Рисарг® таблетки 200 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - рибоциклиб сукцинаты, 254,40 мг (200 мг рибоциклибке баламалы), қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, төмен орын басқан гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон (А типі), магний стеараты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы. Үлбірлі қабық: ақ негізгі жабын қоспасы, қара негізгі жабын қоспасы, қызыл негізгі жабын қоспасы. "Ақ негізгі жабын қоспасы" құрамы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), тальк, соя лецитині, ксантан шайыры. "Қара негізгі жабын қоспасы" құрамы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, темірдің қара тотығы (Е 172), тальк, соя лецитині, ксантан шайыры. "Қызыл негізгі жабын қоспасы" құрамы: ішінара гидролизденген поливинил спирті, темірдің қызыл тотығы (E 172), тальк, соя лецитині, ксантан шайыры. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, беткейі ойыс, ойығы бар, бір жағында "RIC" және басқа жағында "NVR" бедерлемесі бар ашық сұр-күлгін түсті үлбірлі қабықпен қапталған, диаметрі шамамен 11.1 мм таблеткалар.

- гормондық рецепторлар бойынша оң (HR+) және адамның эпидермалық өсу факторы рецепторы бойынша теріс 2-типті (HER2-) ароматаза тежегішімен немесе фулвестрантпен біріктірілімде бастапқы эндокриндік ем немесе бұрын эндокриндік ем алған, жергілікті кең таралған немесе метастаздық сүт безінің обырына шалдыққан әйелдерді емдеу үшін. - пре- немесе перименопаузадағы әйелдерді эндокриндік ем ретінде лютеиндеуші гормонның рилизинг-факторы (LHRH) агонистімен біріктіріп емдеу үшін.

Әсер ету механизмі Рибоциклиб - биохимиялық талдаулардың деректері бойынша 0,01 (4,3 нг/мл) және тиісінше 0,039 мкМ (16,9 г/мл) концентрация мәндері кезінде оларды 50% тежеуді (IC50) қамтамасыз ететін циклинге тәуелді киназалардың (CDK) 4 және 6 селективті тежегіші. Бұл киназалар D-циклдермен байланыстыру жағдайында белсенді болады және жасуша циклінің дамуына және жасуша пролиферациясына әкелетін сигнал беру жолдарында үлкен рөл атқарады. D-CDK4/6 циклин кешені ретинобластома ақуызының (pRb) фосфорлануына байланысты жасушалық циклдің дамуын реттейді. Фармакодинамикалық әсерлері In vitro рибоциклиб pRb фосфорлануын азайтты, бұл G1 фазасында жасуша циклінің тоқтап қалуына және сүт безі обырының жасушалық желілерінде жасуша пролиферациясының төмендеуіне әкелді. In vivo рибоциклибпен монотерапия жақсы көтерімді дозаларда ісіктің регрессиясын тудырды, бұл PRB фосфорлануының тежелуімен байланысты болды. Пациенттен ксенотрансплантатпен алынған сүт безі обырының эстроген рецепторы бойынша оң үлгілерді пайдалана отырып in vivo зерттеулерінде рибоциклиб пен антиэстрогендердің (мысалы, летрозол) біріктірілімі ісіктің тұрақты регрессиясымен ісіктің өсуінің елеулі тежелуіне және әрбір препаратпен салыстырғанда жеке қабылдауды тоқтатқаннан кейін ісіктің қайта өсуінің кідіруіне әкелді. Сонымен қатар, рибоциклиб үшін фулвестрантпен біріктірілген ісікке қарсы in vivo белсенділігі иммун тапшылығы бар тышқандарда және ZR751 ER+ сүт безі обырының ксенотрансплантаттарымен бағаланды және фулвестрантпен біріктіру ісік өсуінің толық тежелуіне әкелді. Белгілі ER статусы бар сүт безі обырының жасушалық желілерінің мысалында рибоциклиб ER–ге қарағанда ER+ сүт безі обыры кезінде үлкен тиімділік көрсетті. Осы уақытқа дейін сыналған клиникаға дейінгі модельдерде рибоциклиб әсерін көрсету үшін өзгермейтін pRb қажет болды. Жүректің электрофизиологиялық зерттеуі Рибоциклибтің QTc аралығына әсерін бағалау үшін таралған қатерлі ісігі бар пациенттерде тепе-теңдік күйіне жеткен кезде бір реттік дозадан кейін жүргізілген сериялық үштік ЭКГ таңдалды. A фармакокинетика мен фармакодинамиканың өзара байланысын талдау 50-ден 1200 мг-ға дейінгі дозалар ауқымында рибоциклибпен ем қабылдаған 997 пациентте жүргізілді. Бұл талдау рибоциклиб концентрацияға тәуелді QTc аралығының ұлғаюына себеп болды деп болжайды. NSAI немесе фулвестрантпен біріктірілімде 600 мг Рисарг үшін бастапқы деңгейден QTcF есептелген орташа өзгерісі 22,0 мс (90% СА: 20,56; 23,44) және тамоксифенмен біріктірілімдегі 34,7 мс (90% СА: 31,64; 37,78) салыстырғанда, Cmax орташа геометриялық мәні тепе-тең жағдайда) тиісінше 23,7 мс (90% СА: 22,31; 25,08) құрады (4.4-бөлімді қараңыз). Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік CLEE011A2301 (MONALEESA-2) зерттеу Рисарг препаратын бағалау постменопаузадан кейінгі әйелдерді HR-оң, HER2-теріс кең таралған сүт безі обырымен емдеу кезінде рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, III фазаның көп орталықты клиникалық зерттеуінде жүргізілді, олар монотерапия ретінде летрозолмен салыстырғанда летрозолмен біріктірілген кең таралған ауру бойынша алдыңғы ем алған жоқ. Жалпы алғанда, 668 пациент 600 мг летрозол және (N = 334) немесе плацебо және летрозол (N = 334 кезінде) дозасында Рисарг препаратын алу үшін 1:1 қатынасында бауыр және/немесе өкпеге метастаздардың болуына сәйкес стратификацияланған [иә (n= 292 (44 %)] және жоқ [n = 376 (56 %)]). Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары зерттеу топтары арасында теңдестірілген және салыстырылды. Рисарг 28 күн бойы тәулігіне бір рет 2,5 мг дозада летрозолмен біріктірген кезде келесі 7 күн ішінде емдеуді тоқтатумен 21 жүйелі күн ішінде тәулігіне 600 мг дозада ішке қабылдау үшін тағайындалды. Пациенттерге зерттеу барысында немесе аурудың өршуінен кейін плацебо тобынан Рисарг тобына өтуге рұқсат етілмеді. Осы зерттеуге енгізілген пациенттердің жас медианасы 62 жасты құрады (23-тен 91 жасқа дейін). Пациенттің 44,2% - ы 65 жастан асқан, оның ішінде 75 жастан асқан 69 пациент. Зерттеуге енгізілген пациенттер еуропеоидті нәсілге (82,2 %), негроидты нәсілге (2,5 %) және азиялық (7,6%) қатысты болды. Барлық пациенттердің ECOG шкаласы бойынша функционалдық статусы 0 немесе 1-ге тең болды. Рисарг препаратын қабылдау тобында пациенттердің 46,6% - ы неоадъювантты немесе адъювантты химиотерапиядан өтті, ал пациенттердің 52,4% - ы зерттеуге енгізілгенге дейін неоадъювантты немесе адъювантты ем ретінде антигормональді ем алды. Пациенттердің 34,1% - ында de novo метастаздық обыр бар. Пациенттердің 22,0% — ында тек сүйекте метастаздар, ал пациенттердің 58,8% - ында ішкі ағзаларда метастаздар болды. Бұрын анастрозолмен немесе летрозолмен нео-/адъювантты ем қабылдаған пациенттер емдеуді рандомизациядан кемінде 12 ай бұрын аяқтауы тиіс. Бастапқы талдау Зерттеудің бастапқы критерийін зерттеушінің тұтас популяцияны (барлық рандомизацияланған пациенттер) бағалау деректері бойынша тығыз ісіктер (RECIST v1.1) кезінде жауапты бағалау критерийлерін пайдалана отырып, үдеусіз өміршеңдіктің (ҮӨ) 80% нысаналы құбылыстары туындағаннан кейін жүргізілген жоспарланған аралық талдау барысында алды, ол салыстырмалы жасырын тәуелсіз орталық рентгенологиялық бағалау барысында расталды. Тиімділікті бағалау нәтижелері клиникалық маңызды емдік әсері болған кезде толық іріктемені (қауіптер қатынасы = 0,556 95% CI кезінде: 0,429, 0,720, бір жақты стратификацияланған логрангтік критерий, p = 0,00000329 мәні) талдау кезінде плацебо плюс летрозол алған пациенттермен салыстырғанда Рисарг плюс летрозол алған пациенттерде ҮӨ көрсеткішінің статистикалық маңызды жақсаруын көрсетті. Рисарг мен летрозолды қабылдау тобында және плацебо мен летрозолды қабылдау тобында денсаулықтың жалпы жағдайы/өмір сапасы бойынша деректер арасында елеулі айырмашылық анықталған жоқ. 8 және 9-кестелерде тиімділік бойынша деректердің ең соңғы жаңартылуы ұсынылған (деректерді есепке алудың соңғы күні 2017 жылғы 2 қаңтар). ҮӨ медианасы рибоциклиб плюс летрозол қабылдаған топта 25,3 айды (95% CI: 23,0 және 30,3) және плацебо плюс летрозол қабылдаған пациенттерде 16 айды (95% CI: 13,4, 18,2) құрады. Рибоциклиб плюс летрозол алған пациенттердің 54,7% - ында 24 айдан кейін плацебо плюс летопрозол тобындағы пациенттердің 35,9% - бен салыстырғанда өміршеңдіксіз үдеу байқалды. 8-кесте. MONALEESA-2-зерттеушінің рентгенологиялық бағалау деректері бойынша тиімділікті бағалау нәтижелері (ҮӨ) (деректерді есепке алудың соңғы күні 2 қаңтар 2017 ж.) Жаңартылған талдау Рисарг плюс летрозол n = 334 — Плацебо плюс летрозол n = 334 Үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) ҮӨ медианасы [айлар] (95% CI) — 25,3 (23,0–30,3) — 16,0 (13,4–18,2) Қауіптер қатынасы (95% CI) — 0,568 (0,457–0,704) p-көрсеткіші a — 9,63 × 10-8 CI = сенімді аралық; N = пациенттер саны. a бір жақты стратификацияланған логрангтік критерийді қолдана отырып есептелген р-мәні. ҮӨ медианасы рибоциклиб плюс летрозол алған топта 25,3 айды (95% CI: 23,0 және 30,3) және плацебо плюс летрозол қабылдаған пациенттерде 16 айды (95% CI: 13,4, 18,2) құрады. Рибоциклиб плюс летрозол алған пациенттердің 54,7% - ында 24 айдан кейін плацебо плюс летопрозол тобындағы пациенттердің 35,9% - бен салыстырғанда үдеусіз өміршеңдік байқалды. Рисарг мен летрозолды қабылдау тобы мен плацебо мен летрозолды қабылдау тобы (ОР 0,746 [95% CI: 0,517; 1,078]) арасында жалпы тіршілік ету көрсеткішінде статистикалық маңызды айырмашылық анықталған жоқ. ЖӨ бойынша толық емес деректер ұсынылған. 1-сурет. MONALEESA-2 - зерттеушінің бағалауы бойынша ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы (деректерді есепке алудың соңғы күні 2 қаңтар 2017 ж.) Қауіп тобына жататын пациенттердің саны Уақыты — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 Рибоциклиб — 334 — 294 — 277 — 257 — 240 — 227 — 207 — 196 — 188 — 176 — 164 — 132 — 97 — 46 — 17 — 11 — 1 — 0 Плацебо — 334 — 279 — 265 — 239 — 219 — 196 — 179 — 156 — 138 — 124 — 110 — 93 — 63 — 34 — 10 — 7 — 2 — 0 Емдік әсердің ішкі біркелкілігін зерттеу үшін болжамдық факторлар мен бастапқы сипаттамаларды ескере отырып, алдын-ала берілген қосалқы топтарда ҮӨ-ге бірқатар сынақтар жүргізілді. Пациенттердің барлық жекелеген қосалқы топтарында олардың жасын, нәсілін, алдыңғы адъювантты немесе неоадъювантты химиотерапияны не гормональді ем жүргізуді, бауырды және/немесе өкпені және метастаздарды сүйекке ғана тартуды ескере отырып, Рисарг плюс летрозол қабылдау тобының пайдасына аурудың өршу немесе өлім қаупінің төмендегені анықталды. Нәтижелер бауырдағы және/немесе өкпедегі метастаздары бар пациенттерде (ҚҚ 0,561 [95 % CI: 0,424; 0,743], медианалық үдеусіз өміршеңдік [мҮӨ] монотерапия ретінде летрозол тобындағы 13,4 аймен салыстырғанда Рисарг препаратын қабылдау тобында плюс летрозолды 24,8 айды құрады) немесе бауырдағы және/немесе өкпедегі метастаздары жоқ пациенттерде (ҚҚ 0,597 [95% СА: 0,426, 0,837], ортҮӨ 18,2 айға қарсы 27,6 ай) айқын болды. Жалпы жауап және клиникалық тиімділік жиілігі бойынша жаңартылған деректер 9-кестеде келтірілген. 