Ривабан таблетки 10 мг

Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында белсенді зат – ривароксабан 2.5 мг, қосымша заттар: лактоза моногидраты, натрий лаурилсульфаты, гипромеллоза, натрий кроскармеллозы, микрокристалды целлюлоза, магний стеараты. таблеткалар қабығы: үлбірлі жабынға арналған қоспа-макрогол 3350, гипромеллоза, темірдің сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Бір жағында "III" логотипі бар, ашық сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған дөңгелек, екі жақ дөңес таблеткалар

- кардиоспецификалық биомаркерлердің жоғарылауымен жүретін жедел коронарлық синдромнан (ЖКС) кейінгі ересек пациенттердің атеротромбоздық құбылстардың профилактикасы үшін, ацетилсалицил қышқылымен немесе тиенопиридиндер – клопидогрелмен немесе тиклопидинмен бірге ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп емдеуде. - ишемия құбылыстарының даму қаупі жоғары жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) немесе шеткері артериялардың симптомдік ауруы (ШАА) бар ересек пациенттердің атеротромбоздық құбылстардың профилактикасы үшін, ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп емдеуде.

Әсер ету механизмі Ривароксабан – Ха факторының селективтілігі жоғары тікелей тежегіші, ішу арқылы қабылданғанда оның биожетімділігі жоғары. Xа факторының тежелуі қан ұюы каскадының ішкі және сыртқы жолдарын үзеді, ол тромбин түзілуінің де, тромбылардың пайда болуының да бәсеңдеуіне алып келеді. Ривароксабан тромбинді (белсендірілген II фактор) тежемейді және тромбоциттерге әсер етпейді. Фармакодинамикалық әсерлері Адамда Ха факторының дозаға тәуелді тежелуі байқалады. Егер талдау үшін Neoplastin реагенті пайдаланылса, Ривароксабан плазмадағы концентрацияларымен (r=0,98) өзара тығыз байланыстағы ПУ дозаға тәуелді әсер береді. Басқа реагенттерді пайдаланғанда нәтижелері өзгеше болуы мүмкін. ПУ секундтармен анықтау керек, өйткені ХҚҚ (халықаралық қалыптастырылған қатынас) тек кумариндер үшін калибровкаланған және валидацияланған және басқа антикоагулянттар үшін қолдануға болмайды. Дені сау ересек субъектілер (n=22) арасында ривароксабан фармакодинамикасының қайтымдылығын клиникалық фармакологиялық зерттеуде, протромбин кешені концентратының (ПКК) екі түрлі типін, 3-факторлы (II, IX және X факторлары) ПКК мен 4-факторлы ПКК (II, VII, IX және X факторлары). бір рет (50 ХБ/кг) енгізудің әсерлері бағаланды. Дені сау ересек субъектілерде (n=22) ривароксабанды енгізгеннен кейін Neoplastin жинағын пайдаланып анықталған ПУ орташа мәндері, 3-факторлы (II, IX және X факторлары) протромбин кешені концентратын (ПКК) енгізген кезде 30 минут ішінде 1,0 секундқа және 4-факторлы (II, VII, IX және X факторлары) ПКК аясында шамамен 3,5 секундқа төмендейді. Және керісінше, 4-факторлы ПКК қарағанда, 3-факторлы ПКК тромбиннің эндогендік генерациясындағы өзгерістерге елеулірек және жылдамырақ жалпы әсер береді (4.9 бөлімді қараңыз). Сонымен қатар, ривароксабан ІБТУ мен HepTest нәтижесін дозаға тәуелді арттырады; алайда, бұл параметрлерді ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін бағалау үшін пайдалану ұсынылмайды. Ривабан препаратымен емдеу кезінде қан ұюының параметрлеріне дағдылы мониторинг жүргізу қажет емес. Алайда, клиникада қолданылуы кезінде ривароксабанның деңгейін Ха факторына қарсы белсенділікті анықтауға арналған калибровкаланған сандық тестінің көмегімен анықтауға болады (5.2 бөлімді қараңыз). Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі Жедел коронарлық синдром Ривабан препаратын зерттеулердің клиникалық бағдарламасы Ривабан жуырда ЖКС (ЭКГ-дағы ST сегментінің көтерілуімен немесе көтерілуінсіз миокард инфарктісі немесе тұрақсыз стенокардия) бастан өткерген пациенттерде жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлімнің, миокард инфарктісінің немесе немесе инсульттің профилактикасы үшін қолданудың тиімділігін көрсету мақсатында әзірленген. Салыстырмалы жасырын ATLAS ACS 2—TIMI 51 пилоттық зерттеуіне күніне екі рет 2,5 мг ривароксабанды ішке, күніне екі рет 5 мг ривароксабанды ішке не болмаса АСҚ немесе АСҚ және тиенопиридинмен (клопидогрел немесе тиклопидин) біріктіріп күніне 2 рет плацебо қабылдаған 3 емдеу тобының біреуіне 1:1:1 арақатынаста рандомизацияланған 15526 пациент кірістірілді. ЖКС бар, 55 жасқа дейінгі пациенттерді кірістіру үшін оларда тағы қант диабетінің болуы немесе бұрын миокард инфарктісін бастан өткергендігі қажет болды. Емнің орташа ұзақтығы (медианасы) 13 айды ққұрады және емнің жалпы ұзақтығы 3 жылға дейін созылды. 93.2% пациент қатарлас ем ретінде АСҚ плюс тиенопиридинді қабылдады, ал 6.8% пациент тек АСҚ қабылдады. Тромбоцитке қарсы қосарлы ем қабылдаған пациенттердің ішінен 98.8%-ы клопидогрелді, 0.9 %-ы тиклопидинді және 0.3 %-ы прасугрелді қабылдады. Ривабан алғашқы дозасын пациенттер кемінде 24 сағаттан соң және ең көбі стационарға түскеннен кейінгі 7 күн ішінде (орташа алғанда 4,7 күннен соң), бірақ, ЖКС-ден кейін жағдайы тұрақтанған бойда, соның ішінде, реваскуляризациядан кейін және қолданыстағы кестелерге сәйкес парентеральді антикоагулянттарды енгізуді тоқтатқаннан кейін мүмкіндігінше ертерек қабылдады. Ривабан қабылдаудың екі: күніне екі рет 2,5 мг және күніне екі рет 5 мг дозадағы режимі де – стандартты антиагреганттық ем аясында жүрек-қантамыр оқиғалары жиілігінің ары қарай төмендеуіне қатысты тиімді болды. Ривабан 2,5 мг дозада күніне екі рет қабылдау өлім көрсеткішінің азаюына алып келді, сондай-ақ, ривароксабанның төмен дозаларын қабылдау қан кету қаупінің азаюымен астасатындығына дәлелдері алынды, соған орай 2,5 мг дозадағы Ривабан АСҚ-мен немесе АСҚ плюс клопидогрел немесе тиклопидинмен біріктіріп күніне екі рет қабылдау кардиоспецификалық биомаркерлердің жоғарылауымен жүретін ЖКС-ден кейінгі ересек пациенттердегі атеротромбоздық құбылыстардың профилактикасы үшін ұсынылады. Плацебомен салыстырғанда, Ривабан қабылдағанда жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлімді, миокард инфарктісін немесе инсультті қамтыған бастапқы біріктірілген ақырғы нүкте оқиғаларының жиілігі статистикалық тұрғыдан елеулі төмендеген. Артықшылығына жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім мен миокард инфарктісінің азаюы түрткі болды, ерте білінді және барлық емдеу кезеңі бойына тұрақты болды (4 кесте мен 1 суретті қараңыз). Бұдан өзге, Ривабан қабылдағанда екінші ақырғы нүкте оқиғалары (барлық себептерден болатын өлім, миокард инфарктісі немесе инсульт) жиілігінің статистикалық тұрғыдан елеулі төмендеуі байқалды. Қосымша ретроспективтік талдау плацебомен салыстырғанда стент тромбозы жағдайлары жиілігінің номиналды түрде елеулі төмендеуін көрсетті (4 кестені қараңыз). Қауіпсіздігінің біріктірілген негізгі көрсеткішінің (аортокоронарлық шунттаумен (АКШ) TIMI байланысты емес ауқымды қан кетулердің) жиілігі плацебо қабылдаған пациенттермен (0,4%) салыстырғанда, Ривабан қабылдаған пациенттерде жоғары (1,3%) болды (6 кестені қараңыз). Алайда, қауіпсіздігінің негізгі көрсетішінің фатальді қан кетулердің, немесе венаішілік инотропты дәрілермен емдеуді қажет ететін гипотензияның, не болмаса белсенді қан кетуге қатысты хирургиялық араласымның жиілігі сияқты жекелеген нәтижелерінің жиілігі Ривабан мен плацебо үшін салыстырымды болды (төмендегі кестені қараңыз). 5 кестеде тері арқылы жүргізілетін коронарлық араласымды (ТКА) бастан өткерген пациенттердегі тиімділігін талдау нәтижелері келтірілген. ТКА-дан кейінгі пациенттерде қауіпсіздігін талдаудың нәиижелері жалпы популяциядағы нәтижелермен салыстырымды болды. Осының алдындағы инсультсіз/ ТИШ-сіз, биомаркерлері жоғарылаған (тропонин немесе КФК-МВ) пациенттер зерттеу популяциясының 80%-ын құрады. Пациенттердің осы популяциясы үшін алынған, тиімділігі мен қауіпсіздігін талдаудың нәтижелері де жалпы популяциядан алынған нәтижелермен салыстырымды болды. 