• Ривароксабан-ЛФ. таблетки 2.5 мг

Бір таблетканың құрамында: белсенді зат – ривароксабан – 2,5 мг, Қосымша заттар: магний стеараты, натрий лаурилсульфаты, гипромеллоза, натрий кроскармеллозасы, микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты; қабық құрамы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, макрогол/ПЭГ, тальк, титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E172), темірдің сары тотығы (E172), магнетит/темірдің қара тотығы (E172). Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Қызғылт түсті қабықпен қапталған дөңгелек пішінді екі беті дөңес таблеткалар.

• Ривароксабан-ЛФ кардиоспецификалық биомаркерлердің жоғарылауымен жедел коронарлық синдромды (ЖКС) бастан өткерген ересек пациенттерде атеротромбоздық асқынулардың профилактикасы үшін тек ацетилсалицил қышқылымен немесе клопидогрелмен немесе тиклопидинмен бірге ацетилсалицил қышқылымен біріктірілімде қолданылады. • Ривароксабан-ЛФ ишемиялық асқынулардың жоғары қаупінде жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) немесе шеткері артерияның симптоматикалық ауруы (ШАА) бар ересек пациенттерде атеротромбоздық асқынулардың профилактикасында ацетилсалицил қышқылымен біріктірілімде қолданылады.

ATX коды: B01AF01. Әсер ету механизмі Ривароксабан – пероральді қолдану кезінде жоғары биожетімділікке ие жоғары селективті тікелей Ха фактор тежегіші. Ха факторының тежелуі қанның ұю каскадының ішкі және сыртқы жолдарын үзеді, бұл тромбиннің түзілуінің де, тромбтар қалыптасуының да бәсеңдеуіне әкеледі. Ривароксабан тромбинді (белсендірілген II фактор) тежемейді және тромбоциттерге әсер етпейді. Фармакодинамикалық әсерлер Адамға жасалған зерттеулер Ха факторы белсенділігінің дозаға тәуелді тежелуінің бар екенін көрсетті. Ривароксабан протромбиндік уақытқа дозаға тәуелді әсер етеді және талдау үшін Neoplastin жинағы пайдаланылса, плазмадағы концентрациямен (r=0,98) тығыз байланысты. Басқа реактивтерді пайдаланған кезде нәтижелер әртүрлі болады. Протромбиндік уақытты секундпен өлшеу керек, өйткені халықаралық қалыптасқан қатынас тек кумариндер үшін калибрленген және валидацияланған және басқа антикоагулянттар үшін қолданыла алмайды. Дені сау ересек субъектілер арасында ривароксабанның фармакодинамикалық әсерінің қайтымдылығын клиникалық-фармакологиялық зерттеуде (n=22) протромбин кешені концентратының (ПКК) екі түрінің бір дозасының (50 ХБ/кг) әсері бағаланды: 3-факторлық ПКК (II, IX және X факторлары) және 4-факторлық ПКК (II, VII, IX және X факторлары). 3-факторлық ПКК Neoplastin протромбин уақытының (ПУ) орташа мәндерін 4-факторлық ПКК жағдайында байқалған 3,5 жуық секундпен салыстырғанда 30 минут ішінде шамамен 1,0 секундқа төмендетті. Салыстыру үшін, 3-факторлық ПКК 4-факторлық ПКК қарағанда эндогендік тромбин түзілуіндегі өзгерістердің қайтымдылығына айтарлықтай және жылдам жалпы әсер етті (4.9 бөл. қараңыз). Сондай-ақ ривароксабан ішінара белсендірілген тромбопластин уақытын (ІБТУ) және HepTest нәтижесін дозаға тәуелді түрде арттырады; дегенмен осы параметрлерді ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін бағалау үшін пайдалану ұсынылмайды. Ривароксабан қолданумен стандартты клиникалық емдеу кезінде қан ұюының параметрлеріне мониторинг жүргізу қажет емес. Алайда, клиникалық қажеттілік жағдайында, ривароксабан деңгейін калибрленген анти-факторлық Xa тесттері арқылы өлшеуге болады (5.2 бөл. қараңыз). Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі Жедел коронарлық синдром (ЖКС) Ривароксабанды зерттеудің клиникалық бағдарламасы ривароксабанның миокард инфарктісінің (МИ), жүрек-қантамыр (ЖҚ) патологиясы себебінен инсульт пен өлімнің профилактикасына қатысты, жақында ЖКС (ST [STEMI] сегментінің жоғарылауымен миокард инфарктісі, ST [NSTEMI] сегментінің жоғарылауынсыз миокард инфарктісі немесе тұрақсыз стенокардия [NS]) бастан өткерген пациенттерде тиімділігін көрсету мақсатында әзірленді. ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 базалық салыстырмалы жасырын зерттеуінде 15526 пациент үш емдеу тобының біріне 1:1:1 принципі бойынша рандомизацияланды: тәулігіне 2 рет пероральді ривароксабан 2,5 мг, тәулігіне 2 рет 5 мг пероральді немесе тәулігіне 2 рет АСҚ-мен немесе АСҚ плюс тиенопиридинмен (клопидогрел немесе тиклопидин) бірге плацебо. 55 жасқа дейінгі ЖКС бар пациенттер үшін қант диабеті немесе оның алдындағы МИ болуы қажет болды. Емдеудің орташа уақыты 13 айды құрады, ал емдеудің жалпы ұзақтығы шамамен 3 жылды құрады. Пациенттердің 93,2%-ы тиенопиридинмен бірге АСҚ және 6,8%-ы тек АСҚ алды. Қосарлы антитромбоциттік ем қабылдаған пациенттер арасында 98,8% -ы клопидогрел, 0,9%-ы тиклопидин және 0,3%-ы прасугрел қабылдаған. Пациенттер ривароксабанның алғашқы дозасын ауруханаға жатқызылғаннан кейін кем дегенде 24 сағат және 7 күнге дейін (орта есеппен 4,7 күн) алды, бірақ реваскуляризация ем шараларын қоса, ЖКС тұрақтанғаннан кейін және парентеральді антикоагулянттық терапияны тоқтатқаннан кейін барынша тезірек. Ривароксабанды қабылдаудың екі режимі де тәулігіне 2 рет 2,5 мг және тәулігіне 2 рет 5 мг стандартты антиагреганттық терапия аясында ЖҚ ауруларының жиілігін одан әрі төмендету үшін тиімді болды. Ривароксабанды тәулігіне 2 рет 2,5 мг қабылдау режимі өлімнің төмендеуіне әкелді, сондай-ақ ривароксабанның төмен дозалары қан кету қаупінің төмендеуімен сипатталатындығына байланысты, кардиоспецификалық биомаркерлердің жоғарылауымен жақында ЖКС бастан өткерген ересек пациенттерде атеротромбоздық асқынулардың профилактикасы үшін ривароксабанды тәулігіне 2 рет 2,5 мг ацетилсалицил қышқылмен (АСҚ) немесе АСҚ плюс клопидогрелмен немесе тиклопидинмен бірге қолдану ұсынылады. Плацебомен салыстырғанда ривароксабан инсульт, ЖҚ патологиясы себебінен өлім қамтылған біріктірілген бастапқы соңғы нүктенің даму жиілігін айтарлықтай төмендетті. МИ және ЖҚ патологиясы себебінен өлім жиілігінің төмендеуіне негізделген емнің пайдасы ерте кезеңде пайда болды және емдеудің барлық кезеңінде сақталды (3-кестені және 1-суретті қараңыз). Одан өзге, бірінші қайталама соңғы нүкте, инсульт, барлық себептерден болатын өлім және миокард инфарктісі айтарлықтай төмендеді. Қосымша ретроспективті талдау плацебомен салыстырғанда стент тромбозы жағдайларының номиналды мәнде төмендегенін көрсетті (3-кестені қараңыз). Қауіпсіздіктің негізгі бағасына қатысты асқынулар жиілігі (аортокоронарлық шунттау (АКШ) байланысты емес TIMI шкаласы бойынша үлкен қан кетулер) ривароксабан алған пациенттерде плацебомен емделген пациенттерге қарағанда жоғары болды (5-кестені қараңыз). Алайда, ривароксабан үшін де, плацебо үшін де асқыну жиілігінің көрсеткіштері өлімге әкелетін қан кету, венаішілік инотропты препараттармен емдеуді қажет ететін гипотония және жалғасып жатқан қан кетулерге қатысты хирургиялық араласу бөлімінде бірдей болды. 4-кестеде тері арқылы коронарлық араласуды (ТКА) бастан өткерген пациенттердің тиімділігін бағалау нәтижелері келтірілген. ТКА бастан өткерген пациенттердің осы қосалқы тобындағы қауіпсіздікті бағалау нәтижелері қауіпсіздікті бағалаудың жалпы нәтижелерімен салыстырылды. Зерттелетін популяцияның 80%-ы биомаркерлері жоғары (тропонин немесе КФК-МВ) және алдыңғы инсультсіз/транзиторлы ишемиялық шабуылсыз (ТИШ) пациенттер құрады. Пациенттердің белгілі бір популяциясындағы нәтижелер тиімділік пен қауіпсіздіктің жалпы нәтижелеріне сәйкес келді. 3-кесте: ATLAS ACS 2 TIMI 51 зерттеуінің III фазадағы тиімділік нәтижелері Зерттелетін популяция — Жақында жедел коронарлық синдромды бастан өткерген пациенттера) Терапиялық доза — Ривароксабан 2,5 мг тәулігіне 2 рет, N=5114 n (%) Қауіптер қатынасы (ҚҚ) (95% СА) р мәніb) — Плацебо N=5113 n (%) МИ, инсульт, ЖҚ патологиясы себебінен өлім — 313 (6,1%) 0,84 (0,72, 0,97) р = 0,020* — 376 (7,4%) МИ, инсульт, кез келген себептен өлім — 320 (6,3%) 0,83 (0,72, 0,97) р = 0,016* — 386 (7,5%) ЖҚ патологиясы себебінен өлім — 94 (1,8%) 0,66 (0,51, 0,86) р = 0,002** — 143 (2,8%) Кез келген себептен өлім — 103 (2,0%) 0,68 (0,53, 0,87) р = 0,002** — 153 (3,0%) МИ — 205 (4,0%) 0,90 (0,75, 1,09) р = 0,270 — 229 (4,5%) Инсульт — 46 (0,9%) 1,13 (0,74, 1,73) р = 0,562 — 41 (0,8%) Стент тромбозы — 61 (1,2%) 0,70 (0,51, 0,97) р = 0,033* — 87 (1,7%) a) «белгіленген емдеу бойынша» талдау үшін өзгертілген іріктеме (стент тромбозы үшін «белгіленген емдеу бойынша» талдау үшін толық іріктеме). b) плацебомен салыстырғанда; логранглік критерий үшін р мәні. * статистикалық тұрғыдан жоғары. ** номиналды маңызды. 