9-кесте. MONALEESA-2 - зерттеушінің бағалауы бойынша тиімділікті бағалау нәтижелері (ОЖЖ, КТЖ) (деректерді есепке алудың соңғы күні 2 қаңтар 2017 ж.) Талдау — Рисарг + летрозол (%, 95 % CI) — Плацебо + летрозол (%, 95 % CI) — p-мәні с Толық іріктеу бойынша талдау — n = 334 — n = 334 Объективті жауаптың жиілігі а — 42,5 (37,2; 47,8) — 28,7 (23,9; 33,6) — 9,18 × 10-5 Клиникалық тиімділік жиілігі b — 79,9 (75,6; 84,2) — 73,1 (68,3, 77,8) — 0,018 Ауру көрінісі өлшенетін пациенттер — n = 257 — n = 245 Объективтік жауап жиілігі a — 54,5 (48,4; 60,6) — 38,8 (32,7; 44,9) — 2,54 × 10-4 Клиникалық тиімділік жиілігі b — 80,2 (75,3; 85,0) — 71,8 (66,2, 77,5) — 0,018 a ОЖЖ: объективті жауаптардың жиілігі = толық немесе ішінара жауап берген пациенттердің пайызы. b КТЖ: клиникалық тиімділік жиілігі = толық + ішінара жауап берген пациенттердің = үлесі (+ аурудың тұрақтануы немесе толық емес жауап/≥24 апта ішінде аурудың өршуінің болмауы). c p-мәндері Кохран-Мантель-Хензельдің бір жақты хи-квадрат критерийінен алынады. Жалпы өміршеңдіктің қорытынды талдауы Толық зерттелген популяция мен қосалқы топтарды талдау үшін осы соңғы ЖӨ талдауының нәтижелері 10-кестеде және 2-суретте көрсетілген. 10-кесте. MONALEESA-2 — Тиімділікті бағалау нәтижелері (ЖӨ) (деректерді соңғы есепке алу күні 10 маусым 2021 ж.) Жалпы өміршеңдік, зерттеудің жалпы популяцияссы — Рисарг плюс летрозол, n = 334 — Плацебо плюс летрозол, n = 334 Оқиғалар саны — n [%] — 181 (54,2) — 219 (65,6) ЖӨ медианасы, айлар (95 % СА) — 63,9 (52,4, 71,0) — 51,4 (47,2, 59,7) Қауіптер қатынасы a (95% СА) — 0,765 (0,628, 0,932) р-көрсеткіш b — 0,004 Оқиғасыз өміршеңдік жиілігі, % (95 % СА) 24 ай — 86,6 (82,3, 89,9) — 85,0 (80,5, 88,4) 60 ай — 52,3 (46,5, 57,7) — 43,9 (38,3, 49,4) 72 ай — 44,2 (38,5, 49,8) — 32,0 (26,8, 37,3) СА=сенім аралығы a Қауіптер қатынасы Кокстың стратификацияланған моделін қолдана отырып алынды. b p-мәні бір жақты логарифмдік дәреже өлшемінен алынады (p < 0.0219 жоғары тиімділікті растау үшін). IRT сәйкес өкпедегі және/немесе бауырдағы метастаздардың мәртебесі бойынша стратификация Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдығы (%) 2-сурет. MONALEESA-2 — Каплан-Мейер қисығы бүкіл популяция шеңберіндегі ЖӨ үшін (деректерді есепке алудың соңғы күні 10 маусым 2021 ж) Құбылыстар саеы Рибоциклиб: 181, плацебо: 219 Қауіптер арақатынасы = 0,765 95% ДИ [0,628, 0 Каплан-Мейер бойынша медиана Рибоциклиб: 63,9 ай Плацебо: 51,4 ай Лог-ранг р-мәні = 0,004 Цензуралау мерзімі Рибоциклиб (N = 334) Плацебо (N = 334) Уақыт (айлар) Әлі де қауіп тобындағы пациенттер саны Уақыт — 0 — 4 — 8 — 12 — 16 — 20 — 24 — 28 — 32 — 36 — 40 — 44 — 48 — 52 — 56 — 60 — 64 — 68 — 72 — 76 — 80 — 84 — 88 Рибоциклиб — 334 — 323 — 315 — 305 — 300 — 284 — 270 — 253 — 237 — 220 — 202 — 191 — 180 — 165 — 158 — 150 — 142 — 135 — 125 — 101 — 48 — 8 — 0 Плацебо — 334 — 326 — 316 — 306 — 293 — 283 — 265 — 244 — 222 — 209 — 195 — 183 — 167 — 149 — 139 — 131 — 114 — 104 — 94 — 73 — 38 — 6 — 0 Лог-ранг өлшемі және Кокс моделі ART сәйкес бауыр және/немесе өкпедегі метастаздар бойынша стратификацияланады. Бір жақты P-мәні стратификацияланған логарифмдік дәреже өлшемінен алынады. CLEE011E2301 (MONALEESA-7) зерттеуі Рисарг препаратын бағалау NSAI немесе тамоксифен плюс гозерелинмен біріктірілімдегі плацебомен салыстырғанда nsai немесе тамоксифен және гозерелинмен біріктірілімде HER2 бойынша теріс гормондық рецепторлар бойынша оң, пременопауза және перименопауза кезеңінде әйелдерді емдеуде III фазаның рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, көп орталықты клиникалық зерттеуінде жүргізілді. MONALEESA-7 зерттеуіндегі пациенттер бұрын кең таралған сүт безі обырының эндокриндік емін алмаған. Жалпы алғанда 672 пациент Рисарг препаратын 600 мг плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин (n = 335) немесе плацебо плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин (n = 337) дозада қабылдау үшін бауырдағы және/немесе өкпедегі метастаздардың (иә [n = 344 (51,2 %)] немесе жоқ [n = 328 (48,8 %)]) болуы бойынша стратификациялаумен, анамнезінде (иә [n = 120 (17,9 %)] немесе жоқ [n = 552 (82,1 %)]) кеш сатыдағы ауруға қатысты химиотерапиямен және біріктірілген эндокриндік ем (NSAI және гозерелин [n = 493 (73,4 %)] немесе тамоксифен және гозерелин [n = 179 (26,6 %)]) үшін басқа да препаратпен 1:1 қатынасында рандомизацияланды. Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары зерттеу топтары арасында теңдестірілген және салыстырылды. Рисарг препаратын келесі 7 күн ішінде NSAI (летрозол 2,5 мг немесе анастрозол 1 мг) немесе тамоксифенмен (20 мг) 28 күн ішінде тәулігіне бір рет ішке және гозерелинмен (3,6 мг) аурудың өршуіне немесе уыттылықтың жол берілмейтін деңгейіне дейін әр 28 күн сайын тері астына қабылдау кезінде қабылдау болмаған кезде қатарынан 21 күн ішінде тәулігіне 600 мг дозада ішке қабылдау үшін тағайындады. Пациенттерге зерттеу барысында немесе аурудың өршуінен кейін плацебо тобынан Рисарг препаратын қабылдау тобына өтуге рұқсат етілмеді. Біріктірілген эндокриндік ем үшін басқа препаратты ауыстыруға да тыйым салынды. Осы зерттеуге енгізілген пациенттердің орташа жасы 44 жасқа тең болды (25-тен 58 жасқа дейін), пациенттердің 27,7% - ы 40 жастан кіші болды. Зерттеуге енгізілген пациенттердің көпшілігі еуропеоидті (57,7 %), моңғолоид (29,5 %) немесе негроидты нәсілді (2,8%) болды және барлық дерлік пациенттерде (99,0 %) ECOG шкаласы бойынша бастапқы функционалды статусы 0 немесе 1-ге тең болды. Осы 672 пациенттің ішінен зерттеуге енгізілгенге дейін пациенттердің 14% - ы бұрын метастаздарға байланысты химиотерапиядан өткен, пациенттердің 32,6% - ы адъювантты және 18,0% - ы неоадъювантты химиотерапиядан өткен, ал 39,6% - ы адъювантты және 0,7% - ы неоадъювантты ем жағдайында эндокринді ем алған. E2301 зерттеуінде пациенттердің 40,2 % — ында de novo метастаздары, 23,7 % — ы тек сүйектерде және 56,7% - ы ішкі ағзалары болды. Зерттеу толық іріктемені талдау шеңберінде зерттеушінің бағалау деректері бойынша (барлық рандомизацияланған пациенттер) RECIST v1.1 критерийлерін пайдалана отырып, үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) 318 құбылысы туындағаннан кейін жүргізілген бастапқы талдау сәтіндегі бастапқы критерийге сәйкес келді. Тиімділікті алғашқы бағалау нәтижелері салыстырмалы жасырын тәуелсіз орталық рентгенологиялық бағалау негізінде ҮӨ нәтижелерімен расталды. ҮТҚ алғашқы талдау жүргізу сәтінде кейінгі бақылаудың медианалық ұзақтығы 19,2 айды құрады. Зерттеудің бүкіл популяциясы бойынша тиімділікті бағалау нәтижелері клиникалық маңызды емдік әсері болған кезде плацебо плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин алатын пациенттерде плацебо плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин (ҚҚ= 0,553 95% СА кезінде: 0,441; 0,694; бір жақты стратификацияланған логрангтік критерий; p-мәні = 9,83 × 10-8) алатын пациенттермен салыстырғанда ҮӨ көрсеткішінің статистикалық маңызды жақсаруын көрсетті. ҮӨ медианасы 23,8 айды құрады (95% CI: 19,2; НО) Рисарг плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин және плацебо плюс NSAI/тамоксифен плюс гозерелин қабылдаған пациенттерде 13,0 ай (95% СА: 11,0; 16,4). ҮӨ тарату деректері 2-суреттегі ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисық сызығында жинақталған. 3-сурет. MONALEESA-7 - бүкіл популяция шеңберіндегі зерттеушінің бағалауы бойынша ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы Уақыт (айлар)–Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%)Цензуралау уақытыРибоциклиб (N =335)Плацебо (N = 337)Құбылыстар саныРибоциклиб 131, плацебо: 187Қауіптер қатынасы = 0,55395% СА (0,441; 0,694)Каплан-Мейер медианасыРибоциклиб 23,8 айПлацебо: 13,0 айЛогранг p-мәні = 9,83 * 10^(-8)Қауіп тобына жататын пациенттердің саны Уақыты (ай)РибоциклибПлацебоУақыт (айлар)–Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%)Цензуралау уақытыРибоциклиб (N =335)Плацебо (N = 337)Құбылыстар саныРибоциклиб 131, плацебо: 187Қауіптер қатынасы = 0,55395% СА (0,441; 0,694)Каплан-Мейер медианасыРибоциклиб 23,8 айПлацебо: 13,0 айЛогранг p-мәні = 9,83 * 10^(-8)Қауіп тобына жататын пациенттердің саны Уақыты (ай)РибоциклибПлацебо Рандомизацияланған пациенттердің шамамен 40% - ынан тұратын кездейсоқ таңдалған кіші топтың салыстырмалы тәуелсіз орталық рентгенологиялық бағалауына негізделген ҮӨ үшін нәтижелер зерттеушінің бағалауына негізделген тиімділікті бастапқы бағалау нәтижелерін растады (ҚҚ = 95% СА кезінде 0,427: 0,288, 0,633). ҮӨ бастапқы талдау жүргізу сәтінде жалпы өміршеңдік бойынша деректер 89 (13 %) өлім-жітім көрсеткішімен (ҚҚ= 0,916 [95% СА: 0,601; 1,396]) әлі дайын болған жоқ. Зерттеушінің RECIST v1.1 негізіндегі бағалауы бойынша объективті жауаптың жиілігі (ОЖЖ) плацебо тобымен салыстырғанда (29,7%, 95% СА: 24,8; 34,6; p = 0,00098) Рисарг қабылдау тобында жоғары болды (40,9%; 95% СА: 35,6; 46,2). Клиникалық тиімділіктің байқалатын жиілігі (КТЖ) Рисарг препаратын қабылдау тобында жоғары болды (79,1 %; 95% СА: 74,8; 83,5) плацебо тобымен салыстырғанда (69,7%, 95% СА: 64,8; 74,6; p = 0,002). Рисарг немесе плацебо препаратын NSAI плюс гозерелинмен біріктіріп алған 495 пациенттің алдын ала берілген қосалқы тобын талдау шеңберінде, ҮӨ медианасы 27,5 айға (95% СА: 19,1; бірақ) Рисарг плюс NSAI алған қосалқы топта және плацебо плюс NSAI алған қосалқы топта 13,8 айға (95% СА: 12,6; 17,4]) тең болды (ҚҚ: 0,569; 95% СА: 0,436; 0,743). Тиімділікті бағалау нәтижелері 11-кестеде жинақталған, ал ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисықтары 4-суретте көрсетілген. 