4 кесте: III фазадағы ATLAS ACS 2 TIMI 51 клиникалық зерттеулерінің деректері бойынша Ривабанның тиімділігі Зерттелген популяция — Жуырда жедел коронарлық синдромды бастан өткерген пациенттер a) Дозасы — Ривабан 2.5 мг күніне 2 рет, N=5114n (%) Hazard Ratio (бұдан әрі Қауіптердің арақатынасы (ҚА)) (95 % СА) p мәні b) — ПлацебоN=5113n (%) Жүрек-қантамыр ауруларының себебінен өлу, миокард инфарктісі немесе инсульт — 313 (6.1 %)0,84 (0.72, 0.97) p = 0.020* — 376 (7.4 %) Барлық себептерден болатын өлім, миокард инфарктісі немесе инсульт — 320 (6.3 %)0.83 (0.72, 0.97) p = 0.016* — 386 (7.5 %) Жүрек-қантамыр ауруларының себебінен өлу — 94 (1.8 %)0.66 (0.51, 0.86) p = 0.002** — 143 (2.8 %) Барлық себептерден болатын өлім — 103 (2.0 %) 0.68 (0.53,0.87) р=0.002** — 153 (3.0 %) Миокард инфарктісі — 205 (4.0 %) 0.90 (0.75,1.09) р=0.270 — 229 (4.5 %) Инсульт — 46 (0.9 %) 1.13 (0.74, 1.73) р=0.562 — 41 (0.8 %) Стент тромбозы — 61 (1.2 %) 0.70 (0.51,0.97) р=0.033** — 87 (1.7%) • емдеу мақсатындағы талдауда зерттелген популяцияның модификацияланған қосалқы тобы (стент тромбозы үшін емдеу мақсатындағы талдауда зерттелген популяция) • плацебомен салыстырғанда; Логранк тестісі үшін p-value мәні *статистикалық тұрғыдан едәуір басым **номиналды мән 5 кесте: III фазадағы ATLAS ACS 2 TIMI 51 клиникалық зерттеулерінің деректері бойынша ТКА-дан кейінгі пациенттерде Ривабанның тиімділігі Зерттелген популяция — ТКА-дан кейін жуырда жедел коронарлық синдромды бастан өткерген пациенттер a) Дозасы — Ривабан 2.5 мг, күніне 2 рет, N=3114n (%) ҚА (95 % СА) p мәні b ) — ПлацебоN=3096n (%) Жүрек-қантамыр ауруларының себебінен өлу, миокард инфарктісі және инсульт — 153 (4.9 %)0.94 (0.75, 1.17) p = 0.572 — 165 (5.3 %) Жүрек-қантамыр ауруларының себебінен өлу — 24 (0.8 %)0.54 (0.33, 0.89) p = 0.013** — 45 (1.5 %) Барлық себептерден болатын өлім — 31 (1.0 %) 0.64 (0.41, 1.01) р=0.053 — 49 (1.6 %) Миокард инфарктісі — 115 (3.7 %) 1.03 (0.79, 1.33) р=0.829 — 113 (3.6 %) Инсульт — 27 (0.9 %) 1.03 (0.74, 2.31) р=0.360 — 21 (0.7 %) Стент тромбозы — 47 (1.5%) 0.66 (0.46, 0.95) р=0.026** — 71 (2.3%) • емдеу мақсатындағы талдауда зерттелген популяцияның модификацияланған қосалқы тобы (стент тромбозы үшін емдеу мақсатындағы талдауда зерттелген популяция) • плацебомен салыстырғанда; Логранк тестісі үшін p-value мәні **номиналды мән 6 кесте. III фазадағы ATLAS ACS 2 TIMI 51 клиникалық зерттеулерінің деректері бойынша Ривабанның қауіпсіздігі Зерттелген популяция — Жуырда жедел коронарлық синдромды бастан өткерген пациенттер a) Дозасы — Ривабан 2.5 мг, күніне 2 рет, N=5115n (%) ҚА (95 % СА) p мәні b — ПлацебоN=5125n (%) Аортокоронарлық шунттаумен байланысты емес ауқымды қан кетулер — 65 (1.3 %)3.46 (2.08, 5.77) p = < 0.001* — 19 (0.4 %) Фатальді қан кетулер — 6 (0.1 %)0.67 (0.24, 1.89) p = 0.450 — 9 (0.2 %) Симптомдық бассүйекішілік қан кетулер — 14 (0.3 %)2.83 (1.02, 7.86) p = 0.037 — 5 (0.1 %) Венаішілік инотроптық дәрілермен емдеуді қажет ететін гипотензия — 3 (0.1 %) — 3 (0.1 %) Белсенді қан кетуге қатысты хирургиялық араласым — 7 (0.1 %) — 9 (0.2 %) 48 сағат ішінде қанның 4 және одан да көп бөлігін трансфузиялау — 19 (0.4 %) — (0.1 %) • тек ем қабылдаған популяциядағы қауіпсіздігін талдауда • плацебомен салыстырғанда; Логранк тестісі үшін p-value мәні *статистикалық мән 1 сурет: Тиімділігінің біріктірілген бастапқы ақырғы нүктесін (жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім, миокард инфарктісі, инсульт) анықтауға кірістірілген оқиғалар жиілігінің Kaplan–Meier бойынша есептеп шығарылған жиынты мәндері Жүректің ишемиялық ауруы/ Шеткері артериялардың аурулары III фазадағы COMPASS клиникалық зерттеуінде (27 395 пациент, 78%-ы ерлер, 22%-ы әйелдер) Ривабан ЖИА немесе ишемиялық оқиғалар қаупі жоғары симптомдық ШАА бар пациенттерде жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлімнің, миокард инфарктісі мен инсульттің профилактикасы үшін тиімділігі мен қауіпсіздігі көрсетті. Пациенттерді қадағалаудың орташа кезеңі 23 айды ең көбі 3,9 жылды құрады. Протондық помпа тежегіштерімен ем қабылдап жүрмеген, пациенттер пантопразол немесе плацебо қабылдау топтарына рандомизацияланды. Пациенттердің барлығы: күніне екі рет 2,5 мг ривароксабанды күніне бір рет 100 мг АСҚ-мен; күніне екі рет 5 мг ривароксабанды күніне бір рет АСҚ-на сәйкес келетін плацебомен және күніне бір рет 100 мг АСҚ күніне 2 рет ривароксабанға сәйкес келетін плацебомен р қабылдаған топтарға 1:1:1 арақатынаста рандомизацияланды. ЖИА бар пациенттерде коронарлық арнаның мультиқантамырық зақымдануы болған және/немесе миокард инфарктісін бастан өткерген. 65 жасқа толмаған пациенттерде атеросклероз кемінде екі тамыр арнасын қамтыған немесе, кемінде қосымша екі жүрек-қантамырлық қауіп факторы болған. ШАА бар пациенттерде бұрын бастан өткерген шунттау, тері арқылы жүргізілетін транслюминальді ангиопластика немесе аяқтың немесе артериялық қантамырлардың аурулары кезіндегі аяқ басының ампутациясы немесе жіліншік-иық индексі (аяқтағы ең жоғарғы систолалық артериялық қысымның / иықтағы ең жоғарғы систолалық артериялық қысымға арақатынасымен) <0,90 және/немесе шеткері артериялардың елеулі стенозымен не болмаса ұйқы артерияларының бұрын жүргізілген реваскуляризациясымен не болмаса ұйқы артериясының ≥ 50% симптомсыз стенозымен арагідік ақсаңдау сияқты араласымдар болған. Зерттеуден қосарлы антиагреганттық емді (ҚААЕ) немесе АСҚ-сыз басқа антиагреганттық емді не болмаса пероральді антикоагулянттық емді қажет ететін пациенттер және қан кету қаупі жоғары пациенттер, сондай-ақ, лықсыту фракциясы 30%-дан аз жүректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер (Нью-Йорктың Жүрек Қауымдастығының (NYHA) жіктемесі бойынша III немесе IV класты), сондай-ақ, 1 ай бұрын ишемиялық лакунарлық емес инсультті бастан өткерген, анамнезінде геморрагиялық немесе лакунарлық инсульт болған пациенттер шығарылып тасталды. Күніне 2 рет 2.5 мг дозадағы Ривабан күніне 1 рет 100 мг АСҚ-мен біріктіріп емдеу күніне 1 рет 100 мг АСҚ монотерапиясынан басым түсті және жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлімді, миокард инфарктісі мнн инсультті қамтыған біріктірілген бастапқы ақырғы нүкте оқиғаларының статистикалық тұрғыдан елеулі төмендеуіне алып келді (7 кесте мен 2 суретті қараңыз). Сонымен қатар, тәулігіне 1 рет 100 мг АСҚ қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тәулігіне 2 рет 2.5 мг Ривабан препаратын тәулігіне 1 рет 100 мг АСҚ-мен біріктіріп қабылдаған пациенттерде қауіпсіздігінің бастапқы ақырғы нүктесі оқиғалары (модификацияланған ISTH шкаласы бойынша ауқымды қан кетулер) жиілігінің елеулі жоғарылауы байқалды (8 кестені қараңыз). Тиімділігінің бастапқы көрсеткіші үшін 2,5 мг күніне екі рет Ривабан күніне бір рет 100 мг АСҚ-мен біріктіріп қабылдаудың күніне бір рет 100 мг АСҚ монотерапиясымен салыстырғандағы нәтиже беретін пайдасы қауіптердің арақатынасы көрсеткішмен ≥ 75 жас шамасындағы пациенттерде (ҚА)=0,89 (95% СА 0,7-1,1) (оқиғалар жиілігі сәйкесінше: 6,3% және 7,0%) және 75 жасқа толмаған пациенттерде ҚА=0,70 (95% СА 0,6–0,8) (сәйкесінше 3,6% және 5,0%) түрінде көрсетілді. Модификацияланған ISTH шкаласы бойынша ауқымды қан кетулер үшін қауіптің байқалған жоғарылауы ≥ 75 жас шамасындағы пациенттерде ҚА= 2,12 (95% СА 1,5-3,0) (сәйкесінше 5,2% және 2,5%) және < 75 жас шамасындағы пациенттерде ҚА= 1,53 (95% СА 1,2-1,9) (сәйкесінше 2,6% және 1,7%) түрінде көрсетілді. Протон помпасының тежегіштерін клиникалық қолдану қажеттілігі жоқ пациенттерде зерттеу барысында антитромботикалық терапияға қосымша күніне бір рет 40 мг пантопразолды қолдану асқазан-ішек жолдарының жоғарғы бөлімдері тарапынан асқынулардың алдын алудағы пайдасының дәлелін анықтамады (асқазан-ішек жолының жоғарғы бөліктерінен қан кету, асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігінің жарасы немесе асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігінің обструкциясы немесе асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігінің перфорациясы сияқты); асқазан-ішек жолдарының жоғарғы бөлімдері тарапынан асқынулардың туындау жиілігі күніне бір рет 40 мг пантопразолды қабылдау тобында 0,39/100 пациент-жасты және күніне бір рет плацебо қабылдаған пациенттер тобында 0,44/100 пациент-жасты құрады. 