14b — 28 — 53g — 19 — 45e — 17 — 48e — 14 — 45e,h — 29 — 14 — 43e 24c/26d — 32 — 60f — 18 — 55g,h — 39 48 — 39 — 59g — 50 h — 35 CR DAS28-CRP <2,6 (пациенттердің%) 12a/14b — 14 — 36g — 8 — 28e — 10 — 31e — 6 — 29e,h — 18 — 9 — 29g 24c/26d — 18 — 48e — 9 — 41g,h — 27 48 — 29 — 49g — 38i — 28 ACR20 (пациенттердің % ) 12a/14b — 54 — 76g — 41 — 68e — 36 — 64e — 36 — 71e,j — 63 — 28 — 65e 24c/26d — 59 — 79g — 36 — 67g,i — 57 48 — 57 — 74g — 65i — 54 ACR50 (пациенттердің %) 12a/14b — 28 — 52g — 15 — 42g — 15 — 38g — 15 — 45g,h — 29 — 12 — 34g 24c/26d — 33 — 60e — 21 — 54g,h — 42 48 — 43 — 63g — 49i — 40 ACR70 (пациенттердің %) 12a/14b — 14 — 32g — 3 — 23g — 6 — 21g — 5 — 25g,h — 13 — 7 — 12 24c/26d — 18 — 44g — 10 — 35g,h — 23 48 — 29 — 51g — 36h — 23 ауру белсенділігінің клиникалық индексі ≤10 (пациенттердің %) 12a/14b — 30 — 46g — 25 — 35l — 19 — 40e — 16 — 40e,h — 30 — 14 — 32g 24c/26d — 38 — 56g — 22 — 53g,h — 38 48 — 43 — 60g — 47h — 34 Қысқартулар: ACR20 (немесе 50 немесе 70) = Америкалық ревматология колледжі әзірлеген критерийлерге сәйкес ревматизмге қарсы емге жауап, ≥20% (немесе ≥50% немесе ≥70%); ADA = адалимумаб; bDMARD = аурудың ағымын модификациялайтын биологиялық ревматизмге қарсы препараттар; CDAI = аурудың белсенділігінің клиникалық индексі; CR = клиникалық ремиссия; СРБ = С-реактивті ақуыз, csDMARD = аурудың ағымын модификациялайтын синтетикалық ревматизмге қарсы препараттар; DAS28 = 28 буын аурулары белсенділігінің көрсеткіші; IR = емдеуге жауабы жеткіліксіз пациент, LDA = аурудың төмен белсенділігі; MTX = метотрексат; ПБО = плацебо; УПА = упадацитиниб a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE ep≤0,001 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты бақыланатын бірнеше рет салыстыру f p≤0.01 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты бақыланатын бірнеше рет салыстыру gp≤0,001 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты номиналды салыстыру h p≤0,001 упадацитиниб пен адалимумабты номиналды салыстыру i p≤0,01 упадацитиниб пен адалимумабты номиналды салыстыру j P≤0,05 упадацитиниб пен адалимумабты номиналды салыстыру k p≤0,01 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты номиналды салыстыру l p≤0,05 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты номиналды салыстыру Ескертпе: 48-аптадағы деректер емделуге жауап бермеу әдісін қолдана отырып, барлық рандомизацияланған пациенттердің талдауынан алынған.. Рентгенологиялық жауап 24/26 және 48 апталарда SELECT-COMPARE және SELECT-EARLY зерттеулерінде Шарптың модификацияланған жалпы есебін (mTSS) және оның компоненттерін, эрозия көрсеткіштерін және буын кеңістігінің тарылу көрсеткішін қолдана отырып, буындардың құрылымдық зақымдануының өршуінің тежелуін бағалады. 15 мг дозадағы упадацитиниб көмегімен емдеу кезінде SELECT-COMPARE зерттеу барысында плацебо тобымен салыстырғанда және SELECT-EARLY зерттеуінде метотрексатпен салыстырғанда монотерапия ретінде буындардың құрылымдық зақымдануының өршуінің едәуір үлкен тежелуі байқалды (6-кесте). Эрозия мен буын саңылауының тарылуын бағалау бойынша статистикалық маңызды нәтижелерге қол жеткізілді. Рентгендік үдеуі жоқ пациенттердің үлесі (модификацияланған Шарптың жалпы есебінің өзгеруі ≤ 0) екі зерттеуде де 15 мг дозада упадацитиниб қабылдау тобында айтарлықтай жоғары болды. Буындардың құрылымдық зақымдануының үдеуін тежеу екі зерттеуде де 96 апта бойы сақталды. Буындардың құрылымдық зақымдануының үдеуін тежеу 15 мг дозада упадацитинибпен емделген пациенттерде екі зерттеуде де 96-аптаға дейін сақталды (SELECT-COMPARE зерттеуіндегі 327 пациенттен және SELECT-EARLY зерттеуіндегі 238 пациенттен алынған қолжетімді нәтижелер негізінде). 6-кесте. Рентгенографиялық өзгерістер Зерттеу — SELECT EARLY MTX-Naive — SELECT COMPARE MTX-IR Емдеу тобы — MTX — УПА 15 мг — ПБО а — УПА 15 мг — ADA 40 мг Шарптың модификацияланған жалпы есебі, бастапқы деңгеймен салыстырғанда орташа өзгеріс 24-аптаb/26c — 0,7 — 0,1f — 0,9 — 0,2g — 0,1 48 апта — 1,0 — 0,03e — 1,7 — 0,3e — 0,4 Рентгенологиялық үдеуі жоқ пациенттердің үлесіd 24-аптаb/26c — 77,7 — 87,5f — 76,0 — 83,5f — 86,8 48 апта — 74,3 — 89,9e — 74,1 — 86,4e — 87,9 Қысқартулар: ADA = адалимумаб; IR = емге жауабы жеткіліксіз пациент; MTX = метотрексат; ПБО = плацебо; УПА = упадацитиниб a 48-аптада плацебо бойынша сызықтық экстраполяцияны пайдалану арқылы алынған барлық деректер b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Шарптың модификацияланған жалпы есебінің ≤0 өзгерісі ретінде анықталған үдеу жоқ. e p≤0,001 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты номиналды салыстыру f p≤0.01 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты бақыланатын бірнеше рет салыстыру g p≤0,001 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты бақыланатын бірнеше рет салыстыру Функциялық статустың жауабы және денсаулықпен байланысты нәтижелер 15 мг дозалы упадацитинибпен жеке немесе ауруды модификациялайтын стандартты синтетикалық ревматизмге қарсы дәрілермен бірге емдеу денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнаманың — HAQ-DI мүгедектік индексінің көмегімен өлшенген барлық салыстыру препараттарымен салыстырғанда физикалық жағдайдың айтарлықтай жақсаруына әкелді (7-кесте). HAQ-DІ және ауырсынуды бағалау бойынша жақсару SELECT-COMPARE және SELECT-EARLY қолжетімді нәтижелеріне негізделген 15 мг упадацитинибпен бастапқыда тағайындалған емді жалғастырған пациенттерде 3 жыл бойы сақталды. 7-кесте. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда HAQ-DIa,b орташа өзгеруі Зерттеу — SELECT EARLY MTX-Naïve — SELECT MONO MTX-IR — SELECT NEXT csDMARD-IR — SELECT COMPARE MTX-IR — SELECT BEYOND BIO-IR Емдеу тобы — MTX — УПА 15 мг — MTX — УПА 15 мг — PBO — УПА 15 мг — PBO — УПА 15 мг — ADA 40 мг — PBO — УПА 15 мг N — 313 — 317 — 216 — 216 — 220 — 216 — 648 — 644 — 324 — 165 — 163 Бастапқы мән, орташа — 1,6 — 1,6 — 1,5 — 1,5 — 1,4 — 1,5 — 1,6 — 1,6 — 1,6 — 1,6 — 1,7 Апта 12 с / 14 d — -0,5 — 0,8h — -0,3 — -0,7g — -0,3 — -0,6g — -0,3 — -0,6g,i — -0,5 — -0,2 — -0,4g Апта 24 е / 26 f — -0,6 — -0,9g — -0,3 — -0,7h,i — -0,6 Қысқартулар: ADA = адалимумаб; HAQ-DI = денсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама — мүгедектік индексі; IR = емделуге жауабы жеткіліксіз пациент; MTX = метотрексат; PBO = плацебо; UPA = упадацитиниб. аОрташа мәндер bДенсаулық жағдайын бағалауға арналған сауалнама — мүгедектік индексі: 0 = ең жақсы; 3 = нашар; 20 сұрақ; 8 санат: киіну және күтім, тұру, тамақтану, серуендеу, гигиена, қолжетімділік, бақылау және белсенділік c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY f SELECT-COMPARE g p≤0,001 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты бақыланатын бірнеше рет салыстыру h p≤0,001 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты номиналды салыстыру i p≤0,01 упадацитиниб пен плацебо немесе метотрексатты номиналды салыстыру SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT және SELECT-COMPARE зерттеулерінде 15 мг дозалы упадацитиниб емдеу плацебо тобымен немесе метотрексат қабылдау тобымен салыстырғанда таңертеңгі уақытта буынның қозғалмауының орташа ұзақтығы мен қарқындылығы көрсеткіштері тарапынан айтарлықтай жақсаруға әкелді. Барлық зерттеулерде 15 мг дозалы упадацитиниб қабылдаған пациенттерде плацебо тобымен, метотрексатты қабылдау тобымен салыстырғанда SF-36 сауалнамасы бойынша бастапқы деңгеймен салыстырғанда физикалық денсаулық индексінің айтарлықтай жақсаруы байқалды. 15 мг дозалы упадацитинибпен емдеу қажығыштықтың елеулі жақсаруына әкелді, ол плацебо тобымен салыстырғанда "Созылмалы ауруларды емдеу - шаршағыштық индексі" (FACIT-F) функциялық бағалау шкаласының көмегімен бағаланды. Псориаздық артрит Тәулігіне бір рет 15 мг дозадағы упадацитинибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі орташа немесе жоғары белсенді псориаздық артриті бар 18 және одан жоғары жастағы пациенттерде 3 фазаның рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты плацебо-бақыланатын екі зерттеуінде бағаланды. Барлық пациенттерде псориаздық артритті (CASPAR), кем дегенде 3 ауырсындыратын буынды және кем дегенде 3 ісінген буынды жіктеу критерийлері негізінде кем дегенде 6 ай бойы белсенді псориаздық артрит, сондай-ақ анамнезінде белсенді түйіндақты псориазы немесе түйіндақты псориазы болған. Екі зерттеу үшін де бастапқы соңғы нүкте 12-аптада ACR20 жауабына қол жеткізген пациенттердің үлесі болды. SELECT-PsA 1 емдеуге жеткіліксіз жауап берген немесе кем дегенде бір биологиялық емес ревматизмге қарсы дәріге төзбеушілік танытқан 1705 пациенттің қатысуымен 24 апталық зерттеу болды. Бастапқыда пациенттердің 1393 (82%) кем дегенде бір ілеспелі биологиялық емес ревматизмге қарсы дәріні алды; пациенттердің 1084 (64%) тек ілеспелі метотрексатты алды; пациенттердің 311 (18%) монотерапияны алды. Пациенттер тәулігіне бір рет 15 немесе 30 мг дозада упадацитиниб, адалимумаб немесе плацебо алды. 24-аптада плацебо тобына рандомизацияланған барлық пациенттер күніне бір рет жасырын әдіспен 15 мг немесе 30 мг дозада упадацитинибке ауыстырылды. SELECT-PsA 1 5 жылға дейін ұзақ мерзімді ұзартуды қамтыды. SELECT-PsA 2 емдеуге жеткіліксіз жауабы бар немесе кем дегенде бір биологиялық ревматизмге қарсы дәріге төзбеушілігі бар 642 пациенттің қатысуымен 24 апталық сынақ болды. Бастапқыда 296 (46%) пациент кемінде бір ілеспелі биологиялық емес ревматизмге қарсы дәріні алды; 222 (35%) пациент тек ілеспелі метотрексатты алды; және 345 (54%) пациент монотерапияны алды. Пациенттер тәулігіне бір рет 15 немесе 30 мг дозада упадацитиниб немесе плацебо алды. 24-аптада плацебо тобына рандомизацияланған барлық пациенттер күніне бір рет жасырын әдіспен 15 мг немесе 30 мг дозада упадацитинибке ауыстырылды. SELECT-PsA 2 3 жылға дейін ұзақ мерзімді ұзартуды қамтиды. Клиникалық жауап Екі зерттеуде де 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің статистикалық маңызды бөлігі 12-аптада плацебомен салыстырғанда ACR20 жауабына жетті (8-кесте). Тиімділікке қол жеткізгенге дейінгі уақыт барлық критерийлер бойынша жылдам болды, 2-аптада ACR20-ға нақты жауап берілді. 15 мг дозада упадацитинибпен емдеу ACR жекелеген компоненттерінің жақсаруына әкелді, оның ішінде ауырсындыратын және ісінген буындардың санын, пациент пен дәрігердің жалпы бағалауын, денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасы — мүгедектік индексі (HAQ-DI), ауырсынуды бағалау және плацебоға қарағанда жоғары сезімтал С-реактивті ақуызды (hsCRP) қоса. SELECT-PsA 1 зерттеуінде 15 мг дозадағы упадацитиниб 12-аптада ACR20 жауабына жеткен пациенттер үлесінде адалимумабпен салыстырғанда кем емес тиімділікті көрсетті; алайда адалимумабтан артықшылығын көрсету мүмкін болмады. Екі зерттеуде де тұрақты жауаптар жеке немесе бастапқы және негізгі қайталама соңғы нүктелер үшін метотрексатпен біріктірілімде байқалды. 15 мг дозадағы упадацитинибтің тиімділігі дене салмағы индексінің бастапқы деңгейін (BMI), hsCRP бастапқы деңгейін және аурудың ағымын модификациялайтын алдыңғы биологиялық емес ревматизмге қарсы препараттар санын (≤ 1 немесе > 1) қоса алғанда, бағаланатын қосалқы топтарға қарамастан көрсетілді. 