4-кесте: ТКА бастан өткерген пациенттерде ATLAS ACS 2 TIMI 51 зерттеуінің III фазадағы тиімділік нәтижелері Зерттелетін популяция — Жақында жедел коронарлық синдромы болған, ТКА бастан өткерген пациенттера) Терапиялық доза — Ривароксабан 2,5 мг тәулігіне 2 рет, N=3114 n (%) ҚҚ (95% СА) р мәніb) — Плацебо N=3096 n (%) МИ, инсульт, ЖҚ патологиясы себебінен өлім — 153 (4,9%) 0,94 (0,75, 1,17) р = 0,572 — 165 (5,3%) ЖҚ патологиясы себебінен өлім — 24 (0,8%) 0,54 (0,33, 0,89) р = 0,013** — 45 (1,5%) Кез келген себептен өлім — 31 (1,0%) 0,64 (0,41, 1,01) р = 0,053 — 49 (1,6%) МИ — 115 (3,7%) 1,03 (0,79, 1,33) р = 0,829 — 113 (3,6%) Инсульт — 27 (0,9%) 1,30 (0,74, 2,31) р = 0,360 — 21 (0,7%) Стент тромбозы — 47 (1,5%) 0,66 (0,46, 0,95) р = 0,026** — 71 (2,3%) a) «белгіленген емдеу бойынша» талдау үшін өзгертілген іріктеме (стент тромбозы үшін «белгіленген емдеу бойынша» талдау үшін толық іріктеме). b) плацебомен салыстырғанда; логранглік критерий үшін р мәні. ** номиналды маңызды. 5-кесте: ATLAS ACS 2 TIMI 51 зерттеуінің III фазадағы қаупсіздікті бағалау нәтижелері Зерттелетін популяция — Жақында жедел коронарлық синдромды бастан өткерген пациенттера) Терапиялық доза — Ривароксабан 2,5 мг тәулігіне 2 рет, N=5115 n (%) ҚҚ (95% СА) р мәніb) — Плацебо N=5125 n (%) АКШ байланысты емес TIMI шкаласы бойынша үлкен қан кетулер — 65 (1,3%) 3,46 (2,08, 5,77) р = 0,001* — 19 (0,4%) Өлімге әкелетін қан кету — 6 (0,1%) 0,67 (0,24, 1,89) р = 0,450 — 9 (0,2%) Симптоматикалық бассүйекішілік қан құйылу — 14 (0,3%) 2,83 (1,02, 7,86) р = 0,037 — 5 (0,1%) Венаішілік инотропты препараттармен емдеуді қажет ететін гипотония — 3 (0,1%) — 3 (0,1%) Жалғасатын қан кетуге қатысты хирургиялық араласу — 7 (0,1%) — 9 (0,2%) 48 сағат ішінде 4 немесе одан да көп бірлікте қан құю — 19 (0,4%) — 6 (0,1%) a) емдеу аясында қауіпсіздікті бағалауға арналған популяция. b) плацебомен салыстырғанда; логранглік критерий үшін р мәні. * статистикалық маңызды. 1-сурет: Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі басталғанға дейінгі уақыт (МИ, инсульт, ЖҚ патологиясы себебінен өлім) Жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА)/шеткері артерия ауруы (ШАА) COMPASS III фазадағы зерттеуі (27395 пациент, 78,0% еркектер, 22,0% әйелдер) ишемиялық асқынулардың қаупі жоғары ЖИА немесе симптоматикалық ШАА бар пациенттерде МИ, инсульт және ЖҚ патологиясы себебінен өлім профилактикасына қатысты ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсетті. Пациенттер орташа есеппен 23 ай және ең көбі 3,9 жыл бақыланды. Протон сорғы тежегіштерімен емдеудің тұрақты қажеттілігі жоқ субъектілер пантопразол немесе плацебо тобына рандомизацияланды. Содан кейін барлық пациенттер 1:1:1 принципі бойынша ривароксабан 2,5 мг топтарына тәулігіне 2 рет/АСҚ 100 мг тәулігіне 1 рет, ривароксабан 5 мг тәулігіне 2 рет немесе тек АСҚ 100 мг тәулігіне 1 рет және тиісті плацебо топтарына рандомизацияланды. ЖИА бар пациенттер көп тамырлы зақымданумен және/немесе оның алдындағы МИ-мен сипатталды. <65 жастағы пациенттер үшін кем дегенде екі тамырлық арнаға әсер ететін атеросклероз немесе жүрек-қантамыр ауруларының екі қосымша қауіп факторы қажет болды. ШАА бар пациенттер бұрын шунттау, тері арқылы транслюминальді ангиопластика немесе артериялық-қантамыр аурулары, тобық/иық артериялық қысымның арақатынасы <0,90 қайталанатын ақсақтық және/немесе шеткері артериялардың елеулі стенозы немесе алдыңғы каротидті реваскуляризация немесе ұйқы артериясының ≥ 50% симптомсыз стенозы себебінен аяқ-қолдың немесе табан ампутациясы сияқты араласулар жасатқан. Ерекшелік критерийлері: аса жоқ немесе антикоагулянттық пероральді терапиясыз қосарлы антитромбоциттік немесе басқа антитромбоциттік терапияның қажеттілігі және қан кету қаупі жоғары пациенттер; немесе Нью-Йорк жүрек қауымдастығының жіктемесіне сәйкес <30% лықсу фракциясы немесе III немесе IV класы бар жүрек жеткіліксіздігі; немесе соңғы айдағы ишемиялық, лакунарлы емес инсульт немесе геморрагиялық немесе лакунарлы инсульттің болуы анамнезінде. МИ, инсульт, ЖҚ патологиясы себебінен болатын өлімді қамтитын бастапқы біріктірілген соңғы нүктені жүзеге асыру жиілігін төмендету бөлімінде тәулігіне 1 рет 100 мг АСҚ-мен бірге тәулігіне 2 рет 2,5 мг ривароксабанның қабылдау режимі 100 мг АСҚ қабылдау режимінен басым түсті (6-кесте және 2-суретті қараңыз). Тек 100 мг АСҚ қабылдаған пациенттер тобымен салыстырғанда тәулігіне 1 рет 100 мг АСҚ-мен бірге тәулігіне 2 рет 2,5 мг ривароксабан қабылдаған пациенттер тобында қауіпсіздіктің бастапқы соңғы нүктесін (өзгертілген ISTH критерийлері бойынша үлкен қан кету) жүзеге асыру жағдайларының айтарлықтай өсуі байқалды (7-кестені қараңыз). Тәулігіне 1 рет 100 мг АСҚ салыстырғанда тәулігіне 1 рет 100 мг АСҚ-мен біріктірілімде тәулігіне 2 рет 2,5 мг ривароксабан қабылдаудың байқалатын пайдасына қатысты тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесін жүзеге асыру жиілігі тиісінше ≥ 75 жастағы пациенттерде 6,3% қарсы 7,0% (ҚҚ = 0,89, 95% СА 0,7- 1,1) және <75 жастағы пациенттерде 3,6% қарсы 5,0% (ҚҚ = 0,70, 95% СА 0,6-0,8) құрады. ISTH модификацияланған критерийлері бойынша үлкен қан кетулерге қатысты байқалған қауіптің ұлғаюы ≥ 75 жастағы пациенттерде 5,2% қарсы 2,5% (ҚҚ = 2,12, 95% СА 1,5-3,0) және <75 жастағы пациенттерде 2,6% қарсы 1,7% (ҚҚ = 1,53, 95% СА 1,2-1,9) құрады. Протонды сорғы тежегіштерін тағайындаудың клиникалық қажеттілігі болмаған пациенттерде зерттелетін тромбозға қарсы препаратқа қосымша ретінде тәулігіне 1 рет 40 мг дозада пантопразолды қолдану асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігі тарапынан асқынулардың (яғни, асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігінен қан кету, асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігінің жаралануы, асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігінің обструкциясы және тесілуі) алдын алуда ешқандай пайда көрсетпеді; асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігі тарапынан асқынулардың пайда болу жиілігі тәулігіне 1 рет 40 мг пантопразол қабылдаған топта 0,39/100 пациент-жылды және тәулігіне 1 рет плацебо қабылдаған топта 0,44/100 пациент-жылды құрады. 6-кесте: III фазадағы COMPASS зерттеуінің тиімділігін бағалау нәтижелері Зерттелетін популяция — ЖИА/ШАА бар пациенттера) Терапиялық доза — 2/тәу 2,5 мг ривароксабан 1/тәу 100 мг АСҚ-мен біріктірілімде N=9152 — Тәулігіне 1 рет 100 мг АСҚ N=9126 Оқиғалары бар пациенттер — КР % — Оқиғалары бар пациенттер — КР % — ҚҚ (95% СА) — р мәні b) Инсульт, МИ, ЖҚ патологиясы себебінен өлім — 379 (4,1%) — 5,20 % — 496 (5,4%) — 7,17% — 0,76 (0,66; 0,86) — p=0,00004* - инсульт — 83 (0,9%) — 1,17% — 142 (1,6%) — 2,23% — 0,58 (0,44; 0,76) — p=0,00006* - МИ — 178 (1,9%) — 2,46% — 205 (2,2%) — 2,94% — 0,86 (0,70; 1,05) — p=0,14458* - ЖҚ патологиясы себебінен өлім — 160 (1,7%) — 2,19% — 203 (2,2%) — 2,88% — 0,78 (0,64; 0,96) — p=0,02053* Кез келген себептен өлім — 313 (3,4%) — 4,50% — 378 (4,1%) — 5,57% — 0,82 (0,71; 0,96) Қол-аяқтың жедел ишемиясы — 22 (0,2%) — 0,27% — 40 (0,4%) — 0,60% — 0,55 (0,32; 0,92) а) «Жоспарланған емдеу бойынша» талдау үшін іріктеме, бастапқы талдау. b) 100 мг АСҚ-мен салыстырғанда; логрангілік критерий үшін р мәні. * тиімділік саласындағы бастапқы нәтиженің төмендеуі статистикалық тұрғыдан 2/тәу. жоғары: тәулігіне 2 рет; СА: сенімді аралық; КР%: 900 күнге есептелген аурушаңдықтың кумулятивті қаупі бойынша Каплан-Мейер бағалауы; ЖҚ: жүрек-қантамыр; МИ: миокард инфарктісі; 1/тәу: тәулігіне 1 рет. 7-кесте: III фазадағы COMPASS зерттеуінің қауіпсіздігін бағалау нәтижелері Зерттелетін популяция — ЖИА/ШАА бар пациенттера) Терапиялық доза — 2/тәу 2,5 мг ривароксабан 1/тәу 100 мг АСҚ-мен біріктірілімде N=9152 n (кум. қауіп %) — 1 р/тәу 100 мг АСҚ N=9126 n (кум. қауіп %) — ҚҚ (95% СА) р мәні b) Модификацияланған ISTH критерийлері бойынша үлкен қан кету — 288 (3,9%) — 170 (2,5%) — 1,70 (1,40, 2,05) р <0,00001 - өлімге әкелетін қан кету — 15 (0,2%) — 10 (0,2%) — 1,49 (0,67, 3,33) р = 0,32164 - симптоматикалық қатерлі ағзадағы қан кету (өлімге әкелмейтін) — 63 (0,9%) — 49 (0,7%) — 1,28 (0,88, 1,86) р = 0,19679 - қайта операцияны қажет ететін операция орнында қан кету (өлімге әкелмейтін, қатерлі емес ағзадағы) — 10 (0,1%) — 8 (0,1%) — 1,24 (0,49, 3,14) р = 0,65119 - ауруханаға жатқызуға әкелетін қан кету (өлімге әкелмейтін, қатерлі емес ағзадағы, қайта операция жасауды қажет етпейтін) — 208 (2,9%) — 109 (1,6%) — 1,91 (1,51, 2,41) р <0,00001 - тәулік бойы болумен — 172 (2,3%) — 90 (1,3%) — 1,91 (1,48; 2,46) р <0,00001 - тәулік бойы болмай — 36 (0,5%) — 21 (0,3%) — 1,70 (0,99, 2,92) р = 0,049983 Асқазан- ішектен ауқымды қан кету — 140 (2,0%) — 65 (1,1%) — 2,15 (1,60, 2,89) р <0,00001 Бассүйекішілік ауқымды қан кету — 28 (0,4%) — 24 (0,3%) — 1,16 (0,67, 2,00) р = 0,59858 а) «Тағайындалған емдеу бойынша» талдау үшін іріктеме, бастапқы талдау. b) 100 мг АСҚ-мен салыстырғанда; логрангілік критерий үшін р мәні. 2/тәу: тәулігіне 2 рет; СА: сенімді аралық; кум. қауіп: 30 ай ішінде куммулятивті аурушаңдық қаупі (Каплан-Мейер бағалауы); ISTH: Тромбоз және гомеостаз бойынша халықаралық қауымдастық; 1/тәу: тәулігіне 1 рет. 2-сурет: COMPASS зерттеуінде тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі басталғанға дейінгі уақыт (МИ, инсульт, ЖҚ патологиясы себебінен өлім) ЖИА жүрек жеткіліксіздігімен COMMANDER HF зерттеуі декомпенсацияланған жүрек жеткіліксіздігіне (ЖЖ) байланысты ауруханаға жатқызылғаннан кейін жүрек жеткіліксіздігі және айқындығы едәуір жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) бар 5022 пациентті қамтыды, олар екі емдеу тобының біріне кездейсоқ бөлінген: тиісінше тәулігіне 2 рет 2,5 мг ривароксабан (N = 2,507) немесе таңдалған плацебо (N = 2,515) Емдеудің жалпы орташа ұзақтығы 504 күнді құрады. Пациенттерде кем дегенде 3 ай симптоматикалық ЖЖ және зерттеуге енгізілгеннен кейін бір жыл ішінде сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы (СҚЛФ) ≤40% болуы тиіс. Зерттеудің басында орташа лықсу фракциясы 34% (IQR: 28-38%) құрады, ал пациенттердің 53%-да N NYHA бойынша III немесе IV функционалды класс болды. Тиімділіктің бастапқы талдауы (яғни, МИ, инсульт, барлық себептерден болатын өлім жиілігінің жиынтығы) 2,5 мг ривароксабан қабылдаған топ пен плацебо қабылдаған топ арасында статистикалық маңызды айырмашылықтарды анықтаған жоқ, ҚҚ = 0,94 (95% СА 0,84 - 1,05), р = 0,270. Барлық себептерден болатын өлім жиілігі оқиғалар саны бойынша ривароксабан мен плацебо арасында ешқандай айырмашылық болған жоқ (100 пациент-жылға оқиғалар жиілігі; 11,41 қарсы 11,63, ҚҚ: 0,98; 95% СА: 0,87-ден 1,10-ға дейін; р = 0,743). МИ үшін 100 пациент-жылға оқиғалар жиілігі (ривароксабан мен плацебо) 2,08 қарсы 2,52 құрады (ҚҚ 0,83; 95% СА: 0,63-тен 1,08-ге дейін; р = 0,165), ал инсульт үшін 100 пациент-жылға оқиғалар жиілігі 1,08 қарсы 1,62 құрады. (ҚҚ: 0,66; 95% СА: 0,47-ден 0,95-ке дейін; R = 0,023). Қауіпсіздік бойынша бастапқы соңғы нүкте (өлімге әкелетін қан кетулердің немесе тұрақты еңбекке жарамсыздықтың ықтимал қаупі бар қатерлі локализациядағы қан кетулердің жиынтық жиілігі) тиісінше ривароксабанмен емдеу тобындағы 18 (0,7%) пациенттерде тәулігіне 2 рет 2,5 мг және плацебо тобындағы 23 (0,9%) пациенттерде (ҚҚ = 0,80; 95% СА 0,43 - 1,49; р = 0,484) келді. Ривароксабан алған топта плацебомен салыстырғанда ISTH жіктемесі бойынша ауқымды қан кетулердің статистикалық маңызды өсуі байқалды (100 пациент-жылға оқиғалар жиілігі: 2,04 қарсы 1,21, ҚҚ 1,68; СА 95%: 1,18-ден 2,39-ға дейін; р =0,003). COMPASS зерттеуіндегі қосалқы топты талдау жеңіл және орташа жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде емнің тиімділігі бүкіл зерттелетін популяцияға ұқсас екенін көрсетті (ЖИА/ШАА бөлімін қараңыз). Үштік оң антифосфолипидті синдромы бар және тромбоэмболиялық оқиғалардың даму қаупі жоғары пациенттер Зерттеуші демеуші болған соңғы нүктені жасырын бағалайтын рандомизацияланған ашық көп орталықты зерттеуде ривароксабан анамнезінде тромбозы бар, антифосфолипид синдромы диагнозы қойылған және тромбоэмболиялық асқынулар қаупі жоғары (үштік оң антифосфолипид синдромы бар, яғни жегілік антикоагулянт, кардиолипинге антиденелер және бета-2-гликопротеинге I антиденелердің болуы) пациенттерде варфаринмен салыстырылды. Зерттеу ривароксабан тобындағы тромбоэмболиялық асқынулардың жоғарылауына байланысты 120 пациентті қосқаннан кейін мерзіміне дейін аяқталды. Бақылау кезеңінің орташа ұзақтығы 569 күн болды. 59 пациент ривароксабан тобына 20 мг дозада (креатинин клиренсі (КК) < 50 мг/мин) және 61 пациент варфарин тобына (ХҚҚ 2,0 - 3,0) рандомизацияланды. Тромбоэмболиялық оқиғалар ривароксабан тобына рандомизацияланған пациенттердің 12%-ында (4 ишемиялық инсульт және 3 миокард инфарктісі жағдайы) байқалды. Варфарин тобына рандомизацияланған пациенттерде тромбоэмболиялық оқиғалар тіркелген жоқ. Ауқымды қан кету ривароксабан тобындағы 4 пациентте (7%) және варфарин тобындағы 2 пациентте (3%) орын алды. Педиатриялық популяция Еуропадағы дәрілік заттар агенттігі тромбоэмболиялық асқынуларды емдеу үшін педиатриялық популяцияның бір немесе бірнеше қосалқы топтарында ривароксабанды зерттеу нәтижелерін ұсыну бойынша міндеттемені орындауды кейінге қалдырды. Еуропадағы дәрілік заттар агенттігі тромбоэмболиялық асқынулардың алдын алу үшін педиатриялық популяцияның барлық қосалқы топтарында ривароксабан зерттеулерінің нәтижелерін ұсыну бойынша міндеттемелерді орындау талабынан бас тартты (педиатрияда қолдану туралы ақпаратты 4.2 бөл. қараңыз). Жақында жасалған аяқ реваскуляризациясынан кейін симптоматикалық ШАА бар пациенттер III фазадағы VOYAGER PAD 6564 тірек салыстырмалы жасырын зерттеуінде жақында сәтті жасалған аяқ реваскуляризациясынан кейін симптоматикалық ШАА бар пациент (хирургиялық немесе эндоваскулярлық, осы ем шаралардың екі типін қоса) тромбозға қарсы терапияның екі тобының біріне кездейсоқ тағайындалды: ривароксабан 2,5 мг тәулігіне 2 рет АСҚ-мен бірге 100 мг тәулігіне 1 рет немесе АСҚ-мен 100 мг тәулігіне 1 рет 1: 1 қатынасында. Пациенттерге клопидогрелдің стандартты дозасын күніне 1 рет 6 айға дейін қосымша қабылдауға рұқсат етілді. Зерттеудің мақсаты миокард инфарктісінің, ишемиялық инсульттің, жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлімнің, аяқтың жедел ишемиясының немесе жақында сәтті жасалған аяқ реваскуляризациясынан кейін симптоматикалық ШАА бар пациенттерде тамыр себептерінен үлкен ампутацияның профилактикасы үшін АСҚ-мен біріктірілімде ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсету болды. Зерттеуге барлық келесі белгілермен расталған аяқтың құжатпен расталған симптоматикалық орташа және ауыр атеросклероздық зақымдануы болған ≥ 50 жастағы пациенттер қосылды: клиникалық (яғни функционалдық шектеулер), анатомиялық (яғни сыртқы мықын артериясынан дистальді ШАА визуалды белгілері) және гемодинамикалық (тобық-иық индексі [ТИИ] ≤ 0,80 немесе саусақ-иық индексі [СИИ] ≤ 0,60 анамнезінде аяқ-қол реваскуляризациясы жоқ пациенттер үшін немесе ТИИ ≤ 0,85 немесе СИИ ≤ 0,65 анамнезінде аяқ-қол реваскуляризациясы бар пациенттер үшін). Зерттеуге > 6 ай ішінде антитромбоциттік қосарлы терапияны немесе АСҚ мен клопидогрелден басқа кез келген қосымша антитромбоциттік терапияны немесе пероральді антикоагулянттық терапияны қажет ететін пациенттер, сондай-ақ анамнезінде бассүйекішілік қан құйылу, инсульт немесе транзиторлы ишемиялық шабуыл (ТИШ) бар немесе еШСЖ < 15 мл/мин пациенттер алынып тасталды. Бақылаудың орташа ұзақтығы 24 айды, ал бақылаудың ең жоғары ұзақтығы 4,1 жылды құрады. Зерттеуге енгізілген пациенттердің орташа жасы 67 жасты құрады, ал 17% пациенттер популяциясы 75 жастан үлкен болды. Реваскуляризациядан зерттелетін емнің басталуына дейінгі медианалық уақыт жалпы популяцияда 5 күнді құрады (операциядан кейін 6 күн және эндоваскулярлық реваскуляризациядан кейін 4 күн, осы ем шаралардың екі типін қоса). Жалпы алғанда, пациенттердің 53,0%-ы клопидогрелмен қысқа мерзімді базистік ем алды (орташа ұзақтығы - 31 күн). Зерттеу хаттамасына сәйкес зерттелетін емдеуді мүмкіндігінше ертерек бастауға болады, бірақ сәтті реваскуляризациядан және гемостазды орындағаннан кейін 10 күннен кешіктірмей. Тәулігіне 1 рет 100 мг дозада АСҚ-мен біріктірілімде тәулігіне 2 рет 205 дозада ривароксабан миокард инфаркті, ишемиялық инсульт, жүрек-қантамыр ауруларынан өлу, аяқтың жедел ишемиясы және тамыр себептерінен үлкен ампутация сияқты бастапқы біріктірілген жағдайлардың басталу жиілігін төмендетуде АСҚ монотерапиясымен салыстырғанда АСҚ-дан басым болды (8-кестені қараңыз). TIMI шкаласы бойынша үлкен қан кетулерге қатысты қауіпсіздіктің бастапқы көрсеткіші ривароксабан мен АСҚ алған пациенттерде өлімге әкелетін немесе бассүйекішілік қан кету санының өсуінсіз жоғары болды (9-кестені қараңыз). Тиімділіктің қайталама көрсеткіштері алдын-ала анықталған иерархиялық тәртіпте зерттелді (8-кестені қараңыз). 