7 кесте: III фазадағы COMPASS клиникалық зерттеудің деректері бойынша Ривабанның тиімділігі Зерттелген популяция — ЖИА/ШАА бар пациенттер а) Дозасы — күніне 2 рет 2.5 мг Ривабан күніне 1 рет 100 мг АСҚ-мен біріктірілген, N=9152 — АСК 100 мг күніне 1 рет N=9126 n (%) — КМ % — n (%) — KM % — ҚА (95 % СА) p мәні ) — p мәніb) Инсульт, МИ немесе Жүрек-қантамыр ауруларының себебінен өлу (ССП) — 379 (4.1%) — 5.20% — 496 (5.4%) — 7.17% — 0.76 (0.66;0.86) — p = 0.00004* инсульт — 83 (0.9%) — 1.17% — 142 (1.6%) — 2.23% — 0.58 (0.44;0.76) — p = 0.00006 МИ — 178 (1.9%) — 2.46% — 205 (2.2%) — 2.94% — 0.86 (0.70;1.05) — p = 0.14458 - ЖҚС салдарынан болатын өлім — 160 (1.7%) — 2.19% — 203 (2.2%) — 2.88% — 0.78 (0.64;0.96) — p = 0.02053 Барлық себептерден болатын өлім — 313 (3.4%) — 4.50% — 378 (4.1%) — 5.57% — 0.82 (0.71;0.96) Аяқ-қолдардың жедел ишемиясы — 22 (0.2%) — 0.27% — 40 (0.4%) — 0.60% — 0.55(0.32;0.92) • зерттелген популяция емдеу мақсатындағы талдауда, бастапқы талдау • 100 мг АСҚ-мен салыстырғанда; Логранк тестісі үшін p-value мәні *Біріктірілген бастапқы ақырғы нүктенің төмендеуі статистикалық тұрғыдан елеулі болды СА: сенімді аралық; КМ%: 900 күн ішінде есептеп шығарылған біріктірілген бастапқы ақырғы нүктесі оқиғалары жиілігінің Каплан-Мейер бойынша бағалануы; МИ: миокард инфарктісі; ҚА: Қауіптердің Арақатынасы (Hazard Ratio) 8 кесте. III фазадағы COMPASS клиникалық зерттеуінің деректері бойынша Ривабанның қауіпсіздігі Зерттелген популяция — ЖИА/ШАА бар пациенттер а) Дозасы — күніне 2 рет 2.5 мг Ривабан күніне 1 рет 100 мг АСҚ-мен біріктірілген, N=9152 n (Жиынтық жиілігі %) — АСК 100 мг күніне 1 рет N=9126n (Жиынтық жиілігі %) — Қауіптердің арақатынасы (95 % СА)p мәні b) Модификацияланған ISTH шкаласы бойынша ауқымды қан кетулер — 288 (3.9%) — 170 (2.5%) — 1.70 (1.40;2.05)p < 0.00001 Өлімге соқтырған қан кетулер — 15 (0.2%) — 10 (0.2%) — 1.49 (0.67;3.33)p = 0.32164 Маңызды ағзадағы, өлімге соқтырмаған симптомдық қан кетулер — 63 (0.9%) — 49 (0.7%) — 18 (0.88;1.86)p = 0.19679 Хирургиялық араласым аймағындағы, операцияны қайта жасауды қажет ететін қан кетулер (өлімге соқтырмаған, маңызды ағзадағы емес) — 10 (0.1%) — 8 (0.1%) — 1.24 (0.49;3.14)p = 0.65119 Ауруханаға жатқызуды қажет ететін қан кетулер (өлімге соқтырмаған, маңызды ағзадағы емес, операцияны қайта жасауды қажет етпейтін) — 208 (2.9%) — 109 (1.6%) — 1.91 (1.51;2.41)p < 0.00001 түнде стационарда қалумен — 172 (2.3%) — 90 (1.3%) — 1.91 (1.48;2.46)p < 0.00001 түнде стационарда қалмайтын — 36 (0.5%) — 21 (0.3%) — 1.70 (0.99;2.92)p = 0.04983 Асқазан-ішектен ауқымды қан кетулер — 140 (2.0%) — 65 (1.1%) — 2.15 (1.60;2.89)p < 0.00001 Бассүйекішілік ауқымды қан кетулер — 28 (0.4%) — 24 (0.3%) — 1.16 (0.67;2.00)p = 0.59858 • зерттелген популяция емдеу мақсатындағы талдауда, бастапқы талдау • 100 мг АСҚ-мен салыстырғанда; Логранк тестісі үшін p-value мәні СА: сенімді аралық; Жиынтық жиілігі: оқиғалар жиілігінің есептелген жиынтық мәндері (Каплан-Мейер бағалауы бойынша), 30 ай үшін есептеп шығарылған; ҚА: Қауіптердің Арақатынасы (Hazard Ratio); ISTH: Тромбоздар мен гемостаз жөніндегі халықаралық қоғам 2 сурет: COMPASS зерттеуінде тиімділігінің біріктірілген бастапқы ақырғы нүктесін (инсульт, миокард инфарктісі, жүрек-қантамыр ауруларына болатын өлім) анықтауға кірістірілген оқиғалар жиілігінің Kaplan–Meier бойынша есептеп шығарылған жиынтық мәндері Симптомдық ШАА салдарынан жақында аяқтың реваскуляризациясына ұшыраған пациенттер. Салыстырмалы жасырын VOYAGER PAD III фаза зерттеуінде 6564 пациент жақында аяқтың сәтті реваскуляризациясынан кейін (гибридті түрлерін қоса алғанда, ашық немесе эндоваскулярлық араласу) симптомдық ШАА салдарынан тромбозға қарсы емдеудің екі тобының біріне 1:1 қатынасында рандомизацияланды: Ривабан 2,5 мг күніне екі рет АСҚ-мен біріктірілімде күніне бір рет 100 мг-нан, және АСҚ-ны күніне бір рет 100 мг-нан қабылдайтындар. Пациенттерге қосымша клопидогрелдің стандартты дозасын тәулігіне бір рет 6 ай мерзімге дейін алуға рұқсат етілді. Зерттеудің мақсаты миокард инфарктісінің, ишемиялық инсульттің, жүрек-қан тамырлары ауруларынан болатын өлімнің, аяқ-қолдардың жедел ишемиясының немесе симптомдық ШАА салдарынан аяқ реваскуляризациясының жақындағы сәтті шараларынан кейін пациенттерде тамырлы этиологияның көлемді ампутациясының алдын алу үшін АСҚ-мен біріктірілген ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету болды. Зерттеуге аяқтардың орташа немесе ауыр симптоматикалық атеросклероздық зақымдануы бар ≥ 50 жастағы пациенттер кірді: клиникалық деректер (яғни функционалдық шектеулер), анатомиялық (яғни, сыртқы мықын артериясынан алшағырақ ШАА-ның көрнекі дәлелдері) және гемодинамикалық (білек-иық индексі [ABI] ≤ 0,80 немесе саусақ-иық индексі [TBI] ≤ 0,60 анамнезінде бұрын болған аяқтың реваскуляризациясы жоқ пациенттер үшін немесе ABI ≤ 0,85 немесе TBI ≤ 0,65 анамнезінде аяқ реваскуляризациясы болған пациенттер үшін). 6 айдан астам қос тромбоға қарсы терапияға немесе АСҚ және клопидогрелден басқа кез келген қосымша антиагрегантты терапияға немесе пероральді антикоагулянттық терапияға мұқтаж пациенттер, сондай-ақ анамнездегі бассүйекішілік қан кетумен, инсультпен немесе ТИШ бар пациенттер немесе рСКФ <15 мл/мин бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Бақылаудың орташа ұзақтығы 24 айды, ал ең жоғарғысы - 4,1 жылды құрады. Қосылған пациенттердің орташа жасы 67 жасты құрады, ал пациенттердің 17%-ы 75 жастан асқан. Реваскуляризациядан зерттелетін ем басталғанға дейінгі орташа уақыт жалпы популяцияда 5 күнді құрады (хирургиялық араласудан кейін 6 күн және гибридті түрлерін қоса алғанда, эндоваскулярлық реваскуляризациядан кейін 4 күн). Жалпы, пациенттердің 53,0%-ы орташа ұзақтығы 31 күнді құрайтын қысқа мерзімді фондық клопидогрел терапиясын қабылдады. Зерттеу хаттамасына сәйкес емдеуді мүмкіндігінше ертерек, бірақ сәтті реваскуляризациядан кейін және гемостазды қамтамасыз еткеннен кейін 10 күннен кешіктірмей бастауға болады. Күніне екі рет 2,5 мг ривароксабан АСҚ-мен біріктірілімде күніне бір рет 100 мг-нан миокард инфарктісінің, ишемиялық инсульттің, жүрек-қан тамырлары ауруларынан болатын өлімнің, аяқ-қолдардың жедел ишемиясының және тамырлы этиологияның ауқымды ампутациясының бастапқы құрамдастырылған нәтижесінің тек АСҚ қолданумен емдеу схемасымен салыстырғанда төмендеуі бойынша асып түсті (9-кестені қараңыз). TIMI бойынша үлкен қан кетулер қауіпсіздігінің бастапқы нәтижесі ривароксабан және АСҚ қабылдаған пациенттерде өлім немесе бассүйекішілік қан кетулердің ұлғаюынсыз жоғары болған (10-кестені қараңыз). Тиімділіктің екінші нәтижелері алдын ала берілген иерархиялық ретте сыналды (9-кестені қараңыз). 