11-кесте. MONALEESA-7 - NSAI алған пациенттерде тиімділікті бағалау нәтижелері (ҮӨ) Рисарг плюс NSAI плюс гозерелин N = 248 — Плацебо плюс NSAI плюс гозерелин N = 247 Үдеусіз өміршеңдік (ҮӨ) a ҮӨ медианасы [айлар] (95% CI) — 27,5 (19,1; БЖ) — 13,8 (12,6–17,4) Қауіптер қатынасы (95% CI) — 0,569 (0,436; 0,743) СА= сенімді аралық; N = пациенттер саны, БЖ= бағалау жатпайды a - ҮӨ зерттеушінің рентгенологиялық бағалау деректеріне негізделген 4-сурет. MONALEESA-7 - NSAI алған пациенттерді зерттеушінің бағалауы бойынша ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%)Уақыт (айлар) Цензуралау уақыты Рибоциклиб (N =248)Плацебо (N=247)Құбылыстар саныРибоциклиб 92, плацебо: 132Қауіптер қатынасы = 0,56995% СА (0,436; 0,743) Каплан-Мейер медианасыРибоциклиб 27,5 айПлацебо: 13,8 айҚауіп тобына жататын пациенттердің саны Уақыты (ай)РибоциклибПлацебоОқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%)Уақыт (айлар) Цензуралау уақыты Рибоциклиб (N =248)Плацебо (N=247)Құбылыстар саныРибоциклиб 92, плацебо: 132Қауіптер қатынасы = 0,56995% СА (0,436; 0,743) Каплан-Мейер медианасыРибоциклиб 27,5 айПлацебо: 13,8 айҚауіп тобына жататын пациенттердің саны Уақыты (ай)РибоциклибПлацебо RECIST v1.1 негізінде зерттеушіні бағалау бойынша объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) және клиникалық тиімділік жиілігі (КТЖ) көрсеткіштері үшін тиімділікті бағалау нәтижелері 12-кестеде берілген. 12-кесте. MONALEESA - 7-NSAI алған пациенттерді зерттеушінің бағалауы бойынша тиімділікті бағалау нәтижелері (КТЖ, ОЖЖ) Талдау — Рисарг плюс NSAI плюс гозерелин (%, 95 % CI) — Плацебо плюс NSAI плюс гозерелин ( % , 95% CI) Толық іріктеу бойынша талдау — N = 248 — N = 247 Объективтік жауап жиілігі (ОЖЖ)a — 39,1 (33,0; 45,2) — 29,1 (23,5; 34,8) Клиникалық тиімділік жиілігі (КТЖ)b — 80,2 (75,3; 85,2) — 67,2 (61,4; 73,1) Ауру көрінісі өлшенетін пациенттер — N = 192 — N = 199 Объективтік жауап жиілігі a — 50,5 (43,4; 57,6) — 36,2 (29,5; 42,9) Клиникалық тиімділік жиілігі b — 81,8 (76,3; 87,2) — 63,8 (57,1; 70,5) aОЖЖ: жауабы толық + жартылай пациенттер үлесі bКТЖ: жауабы толық + жартылай пациенттер үлесі + (ауру тұрақтылығы немесе толық емес жауап/ ≥24 апта бойы ауру үдемеген) Рисарг плюс NSAI қосалқы тобындағы нәтижелер жасы, нәсілі, алдыңғы адъювантты/неоадъювантты химиотерапия немесе гормональді ем, бауырдың және/немесе өкпенің зақымдануы және сүйектегі метастаздарды ескере отырып, кіші топтармен салыстырылды. Жалпы өміршеңдік деңгейі бойынша толығырақ жаңартылған деректер (деректерді жинауды аяқтау күні 2018 жылғы 30 қараша) 3 кестеде және 5 және 6-суреттерде ұсынылған. ЖӨ екінші талдауында зерттеу негізгі қосымша соңғы нүктеге жетті, бұл ЖӨ статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. 13-кесте. MONALEESA - 7-тиімділікті бағалау нәтижелері (ЖӨ) (деректерді соңғы есепке алу күні 30 қараша 2018 ж.) Жаңартылған талдау деректері (деректерді жинауды аяқтау күні 2018 жылғы 30 қараша) Зерттеудің жалпы өміршеңдік деңгейі, жалпы популяциясы — Рисарг 600 мг N=335 — Плацебо N=337 Оқиғалар саны-n [%] — 83 (24,8) — 109 (32,3) ЖӨ медианасы [айлар] (95% СА) — АЖ (БЖ, БЖ) — 40,9 (37,8, БЖ) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,712 (0,535, 0,948) p-мәні a — 0,00973 Жалпы өміршеңдік деңгейі, NSAI қосалқы тобы — Рисарг 600 мг n=248 — Плацебо n=247 Оқиғалар саны-n [%] — 61 (24,6) — 80 (32,4) ЖӨ медианасы [айлар] (95% СА) — АЖ (БЖ, БЖ) — 40,7 (37,4, БЖ) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,699 (0,501, 0,976) СА: сенімді аралық, БЖ: бағалау бағалауға жатпайды, N: пациенттер саны; а р-мәні метастаздар бойынша өкпеге және/немесе бауырға стратификацияланған бір жақты логранг критерийін пайдалана отырып, кең таралған ауру кезінде химиотерапия және IRT сәйкес біріктірілген эндокриндік емге арналған препарат алдында алады (интерактивті рандомизация технологиялары). 5-сурет. MONALEESA-7-Каплан-Мейердің ЖӨ соңғы талдау кестесі (деректерді жинауды аяқтау күні 2018 жылғы 30 қараша) Оқиғалар саны Рибоциклиб: 83, плацебо: 109 Қауіптер қатынасы = 0,71295% СА [0,535, 0,948]Каплан-Мейер медианасыРибоцикл: БЖПлацебо: 40,9 айЛог-рангтік р-мәні = 0,00973Оқиғалар саны Рибоциклиб: 83, плацебо: 109 Қауіптер қатынасы = 0,71295% СА [0,535, 0,948]Каплан-Мейер медианасыРибоцикл: БЖПлацебо: 40,9 айЛог-рангтік р-мәні = 0,00973Цензуралау уақытыРибоциклиб (N = 335)Плацебо (N = 337)Цензуралау уақытыРибоциклиб (N = 335)Плацебо (N = 337)Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%)Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%) Уақыт (айлар) Әлі де қауіп тобына жататын пациенттердің саны (айлар) Уақыт (айлар) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 — 36 — 38 — 40 — 42 — 44 — 46 Рибоциклиб — 335 — 330 — 325 — 320 — 316 — 309 — 304 — 292 — 287 — 279 — 274 — 266 — 258 — 249 — 236 — 193 — 155 — 110 — 68 — 43 — 25 — 7 — 3 — 0 Плацебо — 337 — 330 — 325 — 321 — 314 — 309 — 301 — 295 — 288 — 280 — 272 — 258 — 251 — 235 — 210 — 166 — 122 — 92 — 62 — 33 — 19 — 7 — 2 — 0 Кең таралған ауру кезіндегі химиотерапияның және IRT сәйкес біріктірілген эндокриндік емдеу алдындағы өкпеге және/немесе бауырға метастаздар бойынша стратификацияланған логрангтік критерий 6-сурет. MONALEESA - 7 - NSAI алған пациенттерде Каплан-Мейердің ЖӨ қорытынды талдауының кестесі (деректерді жинауды аяқтау күні 2018 жылғы 30 қараша) Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%)Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%)Оқиғалар саны Рибоциклиб: 61, плацебо: 80 Қауіптер қатынасы = 0,69995% СА [0,501, 0,976]Каплан-Мейер медианасыРибоцикл: БЖ Плацебо: 40,7 айОқиғалар