8-кесте: III фазадағы VOYAGER PAD зерттеуінің тиімділігін бағалау нәтижелері Зерттелетін популяция — Жақында жасалған аяқ реваскуляризациясынан кейін симптоматикалық ШАА бар пациенттерa) Терапиялық доза — Ривароксабан 2,5 мг bid АСҚ-мен біріктірілімде 100 мг od N=3286 n (кум. қауіп %)c) — АСҚ 100 мг od N=3278 n (кум. қауіп %)c) — ҚҚ (95% СА)d Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесіb) — 508 (15.5%) — 584 (17.8%) — 0.85 (0.76; 0.96) p = 0.0043e)* - МИ — 131 (4.0%) — 148 (4.5%) — 0.88 (0.70;1.12) - Ишемиялық инсульт — 71 (2.2%) — 82 (2.5%) — 0.87 (0.63;1.19) - Жүрек-тамыр ауруларынан болатын өлім — 199 (6.1%) — 174 (5.3%) — 1.14 (0.93;1.40) - Аяқтың жедел ишемиясы f) — 155 (4.7%) — 227 (6.9%) — 0.67 (0.55;0.82) - Тамыр себептері салдарынан үлкен ампутация — 103 (3.1%) — 115 (3.5%) — 0.89 (0.68;1.16) Тиімділіктің екінші соңғы нүктесі Аяқтың қайталанатын ишемиясына байланысты аяқтың жоспарланбаған реваскуляризациясы — 584 (17.8%) — 655 (20.0%) — 0.88 (0.79; 0.99) p = 0.0140e)* Тромбоздық сипаттағы коронарлық немесе шеткері себептерге байланысты ауруханаға жатқызу (соның ішінде аяқтар) — 262 (8.0%) — 356 (10.9%) — 0.72 (0.62;0.85) p < 0.0001e)* Кез-келген себеппен өлім — 321 (9.8%) — 297 (9.1%) — 1.08 (0.92;1.27) ВТЭ-асқынулар — 25 (0.8%) — 41 (1.3%) — 0.61 (0.37;1.00) a) Талданатын үлгіні өңдеу, бастапқы талдау; ICAC шешімі. b) Миокард инфарктісі, ишемиялық инсульт, жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім (жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім және өлімнің белгісіз себебі), ALI және тамыр себептерінен үлкен ампутация. c) Субъектінің деректер саласында талданатын бастапқы оқиғаның алғашқы пайда болуы ғана ескеріледі. d) ҚҚ (95% СА) ем шараның түрі бойынша стратификацияланған және жалғыз ковариация ретінде емдеуде клопидогрелді қолдану арқылы Кокстың пропорционалды қауіптерін талдау үлгісіне негізделген. e) Бір жақты p мәні ем шараның типі бойынша стратификацияланған лог-рангілік критерийге және емдеуде клопидогрелді фактор ретінде пайдалануға негізделген. f) Аяқтың жедел ишемиясы аяқ перфузиясының кенеттен айтарлықтай нашарлауы ретінде анықталады, жаңа пульс тапшылығы бар немесе терапиялық араласуды қажет етеді (мысалы, тромболиз немесе тромбэктомия немесе жедел реваскуляризация), бұл ауруханаға жатқызуға әкеледі. * Тиімділік нәтижесінің төмендеуі статистикалық тұрғыдан жоғары болды. ALI: аяқ-қолдың жедел ишемиясы; bid: тәулігіне 2 рет; od: тәулігіне 1 рет; di: сенімді аралық; МИ: миокард инфарктісі; ЖҚ: жүрек-қантамыр; ICAC: Тәуелсіз клиникалық сараптау комитеті. 9-кесте: III фазадағы VOYAGER PAD зерттеуінің қауіпсіздігін бағалау нәтижелері Зерттелетін популяция — Жақында жасалған аяқ реваскуляризациясынан кейін симптоматикалық ШАА бар пациенттерa) Терапиялық доза — Ривароксабан 2,5 мг bid АСҚ-мен біріктірілімде 100 мг od N=3256 n (кум. қауіп %)b) — АСҚ 100 мг od N=3248 n (кум. қауіп %)b) — ҚҚ (95% СА)с p-valued) TIMI шкаласы бойынша үлкен қан кетулер (АКШ байланысты және байланысты емес) — 62 (1.9%) — 44 (1.4%) — 1.43 (0.97; 2.10) p = 0.0695 - Өлімге әкелетін қан кету — 6 (0.2%) — 6 (0.2%) — 1.02 (0.33;3.15) - Бассүйекішілік қан кету — 13 (0.4%) — 17 (0.5%) — 0.78 (0.38;1.61) - Hb ≥ 5g/dL / Hct ≥ 15% деңгейінің төмендеуімен байланысты айқын қан кету — 46 (1.4%) — 24 (0.7%) — 1.94 (1.18;3.17) ISTH критерийлері бойынша үлкен қан кету — 140 (4.3%) — 100 (3.1%) — 1.42 (1.10; 1.84) p = 0.0068 - Өлімге әкелетін қан кету — 6 (0.2%) — 8 (0.2%) — 0.76 (0.26;2.19) - Ағзадағы өлімге әкелмейтін қатерлі қан кету — 29 (0.9%) — 26 (0.8%) — 1.14 (0.67;1.93) ISTH критерийлері бойынша ауқымды емес клиникалық маңызды қан кету — 246 (7.6%) — 139 (4.3%) — 1.81 (1.47;2.23) a) Қауіпсіздік бойынша талданатын үлгі (барлық рандомизацияланған субъектілер зерттелетін препараттың кем дегенде бір дозасын алды); ICAC: Тәуелсіз клиникалық сараптау комитеті. b) n = асқынулары бар субъектілер саны, N = қаупі бар субъектілер саны, % = 100 * n/N, n/100 пациент-жылдар = асқынулары бар субъектілер санының жиынтық қауіп уақытына қатынасы. с ҚҚ (95% СА) ем шараның түрі бойынша стратификацияланған және жалғыз ковариация ретінде емдеуде клопидогрелді қолдану арқылы Кокстың пропорционалды қауіптерін талдау үлгісіне негізделген. d) Екі жақты p мәні ем шараның типі бойынша стратификацияланған лог-рангілік критерийге және емдеуде клопидогрелді фактор ретінде пайдалануға негізделген.

Дозалау режимі Препараттың ұсынылатын дозасы - Ривароксабан-ЛФ 1 таблеткасы тәулігіне 2 рет 2,5 мг. Жедел коронарлық синдромды (ЖКС) бастан өткерген ересек пациенттерде атеротромбоздық асқынулардың профилактикасы Тәулігіне 2 рет 2,5 мг Ривароксабан-ЛФ қабылдайтын пациенттерге ацетилсалицил қышқылын 75-100 мг тәуліктік дозада немесе ацетилсалицил қышқылын 75 мг тәуліктік дозада клопидогрелмен немесе стандартты тәуліктік дозада тиклопидинмен біріктіріп 75-100 мг тәуліктік дозада қабылдау керек. Жүргізілген емді әрбір пациентте ишемиялық асқынулар мен қан кетулердің даму қаупі арасындағы теңгерім тұрғысынан жеке тәртіппен тұрақты бағалау керек. Емдеу жеке 12 айдан астам уақытқа созылуы керек, өйткені қолдану тәжірибесі 24 айға дейін шектелген. Ривароксабан-ЛФ препаратымен емдеуді реваскуляризация ем шараларын қоса, ЖКС байланысты жағдайды тұрақтандырғаннан кейін мүмкіндігінше ертерек бастау қажет. Ривароксабан-ЛФ қабылдауды пациент стационарға түскеннен кейін және парентеральді антикоагулянттармен емдеу әдетте тоқтатылған кезде келесі 24 сағат ішінде бастау керек. Жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) немесе шеткері артериялардың симптомдық ауруы (ШАА) бар ересек пациенттерде атеротромбоздық асқынулардың профилактикасы Тәулігіне 2 рет 2,5 мг Ривароксабан-ЛФ қабылдайтын пациенттерге ацетилсалицил қышқылын 75-100 мг тәуліктік дозада қабылдау керек. Пациенттерде симптомдық ШАА үшін аяқ реваскуляризациясының сәтті ем шарасынан кейін (хирургиялық немесе эндоваскулярлық, оған қоса аралас ем шаралар) емдеуді гемостазға қол жеткенше бастауға болмайды. Емдеу ұзақтығын әрбір жеке пациент үшін тұрақты тексерулер негізінде анықтау керек және қан кету қаупімен салыстырғанда тромбоздық оқиғалардың қаупін ескеру қажет. ЖКС, ЖИА/ШАА Антитромбоциттік терапиямен бір мезгілде қолдану Жедел тромбоздық оқиғасы немесе тамырлық араласу және қосарлы антитромбоциттік емдеу қажеттілігі бар пациенттерде Ривароксабан-ЛФ қабылдауды тәулігіне 2 рет 2,5 мг дозада жалғастыруды оқиғаның типіне немесе антитромбоциттік терапия ем шарасы мен режиміне байланысты бағалау керек. Ривароксабанның тәулігіне 2 рет 2,5 мг дозадағы қауіпсіздігі мен тиімділігі мына пациенттерде қосарлы антитромбоциттік терапиямен біріктірілімде зерттелді: • АСҚ плюс клопидогрел/тиклопидинмен біріктірілімде жақында бастан өткерген ЖКС және • жақында АСҚ-мен біріктірілген симптомдық ШАА байланысты аяқ реваскуляризациясынан кейін, еге қатысты болса, клопидогрелді қысқа мерзімді қолданумен. Жедел тромбоздық құбылысы немесе қосарланған антитромбоциттік терапияны қажет ететін тамырларға араласу қажеттілігі бар пациенттерде тромбоздық құбылыстың немесе емшараның түріне, сондай-ақ антитромбоциттік терапияның түріне байланысты тәулігіне 2 рет 2,5 мг Ривароксабан-ЛФ препаратын қабылдауды жалғастыру қажеттілігін бағалау керек. Ацетилсалицил қышқылымен және клопидогрелмен немесе тиклопидинмен біріктіріп тәулігіне 2 рет қабылдағанда 2,5 мг ривароксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі тек жақында ЖКС бастан өткерген пациенттерде зерттелді. ЖИА немесе ШАА бар пациенттерде тәулігіне 2 рет 2,5 мг ривароксабанды қабылдаумен біріктірілімде қосарлы антитромбоциттік терапияны қолдану зерттелмеген. ЖИА немесе ШАА диагнозы қойылған пациенттерге тәулігіне 2 рет 2,5 мг Ривароксабан-ЛФ препаратымен ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп емдеу тәулігіне 1 рет 75-100 мг кез келген уақытта басталуы мүмкін. Дозаны өткізіп алу Таблетканы қабылдауды өткізіп алған жағдайда келесі жоспарланған қабылдау уақытында Ривароксабан-ЛФ препаратының 2,5 мг ұсынылған дозасын тұрақты қабылдауды жалғастыру қажет. Өткізіп алған доза жағдайында қосарлы дозаны қабылдауға болмайды. К дәруменінің антагонисттерінен (КДА) ривароксабанға ауысу КДА-дан Ривароксабанға-ЛФ пациенттер ауысқан кезде, Ривароксабан-ЛФ препаратын қабылдағаннан кейін ХҚҚ мәндері жалған жоғарылауы мүмкін. ХҚҚ Ривароксабан-ЛФ препаратының антикоагулянттық белсенділігін анықтау үшін жарамайды, сондықтан оны осы мақсатта қолдануға болмайды. Ривароксабаннан К дәруменінің (КДА) антагонистеріне ауысу Ривароксабан-ЛФ препаратынан КДА-ға ауысқан кезде антикоагулянттық әсердің