8-кесте. SELECT-PsA 1 және SELECT-PsA 2 зерттеулеріндегі клиникалық жауап. Зерттеу — SELECT-PsA 1биологиялық емес DMARD-IR — SELECT-PsA 2 bDMARD-IR Зерттелетін топ — PBO — УПА 15 мг — ADA 40 мг — PBO — УПА 15 мг N — 423 — 429 — 429 — 212 — 211 ACR20, пациенттердің % (95% сенімділік аралығы) 12 апта — 36 (32, 41) — 71 (66, 75)f — 65 (61, 70) — 24 (18, 30) — 57 (50, 64) Плацебодан айырмашылығы (95% сенімділік аралығы) — 35 (28, 41)d,e — - — 33 (24, 42)d,e 24 апта — 45 (40, 50) — 73 (69, 78) — 67 (63, 72) — 20 (15, 26) — 59 (53, 66) 56 апта — 74 (70, 79) — 69 (64, 73) — 60 (53, 66) ACR50, пациенттердің % (95% сенімділік аралығы) 12 апта — 13 (10, 17) — 38 (33, 42) — 38 (33, 42) — 5 (2, 8) — 32 (26, 38) 24 апта — 19 (15, 23) — 52 (48, 57) — 44 (40, 49) — 9 (6, 13) — 38 (32, 45) 56 апта — 60 (55, 64) — 51 (47, 56) — 41 (34, 47) ACR70, пациенттердің % (95% сенімділік аралығы) 12 апта — 2 (1, 4) — 16 (12, 19) — 14 (11, 17) — 1 (0, 1) — 9 (5, 12) 24 апта — 5 (3, 7) — 29 (24, 33) — 23 (19, 27) — 1 (0, 2) — 19 (14, 25) 56 апта — 41 (36, 45) — 31 (27, 36) — 24 (18, 30) MDA, пациенттердің % (95% сенімділік аралығы) 12 апта — 6 (4, 9) — 25 (21, 29) — 25 (21, 29) — 4 (2, 7) — 17 (12, 22) 24 апта — 12 (9, 15) — 37 (32, 41)e — 33 (29, 38) — 3 (1, 5) — 25 (19, 31)e 56 апта — 45 (40, 50) — 40 (35, 44) — 29 (23, 36) Энтезиттің шешілуі (LEI =0), пациенттердің % (95% сенімділік аралығы)a 12 апта — 33 (27, 39) — 47 (42, 53) — 47 (41, 53) — 20 (14, 27) — 39 (31, 47) 24 апта — 32 (27, 39) — 54 (48, 60)e — 47 (42, 53) — 15 (9, 21) — 43 (34, 51) 56 апта — 59 (53, 65) — 54 (48, 60) — 43 (34, 51) Дактилиттің шешілуі (LDI = 0), пациенттердің % (95% сенімділік аралығы)b 12 апта — 42 (33, 51) — 74 (66, 81) — 72 (64, 80) — 36 (24, 48) — 64 (51, 76) 24 апта — 40 (31, 48) — 77 (69, 84) — 74 (66, 82) — 28 (17, 39) — 58 (45, 71) 56 апта — 75 (68, 82) — 74 (66, 82) — 51 (38, 64) PASI75, пациенттердің % (95% сенімділік аралығы)c 16 апта — 21 (16, 27) — 63 (56, 69)e — 53 (46, 60) — 16 (10, 22) — 52 (44, 61)e 24 апта — 27 (21, 33) — 64 (58, 70) — 59 (52, 65) — 19 (12, 26) — 54 (45, 62) 56 апта — 65 (59, 72) — 61 (55, 68) — 52 (44, 61) PASI90, пациенттердің % (95% сенімділік аралығы) c 16 апта — 12 (8, 17) — 38 (32, 45) — 39 (32, 45) — 8 (4, 13) — 35 (26, 43) 24 апта — 17 (12, 22) — 42 (35, 48) — 45 (38, 52) — 7 (3, 11) — 36 (28, 44) 56 апта — 49 (42, 56) — 47 (40, 54) — 41 (32, 49) Қысқартулар: ACR20 (немесе 50 немесе 70) = Америкалық ревматология колледжінің шкаласы бойынша ≥20% (немесе ≥50% немесе ≥70%), ADA = адалимумаб; bDMARD = аурудың ағымын модификациялайтын биологиялық ревматизмге қарсы препараттар; IR = емдеуге жеткіліксіз жауап; MDA = аурудың ең аз белсенділігі; PASI75 (немесе 90) = ≥75% (немесе ≥90%) псориаздың ауданы мен ауырлық индексінің жақсаруы; PBO = плацебо; УПА= упадацитиниб Рандомизацияланған емдеуді тоқтатқан немесе бағалау аптасында деректері болмаған пациенттер талдауларда емдеуге жауап берген жоқ деп танылды. MDA-ға келетін болсақ, 24/56 аптадағы энтезит және дактилиттің шешілуі, 16 аптада құтқарылған пациенттер талдаулар бойынша емдеуге жауап бермеді деп есептелді. a Бастапқы нүктеде энтезиті бар пациенттерде (n=241, 270, және 265, тиісінше SELECT-PsA 1 зерттеу үшін, және n=144 және 133, тиісінше SELECT-PsA 2 зерттеу үшін) b Бастапқы нүктеде дактилиті бар пациенттерде (n=126, 136, және 127, тиісінше SELECT-PsA 1 зерттеу үшін, және n=64 және 55, тиісінше SELECT-PsA 2 зерттеу үшін) c Бастапқы нүктеде ≥ 3%BSA псориазы бар пациенттерде (n=211, 214 және 211, сәйкесінше SELECT-PsA 1 зерттеуі үшін, және n=131 және 130, сәйкесінше SELECT-PsA 2 зерттеуі үшін) d негізгі соңғы көрсеткіш e p≤0.001 упадацитиниб пен плацебоны көптеген бақыланатын салыстыру f p≤0.001 упадацитиниб пен адалимумабты көптеген бақыланатын салыстыру (гипотезаны тестілеу) Рентгенологиялық жауап SELECT-PsA 1 зерттеуінде құрылымдық зақымданудың үдеуін тежеу рентгенологиялық тұрғыдан бағаланды және 24-аптада Шарптың модификацияланған жалпы есебінің (mTSS) және оның компоненттерінің бастапқы деңгейімен, эрозия көрсеткішімен және буын саңылауының тарылу көрсеткішімен салыстырғанда өзгеріс ретінде көрінді. 15 мг дозада упадацитинибпен емдеу 24-аптада плацебомен салыстырғанда буындардың құрылымдық зақымдануының үдеуінің статистикалық маңызды бәсеңдеуіне әкелді (9-кесте). Буын саңылауының эрозиясы мен тарылуын бағалау жалпы бағалауға сәйкес келді. Рентгенологиялық үдеусіз пациенттердің үлесі (mTSS ≤ 0,5 өзгерісі) 24-аптада плацебомен салыстырғанда 15 мг дозада упадацитинибті қабылдаған кезде жоғары болды. 9-кесте. SELECT-PsA 1 зерттеуіндегі рентгенологиялық өзгерістер Зерттелетін топ — PBO — УПА 15 мг — ADA 40 мг Шарптың модификацияланған жалпы есебі, бастапқы деңгейден орташа ауытқу (95% сенімділік аралығы) 24 апта — 0,25 (0,13, 0,36) — -0,04 (-0,16, 0,07)c — 0,01 (-0,11, 0,13) 56 апта а — 0,44 (0,29, 0,59) — -0,05 (-0,20, 0,09) — -0,06 (-0,20, 0,09) Рентгенологиялық үдеусіз пациенттердің арақатынасыb, % (95% сенімділік аралығы) 24 апта — 92 (89, 95) — 96 (94, 98) — 95 (93, 97) 56 апта а — 89 (86, 92) — 97 (96, 99) — 94 (92, 97) Қысқартулар: ADA = адалимумаб; PBO = плацебо; УПA= упадацитиниб a 56-аптадағы барлық плацебо деректері сызықтық экстраполяцияны қолдану арқылы алынды. b Егер mTSS ≤0,5 өзгерісі болса, үдеу болмайды c p≤0,001 упадацитиниб пен плацебо арасындағы көптеген бақыланатын салыстыру Функциялық статустың жауабы және денсаулықпен байланысты нәтижелер SELECT-PsA 1 зерттеуінде 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттер плацебомен салыстырғанда (-0,14 [95% СА: -0,18, -0,09]) 12- аптада (-0,42 [95% СА: -0,47, -0,37]) HAQ DI бағалау бойынша бастапқы деңгеймен салыстырғанда физикалық функциялардың статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті ; адалимумаб қабылдаған пациенттерде жақсару -0,34 (95% СА: -0,38, -0,29) құрады. SELECT-PsA 2 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттер 12-аптада HAQ DI бастапқы деңгейімен салыстырғанда (-0,30 [95% СА: -0,37, -0,24]) плацебомен салыстырғанда (-0,10 [95% СА: -0,16, -0,03]) статистикалық маңызды жақсаруды көрсетті. Физикалық функциялардың жақсаруы екі зерттеуде де 56 аптаға дейін сақталды. Денсаулықпен байланысты өмір сапасы пациенттің өмір сүру сапасын бағалау үшін спецификалы емес сауалнаманың (SF-36v2) көмегімен бағаланды. Екі зерттеуде де 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттер плацебоға қарағанда 12-аптада физикалық компоненттер бойынша жиынтық баллдағы бастапқы деңгейден статистикалық маңызды жақсаруды бастан өткерді. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда жақсарулар екі зерттеуде де 56-аптаға дейін сақталды. 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттер екі зерттеудегі плацебоға қарағанда 12-аптада созылмалы ауру терапиясын функционалдық бағалау сауалнамасы (FACIT-F) арқылы өлшенген шаршаудың бастапқы деңгейімен салыстырғанда статистикалық маңызды жақсаруды бастан кешірді. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда жақсарулар екі зерттеуде де 56-аптаға дейін сақталды. Бастапқыда псориаздық спондилит сәйкесінше SELECT-PsA 1 және SELECT-PsA 2 топтарындағы пациенттердің 31% және 34%-ында тіркелді. 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған псориаздық спондилитпен ауыратын пациенттер 24-аптада плацебомен салыстырғанда шорбуынданатын спондилитпен (BASDAI) аурудың белсенділік индексінің көрсеткіштерінде бастапқы деңгеймен салыстырғанда жақсарды. Бастапқы деңгеймен салыстырғанда жақсарулар екі зерттеуде де 56-аптаға дейін сақталды. Аксиальдік спондилоартрит Рентгенологиялық емес аксиальдік спондилоартрит Тәулігіне бір рет 15 мг дозада упадацитинибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі белсенді, рентгенологиялық емес аксиальді спондилоартриті бар 18 жастағы және одан асқан пациенттерде рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты, плацебо бақыланатын зерттеуде бағаланды. SELECT-AXIS 2 (ре-аксСпА) зерттеуі кем дегенде екі ҚҚСП жеткіліксіз жауап немесе ҚҚСП төзбеушілік немесе қарсы көрсетілімдер аясында белсенді рентгендік емес аксиальдік спондилоартриті бар 314 пациенттің қатысуымен 52 апталық плацебо-бақыланатын сынақ болды. Пациенттерде магнитті-резонанстық томография (МРТ) деректері бойынша С-реактивті ақуыз (CPА) деңгейінің жоғарылауы (>қалыптың жоғарғы шегі ретінде анықталған) және/немесе сакроилиит түріндегі қабынудың объективті белгілері болуы тиіс, сондай-ақ сегізкөз-мықынсүйек буыны құрылымдық зақымдануының нақты рентгенологиялық белгілері болмауы тиіс. Скрининг және бастапқы деңгейді бағалау кезінде пациенттерде шорбуынданатын спондилит ауруының белсенділік индексі (BASDAI) ≥ 4 негізінде, сондай-ақ пациенттің ≥ 4 сандық рейтинг шкаласы (СРШ) бойынша 0-ден 10-ға дейінгі жалпы арқа ауруы көрсеткішіне сәйкес белсенді ауру анықталды. Бастапқыда пациенттерде рентгенограммада анықталмаған аксиальдік спондилоартриттің симптомдары орта есеппен 9,1 жыл бойы байқалды, ал пациенттердің 29,1% - ы тсҚҚБП қатарлас теарпия алған. Пациенттердің 32,9 % - бҚҚБП терапиясына жеткіліксіз жауап немесе төзімсіздік тіркелді. Пациенттер упадацитинибті тәулігіне бір рет 15 мг дозада немесе плацебо қабылдады. 52-ші аптада плацебо тобына рандомизацияланған барлық пациенттер тәулігіне бір рет 15 мг немесе 30 мг дозада упадацитинибке ауыстырылды. Бастапқы соңғы нүкте 14-ші аптада Халықаралық спондилоартрит бағалау қоғамының 40 (ASAS40) шкаласы бойынша жауапқа қол жеткізген пациенттердің үлесі болды. Зерттеу 2 жылға дейін ұзақ мерзімді ұзартуды қамтыды. Қазіргі уақытта тек 14 аптаға дейінгі тиімділік деректері қол жетімді және ұсынылған. Клиникалық жауап SELECT-AXIS 2 (ре-аксСпА) зерттеуінде 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір көп бөлігі 14 аптада плацебомен салыстырғанда ASAS40 жауабына қол жеткізді (10-кесте). Емдеу топтары арасындағы сандық айырмашылық 2-ші аптадан 14-ші аптаға дейінгі барлық уақыт нүктелерінде байқалды. 15 мг дозада упадацитинибпен емдеу ASUS жеке компоненттерінің (пациенттің ауру белсенділігін жалпы бағалау, арқадағы ауырсынуды жалпы бағалау, қабыну және функция) және плацебомен салыстырғанда 14-ші аптада аурудың басқа белсенділік көрсеткіштерінің, соның ішінде жсСРА жақсаруына әкелді. 15 мг дозада упадацитинибтің тиімділігі барлық кіші топтарда, соның ішінде жынысы, бастапқы ДСИ, рентгенограммада анықталмаған аксиальдік спондилоартрит симптомдарының ұзақтығы, бастапқы жсСРА, сакроилеит МРТ деректері бойынша және бҚҚБП алдын ала қолдану арқылы көрсетілді. 10 кесте. SELECT-AXIS 2 зерттеуіндегі клиникалық жауап (ре-аксСпА) Емдеу тобы — ПБО — УПА 15 мг Пациенттер саны — 157 — 156 ASAS40, % пациенттер (95 % СА)a Апта 14 — 22,5 (16,0, 29,1) — 44,9 (37,1, 52,7) Плацебодан айырмашылығы (95 % СА) — 22,2 (12,1, 32,3)b ASAS20, % пациенттер (95 % СА)a Апта 14 — 43,8 (36,0, 51,5) — 66,7 (59,3, 74,1)b ASAS ішінара ремиссия, % пациенттер (95 % СА) Апта 14 — 7,6 (3,5, 11,8) — 18,6 (12,5, 24,7)c BASDAI 50, % пациенттер (95 % СА) Апта 14 — 22,1 (15,5, 28,6) — 42,3 (34,6, 50,1)b ASDAS-CRP бастапқы деңгеймен салыстыру бойынша өзгеруі (95 % СА) Апта 14 — -0,71 (-0,85, -0,56) — -1,36 (-1,50, -1,21)b ASDAS белсенді емес ауру, % пациенттер (95 % СА) Апта 14 — 5,2 (1,7, 8,7) — 14,1 (8,6, 19,6)c ASDAS аурудың белсенділігі төмен, % пациенттер (95 % СА) Апта 14 — 18,3 (12,2, 24,4) — 42,3 (34,6, 50,1)b Қысқартулар: ASAS20 (немесе ASAS40) = Халықаралық спондилоартритті бағалау қоғамы шкаласы бойынша жақсаруы ≥ 20 % (немесе ≥ 40 %); ASDAS-CRP = Халықаралық спондилоартритті бағалау қоғамы шкаласы, С-реактивті ақуыз (CPА) деңгейін анықтайтын; BASDAI = шорбуынданатын спондилит ауруының белсенділік индексі; ПБО = плацебо; УПА= упадацитиниб a4 доменнен ASAS20 (ASAS40) бойынша жауап ≥ 20 % (≥ 40 %) жақсару ретінде анықталады, абсолютті жақсару ≥ 1 (≥ 2) бірлік (0-ден 10-ға дейінгі диапазон) ≥ 3 бастапқы деңгеймен салыстырғанда (пациенттің жалпы жағдайы, арқаның жалпы ауыруы, функциясы және қабынуы) және қалған потенциалды аймақта нашарлаудың болмауы (ASAS20 үшін нашарлау ≥ 20 % және ASAS20 үшін ≥ 1 бірлік немесе ASAS40 үшін нашарлау > 0 бірлік ретінде анықталады). bp ≤ 0,001 упадацитиниб пен плацебоны бірнеше салыстыру бақылауымен салыстыру cp ≤ 0,01 упадацитиниб пен плацебоны бірнеше салыстыру бақылауымен салыстыру Бинарлы соңғы нүктелер үшін нәтижелер өткізіп алған мәндерді бірнеше рет қалпына келтіру әдісімен бірге емдеуге жауаптың жоқтығы туралы деректермен жетіспейтін өткізіп алған мәндерді алмастыру әдісіне негізделген. Үздіксіз соңғы нүктелер үшін нәтижелер қайталанатын өлшемдерді талдау үшін аралас модельдерді қолдана отырып, бастапқы деңгейден ең кіші квадраттардың орташа мәнін өзгертуге негізделген. Функциялық статусының жауабы және денсаулыққа байланысты нәтижелер 15 мг дозада упадацитиниб алған пациенттерде 14-ші аптада BASFI индексі бойынша плацебомен салыстырғанда бастапқы деңгейден физикалық функцияның айтарлықтай жақсарғаны байқалды. 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттерде плацебомен салыстырғанда 14-ші аптада арқаның жалпы ауыруы мен арқаның түнгі ауыруы симптомдары айтарлықтай жеңілдегені бақыланды. 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттерде ASQoL сауалнамасы деректеріне сәйкес және плацебомен салыстырғанда 14-ші аптада ASAS денсаулық индексі негізінде денсаулыққа байланысты өмір сапасы мен жалпы денсаулықтың жағдайы айтарлықтай жақсарғаны байқалды. Қабынуды объективті бағалау Қабыну белгілері МРТ көмегімен бағаланды және сегізкөз-мықынсүйек буындары үшін SPARCC (Канадалық спондилоартритті зерделеудің консорциумы) көрсеткішінің бастапқы деңгейінен өзгеріс ретінде көрсетілді. 