9 кесте. VOYAGER PAD зерттеуіне сәйкес тиімділікті зерттеу нәтижелері Зерттелген популяция — Симптомдық ШАА салдарынан жақында аяқтың реваскуляризациясына ұшыраған пациенттер a) Дозалау — Ривабан 2.5 мг, күніне 2 рет АСҚ-мен біріктірілімде 100 мг күніне 1 рет, N=3286 n (жиынтық жиілігі %) c) — АСҚ 100 мг күніне 1 рет N=3278 n (жиынтық жиілігі %) c) — Қауіптердің арақатынасы(95% СА)d) Тиімділікті бағалаудың бастапқы нәтижесіb) — 508 (15.5%) — 584 (17.8%) — 0.85 (0.76;0.96) p = 0.0043 e)* - Миокард инфарктісі — 131 (4.0%) — 148 (4.5%) — 0.88 (0.70;1.12) - Ишемиялық инсульт — 71 (2.2%) — 82 (2.5%) — 0.87 (0.63;1.19) - ССП салдарынан өлу — 199 (6.1%) — 174 (5.3%) — 1.14 (0.93;1.40) - Аяқ-қолдың жедел ишемиясы f) — 155 (4.7%) — 227 (6.9%) — 0.67 (0.55;0.82) - тамырлы этиологияның кең көлемді ампутациясы — 103 (3.1%) — 115 (3.5%) — 0.89 (0.68;1.16) Тиімділікті бағалаудың екінші нәтижесі Қайталанатын аяқ-қол ишемиясы кезіндегі аяқ-қолдардың жоспарланбаған реваскуляризациясы — 584 (17.8%) — 655 (20.0%) — 0.88 (0.79;0.99) p = 0.0140 e)* Тромботикалық сипаттағы коронарлық немесе шеткерлі себеп (аяқ) бойынша ауруханаға жатқызу — 262 (8.0%) — 356 (10.9%) — 0.72 (0.62;0.85) p < 0.0001 e)* Барлық себептерден өлім — 321 (9.8%) — 297 (9.1%) — 1.08 (0.92;1.27) КТЭ оқиғалары — 25 (0.8%) — 41 (1.3%) — 0.61 (0.37;1.00) • емдеу ниеті бойынша талдауда зерттелетін популяция, бастапқы талдау, Тәуелсіз клиникалық арбитраж комитетінің шешімі (ICAC) • миокард инфарктісінің, ишемиялық инсульттің, жүрек-қантамырлары ауруларынан болатын өлімнің (жүрек-қантамырлары ауруларынан болатын өлімдер және белгісіз себептерден болатын өлімдер), аяқ-қолдың жедел ишемиясының және тамырлы этиологияның ауқымды ампутациясының жиынтығы • субъектіден алынған мәліметтер көлемінде талданған соңғы оқиғаның алғашқы пайда болуы ғана ескеріледі • ОР (95% ДИ) Кокстың пропорционалды қауіптер моделіне негізделген, процедура түріне сәйкес стратификациялған және жалғыз ковариант ретінде еммен клопидогрелді пайдаланылған • біржақты p мәні лог-ранг тестіне негізделген, емдеу түрі мен клопидогрелді емдеу факторы ретінде қолдану бойынша стратификацияланған • жедел аяқ ишемиясы аяқ перфузиясының кенеттен едәуір нашарлауы немесе пульс жаңа жетіспеушілігімен, немесе ауруханаға жатқызуға әкелетін терапевтік араласуды қажет ететін (мысалы, тромболизис немесе тромбэктомия немесе жедел реваскуляризация) ретінде анықталады. • Тиімділік нәтижелерінің төмендеуі статистикалық тұрғыдан жақсы болды. 10 кесте. VOYAGER PAD зерттеуіне сәйкес қауіпсіздікті зерттеу нәтижелері Зерттелген популяция — Симптомдық ШАА салдарынан жақында аяқтың реваскуляризациясына ұшыраған пациенттер a) Дозалау — Ривабан 2.5 мг, күніне 2 рет АСҚ-мен біріктірілімде 100 мг күніне 1 рет, N=3256 n (жиынтық жиілігі %)b) — АСҚ 100 мг күніне 1 рет N=3248 n (жиынтық жиілігі %)b) — Қауіптердің арақатынасы (95% СА) c) p-мәні d) TIMI шкаласы бойынша үлкен қан кету (АКШ-мен / АКШ-сыз) — 62 (1.9%) — 44 (1.4%) — 1.43 (0.97;2.10) p = 0.0695 - өлімге әкелетін қан кету — 6 (0.2%) — 6 (0.2%) — 1.02 (0.33;3.15) - бассүйекішілік қан кету — 13 (0.4%) — 17 (0.5%) — 0.78 (0.38;1.61) - Гемоглобин деңгейінің ≥ 5г/дл / гематокрит ≥ 15% төмендеуімен қатар жүретін айқын қан кету — 46 (1.4%) — 24 (0.7%) — 1.94 (1.18;3.17) ISTH шкаласы бойынша үлкен қан кету — 140 (4.3%) — 100 (3.1%) — 1.42 (1.10;1.84) p = 0.0068 - өлімге әкелетін қан кету — 6 (0.2%) — 8 (0.2%) — 0.76 (0.26;2.19) - критикалық органдардан өлімге әкелмейтін қан кету — 29 (0.9%) — 26 (0.8%) — 1.14 (0.67;1.93) ISTH шкаласы бойынша клиникалық маңыздағы аз қан кету — 246 (7.6%) — 139 (4.3%) — 1.81 (1.47;2.23) a) қауіпсіздікті талдауға арналған жиынтық (зерттелетін препараттың ең болмағанда бір дозасын қабылдаған барлық рандомизацияланған субъектілер), ICAC: Қарау жөніндегі тәуелсіз клиникалық комитет b) n = оқиғалары бар субъектілер саны, N = қауіп факторлары бар субъектілер саны, % = 100 * n/N, n/100 p-yrs = оқиғалары бар субъектілер санының қатынасы / қауіптің жиынтық уақыты c) ҚА (95% СА) Кокстың пропорционалды қауіптер моделіне негізделген, процедура түріне сәйкес стратификациялған және жалғыз ковариант ретінде еммен клопидогрелді пайдаланылған d) екі жақты p мәні лог-ранг тестіне негізделген, емдеу түрі мен клопидогрелді емдеу факторы ретінде қолдану бойынша стратификацияланған Жүрек жеткіліксіздігімен жүретін ЖИА COMMANDER HF зерттеуі жүрек жеткіліксіздігі (СН) және қатарлас ЖИА ауыр түрі ЖИА бар, СН декомпенсациясына байланысты ауруханаға жатқызылған, ривароксабанды күніне екі рет 2,5 мг дозада (N = 2 507) және сәйкесінше күніне екі рет плацебо қабылдаған (N = 2 515) екі емдеу тобының біреуіне рандомизацияланған 5022 пациентте жүргізілді. Емнің орташа ұзақтығы (медианасы) 504 күнді құрады. Зерттеуге кірістірудің критерийлері зерттеуге кірістірілгеннен кейінгі бір жыл ішінде сол жақ қарыншаның ≤40% лықсыту фракциясымен (СҚЛФ) кемінде 3 ай бойы симптоматикалық СН болуы болды. Зерттеудің басында СҚЛФ медианасы NYHA жіктемесі бойынша III немесе IV класты СН бар пациенттерде 34% (межквартиларалық аралығы: 28-38%) және 53% құрады. Тиімділігінің бастапқы талдауынан (барлық себептерден болатын өлімді, миокард инфарктісін немесе инсульттің қамтитын біріктірілген жиынтық көрсеткіштің талдауы) 2,5 мг ривароксабанды қабылдаған топ пен плацебо қабылдаған топ арасында статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ, Hazard Ratio (бұдан әрі Қауіптердің арақатынасы (ҚА)) = 0,94 (95% СА 0,84 - 1,05), p = 0,270. Барлық себептерден болатын өлімді талдауда ривароксабан және плацебо топтары арасында оқиғалар саны жағынан айырмашылықтар анықталған жоқ (оқиғалардың жиілігі 100 пациент-жыл үшін 11,63-пен салыстырғанда 11,41, ҚА: 0,98; 95% СА: 0,87-ден 1,10-ға дейін; р = 0,743). Миокард инфарктісінің жиынтық жиілігі 100 пациент-жыл үшін 2,08 және 2,52 құрады (ҚА 0,83; 95% СА: 0,63-тен 1,08-ге дейін; р = 0,165) (сәйкесінше ривароксабан және плацебо), ал инсульттің жиілігі 100 пациент-жыл үшін 1,08 және 1,62 құрады (ҚА: 0,66; 95% СА: 0,47-ден 0,95-ке дейін; р = 0,023). Өлімге соқтырған қан кетулердің немесе тұрақты түрде еңбекке жарамсыздықтың дамуы ықтималдығымен маңызды ағзадағы қан кетулердің бірігуін қамтыған қауіпсіздігінің негізгі ақырғы нүкте оқиғалары, күніне екі рет 2,5 мг ривароксабанмен емделген топтағы 18 (0,7%) пациентте және плацебо тобындағы 23 (0,9%) пациентте білінді (ҚА = 0,80; 95% СА 0,43 - 1,49; р = 0,484). Ривароксабанды қабылдаған пациенттер тобында, модификацияланған ISTH шкаласы бойынша плацебомен салыстырғанда ауқымды қан кетулердің статистикалық маңызды жоғарылауы байқалды (100 пациент-жыл үшін жағдайлардың жиілігі сәйкесінше 2,04 және 1,21: ҚА 1,68; СА 95%: 1,18-ден 2,39-ға дейін; р = 0,003). Ал COMPASS зерттеуінде СН жеңіл және орташа түрі бар пациенттердің қосалқы тобындағы емдеу нәтижелері жалпы популяциядан алынған нәтижелерге ұқсас болды (ЖИА/ШАА бөлімді қараңыз). Тромбоэмболиялық асқынулар қаупі жоғары пациенттер (барлық үш антифосфолипидтік тестінің нәтижелері оң болған жағдайда) Зерттеушінің бастамасымен, рандомизацияланған ашық, көп орталықтық жасырын зерттеуде, ривароксабан анамнезінде тромбоз болған, антифосфолипидтік синдром (АФС) диагнозы қойылған және тромбоэмболиялық асқынулар қаупі жоғары пациенттерде варфаринмен салыстырылды (барлық үш антифосфолипидтік тестінің: жегілік антикоагулянтты, кардиолипинге антиденелерді және бета-2-гликопротеин-1-ге антиденелерді анықтау нәтижелері оң болған жағдайда). Зерттеуге 120 пациент кірістірілгеннен кейін, ривароксабан тобындағы пациенттерде тромбоэмболиялық асқынулар қаупінің жоғарылауына байланысты, зерттеу мерзімінен бұрын тоқтатылды. Қадағалаудың орташа ұзақтығы 569 күнді құрады. 59 пациент 20 мг дозадағы ривароксабанды қабылдайтын топқа рандомизацияланды (креатинин клиренсі (CrCl) <50 мл/мин пациенттерде 15 мг) және 61 пациент варфаринді қабылдайтын топқа (ХҚҚ 2,0-3,0) кірістірілді. Тромбоэмболиялық асқынулар ривароксабан тобына рандомизацияланған 12% пациентте (ишемиялық инсульттің төрт жағдайы және миокард инфарктісінің үш жағдайы) дамыған. Варфарин тобына рандомизацияланған пациенттерде тромбоэмболиялық асқынулар тіркелген жоқ. Ауқымды қан кетулер ривароксабан тобындағы төрт пациентте (7%) және варфарин тобындағы екі пациентте (3%) дамыған. Балалар Еуропаның дәрілік заттарды бақылау жөніндегі агенттігі балалардың барлық топтарында Ривабан жүргізілген тромбоэмболия оқиғалары профилактикасын зерттеулердің нәтижелерін беру міндеттетемесін тоқтатты (балаларда қолданылуы жөнінде ақпарат алу үшін 4.2 бөлімді қараңыз).