жеткіліксіз болу мүмкіндігі бар. Осыған байланысты басқа антикоагулянтқа осындай ауысу кезінде үздіксіз жеткілікті антикоагулянттық әсерді қамтамасыз ету қажет. Ривароксабан-ЛФ ХҚҚ жоғарылауына ықпал етуі мүмкін екенін есте ұстаған жөн. Ривароксабаннан-ЛФ КДА-ға ауысқан кезде Ривароксабанды-ЛФ ХҚҚ ≥2,0 көрсеткішке жеткенге дейін КДА-мен бір мезгілде қабылдау керек. Өтпелі кезеңнің алғашқы екі күні ішінде ХҚҚ анықтамалары негізінде КДА дозасын кейіннен тағайындай отырып, КДА стандартты бастапқы дозасын қолдану керек. Ривароксабан-ЛФ мен КДА бір мезгілде қабылдау кезінде ХҚҚ алдыңғы дозаны қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң ғана, бірақ Ривароксабанның-ЛФ келесі дозасын қабылдау алдында анықтаған жөн. Ривароксабан-ЛФ қолдануды тоқтатқаннан кейін ХҚҚ-ны сенімді анықтауды препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 24 сағаттан соң жүргізуге болады. Парентеральді антикоагулянттардан ривароксабанға өту Парентеральді антикоагулянттар алатын пациенттер үшін парентеральді антикоагулянтты тоқтату, Ривароксабанды-ЛФ парентеральді препаратты келесі жоспарлы енгізу сәтіне дейін 0-2 сағат бұрын (мысалы, төмен молекулалы гепарин) немесе парентеральді препаратты үздіксіз енгізу тоқтатылған сәтте (мысалы, фракцияланбаған гепаринді вена ішіне енгізу) қабылдау керек. Ривароксабаннан парентеральді антикоагулянттарға ауысу Ривароксабан-ЛФ қолдануды тоқтатып, Ривароксабан-ЛФ препаратының келесі дозасы қабылданған сәтте парентеральді антикоагулянттың бірінші дозасын енгізген жөн. Пациенттердің жекелеген топтары Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ривароксабанды қолдану туралы шектеулі клиникалық деректер (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) плазмадағы ривароксабан деңгейінің елеулі жоғарылауын көрсетеді. Осыған байланысты Ривароксабан-ЛФ препаратын пациенттердің осы тобында сақтықпен қолдану қажет. Креатинин клиренсі <15 мл/мин пациенттерде Ривароксабан-ЛФ қолдану ұсынылмайды. Креатинин клиренсі 50-80 мл/мин жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі немесе креатинин клиренсі 30-49 мл/мин орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде Ривароксабан-ЛФ дозасын түзету талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Ривароксабан-ЛФ препаратын қолдану Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В және С класындағы бауыр циррозын қоса, коагулопатиямен және клиникалық маңызды қан кетудің даму қаупімен бірге жүретін бауыр аурулары бар пациенттерде қарсы көрсетілген. Егде пациенттер Дозаны түзету қажет емес. Пациенттің жасына байланысты қан кету қаупі артады. Дене салмағы Дозаны түзету қажет емес. Жынысы Дозаны түзету қажет емес. Балалар мен жасөспірімдер Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде ривароксабанның қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолжетімді деректер жоқ. Сондықтан Ривароксабан-ЛФ балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды. Енгізу жолы және тәсілі Ішке қабылдауға арналған. Ривароксабан-ЛФ тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Ривароксабан-ЛФ таблеткаларын тұтасымен жұта алмайтын пациенттер үшін таблетканы тікелей қабылдағанға дейін сумен немесе алма езбесі сияқты жеңіл тағаммен араластырып, пероральді қабылдауға болады. Бөлінген таблетканы асқазан зонды арқылы енгізуге болады.

• ривароксабанға немесе дәрілік препараттың қосымша компоненттеріне жоғары сезімталдық; • белсенді клиникалық маңызды қан кету; • ауқымды қан кетудің маңызды қауіп факторы болып саналатын патологиялық бұзылыс немесе жағдай. Оларға мыналар жатады: • бұрында немесе жақын арада болған асқазан-ішек жолының ойық жарасы; • қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа түзілімдердің болуы; • мидың немесе жұлынның жақында болған жарақаты; • миға, жұлынға немесе көзге жақында жасалған хирургиялық араласу; • жақында болған бассүйекішілік қан құйылу; • өңеш веналарының диагноз қойылған немесе болжамды варикозды кеңеюі; • артериовенозды даму аномалиялары; • тамыр аневризмалары немесе жұлынның немесе мидың ірі тамырларының патологиясы. • басқа антикоагулянттық емге ауысудың ерекше жағдайларын қоспағанда, фракцияланбаған гепарин (ФБГ), төмен молекулалы гепариндер (эноксапарин, далтепарин және т.б.), гепарин туындылары (фондапаринукс және т. б.), пероральді антикоагулянттар (варфарин, дабигатран этексилаты, апиксабан және т. б.) сияқты кез келген басқа антикоагулянттармен қатар жүретін терапия немесе НФГ орталық веналық немесе артериялық катетердің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозада енгізілгенде; • инсульт немесе транзиторлы ишемиялық шабуылды бастан өткерген пациенттерде ЖКС қатарлас антитромбоциттік терапиясы; • геморрагиялық немесе лакунарлық инсульт, сондай-ақ бір ай ішінде кез келген инсульт алған пациенттерде ЖИА/ШАА ацетилсалицил қышқылымен қатарлас емдеу; • В және С класындағы Чайлд-Пью жіктемесі бойынша бауыр циррозы бар пациенттерді қоса, клиникалық маңызды қан кетудің даму қаупімен байланысты коагулопатиямен қатар жүретін бауыр ауруы; • жүктілік және лактация кезеңі; • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер кезеңі (осы жас тобында қауіпсіздік пен тиімділік анықталмаған).

Қауіпсіздік бойынша жиынтық деректер Ривароксабанның қауіпсіздігін бағалау 13 III фазадағы зерттеулерде жүргізілді (1-кестені қараңыз). III фазадағы 19 зерттеуге ривароксабан қабылдаған 69608 ересек пациент қатысты. 1-кесте: Зерттеуге қатысқан пациенттер саны, жалпы тәуліктік доза және III фазалық зерттеудегі емдеудің максималды ұзақтығы Қолданылуы — Пациенттер саны* — Жалпы тәуліктік доза — Емдеудің максималды ұзақтығы Жамбас немесе тізе буынын жоспарлы протездеумен ересек пациенттерде веналық тромбоэмболияның (ВТЭ) профилактикасы — 6097 — 10 мг — 39 күн Соматикалық патологиясы бар пациенттерде веналық тромбоэмболияның профилактикасы — 3997 — 10 мг — 39 күн ТВТ және ӨАТЭ емдеу және қайталанған ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы — 6790 — 1-21 күні: 30 мг. 22 және одан кейінгі күні: 20 мг. Кем дегенде 6 айдан кейін: 10 мг немесе 20 мг. — 21 ай Клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы — 7750 — 20 мг — 41 ай ЖКС кейін пациенттерде атеротромбоздық асқынулардың профилактикасы — 10225 — Тиісінше 5 мг немесе 10 мг, АСҚ немесе АСҚ плюс клопидогрель немесе тиклопидин бірге қабылдау — 31 ай ЖИА/ШАА бар пациенттерде атеротромбоздық асқынулардың профилактикасы — 18244 — 5 мг АСҚ-мен біріктірілімде немесе 10 мг монотерапия. — 47 ай 3256** — 5 мг АСҚ — 42 ай * Ривароксабанның кем дегенде бір дозасы әсер еткен пациенттер. ** VOYAGER PAD зерттеу деректері бойынша. Ривароксабан қабылдайтын пациенттерде ең жиі жағымсыз реакциялар қан кетулер болды (төмендегі «Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасын» қараңыз (2-кестені қара). Ең жиі қан кетулер мұрыннан (4,5%) және асқазан-ішектен қан кету (3,8%) болды. 2-кесте: III фазадағы зерттеулер аяқталғаннан кейін ривароксабан қабылдаған пациенттерде қан кету* және анемия жағдайларының жиілігі Қолданылуы — Кез келген қан кету — Анемия Жамбас немесе тізе буынын жоспарлы протездеумен ересек пациенттерде веналық тромбоэмболияның (ВТЭ) профилактикасы. — Пациенттердің 6,8% — Пациенттердің 5,9% Соматикалық патологиясы бар пациенттерде веналық тромбоэмболияның профилактикасы — Пациенттердің 12,6% — Пациенттердің 2,1% ТВТ және ӨАТЭ емдеу және қайталанған ТВТ және ӨАТЭ профилактикасы — Пациенттердің 23% — Пациенттердің 1,6% Клапандық емес жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы — 100 пациент-жылға 28 — 100 пациент-жылға 2,5 ЖКС кейін пациенттерде атеротромбоздық асқынулардың профилактикасы — 100 пациент-жылға 22 — 100 пациент-жылға 1,4 ЖИА/ШАА бар пациенттерде атеротромбоздық асқынулардың профилактикасы — 100 пациент-жылға 6,7 — 100 пациент-жылға 0,15** 100 пациент-жылға 8,38# — 100 пациент-жылға 0,74***# * Ривароксабанның барлық зерттеулері үшін қан кетудің барлық жағдайлары жинақталады, тіркеледі және қарастырылады. ** COMPASS зерттеуінде анемияның төмен деңгейі байқалады, өйткені жағымсыз реакцияларды жинауға таңдау тәсілі қолданылды. *** Жағымсыз реакцияларды жинауға таңдау тәсілі қолданылды. # VOYAGER PAD зерттеу деректері бойынша. Жағымсыз реакциялар тізбесі Ривароксабанды қолдану кезінде хабарланған жағымсыз реакциялар төменде жүйелік-ағзалық кластар мен пайда болу жиілігі бойынша берілген. Жиілік санттары: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100, бірақ <1/10), жиі емес (≥1/1000, бірақ <1/100), сирек (≥1/10000, бірақ <1/1000), өте сирек (<1/10000), жиілігі белгісіз (қолда бар деректерге сүйене отырып, пайда болу жиілігін анықтау мүмкін емес). Қан мен лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар: жиі – анемия (оның ішінде тиісті зертханалық көрсеткіштер); жиі емес – тромбоцитоз (тромбоциттер санының жоғарылауын қоса*, тромбоцитопения). Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар: жиі емес – аллергиялық реакциялар, аллергиялық дерматит, ангионевроздық ісіну және аллергиялық ісіну, өте сирек – анафилаксиялық реакциялар, оған қоса анафилаксиялық шок. Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар: жиі – бас айналуы, бас ауыруы; жиі емес – бассүйекішілік қан құйылу, миға қан кету, естен тану. Көру мүшесі тарапынан бұзылулар: жиі – көз тініне қан құйылу (соның ішінде конъюнктивалық қан құйылу). Жүрек тарапынан бұзылулар: жиі емес – тахикардия. Қантамыр тарапынан бұзылулар: жиі – гипотензия, гематома. Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар: жиі – мұрыннан қан кету, қан түкіру, өте сирек – эозинофильді пневмония. Асқазан-ішек бұзылыстары: жиі – қызыл иектен қан кету, асқазан-ішектен қан кету (соның ішінде ректальді қан кету), іштің ауыруы және асқазан мен ішекке байланысты ауырсыну, диспепсия, жүрек айнуы, іш қату*, диарея, құсу*; жиі емес – ауыздың құрғауы. Бауыр мен өт жолдары тарапынан бұзылулар: жи – трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы, жиі емес – бауыр жеткіліксіздігі, билирубин деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы*, гамма-ГТ деңгейінің жоғарылауы; сирек – сарғаю, тікелей билирубин деңгейінің жоғарылауы (АЛТ деңгейінің жоғарылауымен немесе онсыз), холестаз, гепатит (гепатоцеллюлярлық зақымдануды қоса). Тері мен тері астындағы тіндер тарапынан бұзылулар: жиі – қышыну (оның ішінде жайылған қышудың сирек жағдайлары), бөртпе, экхимоз, тері және теріастылық қан құйылу; жиі емес – есекжем; өте сирек – Стивенс-Джонсон синдромы/уытты эпидермалық некролиз, DRESS-синдром. Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар: жиі – аяқ-қолдың ауыруы*, жиі емес – гемартроз, сирек – бұлшықетке қан құйылу; жиілігі белгісіз – қан кетуге қатысты екіншілік компартмент-синдром. Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар: жиі – урогенитальді жолмен байланысты қан кету (соның ішінде гематурия және меноррагия**), бүйрек жеткіліксіздігі (соның ішінде қандағы креатинин, мочевина деңгейінің жоғарылауы)*; жиілігі белгісіз – бүйрек жеткіліксіздігі/елеулі қан кетуге қатысты екіншілік, гипоперфузия себебінен жедел бүйрек жеткіліксіздігі. Жалпы бұзылулар мен енгізу орнындағы реакциялар: жиі – қызба*, шеткері ісіну, физикалық күштің төмендеуі және сылбырлық (жалпы әлсіздік пен астенияны қоса); жиі емес – нашар сезіну (соның ішінде дімкәстік); сирек – жергілікті ісіну*. Зертханалық және құрал-аспаптық деректер: жиі емес – ЛДГ деңгейінің жоғарылауы*, липаза деңгейінің жоғарылауы*, амилаза деңгейінің жоғарылауы. Жарақаттар, уыттану және ем шаралардың асқынуы: жиі – ем шарадан кейінгі қан кету (соның ішінде операциядан кейінгі анемия және жарадан қан кету), контузия, жара секрециясы*; сирек – тамыр псевдоаневризмасы***. * – тізе немесе ұршық буынын эндопротездеуден кейін веналық тромбоэмболияның профилактикасын жүргізу кезінде ересек пациенттерде байқалды; ** – <55 жастағы әйелдерде ТВТ; ӨАТЭ емдеу және олардың қайталануының профилактикасы кезінде «өте жиі» байқалды; *** – ЖКС асқынуларының профилактикасы шеңберінде жиі емес ретінде байқалды (тері арқылы коронарлық араласудан кейін). Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Препарат әсерінің фармакологиялық механизмін ескере отырып, ривароксабанды қолдану кез келген ағзалар мен тіндерден жасырын немесе айқын қан кету қаупінің жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін, бұл постгеморрагиялық анемияға әкелуі мүмкін. Белгілері, симптомдары және ауырлығы (өліммен аяқталуды қоса) қан кетудің және/немесе анемияның орналасқан жеріне және ауырлық дәрежесіне немесе ауқымдылығына байланысты өзгереді. Клиникалық зерттеулерде шырышты қабаттардан қан кету (мысалы, мұрын, қызыл иек, асқазан-ішек, несеп-жыныс жолдарынан патологиялық қынаптық және етеккірден анағұрлым көп қан кетуді қоса) және анемия K дәрумені антагонистерімен (КДА) емдеумен салыстырғанда ривароксабанмен ұзақ емдеу кезінде жиі байқалды. Сондықтан, тиісті клиникалық тексеруден басқа, қажет болғанда жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық анықтау және айқын қан кетудің клиникалық маңыздылығын сандық бағалау маңызды болуы мүмкін. Қан кетудің даму қаупі пациенттердің кейбір топтарында, мысалы, бақыланбайтын ауыр артериялық гипертензиясы бар пациенттерде және/немесе гемостазға әсер ететін препараттармен қатар ем қабылдайтын пациенттерде жоғарылауы мүмкін. Етеккірлік қан кету ұзағырақ және қарқынды болуы мүмкін. Геморрагиялық асқынулар әлсіздік, бозару, бас айналуы, бас ауыруы, түсініксіз ісіну, ентігу немесе түсініксіз шок күйінде көрініс табуы мүмкін. Кейбір жағдайларда анемияға байланысты миокард ишемиясының белгілері байқалды, мысалы, кеуденің ауыруы немесе стенокардия. Ауыр қан кету салдарынан ривароксабанды қабылдағанда компартмент-синдром және гипоперфузия нәтижесінде бүйрек жеткіліксіздігі сияқты белгілі асқынулар тіркелді. Сондықтан антикоагулянттар алатын кез-келген пациенттің жағдайын бағалау кезінде қан кету мүмкіндігін қарастырған жөн. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Симптомдары 1960 мг-ға дейін артық дозаланғанда сирек жағдайлар туралы хабарланды. Артық дозаланған жағдайда пациентті қан кету немесе басқа жағымсыз реакциялар түріндегі асқынуларға қатысты мұқият бақылау керек («Қан кету кезіндегі тактика» бөлімін қараңыз). Шектеулі сіңуіне байланысты емдік дозадан асатын, 50 мг және одан жоғары дозаларды қолдану кезінде препарат концентрациясының төмен деңгейлі платоны оның қан плазмасындағы экспозициясын одан әрі ұлғайтпай дамыту күтілуде. Емі Ривароксабанның фармакодинамикалық әсеріне қарсы тұратын спецификалық антидот (андексанет альфа) бар (андексанет альфаны қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз).Артық дозаланған жағдайда ривароксабанның сіңуін төмендету үшін белсендірілген көмірді пайдалануға болады. Қан плазмасы ақуыздарымен қарқынды байланысты ескере отырып, диализ жүргізу кезінде ривароксабан шығарылмайды деп күтілуде. Қан кету кезіндегі тактика Егер ривароксабан алатын пациентте қан кету түрінде асқыну пайда болса, препаратты келесі қабылдауды кейінге қалдыру немесе қажет болғанда емді тоқтату керек. Ривароксабанның жартылай шығарылу кезеңі шамамен 5-13 сағатты құрайды. Емдеу қан кетудің ауырлығына және орналасуына байланысты жекелей болуы керек. Қажет болса, механикалық компрессия (мысалы, мұрыннан ауыр кету кезінде), оның тиімділігін бағалайтын хирургиялық гемостаз, инфузиялық терапия және гемодинамикалық қдемеу, қан препараттарын қолдану (анемия немесе коагулопатия, қайсысы пайда болғанына байланысты эритроциттік масса немесе жаңа мұздатылған плазма) немесе тромбоциттік масса сияқты тиісті симптоматикалық емдеуді қолдануға болады. Егер жоғарыда аталған шаралар қан кетуді жоюға әкелмесе, ривароксабанның фармакодинамикалық әсеріне қарсы тұратын Ха факторы тежегіштерінің (андексанет альфа) спецификалық антидоты немесе протромбин кешенінің концентраты (ПШК), белсендірілген протромбин кешенінің концентраты (БПКК) немесе рекомбинантты VIIa факторы (r-FVIIa) сияқты кері әсер ететін спецификалық прокоагулянттық препараттар тағайындалуы мүмкін. Алайда, қазіргі уақытта ривароксабан қабылдайтын пациенттерде осы препараттарды қолдану тәжірибесі шектеулі. Ұсыныс та шектеулі клиникалық емес мәліметтерге негізделген. R-FVIIa-ны қайта енгізу қан кетудің оң динамикасына байланысты қарастырылуы және титрленуі керек. Жергілікті деңгейде қолжетімділікке байланысты, ауқымды қан кету жағдайында гемостазиолог маманмен кеңесу туралы мәселені шешу керек. Протамин сульфаты мен К дәрумені ривароксабанның антикоагулянттық белсенділігіне әсер етпейді деп күтілмейді. Транексам қышқылын қолданудың тәжірибесі шектеулі және ривароксабан алатын пациенттерде аминокапрон қышқылы мен апротининді қолдану тәжірибесі жоқ. Ривароксабан қабылдаған пациенттерде десмопрессин сияқты жүйелі гемостатикалық препараттарды қолданудың орындылығы немесе тәжірибесі туралы ғылыми негіз жоқ. Қан плазмасы ақуыздарымен қарқынды байланысты ескере отырып, диализ арқылы ривароксабан шығарылмайды деп күтілуде.