14-ші аптада 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттерде плацебомен салыстырғанда сегізкөз-мықынсүйек буындарындағы қабыну белгілерінің айтарлықтай жақсарғаны байқалды. Шорбуынданатын спондилит (АС, рентгенологиялық аксиальдік спондилоартрит) Күніне бір рет 15 мг дозадағы упадацитинибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі 18 және одан жоғары жастағы белсенді шорбуынданатын спондилитпен ауыратын пациенттерде рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көп орталықты плацебо-бақыланатын зерттеуде шорбуынданатын спондилитпен аурудың белсенділік индексі (BASDAI) ≥ 4 және пациенттің арқаның ауырсынуының жалпы балын ≥4 бағалауы негізінде бағаланды. Зерттеу ұзақ мерзімді зерттеуді 2 жылға дейін ұзартуды қамтыды. SELECT-AXIS 1 зерттеуі кем дегенде екі қабынуға қарсы стероидты емес препаратқа (ҚҚСП), ҚҚСП-ға төзбеушілікке немесе қарсы көрсетілімге жеткіліксіз жауабы бар шорбуынданатын спондилиті бар және аурудың ағымын модификациялайтын биологиялық ревматизмге қарсы препараттармен бұрын ем алмаған 187 пациенттің қатысуымен 14 апталық сынақ болды. Бастапқыда пациенттерде шорбуынданатын спондилит симптомдары орта есеппен 14,4 жыл бойы болған, және пациенттердің шамамен 16%-ы дәстүрлі синтетикалық ауру-модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттармен қатар жүретін ем қабылдаған. Пациенттер тәулігіне бір рет 15 мг дозада упадацитиниб немесе плацебо алды. 14-аптада плацебоға рандомизацияланған барлық пациент күніне бір рет 15 мг дозада упадацитинибке ауыстырылды. Негізгі соңғы көрсеткіш 14-аптада Спондилоартритті бағалау бойынша халықаралық қоғамның шкаласы бойынша 40 (ASAS40) жауапқа қол жеткізген пациенттердің үлесі болды. Халықаралық спондилоартритті 40 (ASAS40) 14-ші аптада бағалау қоғамы SELECT-AXIS 2 (AS) зерттеуі бұрын бҚҚБП қабылдаған, шорбуынданатын спондилиті бар 420 пациенттің қатысуымен 14 апталық плацебо бақыланатын сынақ болды (77,4 %-да ІНФ тежегішінен де, интерлейкина-17 (IL-17i) тежегішінен де жеткілікті әсер байқалмады; 30,2% - да төзімсіздік байқалды; 12,9 % бұрын олар бҚҚБП қабылдаған, бірақ әсерсіз емес). Бастапқыда пациенттерде шорбуынданатын спондилит симптомдары орта есеппен 12,8 жыл бойы байқалды, ал пациенттердің шамамен 31% - ы қатарлас тсҚҚБП қабылдады. Пациенттер упадацитинибті тәулігіне бір рет 15 мг дозада немесе плацебо қабылдады. 14-ші аптада плацебо тобына рандомизацияланған барлық пациенттер тәулігіне бір рет 15 мг дозада упадацитинибке ауыстырылды. Бастапқы соңғы нүкте Халықаралық спондилоартритті 40 (ASAS40) 14-ші аптада бағалау қоғамының шкаласы бойынша жауапқа қол жеткізген пациенттердің үлесі болды. Клиникалық жауап Екі зерттеуде де 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір үлкен бөлігі 14-аптада плацебомен салыстырғанда ASAS40 бойынша жауапқа жетті (11-кесте). Емдеу топтары арасындағы сандық айырмашылық ASAS40 бойынша 2-ші аптадан бастап SELECT-AXIS 1 және 4 –ші аптадан SELECT-AXIS 2 (AS) байқалды. 15 мг дозадағы упадацитинибпен емдеу плацебомен салыстырғанда 14-аптада ASAS жекелеген компоненттерінің (пациенттің ауру белсенділігін жалпы бағалау, арқадағы жалпы ауырсынуды бағалау, қабыну және функция) және аурудың басқа да белсенділік көрсеткіштерінің, соның ішінде hsCRP жақсаруына әкелді. 15 мг дозадағы упадацитинибтің тиімділігі жынысын, дене салмағының бастапқы индексін, шорбуынданатын спондилит симптомдарының ұзақтығын және бастапқы hsCRP қоса алғанда, бағаланатын қосалқы топтарға қарамастан көрсетілді. 11-кесте. Клиникалық жауап. Зерттеу — SELECT-AXIS 1 bDMARD-naïve — SELECT-AXIS 2 (AS) bDMARD-IR Емдеу тобы — ПБО — УПА 15 мг — ПБО — УПА 15 мг N — 94 — 93 — 209 — 211 ASAS40, % пациенттер (95 % СА)a,b Апта 14 — 25,5 (16,7, 34,3) — 51,6 (41,5, 61,8) — 18,2 (13,0, 23,4) — 44,5 (37,8, 51,3) Плацебодан айырмашылығы (95 % СА) — 26,1 (12,6, 39,5)c — 26,4 (17,9, 34,9)c ASAS20, % пациенттер (95 % СА)a Апта 14 — 40,4 (30,5, 50,3) — 64,5 (54,8, 74,2)e — 38,3 (31,7, 44,9) — 65,4 (59,0, 71,8)c ASAS ішінара ремиссия, % пациенттер (95 % СА) Апта 14 — 1,1 (0,0, 3,1) — 19,4 (11,3, 27,4)c — 4,3 (1,6, 7,1) — 17,5 (12,4, 22,7)c BASDAI 50, % пациенттер (95 % СА) Апта 14 — 23,4 (14,8, 32,0) — 45,2 (35,0, 55,3)d — 16,7 (11,7, 21,8) — 43,1 (36,4, 49,8)c ASDAS-CRP бастапқы деңгеймен салыстыру бойынша өзгеруі (95 % СА) Апта 14 — -0,54 (-0,71, -0,37) — -1,45 (-1,62, -1,28)c — -0,49 (-0,62, -0,37) — -1,52 (-1,64, -1,39)c ASDAS ауру белсенді емес, % пациенттер (95 % СА) Апта 14 — 0 — 16,1 (8,7, 23,6)e — 1,9 (0,1, 3,8) — 12,8 (8,3, 17,3)c ASDAS аурудың белсенділігі төмен, % пациенттер (95 % СА) Апта 14 — 10,6 (4,4, 16,9) — 49,5 (39,3, 59,6)f — 10,1 (6,0, 14,2) — 44,1 (37,4, 50,8)c ASDAS нақты жақсару, % пациенттер (95 % СА) Апта 14 — 5,3 (0,8, 9,9) — 32,3 (22,8, 41,8)e — 4,8 (1,9, 7,7) — 30,3 (24,1, 36,5)e a4 доменнен ASAS20 (ASAS40) бойынша жауап ≥ 20 % (≥ 40 %) жақсару ретінде анықталады, абсолютті жақсару ≥ 1 (≥ 2) бірлік (0-ден 10-ға дейінгі диапазон) ≥ 3 бастапқы деңгеймен салыстырғанда (пациенттің жалпы жағдайы, арқаның жалпы ауыруы, функциясы және қабынуы) және қалған потенциалды аймақта нашарлаудың болмауы (ASAS20 үшін нашарлау ≥ 20 % және ASAS20 үшін ≥ 1 бірлік немесе ASAS40 үшін нашарлау > 0 бірлік ретінде анықталады). bбастапқы соңғы нүкте cp ≤ 0,001 упадацитиниб пен плацебоны бірнеше салыстыру бақылауымен салыстыру dp ≤ 0,01 упадацитиниб пен плацебоны бірнеше салыстыру бақылауымен салыстыру eбірнеше салыстыру бақылауынсыз салыстыру fSELECT-AXIS 1 үшін апостериорлық талдау, көптеген салыстыруларға бақылаусыз Бинарлы соңғы нүктелер үшін емдеуге жауаптың жоқтығы туралы деректермен (SELECT-AXIS 1) 14 аптада нәтижелер жетіспейтін өткізіп алған мәндерді алмастыру әдісімен және өткізіп алған мәндерді бірнеше рет қалпына келтіру әдісімен (SELECT-AXIS 2 [AS]) бірге емге жауап болмауының өзгерісін талдаудан алынған. Үздіксіз соңғы нүктелер үшін нәтижелер 14 аптада қайталанатын өлшемдерді талдау үшін аралас модельдерді қолдана отырып, бастапқы деңгейден ең кіші квадраттардың орташа мәнін өзгертуге негізделген. SELECT-AXIS 1 зерттеуінде әсер 2 жыл бойы сақталды, бұл 11-кестеде көрсетілген соңғы нүктелерді көрсетеді. Функциялық статустың жауабы және денсаулыққа байланысты нәтижелер Екі зерттеуде де 15 мг упадацитинибпен емделген пациенттер 14-ші аптада шорбуынданатын спондилиттің функциялық индексін (BASFI) бағалау бойынша плацебомен салыстырғанда бастапқы деңгейден физикалық функцияның айтарлықтай жақсарғанын көрсетті. SELECT-AXIS 1 зерттеуінде BASFI индексінің жақсаруы 2 жыл бойы сақталды. SELECT-AXIS 2 (AS) зерттеуінде 15 мг дозада упадацитиниб алған пациенттерде плацебомен салыстырғанда 14-ші аптада жалпы арқаның ауыруы мен арқаның түнгі ауыруы симптомдары айтарлықтай жеңілдегені бақыланды. SELECT-AXIS 2 (AS) зерттеуінде 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттерде 14 аптада плацебо тобымен салыстырғанда ASQoL сауалнамасы деректері бойынша және ASAS денсаулық индексі негізінде денсаулыққа байланысты өмір сапасы мен жалпы денсаулықтың айтарлықтай жақсарғаны анықталды. Энтезит SELECT-AXIS 2 (AS) зерттеуінде бұрыннан энтезиті бар (n=310), 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттерде плацебо тобымен салыстырғанда энтезит симптомдарының елеулі жақсаруы бақыланды, бұл 14 аптада бастапқы деңгеймен салыстырғандағы MASES индексінің (Шорбуынданатын спондилиттегі энтезиттер есебінің Маастрихт индексі) өзгерісінен көрінеді. Омыртқаның қозғалғыштығы SELECT-AXIS 2 (AS) зерттеуінде 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттерде плацебо тобымен салыстырғанда омыртқа қозғалғыштығының айтарлықтай жақсарғаны байқалды, бұл бастапқы деңгеймен салыстырғанда 14-ші аптада BASMI индексінің (Бат метрологиялық шорбуынданатын спондилит индексі) өзгеруінен байқалды. Қабынуды объективті бағалау Қабыну белгілері МРТ-ның көмегімен бағаланды және омыртқа үшін SPARCC көрсеткішінің бастапқы деңгейімен салыстырғанда өзгеріс ретінде көрсетілді. 14-аптада 15 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттерде плацебомен салыстырғанда омыртқада қабыну белгілерінің айтарлықтай төмендеуі байқалды. SELECT-AXIS 1 зерттеуінде МРТ бойынша қабынудың төмендеуі 2 жыл бойы сақталды. Атопиялық дерматит Упадацитинибті тәулігіне 1 рет 15 және 30 мг дозада қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі 2584 пациенттің (12 жастағы және одан асқан) қатысуымен III фазаны үш рандомизацияланған салыстырмалы жасырын көп орталықты зерттеуде (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 және AD UP) бағаланды. Удапацитинибті қолдануды орташа немесе ауыр дәрежедегі атопиялық дерматитпен (АД) ауыратын 344 жасөспірімде және 2240 ересек пациентте бағалады, бұл ауруды жергілікті қолдануға арналған препараттарды қолдану кезінде бақылау мүмкін болмады. Бастапқы деңгейде пациенттер барлық келесі критерийлерді қанағаттандыруы керек: атопиялық дерматиттің ауырлығын зерттеушінің (vIGA AD) ≥ 3 жаһандық бағалауына сәйкес, 0-ден 4-ке дейінгі өсу шкаласы бойынша АҚ жалпы бағалауда (эритема, папуланың қатаюы/түзілуі және сулану/қыртыстың пайда болуы), зақымдану аймағының индексі және экземаның ауырлық дәрежесі (EASI) ≥ 16 (дененің 4 түрлі аймағында зақымдану аймағын және эритеманың ауырлық дәрежесін, ісінуін/папуланың түзілуін, сызаттар мен лихенизацияны бағалайтын жиынтық балл), дене бетінің минималды зақымдануы (ДБЗ) ≥ 10% және сандық бағалау шкаласы (NRS) ≥ 4 бойынша терінің қышуының барынша айқындылығын апта сайын бағалау. Барлық үш зерттеуде пациенттер 16 апта бойы 15, 30 мг дозада тәулігіне 1 рет упадацитиниб немесе тиісті плацебо алды. AD UP зерттеуінде пациенттер бір уақытта топикалық глюкокортикостероидтарды (TГКС) алды. Салыстырмалы жасырын кезең аяқталғаннан кейін, бастапқыда упадацитиниб алу үшін рандомизацияланған пациенттер сол дозаны 260-аптаға дейін қабылдауды жалғастыруы керек еді. Плацебо тобындағы пациенттер 260-аптаға дейін 15 немесе 30 мг дозада упадацитиниб алу үшін 1 : 1 қатынасында қайта рандомизацияланды. Бастапқы сипаттамалары Монотерапия зерттеулерінде (MEASURE UP 1 және 2) пациенттердің 50,0%-ында vIGA-AD көрсеткіші бастапқы деңгейде 3 (орташа дәреже) және пациенттердің 50,0% - ында vIGA-AD көрсеткіші бастапқы деңгейде 4 (ауыр дәреже) болды. Бастапқы деңгейдегі EASI орташа индексі 29,3 болды, ал NRS шкаласы бойынша терінің қышуының ең жоғары айқындылығының орташа апталық бағасы 7,3 болды. ТГКС (AD UP) қатарлас терапиясын зерттеуде пациенттердің 47,1%-ында vIGA-AD көрсеткіші бастапқы деңгейде 3 (орташа дәреже) және пациенттердің 52,9% - ында vIGA-AD көрсеткіші бастапқы деңгейде 4 (ауыр дәреже) болды. Бастапқы деңгейдегі EASI орташа индексі 29,7 болды, ал NRS шкаласы бойынша терінің қышуының ең жоғары айқындылығының орташа апталық бағасы 7,2 болды. Клиникалық жауап Монотерапияны зерттеу (MEASURE UP 1 және MEASURE UP 2) және ТГКС (AD UP) қатар қолдануды зерттеу 15 немесе 30 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір көп бөлігі vIGA-AD 0 немесе 1, EASI 75 көрсеткішіне жетті және 16-аптада плацебо қолданумен салыстырғанда NRS шкаласы бойынша терінің қышуының ең жоғары айқындылығы ≥ 4 баллға жақсарды. Терінің тез жақсаруына және қышудың азаюына қол жеткізілді (12-кестені қараңыз). 1-суретте MEASURE UP 1 және 2 зерттеулерінде сәйкесінше 16-аптаға дейін тиісінше терінің қышуының ең жоғары айқындылығын (NRS) бағалауға бастапқы деңгеймен салыстырғанда EASI 75 жауабына және орташа өзгеріске ( % ) жеткен пациенттердің үлесі көрсетілген. 12-кесте. Упадацитинибті қолдану тиімділігінің нәтижелері Зерттеу — MEASURE UP 1 — MEASURE UP 2 — AD UP Емдеу тобы — Плаце-бо — УПА 15 мг — УПА 30 мг — Плацебо — УПА 15 мг — УПА 30 мг — Плацебо + ТГКС — УПА 15 мг + ТГКС — УПА 30 мг + ТГКС Рандомизацияланған пациенттердің саны — 281 — 281 — 285 — 278 — 276 — 282 — 304 — 300 — 297 16-аптадағы соңғы нүктелер, жауап берген пациенттердің үлесі ( % ) (95% СА) vIGA-AD 0/1a,b (қосымша негізгі соңғы нүктелер) — 8 (5,12) — 48d (42,54) — 62d (56,68) — 5 (2,7) — 39d (33,45) — 52d (46,58) — 11 (7,14) — 40d (34,45) — 59d (53,64) EASI 75a (қосымша негізгі соңғы нүктелер) — 16 (12,21) — 70d (64,75) — 80d (75,84) — 13 (9,17) — 60d (54,66) — 73d (68,78) — 26 (21,31) — 65d (59,70) — 77d (72,82) EASI 90a — 8 (5,11) — 53d (47,59) — 66d (60,71) — 5 (3,8) — 42d (37,48) — 58d (53,64) — 13 (9,17) — 43d (37,48) — 63d (58,69) EASI 100a — 2 (0,3) — 17d (12,21) — 27d (22,32) — 1 (0,2) — 14d (10,18) — 19d (14,23) — 1 (0,3) — 12e (8,16) — 23d (18,27) NRS c бойынша терінің қышуының ең жоғары айқындылығы (≥4 баллға жақсару) — 12 (8,16) — 52d (46,58) — 60d (54,66) — 9 (6,13) — 42d (36,48) — 60d (54,65) — 15 (11,19) — 52d (46,58) — 64d (58,69) Ерте соңғы нүктелер, жауап берген пациенттердің үлесі ( % ) (95% СА) EASI 75a (2-апта) — 4 (1,6) — 38d (32,44) — 47d (42,53) — 4 (1,6) — 33d (27,39) — 44d (38,50) — 7 (4,10) — 31d (26,36) — 44d (38,50) NRS бойынша терінің қышуының ең жоғары айқындылығы (1-аптада ≥ 4 баллға жақсару)c, f — 0 (0,1) — 15d (11,19) — 20d (15,24) — 1 (0,2) — 7d (4,11) — 16d (11,20) — 3 (1,5) — 12d (8,16) — 19d (15,24) Қысқартулар: УПА – упадацитиниб (РАНВЭК); Құтқару терапиясын алған немесе деректері жоқ пациенттер жауабы жоқ пациенттер ретінде қарастырылды. 