саны Рибоциклиб: 61, плацебо: 80 Қауіптер қатынасы = 0,69995% СА [0,501, 0,976]Каплан-Мейер медианасыРибоцикл: БЖ Плацебо: 40,7 айЦензуралау уақытыРибоциклиб (N = 248)Плацебо (N = 247)Цензуралау уақытыРибоциклиб (N = 248)Плацебо (N = 247) Уақыт (айлар) Әлі де қауіп тобына жататын пациенттердің саны (айлар) Уақыт (айлар) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 — 36 — 38 — 40 — 42 — 44 — 46 Рибоциклиб — 248 — 245 — 241 — 236 — 233 — 230 — 226 — 216 — 213 — 206 — 201 — 196 — 192 — 184 — 174 — 142 — 113 — 80 — 49 — 29 — 16 — 5 — 2 — 0 Плацебо — 247 — 240 — 236 — 232 — 225 — 221 — 215 — 209 — 204 — 199 — 193 — 183 — 179 — 165 — 145 — 116 — 87 — 67 — 46 — 24 — 12 — 4 — 2 — 0 Бұдан басқа, бұрын зерттеуде рибоциклиб алған пациенттерде келесі желіні емдеу немесе өлім (ҮӨ2) кезінде өршу ықтималдығы зерттеудің жалпы популяциясында ҚҚ 0,692 (95% СА: 0,548, 0,875) плацебо тобындағы пациенттермен салыстырғанда төмен болды. ҮӨ2 медианасы плацебо тобында 32,3 айды құрады (95% СА: 27,6, 38,3) және рибоцилиб тобында (95% СА: 39,4, БЖ) қол жеткізілген жоқ. Ұқсас нәтижелер NSAI қосалқы тобында ҚҚ 0,660 (95% СА: 0,503, 0,868) және рибоцикл тобында қол жеткізілмеген ҮӨ2 (95% СА: 26,9, 38,3) салыстырғанда плацебо тобындағы ҮӨ2 32,3 айлық медианамен (95% СА: 39.4, БЖ) байқалды. CLEE011F2301 зерттеуі (MONALEESA-3) Рисарг препаратын бағалау ІІІ фазаның рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, көп орталықты клиникалық зерттеуінде бұрын эндокриндік ем қабылдамаған немесе монотерапия ретінде фулвестрантпен салыстырғанда фулвестрантпен біріктірілімде бірінші желінің эндокриндік емін ғана қабылдаған HER2 бойынша кең таралған сүт безі обыры бойынша жағымсыз, гормондық рецепторлар бойынша оң менопаузадан кейінгі кезеңде әйелдерді және ерлерді емдеген кезде жүргізілді. Жалпы, бауырға және/немесе өкпеге метастаздар болуы бойынша стратификацияланған (иә [n = 351 (48,3 %)] немесе жоқ [n = 375 (51,7 %)]) және алдыңғы эндокриндік емге сәйкес (A [n = 354 (48,8 %)] немесе B [n = 372 (51,2 %)]) әйел жынысты 726 пациент 600 мг дозада Рисарг плюс фулвестрант (n = 484) немесе плацебо плюс фулвестрант (n = 242) қабылдау үшін 2:1 арақатынаста рандомизацияланған. Аурудың демографиялық және бастапқы сипаттамалары теңгерімді болды және зерттеу топтары арасында салыстырмалы болды. 600 мг дозада Рисарг немесе плацебо 1 циклдің 1 және 15 күндері және әрбір келесі 28 күндік циклдың 1 күні тәулігіне бір рет бұлшықет ішіне 500 мг дозада фулвестрантпен бірге келесі 7 күн бойы қабылдамай күнделікті келесі 21 күн бойы ішке қабылдау үшін тағайындалды. Пациенттерге зерттеу барысында немесе ауру үдегеннен кейін плацебо тобынан Рисарг қабылдау тобына өтуге рұқсат етілмейді. Бұл зерттеуге енгізілген пациенттердің медианалық жасы 63 жасқа тең болды (31-ден 89 жасқа дейінгі аралықта). Пациенттердің 46,7 %-ының жасы 65 жасты және одан да көп жасты құрады,оның ішінде пациенттердің 13,8% - ы 75 және одан да көп жаста болды. Зерттеуге қатыстырылған пациенттер европалық (85,3 %), моңғол (8,7 %) немесе қара нәсілге (0,7%) жатты және іс жүзінде барлық пациенттерде (99,7 %) ECOG шкаласы бойынша функционалдық статус 0 немесе 1 тең болды. Бұл зерттеуге емнің бірінші және екінші желісінің (19,1%-да de novo метастазасы болған) пациенттер енгізілді. Зерттеуге қосылғанға дейін пациенттердің 42,7% адъювантты және 13,1% неоадъювантты химиотерапияға ұшырады, ал 58,5% адъювантты жағдайда және 1,4% неоадъювантты емдеу жағдайларында эндокриндік ем қабылдады. Бұл ретте пациенттердің 21 % кең таралған сүт безі обырының эндокриндік емін алды. F2301 зерттеуінде 21,2%-да метастаздар тек сүйекте және 60,5% ішкі ағзаларда болды. Бастапқы талдау Зерттеу RECIST v1.1 критерийлерін пайдалана отырып, үдемесіз тіршілікке қабілеттілік (ҮТҚ) 361 құбылысы пайда болғаннан кейін жүргізілген бастапқы талдау сәтіндегі, зерттеушінің бағалау деректері бойынша толық іріктеуді талдау шеңберінде (барлық рандомизацияланған пациенттер) бастапқы өлшемге сәйкес келді. Тиімділікті алғашқы бағалау нәтижелері салыстырмалы жасырын тәуелсіз орталық рентгенологиялық бағалау негізінде ҮӨ нәтижелерімен расталды. ҮТҚ алғашқы талдау жүргізу сәтінде кейінгі бақылаудың медианалық ұзақтығы 20,4 айды құрады. Тиімділігін бастапқы бағалау нәтижелері (ҚҚ = 0,593 95 % СА: 0,480; 0,732; біржақты стратификацияланған логрангтік критерий; p-мәні = 4,1 × 10-7), аурудың үдеу қаупіне немесе өлімге қатысты Рисарг плюс фулвестрант қабылдау тобының пайдасына 41 %-ға есептік төмендеумен толық іріктеу талдауы кезінде плацебо плюс фулвестрант қабылдаған пациенттермен салыстырғанда Рисарг плюс фулвестрант қабылдаған пациенттерде ҮТҚ көрсеткішінің статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. Тиімділікті бастапқы бағалау нәтижелері жасырын тәуелсіз орталық рентгенологиялық бағалауды жүргізу арқылы бейнелердің ішкі жиынтығынан 40% іріктеп орталық тексеру арқылы расталды (қауіптер қатынасы 0,492; 95% СА: 0,345, 0,703). ҮӨ-дағы көрнекі жаңарту ҚҚ екінші аралық талдау кезінде орындалды. Алдыңғы эндокриндік емге негізделген бүкіл популяция мен қосалқы топтар үшін ҮТҚ жаңартылған нәтижелері 14-кестеде жинақталған, ал Каплан-Мейер қисығы 7-суретте көрсетілген. 