Препараттың ұсынылатын дозасы Ривабан 2,5 мг тәулігіне 2 рет 1 таблеткасын құрайды. Дозалау режимі Жедел коронарлық синдромнан кейінгі ересек пациенттердегі атеротромбоздық құбылстардың профилактикасы Ривабан 2,5 мг тәулігіне 2 рет қабылдап жүрген пациенттер тәуліктік 75-100 мг дозадағы АСҚ немесе тәуліктік 75-100 мг дозадағы АСҚ тәуліктік 75 мг дозадағы клопидогрелмен немесе стандартты тәуліктік дозадағы тиклопидинмен біріктіріп те қабылдауы керек. Жүргізіліп жатқан емді әр пациентте жекелей, ишемия құбылыстары мен қан кетулердің даму қауіптері арасындағы теңгерім тұрғысынан жүйелі түрде бағалап отыру керек. Емдеу жекелеген жағдайларда 12 айдан астам мерзімге созылуы тиіс, өйткені 24 айға дейін қолдану тәжірибесі шектеулі. Ривабан 2,5 мг препаратымен емі реваскуляризация емшараларын қоса, ЖКС-мен байланысты жағдай тұрақтанғаннан кейін барынша ертерек басталуы тиіс. Ривабан препаратын қабылдауды пациент стационарға түскеннен және әдетте, парентеральді антикоагулянттармен емдеу тоқтатылғаннан кейін 24 сағаттан ерте бастамау керек. Жүректің ишемиялық ауруы немесе шеткері артериялардың симптомдық ауруы бар ересек пациенттердегі атеротромбоздық құбылыстардың профилактикасы Ривабан 2,5 мг препаратын тәулігіне 2 рет қабылдап жүрген пациенттер, тәуліктік 75-100 мг дозадағы АСҚ да қабылдауы керек. Симптомдық ШАА салдарынан болған аяқтың сәтті реваскуляризациясы (гибридті түрлерін қоса алғанда ашық немесе эндоваскулярлық араласу) бар пациенттерде гемостазға жеткенге дейін емдеуді бастамаған жөн. Емдеу ұзақтығын әр пациентте ишемиялық оқиғалар мен қан кетулердің даму қауіптері арасындағы теңгерім тұрғысынан жүргізілетін емдеуді жүйелі бағалау негізінде жеке түрде айқындаған жөн. ЖКС кейін ересек пациенттерде, ЖИА немесе симптомдық ШАА бар ересек пациенттерде атеротромбоздық оқиғалардың алдын алу. Тромбозға қарсы терапиямен бірге қолдану Жедел тромбоз құбылысы немесе қантамырларға араласым жүргізу қажеттілігі бар, тромбозға қарсы қосарлы емді қажет ететін пациенттерде Ривабан 2,5 мг препаратын тромбоз құбылысының немесе араласудың типіне, сондай-ақ, тромбозға қарсы емнің түріне байланысты күніне екі рет қабылдауды жалғастыру қажеттілігіне баға беру керек. Ривабан 2,5 мг препаратының тромбозға қарсы қосарлы терапиямен біріктіріп күніне екі рет қабылданғандағы қауіпсіздігі мен тиімділігі жақында ЖКС-ке шалдыққан, Ривабан 2,5 мг АСҚ-мен және клопидогрелмен немесе тиклопидинмен біріктіріп қабылдаған және симптомдық ШАА салдарынан жақында аяқтың реваскуляризациясына ұшыраған, Ривабан 2,5 мг АСҚ-мен біріктіріп қабылдаған және қажет болған жағдайда клопидогрел қысқа курсын қолданған пациенттерде зерттелді. Өткізіп алған доза Кезекті дозаны өткізіп алған жағдайда пациент келесі тұрақты қабылдауға стандартты ұсынылған дозамен емдеуді жалғастыруы керек. Бұрын өткізіп алған дозаны өтеу үшін қабылданатын дозаны екі есеге арттырмау керек. К дәруменінің антагонистерінен Ривабан препаратына ауысу Пациенттер КДА-дан Ривабан препаратына ауысқан кезде, Ривабан препаратын қабылдағаннан кейін ХҚҚ мәндері жалған жоғарылауы мүмкін. ХҚҚ Ривабан препаратының антикоагулянттық белсенділігін анықтау үшін жарамсыз және сондықтан да, аталған мақсатта пайдаланылмауы тиіс. Ривабан препаратынан К дәруменінің антагонистеріне ауысу Ривабан препаратынан КДА-ға ауысқан кезде антикоагулянттық әсері жеткіліксіз болуы мүмкін. Соған байланысты, мұндай басқа антикоагулянтқа ауысу кезінде үздіксіз жеткілікті антикоагулянттық әсермен қамтамасыз ету қажет. Ривабан препараты ХҚҚ жоғарылауына ықпал етуі мүмкіндігін айта кету керек. Ривабан препаратынан КДА-ға ауысқан кезде, Ривабан препаратын ХҚҚ ≥2,0 көрсеткішіне жеткенге дейін КДА-мен бір мезгілде қабылдау керек. Ауысу кезеңінің алғашқы екі күні ішінде КДА стандартты бастапқы дозасын қолданып, артынан ХҚҚ анықтаудың негізіндегі КДА дозасын тағайындау керек. Ривабан мен КДА бір мезгілде қабылдаған кезде, ХҚҚ Ривабан препаратының алдыңғы дозасын қабылдағаннан кейін және келесі дозасын қабылдаудың алдында 24 сағаттан ерте анықтамау керек. Ривабан препаратын қолдануды тоқтатқаннан кейін ХҚҚ нақты анықтауды препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 24 сағаттан соң жүргізуге болады. Парентеральді антикоагулянттардан Ривабан препаратына ауысу Парентеральді антикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттер үшін, следует отменить парентеральді антикоагулянтты тоқтату және Ривабан препаратын қабылдауды парентеральді препараттың (мысалы, төмен молекулалы гепариннің) келесі жоспарлы енгізілу сәтіне дейін 0-2 сағат бұрын немесе парентеральді препаратты үздіксіз енгізу тоқтатылған сәтте (мысалы, фракцияланбаған гепаринді вена ішіне енгізу) бастау керек. Ривабан препаратынан парентеральді антикоагулянттарға ауысу Ривабан препаратын тоқтату және Ривабан препаратының келесі дозасы қабылдануы тиіс сәтте парентеральді антикоагулянттың алғашқы дозасын енгізу керек. Пациенттердің жекелеген популяциялары бойынша қосымша ақпарат Бүйрек жеткіліксіздігі Ривабан препаратының бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) пациенттерде қолданылуы туралы шектеулі клиникалық деректер, аталған пациенттерде плазмада ривароксабан деңгейінің едәуір жоғарылағанын көрсетіп отыр. Соған орай, Ривабан препаратын пациенттердің бұл тобында сақ болып қолдану қажет. Креатинин клиренсі <15 мл/минут пациенттерде Ривабан препаратын қолдану ұсынылмайды. Бүйректің жеңіл жеткіліксіздігі бар, креатинин клиренсі 50-80 мл/минут немесе бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар, креатинин клиренсі 30-49 мл/мин пациенттерде Ривабан препаратының дозасын түзету қажет емес. Бауыр жеткіліксіздігі Ривабан препаратын Чайлд-Пью жіктемесі бойынша бауырдың B және C класты циррозы бар пациенттерді қоса, коагулопатиямен және клиникалық тұрғыдан елеулі қан кетудің даму қаупімен жүретін бауыр аурулары бар пациенттерде қолдануға болмайды. Егде жастағы пациенттер Дозасын түзету қажет емес. Пациенттің жасы ұлғайған сайын қан кету қаупі жоғарылай түседі. Дене салмағы Дозасын түзету қажет емес. Жыныс Дозасын түзету қажет емес. Балалар мен жасөспірімдер Ривабан препаратының балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолжетімді деректер жоқ. Сондықтан, Ривабан препаратын балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды. Қолдану тәсілі мен жолы Ішке қабылдауға арналған. Ривабан препаратын ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Ривабан таблеткаларын төмендетілген дозасын қабылдау мақсатында бөлмеу керек. Таблеткаларды ұсақтау Таблеткаларды бүтіндей жұта алмайтын пациенттер үшін, Ривабан таблеткасын ұнтақтауға және тура қабылдар алдында сумен немесе алма езбесі сияқты жеңіл тағаммен араластыруға және ішу арқылы қабылдауға болады. Ривароксабанның ұсақталған таблеткалары суда және алма пюресінде 4 сағатқа дейін тұрақты. Ривароксабан таблеткаларын ұсақтауға және 50 мл суда суспензиялатып және асқазанға енгізуді растағаннан кейін тамақтандыруға арналған назогастральды немесе асқазан зондымен енгізуге болады. Осыдан кейін зондты сумен шаю керек. Ривароксабанның абсорбциясы белсенді заттың шығарылу орнына байланысты болғандықтан, ривароксабанды асқазанға дистальді енгізуден аулақ болу керек, өйткені бұл абсорбцияның төмендеуіне, демек, белсенді заттың әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Ривабан 2,5 мг таблеткаларын қабылдағаннан кейін бірден энтеральды тамақтану қажет емес.

• ривароксабанға немесе препараттың қосымша заттарына жоғары сезімталдық • клиникалық тұрғыдан белсенді, елеулі қан кету • асқазан-ішек жолының бұрыннан бар немесе жуырда пайда болған ойық жарасы, көп қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа түзілімдердің болуы, мидың немесе жұлынның жуырда алған жарақаты, миға, жұлынға немесе көзге жақын арада жүргізілген хирургиялық араласым, жақын арада болған бассүйекішілік қан құйылу, өңеш веналарының варикозды кеңеюі диагнозының анықталуы немесе соған күдіктену, артерия-веналық даму аномалиялары, қантамыр аневризмалары немесе жұлынның немесе мидың ірі қантамырларының патологиясы сияқты ауқымды қан кетудің елеулі қауіп факторы болып саналатын бұзылыс немесе жағдай. • фракцияланбаған гепарин (ФБГ), төмен молекулалы гепариндер (эноксапарин, далтепарин және т.б.), гепарин туындылары (фондапаринукс және т.б.), пероральді антикоагулянттар (варфарин, дабигатран этексилаты, апиксабан және т.с.с.) сияқты кез келген басқа антикоагулянттармен қатарлас емдеу, басқа антикоагулянттық емге көшудің немесе ФБГ венаның немесе артерияның орталық катетерінің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозаларда енгізілетін ерекше жағдайларынан басқасында • инсульт немесе транзиторлық ишемиялық шабуылды бастан өткерген пациенттерде ЖКС тромбозға қарсы қатарлас емі. • бір ай көлемінде геморрагиялық немесе лакунарлық инсультті, сондай-ақ, кез келген инсультті бастан өткерген пациенттерде ЖИА/ШАА ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) қатарлас емдеу. • Чайлд-Пью бойынша В және С класты бауыр циррозы бар пациенттерді қоса, клиникалық тұрғыдан елеулі қан кетудің даму қаупімен байланысты коагулопатиямен қатар жүретін бауыр ауруы. • жүктілік және емшек емізу кезеңі. • тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, толық лактазаның тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдар.