16-шы аптада плацебо, 15 мг упадацитиниб және 30 мг упадацитиниб қолдану кезінде құтқару терапиясын қолдануға байланысты EASI 75 және vIGA-AD 0/1 жауабы жоқ пациенттер ретінде қарастырылған пациенттердің саны мен үлесі ( % ) MEASURE UP 1 зерттеуінде сәйкесінше 132 (47,0 %), 31 (11,0 %) және 16 (5,6%); MEASURE UP 2 зерттеуінде 119 (42,8 %), 24 (8,7 %), 16 (5,7 %) және AD UP зерттеуінде 78 (25,7 %), 15 (5,0 %), 14 (4,7 %) болды. а Рандомизацияланған пациенттердің санына негізделген b Жауабы бар пациентті 0-ден 4-ке дейінгі шкала бойынша ≥ 2 баллға төмендеген vIGA-AD 0 немесе 1 («таза тері» немесе «таза дерлік тері») көрсеткіші бар пациент ретінде анықталды. c Бағалау критерийлеріне сәйкес келетін пациенттердің қосалқы тобында алынған нәтижелер (бастапқы деңгейде NRS ≥ 4 балл бойынша терінің қышуының ең жоғары айқындылығы бар пациенттер) d p < 0,001 мәні бар плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды e p < 0,001 мәні көптеген салыстырумен бақылай отырып плацебомен салыстыру бойынша. f Плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды жақсарулар 30 г дозада упадацитинибті қолдану басталғаннан кейін 1 күннен соң және MEASURE UP 1 және 2 зерттеулерінде 15 мг дозада упадацитинибті қолдану басталғаннан кейін 2 күннен соң байқалды. 1-сурет. MEASURE UP 1 және MEASURE UP 2 зерттеулерінде NRS бойынша терінің қышуының барынша айқындылығы кезінде бастапқы деңгеймен салыстырғандаEASI 75 жауабына және орташа өзгеріске (%) жеткен пациенттердің үлесі. EASI 75 жауабына қол жеткізген пациенттердің үлесі — Бастапқы деңгейге қатысты орташа өзгеріс NRS бойынша терінің қышуының ең жоғары айқындылығы Жауаптың жиілігі ( % ) және 95% СА Сенімділік аралығы — Бастапқы деңгейге қатысты өзгеріс (%) және 95% сенімділік аралығы Апталар — Апталар Плацебо — Плацебо РАНВЭК 15 мг 1 р/тәул — РАНВЭК 15 мг 1 р/тәул РАНВЭК 30 мг 1 р/тәул — РАНВЭК 30 мг 1 р/тәул *: p < 0,001 мәні көптеген салыстыруға бақылау жасамай плацебомен салыстыру бойынша. ** : p < 0,001 мәні бар плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды Қосалқы топтардағы емдеудің әсері (дене салмағы, жасы, жынысы, нәсілі және иммунодепрессанттармен алдыңғы жүйелі емдеу) зерттеудің жалпы популяциясындағы нәтижелерге сәйкес келді. 15 немесе 30 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттерде 16- аптада қол жеткізілген нәтижелер 52-аптаға дейін сақталды. Өмір сапасы/пациенттер хабарлаған нәтижелер 13-кесте. Пациенттер хабарлаған упадацитинибпен емдеудің 16-аптадағы нәтижелері Зерттеу — MEASURE UP 1 — MEASURE UP 2 Емдеу тобы — Плацебо — УПА 15 мг — УПА 30 мг — Плацебо — УПА 15 мг — УПА 30 мг Рандомизацияланған пациенттердің саны — 281 — 281 — 285 — 278 — 276 — 282 Емдеуге жауап берген пациенттердің үлесі ( % ) (95% СА) ADerm-SS шкаласының «Тері ауруы» домені (≥4 баллға жақсару)а — 15 (10,20) — 54 e (47,60) — 63e (57,69) — 13 (9,18) — 49e (43,56) — 65e (59,71) ADerm-IS шкаласының «Ұйқы» домені (≥12 баллға жақсару) a,b — 13 (9,18) — 55e (48,62) — 66e (60,72) — 12 (8,17) — 50e (44,57) — 62e (56,69) DLQI 0/1c — 4 (2,7) — 30e (25,36) — 41e (35,47) — 5 (2,7) — 24e (19,29) — 38e (32,44) HADS шкаласы бойынша мазасыздық көрсеткіші < 8 және HADSd шкаласы бойынша депрессия көрсеткіші < 8 — 14 (8,20) — 46e (37,54) — 49e (41,57) — 11 (6,17) — 46e (38,54) — 56e (48,64) Қысқартулар: УПА – упадацитиниб (РАНВЭК); DLQI – өмір сапасының дерматологиялық индексі; HADS - мазасыздық пен депрессияның госпитальдық шкаласы Құтқару терапиясын алған немесе деректері жоқ пациенттер жауабы жоқ пациенттер ретінде қарастырылды. Көрсетілген шекті мәндер ең аз клиникалық маңызды айырмашылыққа (АКМА) сәйкес келеді, оларды жауапты анықтау үшін қолданды. aБағалау критерийлеріне сәйкес келген пациенттердің қосалқы тобында алынған нәтижелер (бастапқы деңгейде бағалау көрсеткіші > АКМА бар пациенттер). b ADerm-IS шкаласының «Ұйқы» домені ұйқыға кетудің қиындығын, ұйқының бұзылуын және түнде АҚ көріністеріне байланысты оянуды бағалайды. сБағалау критерийлеріне сәйкес келген пациенттердің қосалқы тобында алынған нәтижелер (бастапқы деңгейде DLQI сәйкес көрсеткіші > 1 пациенттер). d Бағалау критерийлеріне сәйкес келген пациенттердің қосалқы тобында алынған нәтижелер (HADS шкаласы бойынша мазасыздық деңгейі ≥ 8 немесе бастапқы деңгейде HADS шкаласы бойынша депрессиясы ≥ 8 бар пациенттер) еp < 0,001 мәні бар плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды Ойық жаралы колит Упадацитинибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі үш көп орталықты, жасырын салыстырмалы, плацебо бақыланатын 3-фазалық клиникалық зерттеулерде бағаланды: UC-1 (U-ACHIEVE Induction) және UC-2 (U-ACCOMPLISH) қайталанатын дизайны бар индукциялық терапияның екі зерттеуі, сондай-ақ UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance) қолдау терапиясын зерттеу. Аурудың белсенділігі Мэйо клиникасының бейімделу шкаласы бойынша бағаланды (aMS, дәрігердің жаһандық бағасы бар-жоғын анықтайтын Мэйо бағалау жүйесі), оның 0-ден 9-ға дейінгі көрсеткіштері және үш кіші шкаласы бар, олардың әрқайсысында 0-ден (норма) 3-ке дейінгі көрсеткіштер (ең ауыры): нәжіс жиілігінің кіші шкаласы( SFS), тік ішектен қан кетудің кіші шкаласы (RBS) және орталықтандырылған эндоскопияның кіші шкаласы (ES). Индукциялық терапия зерттеуі (UC-1 және UC-2) UC-1 және UC-2 зерттеулерінде 988 пациент (тиісінше 473 және 515 пациент) 8 апта бойы тәулігіне бір рет 45 мг упадацитиниб тобына немесе плацебоға рандомизацияланған, емді бөлудің арақатынасы 2:1 және тиімділік талдауына енгізілген. Зерттеуге енгізілген пациенттердің барлығында 2 немесе 3 ES бар 5-тен 9-ға дейінгі aMS ретінде анықталған орташадан ауыр дәрежеге дейінгі ойық жаралы колит болды және препараттың әсеріне жеткіліксіз жауапты, жауаптың жоғалуы немесе алдыңғы дәстүрлі және / немесе биологиялық емдеуге төзбеушілікті қоса, алдыңғы емнің тиімсіздігін көрсетті. Пациенттердің тиісінше 52% - (246/473) және 51% - (262/515) кем дегенде бір биологиялық препаратпен алдыңғы емдеудің тиімсіздігі (алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі) анықталды. Биологиялық емес препаратпен алдыңғы дәстүрлі емнің тиімсіздігі (алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі болмауы) сәйкесінше 227/473 % (49) және 253/515 % (262/515) пациенттерде анықталды. Бастапқы деңгейінде UC-1 және UC-2 зерттеулерінде пациенттердің 39% және 37% - ы кортикостероидтарды, пациенттердің 1,1% және 0,6% - ы метотрексатты, ал пациенттердің 68% және 69% - ы аминосалицилаттарды қабылдады. Зерттеу барысында тиопуринді бірге қолдануға рұқсат берілмеді. Пациенттің ауруының белсенділігі пациенттердің 61%-да және пациенттердің 60% - да орташа (aMS ≥ 5, ≤ 7) және пациенттердің 39% және 40%-да ауыр (aMS > 7) болды. Бастапқы соңғы нүкте 8-ші аптада aMS бойынша клиникалық ремиссия болды. 14-кестеде клиникалық жауап, шырышты қабықтың жазылуы, шырышты қабықтың гистологиялық-эндоскопиялық жазылуы және шырышты қабықтың терең жазылуы сияқты барлық бастапқы және негізгі салдарлы соңғы нүктелері көрсетілген. 14 кесте. UC-1 және UC-2 индукциялық терапиясын зерттеу барысында 8-ші аптада тиімділікті бағалаудың бастапқы және негізгі салдарлы соңғы нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі UC-1 (U-ACHIEVE) — UC-2 (U-ACCOMPLISH) Соңғы нүктесі — ПБО N = 154 — УПА, 45 мг N = 319 — Емдеу топтарының арасындағы айырмашылық (95 % СА) — ПБО N = 174 — УПА, 45 мг N = 341 — Емдеу топтарының арасындағы айырмашылық (95 % СА) Клиникалық ремиссияa — 4,8 % — 26,1 % — 21,6 %* (15,8, 27,4) — 4,1 % — 33,5 % — 29,0 %* (23,2, 34,7) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі + — 0,4 % — 17,9 % — 17,5 % — 2,4 % — 29,6 % — 27,1 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы + — 9,2 % — 35,2 % — 26,0 % — 5,9 % — 37,5 % — 31,6 % Клиникалық жауапb — 27,3 % — 72,6 % — 46,3 %* (38,4, 54,2) — 25,4 % — 74,5 % — 49,4 %* (41,7, 57,1) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі + — 12,8 % — 64,4 % — 51,6 % — 19,3 % — 69,4 % — 50,1 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы + — 42,1 % — 81,8 % — 39,7 % — 31,8 % — 79,8 % — 48,0 % Шырышты қабықтың жазылуыc — 7,4 % — 36,3 % — 29,3 %* (22,6, 35,9) — 8,3 % — 44,0 % — 35,1 %* (28,6, 41,6) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі + — 1,7 % — 27,0 % — 25,3 % — 4,8 % — 37,1 % — 32,3 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы + — 13,2 % — 46,8 % — 33,6 % — 12,0 % — 51,2 % — 39,2 % Шырышты қабықтың гистологиялық-эндоскопиялық жазылуы d — 6,6 % — 30,1 % — 23,7 %* (17,5, 30,0) — 5,9 % — 36,7 % — 30,1 %* (24,1, 36,2) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі + — 1,4 % — 22,7 % — 21,3 % — 4,6 % — 30,7 % — 26,1 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы + — 11,8 % — 38,2 % — 26,4 % — 7,2 % — 42,9 % — 35,7 % Шырышты қабықтың терең жазылуыe — 1,3 % — 10,7 % — 9,7 %* (5,7, 13,7) — 1,7 % — 13,5 % — 11,3 %* (7,2, 15,3) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі + — 0 — 6,5 % — 6,5 % — 1,1 % — 9,2 % — 8,1 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы + — 2,6 % — 15,4 % — 12,8 % — 2,4 % — 17,9 % — 15,5 % Қысқартулар: ПБО = плацебо; УПА = упадацитиниб; aMS = Мэйо клиникасының бейімделген шкаласы, Мэйо бағалау жүйесіне негізделген (дәрігердің жаһандық бағасын жоққа шығаратын), олардың 0-ден 9 дейінгі дейінгі көрсеткіштері бар және үш кіші шкала, олардың әрқайсысында 0-ден (норма) 3 (ауырлығы көбірек) дейінгі көрсеткіштері бар: нәжіс жиілігінің кіші шкаласы (SFS), тік ішектен қан кетудің кіші шкаласы (RBS) және орталықтық эндоскопияның кіші шкаласы (ES). +UC-1 және UC-2 зерттеулерінде «алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі» бар пациенттердің саны плацебо тобында 78 және 89 және 45 мг упадацитиниб тобында 168 және 173 сәйкесінше құрайды; UC-1 және UC-2 зерттеулеріндегі "алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі болмаған" пациенттер саны плацебо тобында 76 және 85, ал 45 мг упадацитиниб тобында 151 және 168 сәйкесінше құрайды. *p < 0,001, емдеу топтары арасындағы түзетілген айырмашылық (95 % СА). aaMS бойынша: SFS ≤ 1 және бастапқы деңгейден аспайтын, RBS = 0, ES ≤ 1 жанасусыз қанағыштық. baMS бойынша: ≥ 2 баллдың төмендеуі және ≥ 30 % бастапқы деңгейден және төмендеуі RBS ≥ 1 бастапқы деңгейден бастап немесе абсолютті RBS ≤ 1. cES ≤ 1 жанасусыз қанағыштық. dES ≤ 1 жанасусыз қанағыштық және Гебса индексі < 3,1 (< 5 % крипт нейтрофильді инфильтрациясын, крипт бұзылуы болмауын, сондай-ақ эрозияның, ойық жараланудың немесе немесе түйіршіктеу ұлпасы болмауын көрсетеді). eES = 0, Гебса индексі < 2 (крипт нейтрофилдер немесе шырыштың өз пластинасында жоқтығын, эозинофилдер саны артуының жоқтығын, крипт бұзылуы болмауын, сондай-ақ эрозияның, ойық жараланудың немесе немесе түйіршіктеу ұлпасы болмауын көрсетеді). Аурудың белсенділігі және симптомдары Мэйо (paMS) клиникасының ішінара бейімделген шкаласы SFS және RBS ішкі шкалаларынан тұрады. Симптоматикалық paMS бойынша жауап бастапқы деңгейден ≥ 1 баллға және ≥ 30% - ға төмендеу және RBS ≥ 1 немесе абсолютті RBS ≤ 1 төмендеуі ретінде анықталады. Плацебомен paMS бойынша салыстырғанда статистикалық елеулі жақсару 2-ші аптада байқалды (UC-1: 27,3%-бен салыстырғанда 60,1 %; және UC-2: 25,9% - бен салыстырғанда 63,3 %). Индукциялық терапияны ұзарту UC-1 және UC-2 зерттеулерінде тәулігіне бір рет 45 мг дозада 8 апталық упадацитинибпен емдеуден кейін клиникалық жауабына жетпеген барлығы 125 пациент индукциялық терапияны ұзартудың 8 апталық ашық кезеңіне кірді. Қосымша 8 апта ішінде тәулігіне бір рет 45 мг дозада упадацитинибпен емдеуден кейін (жалпы мерзімі: 16 апта) пациенттердің 48,3% aMS бойынша клиникалық жауапқа қол жеткізді. 