ЖКС бар пациенттерде ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігі тәулігіне 2 рет 2,5 мг дозада антитромбоциттік препараттармен бірге тек АСҚ-мен немесе АСҚ плюс клопидогрел/тиклопидинмен зерттелді. Ишемиялық оқиғалардың қаупі жоғары ЖИА/ШАА бар пациенттерде ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігі тәулігіне 2 рет АСҚ-мен біріктірілімде 2,5 мг дозада зерттелді. Пациенттерде симптомдық ШАА себебінен жақында болған аяқ реваскуляризациясы ем шарасынан кейін ривароксабанның тәулігіне 2 рет 2,5 мг дозадағы тиімділігі мен қауіпсіздігі АСҚ антитромбоциттік препаратымен немесе АСҚ плюс қысқа мерзімді клопидогрелмен біріктірілімде зерттелді. Қажет болса, клопидогрелмен қосарлы антитромбоциттік ем қысқа мерзімді болуы тиіс; ұзақ мерзімді қосарлы антитромбоциттік емдеуден аулақ болу керек. Басқа антитромбоциттік дәрілермен, мысалы, прасугрелмен немесе тикагрелормен бірге емдеу зерттелмеген және ұсынылмайды. Бүкіл емдеу барысында антикоагулянттық терапияның тиісті тәжірибесіне сәйкес клиникалық бақылау ұсынылады. Қан кету қаупі Ривароксабанды қабылдау аясында басқа антикоагулянттарды қолданғандағыдай, қан кету белгілерін анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау қажет. Ривароксабанды қан кету қаупі жоғары пациенттерді емдеу кезінде сақтықпен пайдалану ұсынылады. Ауыр қан кету дамыған кезде ривароксабан қабылдау тоқтатылуы тиіс. Клиникалық зерттеу нәтижелері бойынша шырышты қабаттардан қан кету (мысалы, мұрын, қызыл иек, асқазан-ішек және несеп-жыныс жолдарынан, оның ішінде патологиялық қынаптық және анағұрлым ауыр етеккірден қан кету) және анемия монотерапия немесе қосарлы антитромбоциттік терапия шыңында ривароксабанмен ұзақ емдеу кезінде жиі байқалды. Сондықтан, стандартты клиникалық бақылаудан басқа, және егер қажет болса, жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық анықтау және айқын қан кетудің клиникалық маңыздылығын сандық бағалау қажет болуы мүмкін. Төменде көрсетілген пациенттердің кейбір қосалқы топтары үшін қан кету қаупі жоғары. Демек, ривароксабанды қосарлы антитромбоциттік еммен бірге қан кету қаупі жоғары пациенттерде қан кету қаупі мен ишемиялық асқынулар профилактикасының басымдықтары арасындағы теңгерім сақталуы тиіс. Сонымен қатар, бұл пациенттер емдеу басталған сәттен бастап қан кету мен анемияның белгілері мен симптомдарын уақтылы анықтау үшін дәрігердің мұқият бақылауында болуы тиіс. Гемоглобиннің немесе артериялық қысымның кез келген түсініксіз төмендеуінде қан кету орнын анықтау керек. Ривароксабанмен емдеу экспозицияны күнделікті мониторингтеуді қажет етпегенімен, ривароксабанның экспозициясын білу клиникалық шешім қабылдауға көмектесетін ерекше жағдайларда, мысалы, артық дозаланғанда және шұғыл операция кезінде, ривароксабанды Хa факторына қарсы калибрленген сандық белсенділік тестімен өлшеу пайдалы болуы мүмкін. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр дәрежедегі (креатинин клиренсі <30 мл/мин) пациенттерде қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясы айтарлықтай жоғарылауы (орта есеппен 1,6 есе) мүмкін, бұл өз кезегінде қан кету қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Ривароксабанды креатинин клиренсі 15-29 мл/мин құрайтын пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. Бұл препаратты креатинин клиренсі <15 мл/мин құрайтын пациенттерге тағайындау ұсынылмайды. Ривароксабанды қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясының жоғарылауына әкелетін басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдайтын бүйрек жеткіліксіздігі орташа дәрежедегі (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин) пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Ривароксабан көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне аз әсер етеді. Бас айналуы немесе естен тану жағдайлары туралы хабарланды. Осындай реакциялар байқалған пациенттерге көлік құралдарын басқарудан және механизмдермен жұмыс істеуден бас тарту керек.

Жүктілік Жүктілік кезінде әйелдерде ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықтың бар екендігін көрсетті. Репродуктивті уыттылық ықтималдығына, қан кету қаупіне және плацента арқылы ривароксабанның ену белгілеріне байланысты Ривароксабан-ЛФ жүктілік кезінде әйелдерге қолдануға болмайды. Ұрпақ өрбіту жастағы әйелдер ривароксабанмен емдеу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы керек. Лактация Бала емізу кезінде әйелдерде ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Жануарлардан алынған деректер ривароксабанның емшек сүтіне енетінін көрсетеді. Ривароксабан емшек емізу кезінде қарсы көрсетілген. Бала емізуді тоқтату немесе емдеуді тоқтату/қоя тұру туралы шешім қабылдау қажет. Фертильділік Адамдардағы ривароксабанның фертильділікке әсерін бағалау үшін арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Еркек және ұрғашы егеуқұйрықтарда жүргізілген зерттеуде ривароксабанның фертильділікке әсер байқалмады.

Ривароксабанды азол тобындағы зеңге қарсы препараттармен (мысалы, кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол) немесе АИТВ-протеаза тежегіштерімен (мысалы, ритонавирмен) қатар жүретін жүйелі ем қабылдайтын пациенттерге тағайындау ұсынылмайды. Бұл препараттар CYP3A4 және Р-гликопротеиннің күшті тежегіштері болып табылады, сондықтан олар қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясының клиникалық маңызды деңгейге дейін (орта есеппен 2,6 есе) жоғарылауына әкелуі мүмкін, бұл қан кету қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Пациенттер қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП), ацетилсалицил қышқылы (АСҚ) және тромбоциттер агрегациясының тежегіштері немесе серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштері (СКҚСТ) және серотонин мен норэпинефринді кері қармайтын тежегіштері (СНКҚТ) сияқты гемостазға әсер ететін дәрілік препараттармен қатар емделетін жағдайларда сақтық таныту керек. Сонымен қатар, асқазан-ішек жолының ойық жарасы ауруының даму қаупі бар пациенттер үшін тиісті профилактикалық ем жүргізу қажеттілігін қарастыру қажет. Ривароксабанды АСҚ-мен біріктірілімде немесе ривароксабан және АСҚ плюс клопидогрел/тиклопидинмен қабылдайтын пациенттер пайда қан кету қаупінен асып кеткен жағдайларда ғана ҚҚСП-мен ұзақ ем алуы тиіс. Қан кетудің басқа қауіп факторлары Ривароксабанды, сондай-ақ басқа да тромбозға қарсы препараттар сияқты, қан кету қаупі жоғары, атап айтқанда мынадай жағдайлардағы пациенттерді емдеу кезінде пайдалану ұсынылмайды: • қан кетумен байланысты туа біткен немесе жүре пайда болған бұзылулар; • бақыланбайтын ауыр артериялық гипертензия; • қан кетумен асқынуы мүмкін белсенді жараланусыз асқазан-ішек жолдарының басқа аурулары (мысалы, ішектің қабыну аурулары, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы; • қантамыр ретинопатиясы; • бронхоэктаз немесе анамнезде өкпеден қан кету. Ривароксабан-ЛФ препаратын ЖКС және ЖИА/ШАА бар пациенттерге тағайындағанда сақ болу қажет: • ≥75 жаста, тек АСҚ немесе клопидогрелмен немесе тиклопидинмен біріктірілімде АСҚ алады. Емдеудің пайдасы мен қаупі арақатынасын үнемі бағалау керек; • тек АСҚ немесе клопидогрелмен немесе тиклопидинмен біріктірілімде АСҚ алатын дене салмағы анағұрлым төмен (<60 кг); • ауыр симптомдық жүрек жеткіліксіздігімен жүретін ЖИА бар. Зерттеу деректері мұндай пациенттерде ривароксабанмен емдеудің пайдасы аз болуы мүмкін екенін көрсетеді. Қатерлі аурулары бар пациенттер Қатерлі ауруы бар пациенттерде бір уақытта қан кету және тромбоз қаупі жоғары болуы мүмкін. Тромбозға қарсы терапияның жеке пайдасын ісіктің орналасуына, ісікке қарсы емге және аурудың сатысына байланысты белсенді обыры бар пациенттерде қан кету қаупімен салыстыру керек. Асқазан-ішек немесе несеп-жыныс жолдарында орналасқан ісіктер ривароксабанмен емдеу кезінде қан кету қаупінің жоғарылауымен байланысты. Қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде ривароксабанды қолдануға болмайды. Жасанды жүрек клапаны бар пациенттер Ривароксабанды жақында аорта клапанының катетер арқылы протездеуін бастан өткерген пациенттерде тромбтар түзілуінің профилактикасы үшін қолдануға болмайды. Ривароксабанның тиімділігі мен қауіпсіздігі жасанды жүрек клапаны салынған пациенттерде зерттелмеген, демек, ривароксабан қабылдаған кезде пациенттердің белгілі бір популяциясында антикоагулянттық емнің дұрыстығын растайтын деректер жоқ. Аталған пациенттер үшін Ривароксабан-ЛФ дәрілік препаратын қолдану ұсынылмайды. Антифосфолипидті синдромы бар пациенттер Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттар, оған қоса ривароксабан, антифосфолипидті синдромы диагнозы қойылған тромбозы бар пациенттерге ұсынылмайды. Атап айтқанда, үш сынақтың оң нәтижесі бар пациенттер үшін (жегілік антикоагулянт, кардиолипинге антиденелер, бета-2-гликопротеин-1 антиденелері) тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттармен емдеу К дәруменінің антагонистік терапиясымен салыстырғанда тромбоздық құбылыстардың қайталану жиілігінің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін. Анамнезінде инсульті және / немесе транзиторлы ишемиялық шабуылы бар пациенттер Анамнезінде ЖКС және инсульт немесе транзиторлы ишемиялық шабуыл (ТИШ) бар пациенттер 2,5 мг ривароксабанды қолдану анамнезінде ЖКС және инсульт немесе транзиторлық ишемиялық шабуыл бар пациенттерді емдеуде қолдануға болмайды. Анамнезінде ЖКС және инсульт немесе ТИШ бар пациенттердің азында бар шектеулі деректер мұндай пациенттердің емделуден пайда ала алмайтынын көрсетеді. Геморрагиялық немесе лакунарлы инсульт немесе ишемиялық, лакунарлы емес инсульт алған ЖИА/ШАА бар пациенттер Геморрагиялық немесе лакунарлық инсульт немесе ишемиялық, лакунарлық емес инсульт алған ЖИА/ШАА бар пациенттерде өткен ай ішінде зерттелмеген. Алдында болған инсультпен немесе ЖИА-мен симптомдық ШАА үшін аяқ реваскуляризациясының аз уақыт бұрынғы ем шараларынан кейін пациенттер зерттелмеген. Қосарлы антитромбоциттік ем қабылдайтын бұл пациенттерде 2,5 мг ривароксабанмен емдеуден аулақ болу керек. Тері реакциялары Ривароксабанды қолданумен уақытша өзара байланысты постмаркетингтік бақылау кезінде терінің ауыр реакциялары, оған қоса Стивенс-Джонсон синдромы/уытты эпидермалық некролиз жағдайлары туралы хабарланды. Емнің бастапқы кезеңінде осы реакциялардың даму қаупі жоғары пациенттер: реакциялар көп жағдайда емдеудің алғашқы апталарында пайда болады. Ривароксабанды терінің ауыр бөртпелерінің алғашқы көріністері (мысалы, кең таралатын, айқын және/немесе сулы бөртпе) немесе шырышты қабықтың зақымдануымен бірге