Ривабан препаратын пайдаланған кезде тіркелген жағымсыз реакциялардың жиіліктері туралы топтастырылған деректер төменде ағзалар жүйелерінің кластары (MedDRA) және жиіліктері бойынша келтірілген. Жағымсыз реакциялар жиілігі бойынша топтарға келесі тәртіппен бөлінген: өте жиі (≥1/10) жиі (≥1/100 - <1/10 дейін) жиі емес (≥ 1/1000 - <1/100 дейін) сирек (≥ 1/10000 - <1/1000 дейін) өте сирек (<1/10000) жиілігі белгісіз (жиілігін қолда бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес) Жиі • анемия (тиісті зертханалық көрсеткіштерді қоса) • бас айналуы, бас ауыруы • көзге қан құйылу (конъюнктиваға қан құйылуын қоса) • артериялық гипотензия, гематома • эпистаксис (мұрыннан қан кету), қан түкіру • қызыл иектердің қанағыштығы, асқазан-ішектен қан кету (ректальді қан кетуді қоса), АІЖ аумағындағы ауырсыну, диспепсия, жүрек айнуы, іш қату А, диарея, құсу А. • трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы • қышыну (жалпыланған қышудың сирек жағдайларын қоса), бөртпе, экхимоз, тері және тері астындағы қан кетулер - аяқ-қолдың ауыруы А • урогенитальді жолдан қан кету (гематурия мен меноррагияны қоса B), бүйрек жеткіліксіздігі (қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауын, қандағы мочевина концентрациясының жоғарылауын қоса) • қызба (температураның жоғарылауы) А, шеткері ісіну, жалпы бұлшықет күші мен тонусының төмендеуі (әлсіздік пен астенияны қоса) • жүргізілген процедуралардан кейінгі қан құйылулар (операциядан кейінгі анемия мен жарадан қан кетуді қоса), қан тебу, жарадан ағып кету A Жиі емес • тромбоцитоз (тромбоциттер санының ұлғаюын қоса)А, тромбоцитопения • аллергиялық реакция, аллергиялық дерматит, ангионевроздық ісіну және аллергиялық ісіну • миішілік және бассүйекішілік қан құйылу, естен тану • тахикардия • ауыздың құрғауы • бауыр функциясының бұзылуы, қандағы билирубин, сілтілік фосфатазаА, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ) А деңгейінің жоғарылауы • есекжем • гемартроз • жалпы көңіл-күйдің нашарлауы (дімкәстікті қоса) • ЛДГ деңгейінің жоғарылауы А, липаза деңгейінің жоғарылауы А, амилаза деңгейінің жоғарылауы А Сирек • сарғаю, конъюгацияланған билирубин деңгейінің жоғарылауы (аланинаминотрансферазаның (АЛТ) қатарлас жоғарылауымен немесе онсыз), холестаз, гепатит (гепатоцеллюлярлық зақымдануды қоса) • бұлшықетке қан қету • жергілікті ісіну А • тамыр псевдоаневризмасы С Өте сирек • анафилаксиялық шокты қоса,анафилаксиялық реакциялар • Стивенс-Джонсон синдромы /уытты эпидермалық некролиз, DRESS-синдром Жиілігі белгісіз • компартмент- қан кету салдарынан болатын синдром • бүйрек жеткіліксіздігі/гипоперфузияның дамуы үшін жеткілікті қан кету салдарынан жедел бүйрек жеткіліксіздігі, антикоагулянтпен астасқан нефропатия А: тізе немесе ұршық буынын жоспарлы протездеуден кейінгі ересек пациенттерде вена тромбоэмболиясының профилактикасы кезінде тіркелген B: ТВТ мен ӨАТЭ емдеу және қайталанауларының профилактикасы кезінде < 55 жас шамасындағы әйелдерде өте жиі тіркелген C: ЖКС-нан кейінгі (тері арқылы жүргізілетін араласымдардан кейін) пациенттерде кенеттен өлу мен миокард инфарктісінің профилактикасы кезінде жиі емес деп тіркелген. Кейбір жағымсыз реакцияларының сипаттамасы Ривабан препаратының фармакологиялық әсер ету механизмін ескерсек, оны қолдану кез келген ағзалар мен тіндерден жасырын немесе айқын қан кету қаупінің жоғарылауымен қатар жүруі, ол постгеморрагиялық анемияға алып келуі мүмкін. Белгілері, симптомдары мен ауырлығы (өлімге соқтырған жағдайларын қоса) орналасуы мен ауырлық дәрежелеріне немесе қан кетудің және/немесе анемияның ауқымдылығына байланысты ауытқып тұрады. Шырышты қабықтардан қан кетулер (мысалы, мұрыннан, қызыл иектен, асқазан-ішектен, қынаптан патологиялық және күшейген етеккірлік қан кетуді қоса, несеп-жыныс жүйесінен) мен анемия көбінесе, КДА емдеумен салыстырғанда, Ривабан препаратымен ұзақ уақыт емдеген кезде байқалған. Сәйкесінше, талапқа сай клиникалық тексеруге қосымша, қажет болған жағдайда, жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық жолмен анықтаудың және айқын қан кетудің клиникалық тұрғыдан елеулілігі мөлшерін анықтаудың маңызы болуы мүмкін. Пациенттердің кейбір, мысалы, бақылауға келмейтін ауыр артериялық гипертензиясы және/немесе гемостазға ықпал ететін препараттармен қатарлас ем қабылдап жүрген топтарында қан кетудің даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Етеккірлік қан кетулер ұзағырақ және қарқындырақ болуы мүмкін. Геморрагиялық асқынулар әлсіздікпен, бозарумен, бас айналуымен, бас ауыуымен, түсініксіз ісінумен, ентігумен немесе түсініксіз шок жағдайымен көрініс беруі мүмкін. Кей жағдайларда, анемияның салдарынан төс артының ауыруы немесе стенокардия сияқты миокард ишемиясы симптомдары байқалған. Ривабан препаратын қолданғанда ауыр қан кетудің салдарынан компартмент-синдром және гипоперфузия нәтижесіндегі бүйрек жеткіліксіздігі немесе антикоагулянтпен астасқан нефропатия сияқты белгілі асқынулар да тіркелген. Сондықтан, антикоагулянттарды қабылдап жүрген кез келген пациенттің жағдайын бағалаған кезде, қан құйылу мүмкіндігін қарастыру керек. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Ривароксабанды 1960 мг-ға дейін қабылдаған кезде артық дозаланудың сирек жағдайлары тіркелген. Артық дозаланған жағдайда пациенттер қан кетудің немесе басқа да жағымсыз реакциялардың дамуы тұрғысынан мұқият бақылауға жатады («Қан кету кезіндегі тактика» бөлімін қараңыз). Балалардағы артық дозалану туралы деректер шектеулі. Шектеулі сіңуіне байланысты емдік дозадан асатын, 50 мг және одан жоғары дозаларды қолдану кезінде препарат концентрациясының төмен деңгейлі платоны оның қан плазмасындағы экспозициясын одан әрі ұлғайтпай дамыту күтілуде, алайда балаларда емдік дозадан асатын дозаларды қолдану туралы деректер жоқ. Андексанет альфа ересектерде қолданылатын ривароксабанның фармакодинамикалық әсерін бейтараптандыратын спецификалық реверсивті агент (немесе кері әсер ететін препарат) болып табылады, бірақ оның әсері балаларда анықталмаған (андексанет альфа дәрілік затының жалпы сипаттамасындағы ақпаратты қараңыз). Артық дозаланған жағдайда, ривароксабанның сіңірілуін азайту үшін, белсендірілген көмірді пайдалануға болады. Қан кетулер кезіндегі тактика Егер ривароксабанды қабылдап жүрген пациентте, қан кету түріндегі асқыну туындаса, препараттың келесі қабылдануын кейінге шегеру немесе, қажет болған жағдайда, тоқтату керек. Ривароксабанның жартылай шығарылу кезеңі шамамен 5-13 сағатты құрайды. Емдеу қан кетудің ауырлығы мен орналасқан орнына байланысты жекелей тағайындалуы тиіс. Қажет болған жағдайда, механикалық компрессия (мысалы, мұрыннан қан кетудің ауыр жағдайларында), қан кетуді тоқтатуға арналған емшаралармен хирургиялық гемостаз, сұйықтықтың орнын толтыру сияқты сәйкесінше симптоматикалық емді және гемодинамикалық демеу шараларын, қан препараттарын (қатарлас анемияның немесе коагулопатияның болуына байланысты, эритроциттер массасын немесе жаңадан мұздатылған плазманы) немесе тромбоциттерді құюды пайдалануға болады. Егер жоғарыда атап келтірілген шаралардан кейін қан кету тыйылмаса, кері әсері бар, Ха фактор әсерін тежейтін, ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін бейтараптандыратын арнайы препаратты (андексанет альфа) тағайындауды немесе концентрат протромбинового комплекса (КПК), белсендірілген протромбин кешені концентраты (БПКК) немесе рекомбинантты VIIa факторы (рФVIIa) сияқты арнайы прокоагулянттық препараттарды тағайындауды қарастыру керек. Алайда, қазіргі кезде Ривабан препаратын қабылдап жүрген пациенттерде аталған препараттарды қолдану тәжірибесі шектеулі. Нұсқаулар да клиникалық емес шектеулі деректерге негізделген. Қан кету динамикасының жағымдылығына байланысты, рФVIIa қайтадан енгізу және титрлеу қарастырылуы тиіс. Жергілікті деңгейде қолжетімділігіне байланысты, ауқымды қан кету жағдайында, коагулолог маманмен кеңесу мәселесін шешіп алу керек. Протамин сульфаты мен К дәрумені Ривабан препаратының ұюға қарсы әсеріне ықпал етпейді деп күтіледі. Ривабан препаратын қабылдап жүрген пациенттерде транексам қышқылын қолдану тәжірибесі шектеулі, және аминокапрон қышқылы мен апротининді қолдану тәжірибесі жоқ. Ривабан препаратын қабылдап жүрген пациенттерде десмопрессин сияқты жүйелі гемостатикалық препараттарды пайдаланудың тәжірибесі немесе талапқа сай болатындығына ғылыми негіз жоқ. Қан плазмасы ақуыздарымен қарқынды байланысатындығын ескерсек, ривароксабан диализ жүргізген кезде шығарылмайды деп күтіледі. Ривабан препаратын қабылдау бойынша сұрақтар туындаған жағдайда дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне кеңес алу үшін жүгініңіз.

• Ривабан 2,5 мг тәулігіне екі рет қабылдаған ЖКС бар пациенттердегі тиімділігі мен қауіпсіздігі АСҚ немесе АСҚ плюс клопидогрел/тиклопидин сияқты тромбозға қарсы дәрілермен біріктіріліп зерттелді. • ЖИА/ШАА бар, ишемия құбылыстарының даму қаупі жоғары пациенттерде Ривабан 2,5 мг тәулігіне екі рет қабылдаудың тиімділігі мен қауіпсіздігі тек АСҚ-мен біріктіре отырып зерттелді. • Симптомдық ШАА салдарынан жақында аяқ реваскуляризациясына ұшыраған пациенттерде Ривабан 2,5 мг күніне екі рет қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі АСҚ немесе АСҚ-мен қоса қысқа мерзімді клопидогрелді қабылдау сияқты тромбозға қарсы дәрілермен біріктірілімде зерттелді. Қажет болған жағдайда клопидогрел қолданумен бірге тромбозға қарсы қосарлы терапия қысқа мерзімді болуы тиіс. Ұзақ уақытқа созылған тромбозға қарсы қосарлы терапиядан аулақ болу керек. • Тромбозға қарсы прасугрел және тикагрелор сияқты басқа дәрілермен бірге қолданылуы зерттелмеген, демек, ұсынылмайды. • Барлық емдеу кезеңі бойына антикоагулянттармен емдеудің бекітілген тәжірибесі аясында клиникалық қадағалау жүргізу ұсынылады. • Қан кету қаупі Басқа антикоагулянттарды қолданғандағы сияқты, Ривабан препаратын қолдану аясында, қан кету белгілерін анықтау үшін пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Ривабан препаратын қан кету қаупі жоғары пациенттерді емдеуде сақ болып пайдалану ұсынылады. Ауыр қан кету дамыған жағдайда, Ривабан препаратын қабылдау тоқтатылуы тиіс. Шырышты қабықтардан қан кетулер (мысалы, мұрыннан, қызыл иектен, асқазан-ішектен және қынаптан патологиялық және құйылып келетін етеккірлік қан кетуді қоса, несеп-жыныс жолынан) мен анемия көбінесе, Ривабан препаратымен ұзақ уақыт емдеген кезде монотерапияның немесе тромбозға қарсы ем кезінде байқалған. Сәйкесінше, стандартты клиникалық тексеруге қосымша, және егер, талапқа сай болса, жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық жолмен анықтаудың және айқын қан кетудің клиникалық тұрғыдан елеулілігін сандық анықтаудың маңызы болуы мүмкін. Пациенттердің төменде сипатталған бірнеше тобында қан кетудің даму қаупі жоғары. Демек, Ривабан препаратын тромбозға қарсы қосарлы еммен үйлестіре отырып қолдану кезінде қан кету қаупі жоғары пациенттерде қан кету мен атеротромбоздық жағдайлар профилактикасы арасындағы теңгерім сақталуы керек. Бұдан басқа, бұл пациенттер емдеу басталған сәттен бастап, қан кету мен анемияның белгілері мен симптомдарын уақытында анықтау үшін дәрігердің мұқият қадағалауында болуы тиіс. Гемоглобин деңгейінің немесе артериялық қысымның түсініксіз төмендеуі жағдайында, қан кету көзін іздеу қажет. Ривабан препаратымен емдеу экспозициясына дағдылы мониторинг жүргізуді қажет етпейтіндігіне қарамастан, жекелеген жағдайларда, ривароксабанның экспозициясы туралы білу клиникалық шешім қабылдауға көмектесуі мүмкін кезде, мысалы, артық дозалануы мен шұғыл операция жағдайында, ривароксабанның Xa факторына қарсы белсенділігін калибровкаланған сандық тестінің көмегімен өлшеу пайдалы болуы мүмкін. Бүйрек жеткіліксіздігі Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин) пациенттерде ривароксабанның қан плазмасындағы концентрациялары едәуір жоғарылауы (орташа алғанда 1,6 есе) мүмкін, бұл қан кетулер қаупінің жоғарылауына алып келуі ықтимал. Ривабан препаратын бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар, креатинин клиренсі 15-29 мл/минут пациенттерді емдеуде сақтықпен қолдану қажет. Креатинин клиренсі <15 мл/минут пациенттерде Ривабан препаратын қолдану ұсынылмайды. Ривабан препаратын бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин), ривароксабанның қан плазмасындағы концентрациясын арттыратын басқа препараттармен қатарлас ем қабылдап жүрген пациенттерді емдеуде сақтықпен қолдану қажет. Арнайы ескертулер Педиатрияда қолданылуы Ривабан 2,5 мг препаратының балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолжетімді деректер жоқ. Сондықтан, Ривабан 2,5 мг препаратын балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Ривабан препаратының автокөлік және механизмдерді басқару қабілетіне әсері елеусіз. Бас айналуы немесе естен тану жағдайлары туралы хабарланған. Ондай реакциялар байқалған пациенттер, автокөлік немесе механизмдерді басқарудан бас тартуы керек.