16 апта ішінде тәулігіне бір рет 45 мг дозада упадацитинибпен емдеуге жауап алған пациенттер арасында пациенттердің 35,7% және 66,7% aMS бойынша клиникалық жауапты сақтап қалды, ал пациенттердің 19,0% және 33,3% тәулігіне бір рет 15 мг және 30 мг дозада упадацитинибпен қолдау терапиясы аясында 52 аптада тиісінше aMS бойынша клиникалық ремиссияға қол жеткізді. Қолдау терапиясын зерттеу (UC-3) UC-3 үшін тиімділік талдауы тәулігіне бір рет 45 мг дозада 8 апталық упадацитиниб индукциялық терапиясы аясында aMS бойынша қол жеткізілген клиникалық жауабы бар 451 пациентте жүргізілді. Пациенттер 52 апта бойы тәулігіне бір рет 15 мг, 30 мг дозаларында упадацитинибті немесе плацебо қолдану топтарына рандомизацияланды. Бастапқы соңғы нүкте 52-ші аптада aMS бойынша клиникалық ремиссия болды. 15-кестеде клиникалық ремиссияны қолдауды, кортикостероидтарсыз клиникалық ремиссияны, шырышты қабықтың жазылуын, шырышты қабықтың гистологиялық-эндоскопиялық емделуін және шырышты қабықтың терең жазылуын қоса алғанда, барлық негізгі салдарлы соңғы нүктелер көрсетілген. 15 кесте. UC-3 демеуші терапиясын зерттеу барысында 52-ші аптада тиімділікті бағалаудың бастапқы және негізгі салдарлы соңғы нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі ПБО N = 149 — УПА 15 мг N = 148 — УПА, 30 мг N = 154 — 15 мг және ПБО емдеу топтарының арасындағы айырмашылық (95 % СА) — 30 мг және ПБО емдеу топтарының арасындағы айырмашылық (95 % СА) Клиникалық ремиссияa — 12,1 % — 42,3 % — 51,7 % — 30,7 %* (21,7, 39,8) — 39,0 %* (29,7, 48,2) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі + — 7,5 % — 40,5 % — 49,1 % — 33,0 % — 41,6 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы+ — 17,6 % — 43,9 % — 54,0 % — 26,3 % — 36,3 % Клиникалық ремиссияны сақтау b — N = 54 22,2 % — N = 47 59,2 % — N = 58 69,7 % — 37,4 %* (20,3, 54,6) — 47,0 % (30,7, 63,3) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі — N = 22 13,6 % — N = 17 76,5 % — N = 20 73,0 % — 62,8 % — 59,4 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі жоқ — N = 32 28,1 % — N = 30 49,4 % — N = 38 68,0 % — 21,3 % — 39,9 % Кортикостероидтарсыз клиникалық ремиссияc — N = 54 22,2 % — N = 47 57,1 % — N = 58 68,0 % — 35,4 %* (18,2, 52,7) — 45,1 %* (28,7, 61,6) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі — N = 22 13,6 % — N=17 70,6 % — N = 20 73,0 % — 57,0 % — 59,4 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі жоқ — N = 32 28,1 % — N = 30 49,4 % — N = 38 65,4 % — 21,3 % — 37,2 % Шырышты қабықтың жазылуыd — 14,5 % — 48,7 % — 61,6 % — 34,4 %* (25,1, 43,7) — 46,3 %* (36,7, 55,8) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі + — 7,8 % — 43,3 % — 56,1 % — 35,5 % — 48,3 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы + — 22,5 % — 53,6 % — 66,6 % — 31,1 % — 44,1 % Шырышты қабықтың гистологиялық-эндоскопиялық жазылуыe — 11,9 % — 35,0 % — 49,8 % — 23,8 %* (14,8, 32,8) — 37,3 %* (27,8, 46,8) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі + — 5,2 % — 32,9 % — 47,6 % — 27,7 % — 42,4 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы + — 20,0 % — 36,9 % — 51,8 % — 16,9 % — 31,8 % Шырышты қабықтың терең жазылуы f — 4,7 % — 17,6 % — 19,0 % — 13,0 %* (6,0, 20,0) — 13,6 %* (6,6, 20,6) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі + — 2,5 % — 17,2 % — 16,1 % — 14,7 % — 13,6 % Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы + — 7,5 % — 18,0 % — 21,6 % — 10,6 % — 14,2 % Қысқартулар: ПБО = плацебо; УПА = упадацитиниб; aMS = Мэйо клиникасының бейімделген шкаласы, Мэйо бағалау жүйесіне негізделген (дәрігердің жаһандық бағасын жоққа шығаратын), олардың 0-ден 9 дейінгі дейінгі көрсеткіштері бар және үш кіші шкала, олардың әрқайсысында 0-ден (норма) 3 (ауырлығы көбірек) дейінгі көрсеткіштері бар: нәжіс жиілігінің кіші шкаласы (SFS), тік ішектен қан кетудің кіші шкаласы (RBS) және орталықтық эндоскопияның кіші шкаласы (ES). +Плацебо, упадацитиниб 15 мг және 30 мг топтарында тиісінше "алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі" бар пациенттердің саны 81, 71 және 73 құрады. Плацебо, упадацитиниб 15 мг және 30 мг топтарында тиісінше "алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі болмаған" пациенттердің саны 68, 77 және 81 құрады. *p < 0,001, емдеу топтары арасындағы түзетілген айырмашылық (95 % СА) aaMS бойынша: SFS ≤ 1 және бастапқы деңгейден аспайтын, RBS = 0, ES ≤ 1 жанасусыз қанағыштық bИндукциялық терапия кезеңінің соңында клиникалық ремиссияға жеткен пациенттер арасында 52-ші аптада aMS бойынша клиникалық ремиссия. cИндукциялық терапия кезеңінің соңында клиникалық ремиссияға жеткен пациенттер арасында дәл 52 аптаның алдында ≥ 90 күн ішінде кортикостероидтарсыз 52-ші аптада aMS бойынша клиникалық ремиссия. dES ≤ 1 жанасусыз қанағыштық eES ≤ 1 жанасусыз қанағыштық және Гебса индексі < 3,1 (< 5 % крипт нейтрофильді инфильтрациясын, крипт бұзылуы болмауын, сондай-ақ эрозияның, ойық жараланудың немесе немесе түйіршіктеу ұлпасы болмауын көрсетеді). fES = 0, Гебса индексі < 2 (крипт нейтрофилдер немесе өз пластинасында жоқтығын, эозинофилдер саны артуының жоқтығын, крипт бұзылуы болмауын, сондай-ақ эрозияның, ойық жараланудың немесе немесе түйіршіктеу ұлпасы болмауын көрсетеді). Аурудың симптомдары SFS ≤ 1 және RBS = 0 ретінде анықталған симптоматикалық paMS ремиссиясына плацебо тобына қарағанда тәулігіне бір рет 15 мг және 30 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің көбірек санында 52-ші аптада уақыт өте келе қол жеткізілді (2-сурет). 2 сурет . UC-3 қолдау терапиясын зерттеуде уақыт өте келе Мэйо клиникасының ішінара бейімделген шкаласы бойынша симптоматикалық ремиссиясы бар пациенттердің үлесі. Жауап берген пациенттер пайызы және 95 % сенімділік аралығыЖауап берген пациенттер пайызы және 95 % сенімділік аралығы УПА 15 мг 1 р/тәулік (N = 148)УПА 15 мг 1 р/тәулік (N = 148)УПА 30 мг 1 р/ тәулік (N = 154)УПА 30 мг 1 р/ тәулік (N = 154)АпталарАпталарПлацебо (N = 149)Плацебо (N = 149) Эндоскопиялық бағалау Эндоскопиялық ремиссия (шырышты қабықтың эндоскопиялық бейнесін қалыпқа келтіру) ES = 0 ретінде анықталды. 8-ші аптада тәулігіне бір рет 45 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір көп бөлігі плацебо тобымен салыстырғанда эндоскопиялық ремиссияға қол жеткізді (UC-1: 1,3 %-бен салыстырғанда 13,7%; UC-2: 1,7 %-бен салыстырғанда 18,2%). UC-3 зерттеуінде тәулігіне бір рет 15 мг және 30 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір көп бөлігі 52 аптадағы плацебо тобымен салыстырғанда эндоскопиялық ремиссияға қол жеткізді (5,6% салыстырғанда 24,2% және 25,9 %). 52-ші аптада шырышты қабықтың жазылуын сақтау (ES ≤ 1 жанасусыз қанағыштық) индукциялық терапия кезеңінің соңында шырышты қабықтың жазылуына жеткен пациенттер арасындағы плацебо тобына қарағанда тәулігіне бір рет 15 мг және 30 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір үлкен үлесінде (19,2% салыстырғанда 61,6% және 69,5%) байқалды. Өмір сапасы Упадацитиниб алған пациенттерде плацебо тобымен салыстырғанда Ішектің қабыну ауруларын (IBDQ) бағалауға арналған сауалнаманың жалпы балымен анықталған денсаулыққа байланысты өмір сапасының айқындығы елеулі және клиникалық маңызды жақсарғаны анықталды. Жақсарулар 4 доменнің барлық көрсеткіштерінде: жүйелік симптомдар (шаршағыштықты қоса), әлеуметтік функция және эмоциялық функция, ішек тарапынан симптомдар (іш аумағының ауыруы мен дефекацияның шұғыл болуын қоса) байқалды. Плацебо тобымен салыстырғанда тәулігіне бір рет 45 мг дозада упадацитиниб қолданған кездегі бастапқы деңгеймен салыстырғанда 8 аптадағы IBDQ жалпы баллдың өзгеруі сәйкесінше UC-1 -де 55,3 және 21,7 және UC-2 -де 52,2 және 21,1 құрады. 52-ші аптадағы IBDQ жалпы баллдың бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеруі сәйкесінше тәулігіне бір рет 15 мг, 30 мг дозаларында упадацитиниб және плацебо қабылдаған пациенттерде 49,2, 58,9 және 17,9 құрады. Крон ауруы Упадацитинибтің тиімділігі мен қауіпсіздігі үш көп орталықты, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын 3-фазалық зерттеулерде бағаланды: CD-1 (U-EXCEED) және CD-2 (U-EXCEL) индукциялық терапиясының екі зерттеуі, содан кейін 52 апталық қолдау терапиясы және CD-3 (U-ENDURE) емдеуді ұзақ мерзімді ұзарту. Жалпы бастапқы соңғы нүктелер клиникалық ремиссия және CD-1 және CD-2 үшін 12-ші аптада және CD-3 үшін 52-ші аптада эндоскопиялық жауап болды. Енгізілгендер 18-ден бастап 75 жасқа дейінгі жастағы пациенттер болды, өте жұмсақ немесе сұйық нәжістің (SF) орташа тәуліктік жиілігі ≥ 4 және/немесе іш аумағы ауырсынуының орташа тәуліктік көрсеткіші (APS) ≥ 2, сондай-ақ тарылған компонентті қоспағанда, мықын ішектің оқшауланған зақымдануындағы орталықтандырылған қарапайым эндоскопиялық белсенділік индексі КА үшін (SES-CD) ≥ 6 немесе ≥ 4 белсенділігі орташадан ауырға дейінгі Крон ауруы (БК) болды. Симптоматикалық ішек стриктурасы бар пациенттер CD зерттеулерінен шығарылды. Индукциялық терапия зерттеулері (CD-1 және CD-2) CD-1 және CD-2 зерттеулерде 1021 пациент (сәйкесінше 495 және 526 пациент) емнің бөліну арақатынасы 2:1 болатын 12 апта бойы тәулігіне бір рет 45 мг упадацитиниб тобына немесе плацебоға рандомизацияланған. CD-1-де барлық пациенттерде бір немесе бірнеше биологиялық препараттармен емдеудің жеткіліксіз жауабы немесе төзімсіздігі көрсетілді (алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі). Осы пациенттердің 61%-де (301/495) бір немесе бірнеше биологиялық препараттарға жеткіліксіз жауап немесе төзімсіздік байқалды. CD-2 пациенттердің 45%-да (239/526) бір немесе бірнеше биологиялық препараттармен емдеудің жауабы жеткіліксіздігі немесе төзімсіздігі (алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі) байқалды, ал пациенттердің 55%-ында (287/526) дәстүрлі, бірақ биологиялық емес терапияға жауабы жеткіліксіздігі немесе төзбеушілік (алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі болмауы) анықталды. CD-1 және CD-2 зерттеулерінің бастапқы деңгейінде пациенттердің 34% және 36% - ы кортикостероидтарды, пациенттердің 7% және 3% - ы иммуномодуляторларды, ал пациенттердің 15% және 25% - ы аминосалицилаттарды қабылдады. Бастапқы деңгейде кортикостероидтар алған пациенттерге арналған екі зерттеуде де 4-ші аптада кортикостероидтардың дозасын біртіндеп төмендету басталды. Екі зерттеу де 12 аптада тәулігіне бір рет 45 мг дозада упадацитиниб қабылдаған және SF/APS бойынша клиникалық жауапқа жете алмаған (SF өте жұмсақ немесе сұйық нәжісінің орташа тәуліктік жиілігінің ≥ 30% - ға төмендеуі және / немесе APS орташа тәуліктік көрсеткіштің ≥ 30 % төмендеуі, бірақ бастапқы деңгейден жоғары емес) пациенттер үшін тәулігіне бір рет 30 мг дозада упадацитинибпен емдеуді ұзартудың 12 апталық кезеңін қамтыды. Клиникалық белсенділік және аурудың симптомдары CD-1 және CD-2 зерттеулерінде тәулігіне бір рет 45 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір көп бөлігі 12 аптада плацебо тобымен салыстырғанда клиникалық ремиссияның жалпы соңғы нүктесіне жетті (16-кесте). Тиімділік тез пайда бола бастады және 2-ші аптада қол жеткізілді (16-кесте). Екі зерттеуде де 45 мг упадацитиниб қабылдаған пациенттер плацебо тобымен салыстырғанда 12-ші аптада FACIT-F сауалнамасы көмегімен өлшенген бастапқы шаршағыштық деңгейімен салыстырғанда әлдеқайда айтарлықтай жақсаруы болды. Эндоскопиялық бағалау CD-1 және CD-2 зерттеулерінде 45 мг дозада упадацитиниб алған пациенттердің едәуір көп бөлігі 12 аптада плацебо тобымен салыстырғанда эндоскопиялық жауаптың жалпы соңғы нүктесіне жетті (16-кесте). CD-1 және CD-2 зерттеулерінде плацебо тобымен салыстырғанда (тиісінше 0% және 5%) 45 мг дозада (тиісінше 14% және 19%) упадацитиниб алған пациенттердің айтарлықтай көп бөлігі SES-CD 0-2 жетті. 