14-кесте. MONALEESA — 3 (F2301) - Зерттеушінің бағалауы бойынша ҮТҚ жаңартылған нәтижелері (деректерді есепке алудың соңғы күні 2019 жылғы 3 қаңтар) Рисарг плюс фулвестрант N=484 — Плацебо плюс фулвестрант N=242 Зерттеудің жалпы популяциясында үдемесіз тіршілік қабілеті Оқиғалар саны-n [%] — 283 (58,5) — 193 (79,8) ҮӨ орташа мәні [айлар] (95% CI) — 20,6 (18,6, 24,0) — 12,8 (10,9, 16,3) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,587 (0,488, 0,705) Бірінші желілі ем алған пациенттердің қосалқы тобыа — Рисарг плюс фулвестрант n=237 — Плацебо плюс фулвестрант n=128 Оқиғалар саны-n [%] — 112 (47,3) — 95 (74,2) ҮӨ орташа мәні [айлар] (95% CI) — 33,6 (27,1, 41,3) — 19,2 (14,9, 23,6) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,546 (0,415, 0,718) Екінші желілі ем қабылдаған пациенттердің немесе ауру ерте қайталанған пациенттердің қосалқы тобы b — Рисарг плюс фулвестрант n=237 — Плацебо плюс фулвестрант n=109 Оқиғалар саны-n [%] — 167 (70,5) — 95 (87,2) ҮӨ орташа мәні [айлар] (95% CI) — 14,6 (12,5, 18,6) — 9,1 (5,8, 11,0) Қауіптер қатынасы (95% СА) — 0,571 (0,443, 0,737) СА= сенімді аралық a de novo кең таралған алдыңғы эндокриндік емдеусіз сүт безінің қатерлі ісігі бар пациенттер және (нео)адъювантты эндокриндік ем аяқталғаннан кейін 12 айдан кейін ауруы қайталанған пациенттер. b адъювантты ем жүргізу кезінде немесе (нео)адъювантты эндокриндік ем аяқталғаннан кейін 12 ай ішінде ауру қайталанған пациенттер және аурудың дамыған сатысында эндокриндік емнің бір жолын жүргізгеннен кейін аурудың өршуі байқалған пациенттер for advanced disease. 7-сурет. MONALEESA-3-зерттеушінің бағалауы бойынша (ППА) ҮӨ үшін Каплан-Мейер қисығы (деректерді есепке алудың соңғы күні 2019 жылғы 3 маусым) 10 Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%)Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%) Цензуралау уақыты 8Рибоциклиб+Фулвестрант (N = 484) Плацебо + Фулвестрант(N = 242) 6 4 Оқиға саны Рибоциклиб+Фулвестрант: 283, Плацебо+Фулвестрант: 193 Қауіптер қатынасы = 0,587 295% СА [0,488, 0,705] Каплан-Мейер бойынша медиана Рибоциклиб+Фулвестрант: 20,6 ай Плацебо + Фулвестрант: 12,8 ай 0 024681111122222333334444 Уақыт (айлар) Рибоцик 48 — 40 — 36 — 34 — 32 — 30 — 28 — 25 — 23 — 22 — 201918 — 17 — 15 — 15 — 14 — 12 — 9 — 6 — 2 — 1 — 4 — 0 Плацебо 24 — 19 — 16 — 15 — 14 — 13 — 11 — 10 — 9 — 8 — 866 — 5 — 5 — 4 — 4 — 4 — 2 — 1 — 6 — 2 — 1 — 0 RECIST v1.1 негізінде зерттеушіні бағалау бойынша объективті жауап жиілігі (ОЖЖ) және клиникалық тиімділік жиілігі (КТЖ) көрсеткіштері үшін тиімділікті бағалау нәтижелері 15-кестеде берілген. 15-кесте. MONALEESA - 3-зерттеушінің бағалау деректері бойынша тиімділікті бағалау нәтижелері (деректерді есепке алудың соңғы күні 2017 жылғы 3 қараша) Талдау — Рисарг плюс фулвестрант (%, 95 % СА) — Плацебо плюс фулвестрант (%, 95 % СА) Толық іріктеу бойынша талдау — N = 484 — N = 242 Объективтік жауап жиілігі (ОЖЖ)a — 32,4 (28,3; 36,6) — 21,5 (16,3; 26,7) Клиникалық тиімділік жиілігі (КТЖ)b — 70,2 (66,2; 74,3) — 62,8 (56,7; 68,9) Ауру көрінісі өлшенетін пациенттер — n = 379 — n=181 Объективтік жауап жиілігі a — 40,9 (35,9; 45,8) — 28,7 (22,1; 35,3) Клиникалық тиімділік жиілігі b — 69,4 (64,8, 74,0) — 59,7 (52,5; 66,8) aОЖЖ: жауабы толық + жартылай пациенттер үлесі bКТЖ: жауабы толық + жартылай пациенттер үлесі + (ауру тұрақтылығы немесе толық емес жауап/ ≥24 апта бойы ауру үдемеген) Рисарг плюс фулвестрант қабылдаған пациенттердің алдын ала берілген қосалқы тобын талдауға негізделген қауіптер қатынасының мәні жасын, алдыңғы емді (ерте немесе кеш сатысында), алдыңғы адъювантты/адъювантты емес химиотерапияны не гормональді ем жүргізу, бауыр және/немесе өкпе зақымдануларын және/немесе өкпе мен тек сүйектегі метастаздарды ескере отырып, әртүрлі қосалқы топтарда тұрақты тиімділікті көрсетті. ЖӨ талдау ЖӨ екінші талдауында зерттеу ЖӨ статистикалық маңызды жақсарғанын көрсете отырып, екінші деңгейге жетті. Толық зерттелген популяция мен қосалқы топтарды талдау үшін осы соңғы ЖӨ талдауының нәтижелері 16-кестеде және 8-суретте көрсетілген. 16-кесте MONALEESA-3 (F2301) тиімділік нәтижелері (деректерді есепке алудың соңғы күні 2019 жылғы 3 маусым) Рисарг плюс фулвестрант — Плацебо плюс фулвестрант Зерттеудің толық популяциясы — N=484 — N=242 Оқиғалар саны-n [%] — 167 (34,5) — 108 (44,6) ЖӨ орташа мәні [айлар] (95% СА) — БЖ (БЖ, БЖ) — 40 (37, БЖ) ҚҚ (95% СА) а — 0,724 (0,568, 0,924) p-мәні b — 0,00455 Бірінші желілі ем алған пациенттердің қосалқы тобы — n=237 — n=128 Оқиғалар саны-n [%] — 63 (26,6) — 47 (36,7) ҚҚ (95% СА) с — 0,700 (0,479, 1,021) Екінші желіде ем қабылдаған пациенттерді немесе ауру ерте қайталанатын пациенттердің қосалқы тобы — n=237 — n=109 Оқиғалар саны-n [%] — 102 (43,0) — 60 (55,0) ҚҚ (95% СА) с — 0,730 (0,530, 1,004) БЖ = бағалауға жатпайды a Қауіптер қатынасы алдыңғы эндокриндік ем бойынша өкпедегі және/немесе бауырдағы метастаздар бойынша стратификацияланған Cox PH моделінен алынған. b Бір жақты р-мәні IRT сәйкес алдыңғы эндокриндік ем бойынша өкпедегі және/немесе бауырдағы метастаздар бойынша стратификацияланған логрангтік критерийіне сәйкес алынады. P-мәні