кез-келген басқа жоғары сезімталдық реакциялары кезінде қолдануды тоқтату керек. Нейроаксиальді (эпидуральді/жұлын) анестезия немесе пункция Тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасы мақсатында тромбозға қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттер үшін нейроаксиалді анестезия (жұлын/эпидуральді анестезия) немесе жұлын/ эпидуральді пункция жасағанда, ұзақ немесе тұрақты сал ауруына әкелуі мүмкін эпидуральді немесе жұлын гематомасының даму қаупі бар. Бұл құбылыстардың даму қаупі операциядан кейінгі тұрақты эпидуральді катетерлерді пайдалану немесе гемостазға әсер ететін дәрілік препараттарды қатар қолдану жағдайында жоғарылауы мүмкін. Сондай-ақ, жарақаттық немесе көп реттік эпидуральді немесе жұлын пункциясы кезінде қауіп жоғарылауы мүмкін. Неврологиялық бұзылулардың белгілері мен симптомдарын (мысалы, аяқтың ұюы немесе әлсіздігі, ішектің немесе қуықтың дисфункциясы) анықтау үшін пациенттер үнемі бақылауда болуы тиіс. Неврологиялық ауытқулар анықталған кезде пациентті жедел диагностикалау және емдеу қажет. Антикоагулянттар алатын пациенттерде немесе тромбоз профилактикасы үшін антикоагулянттық ем қажет болатын пациенттерде нейроаксиальді араласу жүргізу алдында дәрігер қауіпке қатысты потенциалды пайдасын ескеруі тиіс. Мұндай жағдайларда ривароксабанды 2,5 мг АСҚ-мен немесе клопидогрелмен немесе тиклопидинмен біріктірілген АСҚ қолдану бойынша клиникалық тәжірибе жоқ. Тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін қолдануды өндірушінің қолдану жөніндегі нұсқаулығына сәйкес тоқтату керек. Ривароксабанды бір мезгілде қолданумен және нейроаксиальді (эпидуральді/жұлын) анестезия немесе жұлын пункциясын жүргізумен байланысты қан кетудің ықтимал даму қаупін азайту үшін ривароксабанның фармакокинетикалық бейінін ескеру қажет. Ривароксабанның ұюға қарсы әсері төмен деп бағаланған кезде эпидуральді катетерді немесе люмбальді пункцияны орнату немесе алып тастау жақсы жүргізіледі. Алайда әрбір пациентте әлсіз антикоагулянттық әсерге қол жеткізудің нақты уақыты белгісіз. Инвазиялық ем шаралар мен хирургиялық араласулар кезінде дозалау жөніндегі нұсқаулар Егер инвазиялық ем шара немесе хирургиялық араласу қажет болса, 2,5 мг ривароксабанды араласуға дейін кем дегенде 12 сағат бұрын тоқтату керек, ал дәрігер жүргізген клиникалық бағалауды ескеру қажет. Егер ЖКС бар пациент жоспарлы операцияға дайындалса және антитромбоциттік әсері жағымсыз болса, тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін қабылдауды өндірушінің қолдану жөніндегі нұсқаулығындағы нұсқауларға сәйкес тоқтату қажет. Егер ем шараны кейінге қалдыру мүмкін болмаса, қан кету қаупінің жоғарылауын шұғыл араласу қажеттілігімен салыстырғанда бағалау керек. Егер клиникалық жағдай мүмкіндік берсе және емдеуші дәрігердің айтуы бойынша талапқа сай гемостазға қол жеткізілсе ривароксабанды мүмкіндігінше инвазиялық ем шарадан немесе хирургиялық араласудан кейін қайта бастау керек. Егде жастағы пациенттер Жас келген сайын қан кету қаупі артуы мүмкін. Қосымша заттар Дәрілік препарат құрамында лактоза бар. Сирек кездесетін тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, лопар лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге бұл препаратты қабылдамаған жөн. Ривароксабан-ЛФ препаратының құрамындағы натрий бір таблеткада 1 ммольден (23 мг) кем, яғни іс жүзінде натрий болмайды. Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі CYP3A4 және P-гликопротеин тежегіштері Ривароксабан мен кетоконазолды (тәулігіне 1 рет 400 мг) немесе ритонавирді (тәулігіне 2 рет 600 мг) бірге қолдану ривароксабанның орташа тепе-тең AUC 2,6/2,5 есе артуына және препараттың фармакодинамикалық әсерінің елеулі күшеюімен қатар жүретін, қан кетулердің даму қаупінің жоғарылауына алып келетін ривароксабанның орташа Сmax 1,7/1,6 есе ұлғаюына әкелді. Демек, Ривароксабан-ЛФ препаратын кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол сияқты азолға қарсы зеңге қарсы препараттармен немесе АИТВ протеаза тежегіштерімен жүйелі ем алатын пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Бұл заттар CYP3A4 және Р-гликопротеин күшті тежегіштері болып табылады. CYP3A4 немесе Р-гликопротеин қатысуымен ривароксабанды шығару жолдарының біреуін ғана қатты бәсеңдететін дәрілік заттар плазмадағы ривароксабанның концентрациясын аз дәрежеде арттырады деп күтілуде. Мысалы, CYP3A4 күшті тежегіші және Р-гликопротеиннің орташа тежегіші болып саналатын кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг) орташа AUC 1,5 есе және Сmax ривароксабан 1,4 есе ұлғаюына себеп болды. Кларитромицинмен өзара әрекеттесу пациенттердің көпшілігі үшін клиникалық тұрғыдан маңызды емес, бірақ жоғары қауіпті пациенттер үшін маңызды болуы мүмкін. Эритромицин (тәулігіне 3 рет 500 мг), орташа басым CYP3A4 және Р-гликопротеин, орташа AUC және Сmax ривароксабанның 1,3 есе ұлғаюын туындатты. Эритромицинмен өзара әрекеттесу пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызы жоқ, бірақ жоғары қауіпті пациенттерде маңызды болуы мүмкін. Жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицин (тәулігіне үш рет 500 мг) қабылдау бүйрек функциясы қалыпты адамдармен салыстырғанда ривароксабанның орташа AUC 1,8 есе және Сmax 1,6 есе жоғарылауын туындатты. Орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицин қолдану бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда орташа AUC 2,0 есе және Сmax 1,6 есе жоғарылауын туындатты. Эритромициннің әсері бүйрек жеткіліксіздігінің әсерін толықтырады. CYP3A4 орташа тежегіші болып саналатын флуконазол (тәулігіне 1 рет 400 мг) ривароксабанның орташа AUC 1,4 есе ұлғаюына және орташа Cmax 1,3 есе ұлғаюына әкеледі. Флуконазолмен өзара әрекеттесу пациенттердің көпшілігі үшін клиникалық тұрғыдан маңызды емес, бірақ жоғары қауіпті пациенттер үшін маңызды болуы мүмкін. Дронедаронды қолдану бойынша қолда бар клиникалық деректер шектеулі, сондықтан оны Ривароксабан-ЛФ препаратымен бірге қолданудан аулақ болу керек. Антикоагулянттар Эноксапаринді (40 мг бір реттік доза) және ривароксабанды (10 мг бір реттік доза) біріктіріп тағайындағаннан кейін Ха факторға қарсы әсер етудің күшеюі байқалды, бұл қанның ұюына тесттердің қосымша өзгерістерімен (протромбиндік уақыт, ІБТУ) қатар жүрмеді. Эноксапарин ривароксабанның фармакокинетикасына әсер етпеді. Қан кету қаупінің жоғарылауына байланысты Ривароксабан-ЛФ препаратын басқа антикоагулянттармен бірге қолданғанда сақ болу керек. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП)/тромбоциттер агрегациясының тежегіштері Ривароксабанды 15 мг және напроксенді 500 мг дозада бірге тағайындағаннан кейін қан кету уақытының клиникалық мәнді ұзаруы байқалмады. Дегенмен, жекелеген адамдарда анағұрлым айқын фармакодинамикалық жауап болуы мүмкін. Ривароксабанды және ацетилсалицил қышқылын 500 мг дозада бірге қолданғанда клиникалық маңызды фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Ривароксабан 15 мг және клопидогрел (одан әрі демеуші дозаларды тағайындаумен 300 мг екпінді доза) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ, алайда кейбір пациенттерде тромбоциттердің агрегациясымен және Р-селектин деңгейімен немесе GPIIb/IIIa рецепторларының деңгейімен өзара байланыспаған қан кету уақытының елеулі ұлғаюы анықталды. ҚҚСП (ацетилсалицил қышқылын қоса) және тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін бір мезгілде тағайындағанда сақ болу керек, себебі бұл препараттар, әдетте, қан кету қаупін арттырады. Серотонинді/серотонин-норэпинефринді кері қармайтын селективті тежегіштер (СКҚСТ/СНКҚСТ) Басқа антикоагулянттар жағдайындағыдай, тромбоциттерге әсер етуінен СКҚСТ-мен немесе СНКҚСТ-мен бірге қолданған жағдайда пациенттердің қан кету қаупі жоғары болуы ықтимал. Ривароксабанды клиникалық бағдарламада бір мезгілде қолданғанда емдеудің барлық топтарында ауқымды немесе ауқымды емес клиникалық маңызды қан кетулердің анағұрлым жоғары жиілігі байқалды. Варфарин Пациенттерді К дәрумені антагонисті варфариннен (ХҚҚ 2,0-ден 3,0-ге дейін) ривароксабанға (20 мг) немесе ривароксабаннан (20 мг) варфаринге ауыстыру кезінде протромбиндік уақытты/ХҚҚ (Neoplastin жинағы) әсерлерін қарапайым жинақтау кезінде күткеннен көп дәрежеде арттырды (ХҚҚ-ның жекелеген мәндері 12,0-ге жетуі мүмкін), ал ІБТУ-ға әсер ету, Ха фактор белсенділігі мен тромбиннің эндогендік потенциалын бәсеңдету кезінде аддитивті болды. Осындай өтпелі кезең кезінде ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болғанда варфарин әсер етпейтін қажетті тест ретінде Xa қарсы белсенділік, PiCT және HepTest анықтамаларын пайдалануға болады. Варфаринді тоқтатқаннан кейінгі 4-ші күннен бастап талдаулардың барлық нәтижелері (соның ішінде ПУ, ІБТУ, Ха фактор белсенділігінің тежелуі және ТЭП (тромбиннің эндогендік потенциалы) ривароксабанның әсерін ғана көрсетеді. Өтпелі кезеңде варфариннің фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болғанда ривароксабан С0 аясында (ривароксабанның алдыңғы дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағаттан кейін) ХҚО анықтамасын қолдануға болады, өйткені осы кезде ривароксабан бұл тестке ең төменгі әсерін береді. Варфарин мен ривароксабан арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалмаған. CYP3A4 индукторлары Ривароксабан мен рифампициннің CYP3A4 күшті индукторын бірге тағайындау ривароксабанның орташа AUC шамамен 50%-ға төмендеуіне және оның фармакодинамикалық әсерінің қатар азаюына әкелді. Ривароксабанды басқа күшті CYP3A4 индукторларымен (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал немесе шілтер жапырақты шайқурай) бірге қолдану ривароксабанның плазмадағы концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Сондықтан пациент тромбоздың белгілері мен симптомдарына мұқият тексерілгенге дейін CYP3A4 күшті индукторларымен бірге Ривароксабан-ЛФ тағайындауға болмайды. Басқа қатар жүретін ем Ривароксабан мен мидазолам (CYP3A4 субстраты), дигоксин (Р-гликопротеин субстраты) немесе аторвастатин (CYP3A4 субстраты және Р-гликопротеин) немесе омепразол (протонды помпа тежегіші) арасында клиникалық маңызды фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Ривароксабан CYP3A4 сияқты CYP цитохромының негізгі изоферменттерін тежемейді немесе индукцияламайды. Ривароксабанның тамақпен клиникалық маңызды өзара әрекеттесуі байқалған жоқ. Зертханалық параметрлер Ривароксабан әсер ету механизмінің арқасында қанның ұю параметрлеріне (ПУ, ІБТУ, HepTest) әсер етеді деп күтілуде.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін және көрінбейтін жерде сақтау керек.