16 кесте. CD-2 және CD-2 индукциялық терапиясын зерттеу барысында тиімділікті бағалаудың бастапқы және негізгі салдарлы соңғы нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі Зерттеулер — CD-1 (U-EXCEED) — CD-2 (U-EXCEL) Ем топтары — ПБО N = 171 — УПА, 45 мг N = 324 — Емдеу топтарының арасындағы айырмашылық (95 % СА) — ПБО N = 176 — УПА, 45 мг N = 350 — Емдеу топтарының арасындағы айырмашылық (95 % СА) 12 аптадағы жалпы бастапқы соңғы нүкте Клиникалық ремиссияa — 14 % — 40 % — 26 % (19, 33)* — 22 % — 51 % — 29 % (21, 36)* Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі — N = 78 — N = 161 — 33 % 14 % — 47 % — (22, 44) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы — N = 98 29 % — N = 189 54 % — 26 % (14, 37) Эндоскопиялық жауапb — 4 % — 35 % — 31 % (25, 37)* — 13 % — 46 % — 33 % (26, 40)* Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі — N = 78 9 % — N = 161 38 % — 29 % (19, 39) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігінің болмауы — N = 98 16 % — N = 189 52 % — 36 % (25, 46) 12 аптадағы салдарлы соңғы нүкте CDAIc бойынша клиникалық ремиссия — 21 % — 39 % — 18 % (10, 26)* — 29 % — 49 % — 21 % (13, 29)* Клиникалық жауап (CR-100)d — 27 % — 51 % — 23 % (14, 31)* — 37 % — 57 % — 20 % (11, 28)* Кортикостероидтарсыз клиникалық ремиссияa, e — N = 60 7 % — N = 108 37 % — 30 % (19, 41)* — N = 64 13 % — N = 126 44 % — 33 % (22, 44)* Эндоскопиялық ремиссияf — 2 % — 19 % — 17 % (12, 22)* — 7 % — 29 % — 22 % (16, 28)* Шырышты қабықтың жазылуыg — N = 171 0 % — N = 322 17 % — 17 % (13, 21)* ** — N = 174 5 % — N = 349 25 % — 20 % (14, 25)*** Ерте білінген соңғы нүктелер 4a аптадағы клиникалық ремиссия — 9 % — 32 % — 23 % (17, 30)* — 15 % — 36 % — 21 % (14, 28)* 2d аптадағы CR-100 көрсеткіші — 12 % — 33 % — 21 % (14, 28)* — 20 % — 32 % — 12 % (4, 19)** Қысқартулар: ПБО = плацебо; УПА= упадацитиниб. *p < 0,001, емдеу топтары арасындағы түзетілген айырмашылық (95 % СА). **p < 0,01, емдеу топтары арасындағы түзетілген айырмашылық (95 % Са). ***номинальді мәні p < 0,001, УПА және ПБО салыстыру, емдеу топтары арасындағы түзетілген айырмашылық (95 % СА). aОрташа тәуліктік көрсеткіш SF ≤ 2,8 және орташа тәуліктік көрсеткіш APS ≤ 1,0, екеуі де бастапқы деңгейден жоғары емес. bИндукциялық терапияны зерттеудің бастапқы деңгейінен SES-CD на > 50 % төмендеуі (немесе индукциялық терапияның зерттеулері бастапқы деңгейі SES-CD = 4 пациенттер үшін индукциялық терапияның зерттеулері бастапқы деңгейінен кемінде 2 баллға төмендеуі). cCDAI < 150. dCDAI бойынша бастапқы деңгейге қатысты ең кемі 100 баллға төмендеу. eСтероидтарды қабылдауды тоқтату және стероидтарды бастапқы деңгейде қабылдаған пациенттерде клиникалық ремиссияға қол жеткізу. fSES-CD ≤ 4 және бастапқы деңгеймен салыстырғанда кем дегенде 2 баллға төмендеу және ≥ 1 кез келген айнымалы үшін қосымша бағалаудың болмауы. gойық жараланған беткейді қосымша бағалау SES-CD = 0 пациенттерде ойық жараланған беті қосымша бағаланған SES-CD ≥ 1 бастапқы деңгейде. Қолдау терапиясын зерттеу (CD-3) CD3 үшін тиімділік талдауы тәулігіне бір рет 45 мг дозада 12 апталық упадацитиниб индукциялық терапиясы аясында SF/APC бойынша қол жеткізілген клиникалық жауабы бар 502 пациентте жүргізілді. Пациенттер 52 апта бойы тәулігіне бір рет 15 мг немесе 30 мг дозада упадацитиниб терапиясын немесе плацебо қабылдаумен қолдау терапиясын алу топтарына қайта рандомизацияланды. Клиникалық белсенділік және аурудың симптомдары 15 мг және 30 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір үлкен үлесі плацебо тобымен салыстырғанда 52-ші аптада клиникалық ремиссияның жалпы бастапқы соңғы нүктесіне жетті (3-сурет, 17-кесте). 3 сурет. CD-3 қолдау терапиясын зерттеуде клиникалық ремиссияға жеткен пациенттердің үлесі. Жауап берген пациенттер пайызы және 95 % сенімділік аралығыЖауап берген пациенттер пайызы және 95 % сенімділік аралығы Плацебо (N = 165)Плацебо (N = 165)УПА 15 мг 1 р/тәулік (N = 159)УПА 15 мг 1 р/тәулік (N = 159)УПА 30 мг 1 р/тәулік (N = 168)УПА 30 мг 1 р/тәулік (N = 168)АпталарАпталар 30 мг дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттер плацебо тобымен салыстырғанда 52-ші аптада FACIT-F сауалнамасы арқылы бағалау нәтижелері бойынша бастапқы деңгейге қатысты шаршаудың айтарлықтай төмендеуін бастан кешірді. 17 кесте. CD-3 қолдау терапиясын зерттеу барысында 52 аптада тиімділікті бағалаудың бастапқы және негізгі салдарлы соңғы нүктелеріне жеткен пациенттердің үлесі Емдеу тобы — ПБО+ N = 165 — УПА 15 мг N = 169 — УПА 30 мг N = 168 — Емдеу топтарының арасындағы айырмашылық 15 мг және ПБО (95 % СА) — Емдеу топтарының арасындағы айырмашылық 30 мг және ПБО (95 % СА) Жалпы бастапқы соңғы нүкте Клиникалық ремиссияa — 14 % — 36 % — 46 % — 22 % (14, 30)* — 32 % (23, 40)* Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі — N = 126 9 % — N = 124 32 % — N = 127 43 % — 24 % (14, 33) — 34 % (24, 44) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі жоқ — N = 39 33 % — N = 45 44 % — N = 41 59 % — 12 % (-9, 33) — 26 % (5, 47) Эндоскопиялық жауапb — 7 % — 28 % — 40 % — 21 % (14, 28)* — 34 % (26, 41)* Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі — N = 126 4 % — N = 124 23 % — N = 127 39 % — 19 % (11,27) — 35 % (26, 44) Алдыңғы биологиялық терапияның тиімсіздігі жоқ — N = 39 18 % — N = 45 40 % — N = 41 44 % — 22 % (3, 41) — 26 % (7, 45) Салдарлы соңғы нүкте CDAIc бойынша клиниалық ремиссия — 15 % — 37 % — 48 % — 24 % (15, 32)* — 33 % (24, 42)* Клиникалық жауап (CR-100)d — 15 % — 41 % — 51 % — 27 % (18, 36)* — 36 % (28, 45)* Кортикостероидтарсыз клиникалық ремиссияa, e — 14 % — 35 % — 45 % — 21 % (13,30)* — 30 % (21, 39)* Клиникалық ремиссияны қолдауa, f — N = 101 20 % — N = 105 50 % — N = 105 60 % — 32 % (20, 44)* — 40 % (28, 52)* Эндоскопиялық ремиссияg — 5 % — 19 % — 29 % — 14 % (8, 21)* — 24 % (16,31)* Шырышты қабықтың жазылуыh — N = 164 4 % — N = 167 13 % — N = 168 24 % — 10 % (4, 16)*** — 21 % (14, 27)*** Терең ремиссияa,i — 4 % — 14 % — 23 % — 10 % (4, 16)** — 18 % (11, 25)* Қысқартулар: ПБО = плацебо; УПА= упадацитиниб. +Плацебо тобы индукциялық терапия зерттеуінің соңында 45 мг дозада упадацитиниб қолданған кезде SF/APS клиникалық жауабына қол жеткізген және демеуші емнің басында плацебо тобына рандомизацияланған пациенттерден тұрды. *p < 0,001, емдеу топтары арасындағы түзетілген айырмашылық (95 % Са). **p < 0,01, емдеу топтары арасындағы түзетілген айырмашылық (95 % СА). *** номинальді мәні p < 0,001, УПА және ПБО салыстыру, емдеу топтары арасындағы түзетілген айырмашылық (95 % СА). aТәуліктік орташа көрсеткіш SF ≤ 2,8 және тәуліктік орташа көрсеткіш APS ≤ 1,0, екеуі де бастапқы деңгейден жоғары емес. bиндукциялық терапия зерттеуінің бастапқы деңгейінен SES-CD - ≥ 50 %-ға төмендеуі (немесе индукциялық терапияны зерттеудің бастапқы деңгейінде SES-CD = 4 бар пациенттер үшін индукциялық терапияны зерттеудің бастапқы деңгейінен кемінде 2 баллға төмендеу). cCDAI < 150. dCDAI бастапқы деңгейден ең кемі ≥ 100 баллға төмендеуі. e90 күн ішінде 52 аптаға дейін кортикостероидтарды қолданбай және клиникалық ремиссияға қол жеткізу. Бастапқы индукциялық терапия деңгейінде кортикостероидтар алған пациенттердің кіші тобында 15 мг упадацитиниб тобында 38 % (N = 63), 30 мг упадацитиниб тобында 38 % (N = 63) және плацебо тобында 5 % (N = 61) кортикостероидтарды 90 күн ішінде 52 аптаға дейін және клиникалық ремиссия кезеңінде қабылдамады. fҚолдау терапиясын зерттеу басталған кезде клиникалық ремиссияға жеткен пациенттерде 52-ші аптада клиникалық ремиссияға қол жеткізу ретінде анықталады. gSES-CD ≤ 4 және бастапқы деңгеймен салыстырғанда ең кемі 2 баллға төмендеуі және > 1 кез келген айнымалы үшін қосымша бағалау болмауы. hSES-CD ≥ 1 бастапқы деңгейде ойық жаралы беткейдің қосымша бағасы бар пациенттерде SES-CD = 0 ойық жаралы беткейді қосымша бағалау. iКлиникалық ремиссия және эндоскопиялық ремиссия. CD-1 және CD-2 (122 пациент) упадацитиниб индукциялық терапиясының 12 аптасында SF/APS бойынша клиникалық жауабы болмаған пациенттер қосымша 12 апта бойы тәулігіне бір рет 30 мг дозада упадацитиниб алды. Осы пациенттердің 53% - ы 24-ші аптада клиникалық жауапқа қол жеткізді. Ұзартылған емдеу кезеңіне жауап берген және 30 мг дозада упадацитинибпен қолдау терапиясын алуды жалғастырған пациенттердің 25% - ы клиникалық ремиссияға, ал 22% - ы 52-ші аптада эндоскопиялық жауапқа қол жеткізді. Эндоскопиялық бағалау CD-3 зерттеуінде 15 мг және 30 мг дозада упадацитиниб алған пациенттердің едәуір көп бөлігі 52-ші аптадағы плацебо тобымен салыстырғанда эндоскопиялық жауаптың жалпы соңғы нүктесіне жетті (17-кесте). 17-кестеде көрсетілген эндоскопиялық жауаптың соңғы нүктелерінен басқа, плацебо тобымен (3%) салыстырғанда 5 мг және 30 мг дозада (тиісінше 11% және 21 %) упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір көп бөлігі 52-ші аптада SES-CD-ге жетті. Стероидтарды бастапқы деңгейде қабылдаған пациенттер арасында кортикостероидтарды қолданбай 52-ші аптадағы плацебо тобымен (3%) салыстырғанда 15 мг және 30 мг (тиісінше 17% және 25 %) дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің үлкен үлесінде эндоскопиялық ремиссияға қол жеткізілді. Ішек сыртындағы біліністерінің жойылуы Ішек сыртындағы біліністерінің жойылуы 15 мг (25%) дозада упадацитиниб алған пациенттердің үлкен үлесінде және 52-ші аптада плацебо тобымен (15%) салыстырғанда 30 мг (36 %) дозада упадацитиниб қабылдаған пациенттердің едәуір үлкен үлесінде байқалды. Резервтік терапия CD-3 зерттеуіндегі қолдау терапиясы кезінде жеткіліксіз жауап немесе жауаптың жоғалуын көрсеткен пациенттер 30 мг дозада упадацитинибпен резервтік терапияны ала алады. 15 мг дозадағы упадацитиниб тобына рандомизацияланған және кем дегенде 12 апта бойы 30 мг дозада упадацитинибпен резервтік терапияны алған пациенттердің 84 % (76/90) SF/APS бойынша клиникалық жауапқа қол жеткізді және 48 % (43/90) резервтік терапия басталғаннан кейін 12 аптадан соң клиникалық ремиссияға жетті. Денсаулыққа байланысты өмір сапасының нәтижелері Упадацитиниб алған пациенттер плацебо тобымен салыстырғанда Ішектің қабыну ауруларын (IBDQ) бағалауға арналған сауалнаманың жалпы баллымен анықталған денсаулыққа байланысты өмір сапасының (ДБӨС) анағұрлым айқын жақсаруына қол жеткізді. Жақсарулар 4 доменнің барлық көрсеткіштерінде: жүйелік симптомдар (шаршағыштықты қоса) және ішек тарапынан симптомдар (іш аумағының ауыруы мен дефекацияның шұғыл болуын қоса) және әлеуметтік және эмоциялық функция байқалды. Плацебо тобымен салыстырғанда тәулігіне бір рет 45 мг дозада упадацитиниб қолданған кездегі бастапқы деңгеймен салыстырғанда 12 аптадағы IBDQ жалпы баллдың өзгеруі сәйкесінше CD-1-де 46,0 және 21,6 және CD-2-де 46,3 және 24,4 құрады. 52-ші аптадағы IBDQ жалпы баллдың бастапқы деңгеймен салыстырғанда өзгеруі сәйкесінше тәулігіне бір рет 15 мг, 30 мг дозаларында упадацитиниб және плацебо қабылдаған пациенттерде 59,3, 64,5 және 46,4 құрады. Балалар Жалпы орташа және ауыр дәрежелі атопиялық дерматитпен ауыратын 12 мен 17 жас аралығындағы 344 жасөспірім 15 мг (N = 114) немесе 30 мг (N = 114) упадацитиниб немесе тиісінше монотерапия түрінде немесе топикалық глюкокортикостероидтармен бірікатірілімде плацебо (N = 116) алу үшін III фазаны үш зерттеуде рандомизацияланды. Жасөспірімдерде қолдану тиімділігі ересектерде қолдану тиімділігіне сәйкес келді. Жалпы жасөспірімдердегі қауіпсіздік бейіні ересектердегі қауіпсіздік бейінімен салыстырылды, кейбір жағымсыз құбылыстардың, соның ішінде нейтропения мен белдемелі герпесті қоса, даму жиілігінің дозаға тәуелді жоғарылауымен. Екі дозаны қолданғанда жасөспірімдерде нейтропенияның даму деңгейі ересектерге қарағанда сәл жоғары болды. 30 мг дозаны қолданған кезде жасөспірімдерде белдемелі герпестің даму жиілігі ересектердегі сондай көрсеткішпен салыстырмалы болды. Жасөспірімдерде 30 мг дозаны қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелуде. 18-кесте. Жасөспірімдерге 16 -аптада упадацитинибті қолдану тиімділігінің нәтижелері Зерттеу — MEASURE UP 1 — MEASURE UP 2 — AD UP Емдеу тобы — Плацебо — УПА 15 мг — Плацебо — УПА 15 мг — Плацебо + ТГКС — УПА 15 мг + ТГКС Жасөспірім жастағы рандомизацияланған пациенттердің саны — 40 — 42 — 36 — 33 — 40 — 39 Емдеуге жауап берген пациенттердің үлесі ( % ) (95% СА) vIGA-AD 0/1a,b — 8 (0,16) — 38 (23,53) — 3 (0,8) — 42 (26,59) — 8 (0,16) — 31 (16,45) EASI 75 a — 8 (0,17) — 71 (58,85) — 14 (3,25) — 67 (51,83) — 30 (16,44) — 56 (41,72) NRS c бойынша терінің қышуының ең жоғары айқындылығы (≥4 баллға жақсару) — 15 (4,27) — 45 (30,60) — 3 (0,8) — 33 (16,50) — 13 (2,24) — 42 (26,58) Қысқартулар: УПА – упадацитиниб (РАНВЭК); Құтқару терапиясын алған немесе деректері жоқ пациенттер жауабы жоқ пациенттер ретінде қарастырылды. а Рандомизацияланған пациенттердің санына негізделген b Жауабы бар пациентті 0-ден 4-ке дейінгі шкала бойынша ≥ 2 баллға төмендеген vIGA-AD 0 немесе 1 («таза тері» немесе «таза дерлік тері») көрсеткіші бар пациент ретінде анықталды. c Бағалау критерийлеріне сәйкес келетін пациенттердің қосалқы тобында алынған нәтижелер (бастапқы деңгейде NRS ≥ 4 балл бойынша терінің қышуының ең жоғары айқындылығы бар пациенттер) Еуропалық дәрілік заттар жөніндегі агенттік созылмалы идиопатиялық артриті, атопиялық дерматиті, ойық жаралы колиті және Крон ауруы бар балалардың бір немесе бірнеше қосалқы тобында (ревматоидты артритті, псориаздық артритті, спондилоартритті және ювенильді идиопатиялық артритті қоса алғанда) РАНВЭК препаратын қолдануды зерттеулер нәтижелерін ұсыну бойынша міндеттемені кейінге қалдырды (балаларда қолдану туралы ақпаратты 4.2-бөлімнен қараңыз).