Ривабан препаратының жүкті әйелдерді емдеу кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Репродуктивтік уыттылығының ықтималдылығын, қан кету қаупін және, ривароксабанның гематоплацентарлық бөгет арқылы өтетіндігінің дәлелдерін ескере келе, жүкті әйелдерге ривароксабанды қолдануға болмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер Ривабан препаратымен емделу кезінде жүкті болып қалудан сақтануы керек (Ривабан препаратымен емделу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалану керек). Ривабан препаратының емшек емізіп жүрген әйелдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Ривароксабанды емшек емізу кезінде қолдануға болмайды. Емшек емізуді тоқтату, не болмаса емдеуді тоқтату/емделуден бас тарту туралы шешім қабылдануы тиіс. Фертильділік Адамда ривароксабанның фертильділікке ықпалын бағалау үшін арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Ривабан препаратын азолдық топтың зеңге қарсы препараттарымен (мысалы, кетоконазолмен, итраконазолмен, вориконазолмен және позаконазолмен) немесе АИТВ протеазасы тежегіштерімен (мысалы, ритонавирмен) жүйелі ем қабылдап жүрген пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Бұл дәрілік препараттар CYP3A4 пен Р гликопротеиннің күшті тежегіштері болып табылады. Соның салдары ретінде, аталған дәрілік препараттар ривароксабанның плазмадағы концентрациясын клиникалық тұрғыдан елеулі деңгейге дейін (орташа алғанда 2,6 есе) арттыруы мүмкін, бұл қан кетулердің даму қаупін арттырады. Ривабан препаратын гемостазға ықпал ететін дәрілік препараттарды, мысалы, қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП), АСҚ және тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін немесе серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СКҚСТ) және серотонин мен норэпинефринді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СНКҚСТ) қабылдап жүрген пациенттерге тағайындағанда сақ болу қажет. Асқазан-ішек жолының ойық жара ауруының даму қауіпі бар пациенттерге, сәйкесінше профилактикалық ем жүргізу мәселесін қарастыру керек. Ривабан препаратын тромбозға қарсы басқа дәрілермен біріктіріп қабылдап жүрген пациенттерге, егер қан кету қаупінен пайдасы асып түскен жағдайларда ғана ҚҚСП тағайындалуы тиіс. Қан кетудің дамуының басқа қауіп факторлары Тромбозға қарсы басқа препараттар сияқты, Ривабан препаратын қан кету қаупі жоғары, атап айтқанда, төмендегідей жағдайлары бар пациенттерді емдеуде пайдалану ұсынылмайды: • қан кетулермен байланысты туа біткен немесе жүре пайда болған бұзылулар; • бақылауға келмейтін ауыр артериялық гипертония; • асқазан-ішек жолының белсенді ойық жараларсыз, қан кетулермен асқынуы мүмкін басқа аурулары (мысалы, ішектің қабыну аурулары, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальді рефлюкс); • қантамырлық ретинопатия; • анамнездегі бронхоэктаздар немесе өкпеден қан кету. Ривабан препаратын ЖКС және ЖИА/ШАА бар пациенттерде тағайындағанда сақтық таныту қажет: • 75 жас шамасындағы және одан үлкен, Ривабан препаратын АСҚ-мен біріктіріп немесе АСҚ-мен және клопидогрелмен/тиклопидинмен біріктіріп қабылдап жүрген пациенттер. Артықшылығы-қаупі арақатынасын бағалауды жекелей тәртіппен жүйелі негізде жүргізу керек; • дене салмағы төмен (<60 кг), Ривабан препаратын АСҚ-мен біріктіріп немесе АСҚ-мен және клопидогрелмен/тиклопидинмен біріктіріп қабылдап жүрген пациенттер; • жүректің ауыр симптоматикалық жеткіліксіздігімен жүретін ЖИА. Зерттеулердің деректері, ондай пациенттерде ривароксабанмен емдеудің пайдасы азғантай дәрежеде тиетіндігін көрсетіп отыр. Қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттер Қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде бір уақытта қан кету және тромбоз қаупі жоғары болуы мүмкін. Тромбозға қарсы емдеудің жеке пайдасын ісіктің орналасуына, ісікке қарсы емге және аурудың сатысына байланысты белсенді қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде қан кету қаупімен салыстыру керек. Асқазан-ішек немесе несеп-жыныс жолдарында орналасқан ісіктер ривароксабанмен емдеу кезінде қан кету қаупінің жоғарылауымен байланысты болды. Қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде ривароксабанды қолдануға болмайды. Жүректің жасанды клапаны бар пациенттер Ривабан препаратын жуырда қолқа клапанының катетерішілік алмастырылуын (TAVR) бастан өткерген пациенттерде тромбопрофилактика үшін пайдаланбау керек. Ривабан препаратын жүректің жасанды клапаны бар пациенттерде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген, сәйкесінше, пациенттердің мұндай популяциясында Ривабан препаратының талапқа сай антикоагулянттық әсері туралы деректер жоқ. Ондай пациенттерде Ривабан препаратымен ем жүргізу ұсынылмайды. • Антифосфолипидтік синдромы бар пациенттер. • Анамнезінде тромбоз болған, антифосфолипидтік синдром диагнозы қойылған пациенттерге, ривароксабанды қоса, тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянты тағайындау ұсынылмайды. Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттармен емдеу, әсіресе, антифосфолипидтік антиденелердің барлық үш типі (жегілік антикоагулянт, кардиолипинге антиденелер және бета-2-гликопротеин-1-ге антиденелер) оң пациенттерде К дәруменінің антагонистерімен (КДА) емдеумен салыстырғанда, қайталанатын тромбоз құбылыстары жиілігінің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін. • Анамнезінде инсульт және/немесе транзиторлық ишемиялық шабуыл бар пациенттер • ЖКС бар пациенттер • Анамнезінде ЖКС және инсульт немесе транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ) болған пациенттерді емдеуде Ривабан 2,5 мг препаратын қабылдауға болмайды. Анамнезінде ЖКС және инсульт немесе ТИШ болған пациенттердің азғантай санында бар шектеулі деректер, ондай пациенттерде емнің артықшылығы болмайтындығын көрсетіп отыр. • ЖИА/ШАА бар пациенттер ЖИА/ШАА бар, алдыңғы ай ішінде геморрагиялық немесе лакунарлық инсультті, немесе ишемиялық, лакунарлық емес инсультті бастан өткерген пациенттер зерттелген жоқ. Симптомдық ШАА салдарынан жақында аяқтың реваскуляризациясына ұшыраған, анамнезінде инсульт немесе ТИШ бар пациенттер зерттелмеген. Қос тромбозға қарсы терапия қабылдайтын бұл пациенттерге Ривабан 2,5 мг емдеуінен аулақ болу керек. Нейроаксиальді (эпидуральді/жұлынға жасалатын) анестезия немесе пункция Нейроаксиальді (жұлынға жасалатын/эпидуральді) анестезияны немесе жұлынға жасалатын/эпидуральді пункцияны жүргізуде, тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасы үшін тромбозға қарсы дәрілерді қабылдап жүрген пациенттер эпидуральді немесе жұлындағы гематоманың даму қаупіне ұшырайды, ол ұзаққа созылатын немесе тұрақты салдануды туғызуы мүмкін. Ондай құбылыстардың даму қаупі тұрақты эпидуральді катетерлерді пайдаланғанда немесе гемостазға ықпал ететін препараттарды бірге қабылдағанда одан сайын жоғарылай түседі. Қауіп жарақаттайтын немесе қайталанған эпидуральді немесе жұлынға жасалатын пункциядан кейін де арта мүмкін. Пациенттерде неврологиялық бұзылулардың (мысалы, аяқтардың ұюы немесе әлсіздігі, қуықтың немесе ішектің дисфункциясы) белгілері мен симптомдарының анықталуына қатысты жиі мониторинг жүргізу қажет. Неврологиялық ауытқулар анықталған жағдайда, пациентке шұғыл диагностика және ем жүргізу қажет. Дәрігер антикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттерде, және тромбоз профилактикасы үшін антикоагулянттармен емдеуді қажет ететін пациенттерде нейроаксиальді араласымды жүргізбес бұрын, қаупімен салыстырғандағы ықтимал пайдасын ескеруі тиіс. Мұндай жағдайларда Ривабан 2.5 мг препаратын тромбозға қарсы дәрілермен біріктірілген қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ. Тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін өндірушінің қолдану жөніндегі нұсқаулығына сәйкес тоқтату керек. Ривароксабанды бір мезгілде қолдану аясында эпидуральді/жұлынға жасалатын анестезияны және/немесе жұлын пункциясын жүргізумен астасқан қан кету қаупінің ықтималдығын төмендету мақсатында, ривароксабанның фармакокинетикалық бейінін ескеру керек. Эпидуральді катетерді орнатуды немесе алып тастауды немесе люмбальді пункцияны ривароксабанның антикоагулянттық әсері әлсіз деп бағаланған кезде жүргізген дұрыс. Алайда, әрбір пациентте антикоагулянттық әсерінің жеткілікті әлсіреуіне жету үшін нақты уақыты белгісіз. Инвазиялық емшаралар мен хирургиялық араласымдар кезінде дозалау жөніндегі нұсқаулар Егер инвазиялық емшараны немесе хирургиялық араласымды жүргізу қажет болса, Ривабан 2,5 мг препаратын қабылдауды, мүмкін болса, араласымға дейін кемінде 12 сағат бұрын және дәрігер шығарған клиникалық шешімнің негізінде тоқтату керек. Егер ЖКС бар пациент жоспарлы операцияға дайындалып жүрсе және тромбозға қарсы әсер қажетсіз болса, тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін өндірушінің қолдану жөніндегі нұсқаулығындағы нұсқауларға сәйкес тоқтату керек. Егер емшараны кейінге қалдыруға болмайтын болса, қан кету қаупінің жоғарылығын араласымның шұғыл қажеттілігімен салыстыра отырып бағалау