Упадацитинибпен емдеу упадацитинибті қолдану көрсетілген жағдайларда пациенттерді диагностикалау мен емдеуде тәжірибесі бар мамандардың бақылауымен басталуы және жүзеге асырылуы тиіс. Дозалау режимі Ревматоидты артрит, псориаздық артрит, аксиальдік спондилоартрит РАНВЭК препаратының ұсынылатын дозасы күніне бір рет пероральді 15 мг құрайды. 16 апта емдегеннен кейін клиникалық жауап болмаған аксиальдік спондилоартриті бар пациенттерге емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Бастапқы ішінара жауап берген кейбір пациенттерде емді 16 аптадан астам жалғастырған кезде жағдайы жақсаруы мүмкін. Атопиялық дерматит Ересек пациенттер Ересектерге арналған РАНВЭК препаратының ұсынылатын дозасы әрбір нақты пациенттің ауру ағымының жеке ерекшеліктеріне байланысты тәулігіне бір рет 15 мг немесе 30 мг құрайды. • Тәулігіне бір рет 15 мг доза веналық тромбоэмболияның (ВТЭ), жүрек-қан тамырларының ауыр жағымсыз құбылыстары (АЖЖҚТҚ) және қатерлі жаңа түзілімдердің даму қаупі жоғары пациенттерге ұсынылады. • Тәулігіне бір рет 30 мг доза ауруы барысы ауыр пациенттер үшін, бірақ ВТЭ, АЖЖҚТҚ және қатерлі жаңа түзілімдер даму қаупі жоғары емес немесе тәулігіне бір рет 15 мг дозаға жауабы жеткіліксіз пациенттерге жарамды болуы мүмкін. • Тағайындау үшін ең төменгі тиімді доза қарастырылуы керек. 65 жастағы және одан асқан пациенттер үшін РАНВЭК препаратының ұсынылатын дозасы - тәулігіне бір рет 15 мг құрайды. Жасөспірімдер (12 жастан 17 жасқа дейін) Дене салмағы кемінде 30 кг жасөспірімдерге арналған РАНВЭК препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 15 мг құрайды. Топикалық еммен бірге қолдану РАНВЭК препаратын топикалық глюкокортикоидты препараттармен бірге немесе монотерапияда қолдануға болады. Сезімтал тері аймақтарына (бет, мойын, гениталий терісі және интертригинозды аймақтар) жергілікті әсер ететін кальциневрин тежегіштерін қолдануға болады. Емдеудің 12 аптасынан кейін терапевтік әсерге қол жеткізу фактісі байқалмаған пациенттерді емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру қажет. Ойық жаралы колит Индукциялық ем Упадацитинибтің ұсынылатын индукциялық дозасы 8 апта бойы тәулігіне бір рет 45 мг құрайды. Емдеудің 8-ші аптасында оң терапиялық әсерге қол жеткізбеген пациенттерде тәулігіне бір рет 45 мг дозада тағы бір 8 апталық упадацитиниб курсын жүргізуге болады. Упадацитинибті емдеудің 16-шы аптасында терапевтік әсерге қол жеткізу фактісі байқалмаған пациенттерде тоқтату керек. Демеуші ем Упадацитинибтің ұсынылатын демеуші дозасы әр нақты пациенттің ауру ағымының жеке ерекшеліктеріне байланысты тәулігіне бір рет 15 мг немесе 30 мг құрайды. • ВТЭ, АЖЖҚТҚ және қатерлі жаңа түзілімдер даму қаупі жоғары пациенттер үшін тәулігіне бір рет 15 мг доза ұсынылады. • Тәулігіне бір рет 30 мг доза, мысалы ауру ағымы ауыр немесе 16 апталық индукциялық ем курсы талап етілетін, бірақ ВТЭ, АЖЖҚТҚ және қатерлі жаңа түзілімдердің жоғары даму қаупі жоқ белгілі бір пациенттер үшін, сондай-ақ тәулігіне бір рет 15 мг дозаға жауабы жеткіліксіз пациенттер үшін жарамды болуы мүмкін. • Жауапты сақтау үшін ең төмен тиімді доза тағайындалуы тиіс. 65 жастағы және одан асқан жастағы пациенттер үшін ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 15 мг құрайды. Упадацитиниб еміне жауап берген пациенттерде кортикостероидтардың дозасын қолданыстағы клиникалық нұсқауларға сәйкес азайтуға және/немесе емдеуді тоқтатуға болады. Крон ауруы Индукциялық ем Упадацитинибтің ұсынылатын индукциялық дозасы 12 апта бойы тәулігіне бір рет 45 мг құрайды. Бастапқы 12 апталық индукциялық курстан кейін оң терапиялық әсерге қол жеткізбеген пациенттерде тәулігіне бір рет 30 мг дозада тағы бір 12 апталық индукциялық курс жүргізу мүмкіндігін қарастыруға болады. Мұндай пациенттерде егер емдеудің 24 аптасынан кейін терапевтік әсерге қол жеткізу фактісі байқалмаса, упадацитинибті тоқтату керек. Демеуші ем Упадацитинибтің ұсынылатын демеуші дозасы әр нақты пациенттің ауру ағымының жеке ерекшеліктеріне байланысты тәулігіне бір рет 15 мг немесе 30 мг құрайды. • ВТЭ, АЖЖҚТҚ және қатерлі жаңа түзілімдер даму қаупі жоғары пациенттер үшін тәулігіне бір рет 15 мг доза ұсынылады. • Тәулігіне бір рет 30 мг доза ауру ағымы ауыр, бірақ ВТЭ, АЖЖҚТҚ және қатерлі жаңа түзілімдердің жоғары даму қаупі жоқ пациенттер үшін немесе тәулігіне бір рет 15 мг дозаға жауабы жеткіліксіз пациенттер үшін жарамды болуы мүмкін. • Жауапты сақтау үшін ең төмен тиімді доза тағайындалуы тиіс. 65 жастағы және одан асқан жастағы пациенттер үшін ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 15 мг құрайды. Упадацитиниб еміне жауап берген пациенттерде кортикостероидтардың дозасын қолданыстағы клиникалық нұсқауларға сәйкес азайтуға және/немесе емдеуді тоқтатуға болады. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу және өзара әрекеттесудің басқа түрлері Ойық жаралы колит және Крон ауруы бар, P450 (CYP) 3A4 цитохромы күшті тежегіштерін (мысалы, кетоконазол, кларитромицин) қабылдайтын пациенттер үшін ұсынылатын индукциялық доза тәулігіне бір рет 30 мг, ал ұсынылатын демеуші дозасы - тәулігіне бір рет 15 мг құрайды. Емдеуді бастау Лимфоциттердің абсолюттік саны (ЛАС) 0,5 × 109 жасуша/л, нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) 1 × 109 жасуша/л кем немесе гемоглобин деңгейі 8 г/дл кем пациенттерге РАНВЭК препаратын қабылдауды бастау ұсынылмайды. Енгізу әдісі мен жолы Ішке. РАНВЭК препаратын тәуліктің кез келген уақытында тамақтануға қарамастан күніне бір рет пероральді қабылдау керек. Дозаның барлығын тиісінше қабылдауды қамтамасыз ету үшін таблеткаларды тұтастай жұту керек, оларды сындыруға, жаншуға немесе шайнауға болмайды. Терапияны тоқтату Егер пациентте күрделі инфекция дамыса, РАНВЭК препаратымен емдеуді тоқтату және инфекцияға бақылау орнатылғанға дейін препаратты қабылдауды қайта бастамау керек. 1-кестеде сипатталғандай зертханалық көрсеткіштердің ауытқуын жою үшін терапияны тоқтату қажет болуы мүмкін. 1-кесте. Зертханалық көрсеткіштер және мониторинг бойынша нұсқау Зертханалық көрсеткіштер — Ұсынымдар — Мониторинг бойынша нұсқау Нейтрофилдердің абсолют саны (НАС) — Егер НАС көрсеткіші 1 × 109 жасуша/л төмен болса емдеуді тоқтату керек, бірақ көрсеткіш осы шекті мәннен асса қайта бастауға болады. — Бастапқы деңгейде, содан кейін 12 аптадан кешіктірмей бағалау керек. Әрі қарай пациентті жүргізудің жеке жоспарына сәйкес бағалау керек. Лимфоциттердің абсолют саны (ЛАС) — Егер ЛАС көрсеткіші 0,5 × 109 жасуша/мм төмен болса емдеуді тоқтату керек, бірақ көрсеткіш осы шекті мәннен асса қайта бастауға болады. Гемоглобин (Hb) — Егер Hb көрсеткіші 8 г/дл төмен болса емдеуді тоқтату керек, бірақ көрсеткіш осы шекті мәннен асса қайта бастауға болады. Бауыр трансаминазалары — Бауырдың дәрілік зақымдануына күдік туындаған кезде емдеуді уақытша тоқтату керек. — Бастапқы деңгейде, содан кейін пациентті стандартты бақылауға сәйкес бағалау керек. Липидтер — Пациенттерді емдеу гиперлипидемия бойынша халықаралық клиникалық ұсынымдарға сәйкес жүргізілуі тиіс. — Емдеу басталғаннан кейін 12 аптадан соң және одан әрі гиперлипидемия бойынша халықаралық клиникалық ұсынымдарға сәйкес Пациенттердің ерекше топтары Егде жастағы пациенттерде қолдану Ревматоидтық артрит, псориаздық артрит және аксиальдік спондилоартрит 75 жастағы және одан үлкен пациенттер туралы мәліметтер шектеулі. Атопиялық дерматит 65 жастағы және одан асқан жастағы, атопиялық дерматиті бар пациенттерге препаратты тәулігіне бір рет 15 мг жоғары дозада қабылдау ұсынылмайды. Ойық жаралы колит және Крон ауруы 65 жастағы және одан асқан жастағы ойық жаралы колит және Крон ауруы бар пациенттерге демеуші ем жүргізген кезде препаратты тәулігіне бір рет 15 мг жоғары дозада қабылдау ұсынылмайды. 75 жастағы және одан асқан жастағы пациенттерде упадацитинибті қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерге препарат дозасын түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде упадацитинибті пайдалану туралы шектеулі деректер бар. Упадацитинибті 2 - кестеде сипатталғандай бүйректің ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі бар пациенттерге сақтықпен қолдану керек. Бүйрек ауруының соңғы сатысындағы пациенттерде РАНВЭК препаратын қолдануға зерттеулер жүргізілген жоқ, сондықтан оны пациенттердің осы тобына қолдану ұсынылмайды. 2 кесте. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігінде ұсынылатын дозаа Қолданылуы — Тәулігіне бір рет ұсынылатын доза Ревматоидтық артрит, псориаздық артрит, аксиальдік спондилоартрит, атопиялық дерматит — 15 мг Ойық жаралы колит, Крон ауруы — Индукциялық ем: 30 мг Демеуші ем: 15 мг a шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығы (еШСЖ) 15-тен бастап< 30 мл/мин/1,73 м2 Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясы ауырлық дәрежесі жеңіл (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы) және орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) бұзылған пациенттерге дозаны түзету талап етілмейді. РАНВЭК препаратын бауыр функциясының ауыр (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) бұзылуы бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Балаларда қолдану Атопиялық дерматитпен ауыратын 12 жасқа дейінгі балаларда РАНВЭК препаратын қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Дене салмағы 40 кг-дан аз жасөспірімдерге упадацитинибтің клиникалық әсері туралы деректер жоқ. Ревматоидтық артритпен, псориаздық артритпен және шорбуынданатын спондилитпен ауыратын балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде РАНВЭК препаратын қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер жоқ. Деректер жоқ. Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған кезде қажетті шаралар • Егер Сіз препаратты қабылдауды өткізіп алсаңыз, оны мүмкіндігінше тезірек қабылдаңыз. • Егер Сіз дозаны өткізіп алған сәттен бастап толық бір күн өтіп кетсе, препараттың сол қабылдауын өткізе салыңыз және келесі күні әдеттегідей тек бір доза қабылдаңыз. • Өткізіп алғанның орнын толтыру мақсатында қос дозасын қабылдамаңыз.

• әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • белсенді туберкулез (ТБ) немесе белсенді ауыр инфекциялар • бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі • жүктілік

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі Ревматоидты артрит, псориазды артрит және аксиальдік спондилоартритті 15 мг дозадағы упадацитинибпен емдеуді зерделеу бойынша зерттеулерде ең жиі жағымсыз реакциялар жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, аланинтрансаминаза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы, бронхит, жүрек айнуы, нейтропения, жөтел, аспартаттрансаминаза (AСТ) деңгейінің жоғарылауы және гиперхолестеринемия болды. Атопиялық дерматитті 15 мг немесе 30 мг дозадағы упадацитинибпен емдеуді зерделеу бойынша зерттеулерде ең жиі жағымсыз реакциялар жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, акне, герпестік қызба, бас ауыруы, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, жөтел, фолликулит, іш аймағының ауыруы, жүрек айнуы, нейтропения, дене температурасының жоғарылауы және тұмау болды. 45 мг, 30 мг немесе 15 мг дозада ойық жаралы колит пен Крон ауруын индукциялық және қолдау емін зерттеу бойынша плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде жиілігі көбірек жағымсыз реакциялар (пациенттердің ≥ 3%) жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, дене температурасының жоғарылауы, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, анемия, бас ауруы, безеу, белдемелі герпес, нейтропения, бөртпе, пневмония, гиперхолестеринемия, бронхит, аспартаттрансаминаза деңгейінің жоғарылауы, шаршағыштық, фолликулит, аланинтрансаминаза деңгейінің жоғарылауы, герпес қызбасы және тұмау болды. Ең жиі ауыр жағымсыз реакциялар ауыр инфекциялар болды («Арнайы сақтандырулар» бөлімін қараңыз). Төменде көрсетілген жағымсыз реакциялардың даму жиілігі келесі жіктеудің көмегімен анықталады: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін); жиі емес (≥1/1000-нан < 1/100-ге дейін). Өте жиі: • жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекцияларыа • акнеa,c,d,g Жиі: • бронхитa,b • белдемелі герпесa • герпестік қызбаa • фолликулит • тұмау • несеп шығару жолдарының инфекциясы • пневмонияa,h • терінің меланоциттік емес обырыf • анемияa • нейтропенияa • лимфопения • есекжемc,g • гиперхолестеринемияa,b • гиперлипидемияa,b • жөтел • іш аймағындағы ауырсынуa,d • жүрек айнуы • бөртпеa • шаршағыштық • дене температурасының жоғарылауы • қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы • АЛТ жоғарылауыb • АСТ жоғарылауыb • дене салмағының артуыg • бас ауыруыa Жиі емес: • пероральді кандидоз • гипертриглицеридемия • дивертикулит • сепсис • күрделі аса жоғары сезімталдық реакцияларыa,e • Асқазан-ішек жолдарының тесілуіi а Топтау термині ретінде ұсынылған b Атопиялық дерматитті емдеу зерттеулерінде бронхит, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, АЛТ жоғарылауы, AСT жоғарылауы сияқты жағымсыз реакциялардың жиілігі – жиі емес. c Ревматоидты ауруларды емдеу бойынша зерттеулерде акне жағымсыз реакциясы жиі кездесті, есекжем жағымсыз реакциясы сирек кездеседі. d Ойық жаралы колитке жүргізілген зерттеулерде безеу жиі кездеседі; плацебо тобына қарағанда, упадацитиниб тобындағы іштің ауыруы сирек байқалды. eАнафилаксиялық реакцияны және ангионевроздық ісінуді қоса, аса жоғары сезімталдықтың күрделі реакциялары. fҚұбылыстардың көпшілігі базальді жасушалық карцинома және терінің жалпақ жасушалы обыры ретінде тіркелген. g Крон ауруында акне жиі реакция болған, ал есекжем мен дене салмағы артуы жиі кездеспеген. hКрон ауруында пневмония жиі болған, ал басқа көрсетілімдерде жиі емес. i Жиілік көрсеткіштері Крон ауруын емдеудің клиникалық зерттеулерінің деректеріне негізделген. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Упадацитинибтің ең жоғары дозасы тәулігіне 1 рет ұзақ әсер ететін препаратты қабылдаған кезде тәуліктік AUC көрсеткіші бойынша 60 мг баламалы болды. Байқалған жағымсыз құбылыстар неғұрлым төмен дозаларды енгізген кезде байқалғандармен салыстырмалы болды. Спецификалық уыттылық табылған жоқ. Упадацитинибтің енгізілген дозасының шамамен 90%-ы 24 сағат ішінде шығарылады деп күтілді. Артық дозаланған жағдайда пациентті жағымсыз құбылыстардың даму белгілері мен симптомдарының дамуына бақылау ұсынылады. Жағымсыз реакциялар дамыған пациенттерге тиісті ем тағайындау керек.