керек. Егер емдеуші дәрігердің пікірі бойынша, клиникалық жағдай мүмкіндік берсе және талапқа сай гемостазға қол жеткізілсе, Ривабан препаратын қабылдауды инвазиялық емшарадан немесе хирургиялық араласымнан кейін барынша тезірек қайта бастау керек. Егде жастағы пациенттер Пациенттің жас шамасы ұлғаған сайын қан кету қаупі арта түседі. Тері реакциялары Маркетингтен кейін ривароксабанды қолданудың уақытпен өзара байланыстылығын қадағалау барысында Стивенс-Джонсон синдромын /уытты эпидермалық некролизді және DRESS-синдромды қоса, терінің ауыр реакциялары туралы хабарланған. Көріп тұрғанымыздай, пациенттерде ондай реакциялардың көрініс беруінің анағұрлым жоғары қаупі емнің басында болады: көпшілік жағдайларда алғашқы белгілері емдеудің алғашқы апталары ішінде туындайды. Тері бөртпесінің ауыр түрі (яғни, бөртпенің жайылуы, күшеюі, және/немесе күлбіреуіктердің түзілуі) немесе шырышты қабықтар тарапынан аса жоғары сезімталдықтың кез келген белгілері пайда болған жағдайда, ривароксабанды қабылдауды тоқтату керек. Қосымша заттар туралы ақпарат Ривабан препаратының құрамында лактоза бар. Тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, толық лактазаның тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл дәрілік препаратты қабылдамауы тиіс. Ривабан препаратының құрамында бір таблеткаға кемінде 1 ммоль (23 мг) натрий бар, яғни препарат «натрийсіз» деп санауға болады. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі CYP3A4 пен Р гликопротеин тежегіштерімен өзара әрекеттесуі Ривабан препараты мен кетоконазолды (тәулігіне 1 рет 400 мг) немесе ритонавирді (тәулігіне екі рет 600 мг) бірге қолдану Ривабан препаратының орташа тепе теңдік AUC 2,6/2,5 есе жоғарылауына және Ривабан препаратының орташа Смакс 1,7/1,6 есе жоғарылауына алып келген, бұл препараттың фармакодинамикалық әсерлерінің едәуір күшеюімен қатар жүрген, ол қан кетулердің даму қаупінің жоғарылауына әкеп соқтыруға қабілетті. Cәйкесінше, Ривабан препаратын кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол сияқты зеңге қарсы азолдық препараттармен, немесе АИТВ протеазасы тежегіштерімен жүйелі ем қабылдап жүрген пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Ол заттар CYP3A4 пен Р гликопротеиннің күшті тежегіштері болып табылады. Ривароксабанның шығарылу жолдарының тек біреуін – CYP3A4 немесе Р гликопротеиннің қатысуымен жүретін жолын қатты бәсеңдететін дәрілік заттар – ривароксабанның плазмадағы концентрациясын азғантай дәрежеде арттырады деп күтіледі. Мысалы, CYP3A4 күшті тежегіші және Р гликопротеиннің орташа тежегіші болып саналатын кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг), ривароксабанның орташа AUC 1,5 есе және Смакс 1,4 есе жоғарылауын туғызған. Кларитромицинмен өзара әрекеттесуі пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан елеулі болмауы ықтимал, бірақ жоғары қауіп тобындағы пациенттерде (бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін) елеулі болуы ықтимал. CYP3A4 пен гликопротеин Р орташа бәсеңдететін эритромицин (тәулігіне 3 рет 500 мг), ривароксабанның орташа AUC пен Смакс 1,3 есе жоғарылауын туғызған. Эритромицинмен өзара әрекеттесуі, жоғары қауіп тобындағы пациенттерде елеулі болуы мүмкін. Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицинді (тәулігіне 3 рет 500 мг) қабылдау, бүйрек функциясы қалыпты адамдармен салыстырғанда, ривароксабанның орташа AUC 1,8 есе және Смакс 1,6 есе жоғарылауын туғызған. Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицинді қолдану, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, орташа AUC 2,0 есе және Смакс 1,6 есе жоғарылауын туғызған. Эритромициннің әсері бүйрек жеткіліксіздігінің ықпалын толықтырады. CYP3A4 орташа тежегіші болып саналатын флуконазол (тәулігіне бір рет 400 мг), ривароксабанның орташа AUC 1,4 есе және орташа Cмакс 1,3 есе жоғарылауына алып келеді. Флуконазолмен өзара әрекеттесуі пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды болмауы ықттмал, бірақ жоғары қауіп тобындағы пациенттерде (бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін) елеулі болуы мүмкін. Дронедаронды қолдану жөніндегі қолда клиникалық бар деректер шектеулі, сондықтан оны Ривабан препаратымен бірге қолданбаған дұрыс. Антикоагулянттар Эноксапарин (бір реттік 40 мг дозасы) мен Ривабан препаратын (бір реттік 10 мг дозасы) біріктіріп қолданғаннан кейін, Ха факторға қарсы әсерінің күшейгені байқалған, ол қан ұюы тестілерінің (протромбин уақыты (ПУ), ішінара белсенділенген тромбопластин уақыты (ІБТУ)) қосымша өзгерістерімен қатар жүрмеген. Эноксапарин ривароксабанның фармакокинетикасына әсер етпеген. Қан кетулер қаупінің жоғарылығына байланысты, пациенттер Ривабан препаратын басқа антикоагулянттармен бірге қолданғанда сақтық танытуы керек. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП) / тромбоциттер агрегациясының тежегіштері 15 мг Ривабан мен 500 мг дозадағы напроксенді бірге тағайындаудан кейін, қан кету уақытының клиникалық тұрғыдан елеулі ұзаруы байқалмаған. Дегенмен, жекелеген адамдарда фармакодинамикалық әсері айқынырақ болуы мүмкін. Ривабан препараты мен 500 мг дозадағы АСҚ бірге қолданғанда, клиникалық тұрғыдан елеулі фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Ривабан 15 мг мен клопидогрел (300 мг екпінді дозасы, содан соң 75 мг демеуші дозасы) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ, алайда, кейбір пациенттерде қан кету уақытының тромбоциттер агрегациясымен және Р-селектин деңгейімен немесе GPIIb/IIIa рецепторлары деңгейімен өзара байланыссыз жоқ едәуір ұзарғаны анықталды. ҚҚСП (АСҚ қоса) мен тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін бір мезгілде тағайындағанда сақтық таныту керек, өйткені, аталған препараттар, әдетте, қан кету қаупін арттырады. Серотонинді/серотонин-норэпинефринді кері қармаудың селективті тежегіші (СКҚСТ/ СНКҚСТ) Басқа антикоагулянттармен жағдайдағы сияқты, СКҚСТ немесе СНКҚСТ-мен бірге қолданған жағдайда, олардың тромбоциттерге әсеріне байланысты, пациенттер қан кетудің жоғарылау қаупіне ұшырауы ықтимал. Ривароксабанның клиникалық бағдарламасында бір мезгілде пайдаланғанда, барлық емдеу топтарында ауқымды және шағын, клиникалық тұрғыдан елеулі қан кетулер жиілігінің жоғарырақ болғаны байқалды. Варфарин Пациенттердің КДА варфариннен (халықаралық қалыптастырылған қатынас (ХҚҚ) 2,0-ден 3,0-ге дейін) Ривабан (20 мг) препаратына немесе Ривабан (20 мг) препаратынан варфаринге (ХҚҚ 2,0-ден 3,0-ге дейін) ауысуы, ПУ/ХҚҚ (Неопластин реагенті) әсерлерін қарапайым жиынтықтау кезінде күтіге болатынынан көбірек дәрежеде ұзартқан (ХҚҚ жекелеген мәндері 12-ге жетуі мүмкін), ал ІБТУ-ге, Ха фактор белсенділігінің және тромбиннің эндогенділік ықтималдылығының бәсеңдеуіне әсері аддитивті болды. Мұндай өтпелі кезеңде ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда, варфариннің әсері болмайтын қажетті тестілер ретінде, Ха факторға қарсы белсенділікті анықтауды, PiCT және HepTest пайдалануға болады. Варфаринді тоқтатқаннан кейін 4-інші күннен бастап, барлық талдаулардың нәтижелері (соның ішінде ПУ, ІБТУ, Ха фактор белсенділігі мен ТЭЫ (тромбиннің эндогенділік ықтималдылығын) тежеуі) тек Ривабан препаратының әсерін көрсетеді. Өтпелі кезеңде варфариннің фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда, ривароксабанның C0 (Ривабан препаратының алдыңғы дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң) аясында ХҚҚ анықтауды пайдалануға болады, өйткені, аталған мерзімде ривароксабанның бұл көрсеткішке әсері аз болады. Варфарин мен Ривабан арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. CYP3A4 индукторлары Ривабан препараты мен CYP3A4 күшті индукторы рифампицинді бірге тағайындау ривароксабанның орташа AUC шамамен 50%-ға төмендеуіне және оның фармакодинамикалық әсерлерінің параллель азаюына алып келген. Ривабан препаратын CYP3A4 басқа күшті индукторларымен (мысалы, фенитоинмен, карбамазепинмен, фенобарбиталмен немесе шілтерлі шайқураймен) бірге қолдану да ривароксабанның плазмадағы концентрацияларының төмендеуіне алып келуі мүмкін. Сондықтан, пациентті тромбоз белгілері мен симптомдарына қатысты мұқият қадағаламай тұрып Ривабан препаратын CYP3A4 күшті индукторларымен бірге тағайындамау керек. Басқа қатарлас ем Ривароксабан мен мидазолам (CYP3A4 субстраты), дигоксин (Р гликопротеинінің субстраты) немесе аторвастатин (CYP3A4 пен Р гликопротеинінің субстраты) немесе омепразол (протондық помпа тежегіші) арасында клиникалық тұрғыдан елеулі фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер. Ривабан CYP цитохромының, CYP3A4 сияқты негізгі изоферменттерін тежемейді және индукцияламайды. Ривабан препаратының тамақпен клиникалық тұрғыдан елеулі өзара әрекеттесуі байқалмаған. Зертханалық параметрлер Ривабан препараты өзінің әсер ету механизмінің арқасында, қан ұюының параметрлеріне (ПУ, ІБТУ, HepTest) әсер етеді деп күтіледі.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. Сақтау шарттары 30°С аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.