Арнайы сақтандырулар Упадацитиниб пациенттердің келесі топтарында емдеудің басқа қолайлы нұсқалары болмаған жағдайда ғана қолданылу керек: - 65 жастағы және одан асқан адамдар; - анамнезінде жүректің ишемиялық ауруы немесе жүрек-қан тамырлары ауруларының басқа қауіп факторлары бар (мысалы, қазіргі кезде шылым шегетін немесе бұрын шеккен пациенттер) пациенттер; - қатерлі жаңа түзілімдердің қауіп факторлары бар (мысалы, қазіргі кезде немесе анамнезінде қатерлі ісіктің болуы) пациенттер 65 жастағы және одан асқан пациенттерде қолданылуы Тофацитинибтің (Янус-киназа басқа тежегіші (JAK)) ірі рандомизацияланған клиникалық зерттеуінде байқалған 65 жастағы және одан асқан пациенттерде ауыр жағымсыз жүрек-қан тамырлары құбылыстарының (АЖЖҚТҚ), қатерлі жаңа түзілімдердің, күрделі инфекциялардың және жалпы өлім жағдайының даму қаупінің жоғарылауын ескере отырып, упадацитинибті бұл пациенттерде емдеудің басқа қолайлы нұсқалары болмағанда ғана қолдану керек. 65 жастағы және одан асқан пациенттерде тәулігіне бір рет 30 мг дозада упадацитиниб қабылдаған кезде жағымсыз реакциялардың даму қаупі артады. Осыған байланысты пациенттердің осы санатында ұзақ уақыт бойы қабылдау үшін ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 15 мг құрайды. • Иммунодепрессанттар • РАНВЭК препаратын азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролимус, биологиялық ревматизмге қарсы дәрілік заттар немесе басқа JAK(янус-киназа), тежегіштері сияқты басқа иммунодепрессанттармен біріктіріп қолдану клиникалық зерттеулерде зерттелмеген, сондықтан аддитивті иммуносупрессивті әсерге байланысты қауіпті жоққа шығаруға болмайтындықтан ұсынылмайды. • Ауыр инфекциялар РАНВЭК препаратын қабылдаған пациенттерде ауыр және кейде өлімге әкелетін инфекциялардың дамуы туралы деректер бар. РАНВЭК препаратын қабылдауға байланысты хабарланған ең жиі ауыр инфекцияларға пневмония мен флегмона кірді («ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар» бөлімін қараңыз).Упадацитиниб қабылдаған пациенттерде бактериялық менингит жағдайлары туралы хабарланды. Сондай-ақ, РАНВЭК препаратын қабылдауға байланысты оппортунистік инфекциялардың дамуы туралы хабарланды: туберкулез, бірнеше дерматомалардың зақымдануымен белдемелі герпес, ауыз қуысының/өңештің кандидозы және криптококкоз. Локализацияланған инфекцияларды қоса алғанда, белсенді түрдегі ауыр инфекциялары бар пациенттерді емдеу үшін РАНВЭК препаратын қолдануға болмайды. РАНВЭК препаратын қолдануды бастағанға дейін ем жүргізудің қауіптері мен пайдасын ескеру керек: •созылмалы немесе қайталанатын инфекциясы бар пациенттерде, •туберкулез белгілері бар пациенттерде, •анамнезінде ауыр немесе оппортунистік инфекцияға нұсқаулары бар пациенттерде, •эндемиялық туберкулезді немесе эндемиялық микозды жұқтыру қаупі жоғары аудандарда тұрған немесе саяхаттаған пациенттерде, •инфекцияның дамуына бейім болуы мүмкін қатар жүретін аурулары бар пациенттерде. РАНВЭК препаратымен емдеу кезінде және одан кейін инфекция белгілерінің немесе симптомдарының дамуы тұрғысынан пациенттерді мұқият бақылауды жүзеге асыру қажет. Пациентте ауыр немесе оппортунистік инфекция дамыған жағдайда препаратты қабылдауды тоқтату керек. Пациентте РАНВЭК препаратымен емдеу кезінде жаңа инфекциялық ауру дамыған жағдайда иммунитеті әлсіреген пациент үшін толық, қолайлы диагностикалық тексеруді тез жүргізу және тиісті микробқа қарсы терапияны бастау қажет. Егер пациент инфекцияға қарсы емге жауап бермесе, пациентті мұқият бақылауды жүзеге асырған және РАНВЭК препаратын қабылдауды тоқтатқан жөн. РАНВЭК препаратын қабылдауды қайта бастау инфекциялық ауруды толық бақылауға қол жеткізгеннен кейін мүмкін болады. 30 мг дозада упадацитинибті қолдану аясында 15 мг дозада упадацитинибті қолданумен салыстырғанда күрделі инфекциялардың жиілігі жоғарырақ болды. Егде жастағы адамдарда және қант диабетімен ауыратын пациенттерде инфекциялардың жиілігі жоғары болғандықтан, пациенттердің осы топтарын емдеуде сақ болу керек. 65 жастағы және одан асқан пациенттерде упадацитинибті емдеудің басқа қолайлы нұсқалары болмаған жағдайда ғана қолдану керек. Туберкулез РАНВЭК препаратымен емді бастар алдында пациенттерді туберкулездің болуына тексеру жүргізу керек. Туберкулездің белсенді түрі бар пациенттерге РАНВЭК препаратымен ем тағайындауға болмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Пациенттерде бұрын емделмеген туберкулездің жасырын түрі болса немесе туберкулезді жұқтыру қаупі факторлары бар пациенттерде РАНВЭК препаратымен емдеуді бастар алдында туберкулезге қарсы терапияны жүргізуді қарастыру керек. Белгілі бір пациент үшін туберкулезге қарсы терапияны бастаудың орындылығы туралы дұрыс шешім қабылдау үшін туберкулезді емдеуде тәжірибесі бар дәрігермен кеңесу ұсынылады. Ем басталғанға дейін туберкулездің жасырын түрінің болуына тесттің теріс нәтижесі бар пациенттерді қоса, туберкулездің белгілері мен симптомдарын анықтау мақсатында пациенттерді мұқият бақылау қажет. Вирустық инфекцияның реактивациясы Клиникалық зерттеулерде вирустық инфекциялардың реактивациясы (мысалы, белдемелі герпес) жағдайлары байқалды. Белдемелі герпес қаупі упадацитиниб қабылдайтын жапондық пациенттерде жоғары. Егер пациентте белдемелі герпес дамыған болса, ауру эпизоды шешілгенге дейін РАНВЭК препаратымен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. РАНВЭК препаратымен емді бастар алдында және оның барысында пациенттерді вирустық гепатиттің болуына тексеру керек, сондай-ақ пациенттерді вирустық инфекцияның реактивациясы тұрғысынан бақылау қажет. С гепатиті вирусының антигеніне антиденелердің болуына немесе С гепатиті вирусының РНҚ мөлшеріне талдаудың оң нәтижесі бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. В гепатиті вирусының беткі антигеніне антиденелердің болуына немесе В гепатиті вирусының ДНҚ мөлшеріне талдаудың оң нәтижесі бар пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. РАНВЭК препаратын қабылдау кезінде В гепатиті вирусының ДНҚ анықталған жағдайда бауыр ауруларын емдеу жөнінде маманмен кеңесу керек. Вакцинация Препаратты қабылдайтын пациенттердің тірі немесе белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинациялауға реакциясы туралы деректер жоқ. Тірі аттенуирленген вакциналарды РАНВЭК препаратымен емдеу кезінде немесе тікелей емдеу алдында қолдану ұсынылмайды. Препаратты қолданар алдында және қолданған кезде барлық пациенттерге иммунизация жөніндегі қолданыстағы ұсынымдарға сәйкес толық вакцинациядан өту, оның ішінде белдемелі герпеске қарсы профилактикалық вакцинациядан өту ұсынылады. Қатерлі жаңа түзілімдер JAK тежегіштерімен, соның ішінде упадацитинибпен ем алған пациенттерде лимфома және басқа да қатерлі жаңа түзілімдердің даму жағдайлары байқалды. Белсенді бақыланатын рандомизацияланған ауқымды клиникалық зерттеуде ревматоидты артриті бар, кардиоваскулярлық қауіптің кем дегенде қосымша бір факторы бар 50 жастағы және одан асқан пациенттерде тофацитинибті қолданған кезде қатерлі жаңа түзілімдердің, әсіресе өкпе обырының, лимфоманың және терінің меланоциттік емес обырының (ТМЕО) жиілігінің ісік некрозы факторының (ІНФ) тежегіштерін қолданумен салыстырғанда артқаны байқалды. Упадацитинибтың 15 мг дозасымен салыстырғанда упадацитинибты 30 мг дозада қолдану аясында қатерлі жаңа түзілімдердің жиілігі жоғарырақ болғаны бақыланды. 65 жастағы және одан асқан пациенттерде, қазіргі уақытта шылым шегетін немесе бұрын шылым шеккен пациенттерде, сондай-ақ қатерлі жаңа түзілімдердің басқа қауіп факторлары бар пациенттерде (мысалы, қазіргі уақытта немесе анамнезінде қатерлі ісіктің болуы) упадацитинибті емдеудің басқа қолайлы нұсқалары болмаған жағдайда ғана қолдану керек. Терінің меланоциттік емес обыры РАНВЭК препаратымен ем қабылдаған пациенттерде ТМЕО даму жағдайлары байқалды. Упадацитинибтың 15 мг дозасымен салыстырғанда упадацитинибты 30 мг дозада қолдану аясында ТМЕО жиілігі жоғарырақ болғаны бақыланды. Тері обырының даму қаупі жоғары пациенттердің терісін үнемі тексеріп отыру ұсынылады. Гематологиялық ауытқулар Клиникалық сынақтарда пациенттердің ≤ 1% - ында нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) < 1 x 109 жасуша/л, лимфоциттердің абсолюттік саны (ЛАС) < 0,5 x 109 жасуша/л және гемоглобиннің < 8 г/дл жағдайлары тіркелді («ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар» бөлімін қараңыз). Пациенттерді стандартты бақылау кезінде НАС < 1 x 109 жасуша/л, ЛАС < 0,5 x 109 жасуша/л немесе гемоглобині < 8 г/дл пациенттерде емдеу басталмауы немесе уақытша тоқтатылуы тиіс («Дозалау режимі және қолдану тәсілі» бөлімін қараңыз). Асқазан-ішек жолдарының перфорациясы Клиникалық зерттеулер мен маркетингтен кейінгі кезеңде асқазан-ішек жолдарының перфорациясы жағдайлары туралы хабарламалар алынды («ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар» бөлімін қараңыз). РАНВЭК препаратын асқазан-ішек жолы перфорациясының даму қаупі бар (мысалы, анамнезінде дивертикулезі, дивертикулиті бар пациенттер немесе қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП), кортикостероидтар немесе апиындар қабылдайтын пациенттер) пациенттерге сақтықпен қолдану керек. Белсенді Крон ауруы бар пациенттер ішек перфорациясы дамуының жоғары қаупіне бейім. Алғаш рет пайда болған абдоминалдық симптомдары бар пациенттерді асқазан-ішек жолының перфорациясын ерте анықтау мақсатында дереу тексеру керек. Жүрек-қан тамырларының ауыр жағымсыз құбылыстары Упадацитинибті клиникалық зерттеу барысында АЖЖҚТҚ жағдайлары туралы хабарламалар алынды. Тофацитинибті (басқа JAK тежегіштері) қолдану бойынша белсенді бақылауы бар ірі рандомизацияланған зерттеуде 50 жастағы және одан асқан жастағы ревматоидты артриті бар, жүрек-қан тамырлары ауруларының кем дегенде бір қосымша қауіп факторы болған пациенттерде ІНФ тежегіштерін қолданумен салыстырғанда тофацитинибті қолданғанда жүрек-қан тамырлары асқынуларынан өлімді, өлімге соқтырмайтын миокард инфарктісін (МИ), өлімге әкелмейтін инсультті қоса, АЖЖҚТҚ жиілігінің жоғарылауы байқалды. Осы себепті 65 жастағы және одан асқан жастағы пациенттерде, қазіргі уақытта шылым шегетін немесе бұрын шылым шеккен пациенттерде, сондай-ақ анамнезінде жүрек-қан тамырларының атеросклероздық аурулары немесе жүрек-қан тамырларының басқа қауіп факторлары бар пациенттерде упадацитинибті емнің басқа қолайлы нұсқалары болмағанда ғана қолдану керек. Липидтер РАНВЭК препаратымен емдеу жалпы холестерин деңгейін, тығыздығы төмен холестерин липопротеиндерді (ТТЛП) және тығыздығы жоғары холестерин липопротеиндерді (ТЖЛП) қоса алғанда, липидтер концентрациясының артуымен қатар жүрді. («ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар» бөлімін қараңыз). Статиндермен емдеуді пайдаланған кезде ТТЛП-ның холестерин жоғары деңгейі ем басталғанға дейін байқалған мәндерге дейін төмендеді, сонымен қатар деректер шектеулі. Липидтер концентрациясының байқалған ұлғаюының жүрек-қантамыр ауруларының даму жиілігіне және жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлімге әсері анықталған жоқ («Қолдану жөніндегі нұсқаулар» бөлімінде мониторинг бойынша нұсқауды қараңыз). Бауыр ферменттері белсенділігінің артуы РАНВЭК препаратымен емдеу плацебо қабылдаумен салыстырғанда бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылау жиілігінің артуымен қатар жүрді. Бастапқы кезеңде, содан кейін пациенттерді жүргізу процесінде жүйелі түрде РАНВЭК препаратын қолданудың орындылығын бағалау қажет. Бауырдың дәрілік зақымдану жағдайларын анықтау үшін бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылау себебін дереу зерттеу ұсынылады. Егер пациентті күнделікті жүргізу кезінде АЛТ немесе АСТ белсенділігінің артуы байқалса және бауырдың дәрі-дәрмектік зақымдануына күдік болса, РАНВЭК препаратымен емді осы диагноз алынып тасталғанға дейін тоқтату керек. Веналық тромбоэмболия Упадацитинибті клиникалық зерттеу барысында терең веналар тромбозы (ТВТ) және тромбоэмболиялар (ТЭ) жағдайлары тіркелген. Тофацитинибті (басқа JAK тежегіштері) қолдану бойынша белсенді бақылауы бар ірі рандомизацияланған зерттеуде 50 жастағы және одан асқан, ревматоидты артриті бар, жүрек-қан тамырлары ауруларының кем дегенде бір қосымша қауіп факторы болған пациенттерде ІНФ тежегіштерін қолданумен салыстырғанда тофацитинибті қолданғанда ТВТ және ТЭ қоса, ВТЭ жағдайлары санының дозаға тәуелді жоғарылауы бақыланды. Жүрек-қан тамырлары ауруларының немесе қатерлі жаңа түзілімдердің қауіп факторлары бар пациенттерде («Арнайы ескертулер» бөлімін қараңыз: «Жүрек-қан тамырларының ауыр жағымсыз құбылыстары» және «Қатерлі жаңа түзілімдер») упадацитинибті емдеудің басқа қолайлы нұсқалары болмаған жағдайда ғана қолдану керек. Жүрек-қан тамырлары ауруларының немесе қатерлі жаңа түзілімдердің қауіп факторларынан басқа, белгілі ВТЭ қауіп факторлары бар пациенттерде упадацитинибті сақтықпен қолдану керек. Жүрек-қан тамырлары ауруларының немесе қатерлі жаңа түзілімдердің қауіп факторларынан басқа, ВТЭ қауіп факторларына пациенттің анамнезіндегі ВТЭ, күрделі операцияны, иммобилизацияны, біріктірілген гормондық контрацептивтерді немесе орын басу емін қолдануды өткергені, сондай-ақ тұқым қуалайтын қан ұюының бұзылуы жатады. Упадацитинибпен емдеу кезінде пациенттерді ВТЭ қаупінің өзгеруіне мезгіл-мезгіл тексеріп отыру керек. ВТЭ белгілері мен симптомдары бар пациенттердің жай-күйін дереу бағалау және дозасына қарамастан ВТЭ-ге күдік болған кезде упадацитинибті тоқтату керек. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Анафилаксия және ангионевроздық ісіну сияқты аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары клиникалық зерттеулерде РАНВЭК препаратын қабылдаған пациенттерде байқалды. Аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциясы дамыған жағдайда, РАНВЭК препаратымен емдеуді тоқтатыңыз және тиісті терапияны жүргізіңіз («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау керек шаралар» бөлімін қараңыз). Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері РАНВЭК препараты көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе шамалы әсер етеді.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге емдеу кезінде және РАНВЭК препаратының соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 4 апта ішінде тиімді контрацепция құралдарын қолдану ұсынылады. Бала жастағы пациент қыздарға және/немесе олардың ата-аналарына/күтім жасайтын тұлғаларға пациентте упадацитинибті қолдану кезінде алғашқы етеккір басталғанда емдеуші дәрігерге көріну қажеттілігі туралы айту қажет. Жүктілік Упадацитинибті жүкті әйелдерге қолдану туралы деректер жоқ немесе шектеулі. Жануарларға жүргізілген зерттеулер оның репродуктивті уыттылығын көрсетті. Упадацитиниб егеуқұйрықтар мен үй қояндарында қолдануды зерттеу кезінде тератогендік әсер көрсетті, жатырға енгізген кезде егеуқұйрық ұрығының сүйектеріне әсер етті және үй қояны ұрығының жүрегіне әсер етті. Упадацитинибті жүктілік кезінде қолдануға болмайды. Упадацитиниб қабылдау аясында жүктілік басталған кезде ата-аналарға шарана үшін ықтимал қауіп туралы хабарлау керек. Бала емізу Упадацитиниб/метаболиттердің адамның емшек сүтіне енетіні белгісіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде алынған фармакодинамикалық/токсикологиялық деректер упадацитинибтің емшек сүтіне бөлінетінін көрсетті. Жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. РАНВЭК препаратын бала емізген кезде қолдануға болмайды. Бала емізудің пайдасы мен анасы үшін терапияның пайдасын ескере отырып, бала емізуді тоқтату немесе упадацитинибпен емдеуді тоқтату туралы шешім қабылдау қажет.

Упадацитиниб негізінен CYP3A4 метаболизденеді. Демек, плазмадағы упадацитинибтің экспозициясына CYP3A4 қатты тежейтін немесе индукциялайтын дәрілік препараттар әсер етуі мүмкін. CYP3A4 тежегіштерімен бірге қолдану CYP3A4 күшті тежегіштерімен (мысалы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин және грейпфрут) бірге қолданғанда упадацитинибтің концентрациясының жоғарылауы байқалады. Клиникалық зерттеуде упадацитинибті кетоконазолмен бірге қолдану упадацитинибтің Cmax және AUC тиісінше 70% және 75%-ға ұлғаюына әкелді. CYP3A4 күшті тежегіштерімен ұзақ уақыт ем алатын пациенттерде РАНВЭК препаратын тәулігіне бір рет 15 мг дозада сақтықпен қолдану керек. CYP3A4 күшті тежегіштерімен ұзақ уақыт ем алатын атопиялық дерматиті бар пациенттерде РАНВЭК препаратын тәулігіне бір рет 30 мг дозада қолдану ұсынылмайды. CYP3A4 күшті тежегіштерін қабылдайтын ойық жаралы колит немесе Крон ауруы бар пациенттер үшін ұсынылатын индукциялық доза тәулігіне бір рет 30 мг, ал ұсынылатын қолдау дозасы - тәулігіне бір рет 15 мг құрайды). Ұзақ емдеу кезінде CYP3A4 күшті тежегіштеріне балама дәрілерді қарастыру қажет. Упадацитиниб емі кезінде құрамында грейфрут бар тағамдарды немесе сусындарды қабылдаудан бас тартыңыз. CYP3A4 индукторларымен бірге қолдану РАНВЭК препаратын CYP3A4 қуатты индукторларымен (мысалы, рифампицин және фенитоин) бірге қолданғанда қан плазмасындағы упадацитиниб концентрациясының төмендеуі байқалады. Бірге қолдану РАНВЭК препаратының емдік әсерінің төмендеуіне алып келуі мүмкін. Клиникалық зерттеуде упадацитинибті рифампициннің бірнеше дозаларынан кейін бірге қабылдау (CYP3A күшті индукторы) упадацитинибтің Cmax және AUC тиісінше шамамен 50% және 60%-ға төмендеуіне әкелді. РАНВЭК препаратын CYP3A4 қуатты индукторларымен бірге қолданған кезде пациенттерді денсаулық жағдайының өзгеруі тұрғысынан бақылау қажет. Метотрексат және рН өзгертетін дәрілік заттар (мысалы, антацидтер немесе протон помпасының тежегіштері) упадацитинибтің плазмадағы концентрациясына әсер етпейді. Упадацитинибтің басқа дәрілік заттардың фармакокинетикасына әсері Дені сау еріктілерге тәулігіне бір рет 30 мг немесе 45 мг упадацитинибтің бірнеше дозасын енгізу плазмадағы мидазолам концентрациясына (CYP3A үшін сезімтал дәрілік субстрат) шектеулі әсер етті (мидазоламның AUC және Cmax 24-26% төмендеуі) Бұл упадацитинибтің тәулігіне бір рет 30 мг-45 мг дозада CYP3A-ға әлсіз индукциялық әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді. Клиникалық зерттеуде дені сау еріктілерде розувастатин мен аторвастатиннің AUC тиісінше 33%-ға және 23%-ға төмендеді, ал розувастатиннің Cmax тәулігіне бір рет 30 мг-ден упадацитинибтің бірнеше дозасын қабылдағаннан кейін 23%-ға төмендеді. Упадацитиниб аторвастатиннің Cmax немесе орто-гидроксиаторвастатиннің (аторвастатиннің негізгі белсенді метаболиті) плазмалық экспозициясына елеулі әсер еткен жоқ. Дені сау еріктілерде тәулігіне бір рет 45 мг упадацитинибтің бірнеше дозасын қолдану декстрометорфанның (CYP2D6 сезімтал субстраты) AUC және Cmax 30 % және 35 % -ға тиісінше шектеулі жоғарылауын тудырды. Бұл упадацитинибтің тәулігіне бір рет 45 мг дозада CYP2D6-ға әлсіз индукциялық әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді. Упадацитинибпен бірге қолданғанда CYP3A субстраттары, розувастатин немесе аторвастатин үшін дозаны түзету қажет емес. Упадацитиниб этинилэстрадиол, левоноргестрел, метотрексаттың немесе плазмадағы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 немесе CYP2C19 метаболизмінің субстраттары болып табылатын дәрілік препараттардың концентрациясына елеулі әсер етпейді.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 25оС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!