бір жақты және 0,025 жалпы маңыздылық деңгейі үшін Лан-ДеМец (O' Брайен Флеминг) қымбат альфа функциясымен анықталғандай 0,01129 шегімен салыстырылады. қауіптер қатынасы стратификацияланбаған Cox PH моделінен алынған 8-сурет. MONALEESA-3-ЖӨ үшін Каплан-Мейер қисығы (толық популяциялық талдау [ТПТ]) (деректерді есепке алудың соңғы күні 2019 жылғы 3 маусым) 10 Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%)Оқиғасыз өміршеңдік ықтималдылығы (%) 8 Цензураланған уақыт Рибоциклиб+Фулвестрант (N = 484) 6Плацебо + Фулвестрант(N = 242) Оқиғалар саны Рибоциклиб+Фулвестрант: 167, Плацебо + Фулвестрант:108 4Қауіптер қатынасы = 0,724 95% СА [0,568, 0,924] Каплан-Мейер бойынша медианасы 2Рибоциклиб+Фулвестрант: БЖ Плацебо + Фулвестрант: 40,0 ай Логрангтік p-мәні = 0,00455 0 0246811111222223333344444 Уақыт (айлар) Рибоцик 48 — 47 — 45 — 44 — 43 — 42 — 41 — 40 — 39 — 38 — 37 — 36 — 34 — 33 — 32 — 30 — 30 — 28 — 23 — 15 — 9 — 4 — 1 — 2 — 0 Плацебо 24 — 23 — 22 — 22 — 21 — 21 — 20 — 19 — 19 — 18 — 18 — 17 — 16 — 15 — 15 — 14 — 14 — 13 — 10 — 6 — 3 — 1 — 3 — 0 — 0 Кең таралған ауру кезіндегі химиотерапияның және IRT сәйкес біріктірілген эндокриндік емдеу алдындағы өкпеге және/немесе бауырға метастаздар бойынша стратификацияланған логрангтік критерий және Сох моделі Рисарг препаратын қабылдау тобындағы пациенттерде емнің келесі желісі процесінде аурудың үдеуіне (ҮӨ2) дейінгі немесе өліммен аяқталуға дейінгі уақыт көрсеткіші плацебо қабылдау тобындағы пациенттермен салыстырғанда (ҚҚ: 0,670 [95% СА: 0,542, 0,830]) зерттеудің жалпы популяциясында көп болды. ҮӨ2 медианасы Рисарг препаратын қабылдаған пациенттер тобында 39,8 айды (95% СА: 32,5, БЖ) және плацебо қабылдаған пациенттер тобында 29,4 айды (95% СА: 24,1, 33,1) құрады. Егде жастағы пациенттер MONALEESA-2 және MONALEESA-3 зерттеулерінде Рисарг препаратын алған барлық пациенттердің ішінен пациенттердің репрезентативті үлесі ≥65 және ≥75 жас аралығында болды (5.1-бөлімді қараңыз). Осы және одан да жас пациенттер үшін қауіпсіздік немесе тиімділік көрсеткіштерінде жалпы айырмашылықтар байқалған жоқ (4.2-бөлімді қараңыз). Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Үш тірек зерттеулер шеңберінде (MONALEESA-2, MONALEESA-3 және MONALEESA-7) рибоциклибпен емді бүйрек функциясы қалыпты 510 (53,8%) пациент, жеңіл 341 (36%) пациент және бүйрек функциясы орташа бұзылған 97 (10,2%) пациент алды. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттер бұл зерттеулерге қосылмаған. Бастапқы 600 мг дозада рибоциклиб алған бүйрек функциясының жеңіл және орташа бұзылуы бар пациенттерде ҮӨ бойынша нәтижелер бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде осы көрсеткішпен салыстырғанда келісілген болды. Қауіпсіздік бейіні барлық бүйрек когорталарда ұқсас болды (4.8 бөлімін қараңыз). Балалар Дәрілік заттар жөніндегі Еуропалық агенттік сүт безі обырын емдеу кезінде балалар жасындағы пациенттердің барлық қосалқы кластарында Рисарг зерттеулері нәтижелерін ұсыну бойынша міндеттемелердің орындалуын талап ету құқығынан бас тартты (балаларда қолдану бойынша ақпарат алу үшін 4.2-бөлімді қараңыз).

Дозалау режимі Рисарг® препаратымен емдеуді ісікке қарсы препараттармен жұмыс істеу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізу керек. Ішке қабылдау үшін Рисарг® препаратының ұсынылатын дозасы 21 күн бойы бірізділікпен тәулігіне 1 рет 600 мг (200 мг үлбірлі қабықпен қапталған 3 таблетка) құрайды, кейіннен 7 күн бойы препаратты қабылдауда үзіліс болады. Толық цикл 28 күнді құрайды. Препаратпен емдеу клиникалық әсері сақталғанға дейін немесе қолайсыз уыттылық дамығанға дейін жалғасады. Рисарг® препараты 2,5 мг дозада летрозолмен немесе ароматазаның басқа тежегішімен немесе 500 мг дозада фулвестрантпен бір мезгілде қабылдау керек. Рисарг® препаратын ароматаза тежегіштерімен біріктіріп бір мезгілде қолданғанда ароматаза тежегіштерін 28 күндік цикл бойы тәулігіне 1 рет қабылдау керек. Ароматаза тежегіштерін медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу керек. Рисарг® препаратын фулвестрантпен бірге қабылдаған кезде, фулвестрантты бұлшықет ішіне 1, 15 және 29 күндері және одан кейін айына бір рет енгізеді. Қосымша ақпаратты фулвестранттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығынан қараңыз. Рисарг® препаратының мақұлданған біріктірілімімен пременопауза және перименопауза кезеңінде әйелдерді емдеуге жергілікті клиникалық практикаға сәйкес LHRH агонистерін қосу керек. Дозаны түзету Ауыр немесе көтерімсіз жағымсыз дәрілік реакцияларды (ЖДР) түзету үшін уақытша тоқтату, дозаны азайту немесе Рисарг® препаратын толық тоқтату қажет болуы мүмкін. ЖДР кезінде ұсынылатын дозаны төмендету (қажет болған жағдайда) жөніндегі нұсқаулар 1-кестеде келтірілген. 1-кесте. ЖДР кезінде ұсынылатын дозаны өзгерту жөніндегі нұсқаулар Рисарг® препараты Доза — Таблеткалар саны Бастапқы доза — Тәулігіне 600 мг — Таблеткалар 200 мг × 3 Дозаны біріншілік азайту — Тәулігіне 400 мг — Таблеткалар 200 мг × 2 Дозаны екіншілік азайту — Тәулігіне 200 мг* — Таблеткалар 200 мг × 1 * Егер дозаны тәулігіне 200 мг-ден төмен одан әрі төмендету қажет болса, препаратты тоқтату керек 2, 3, 4 және 5-кестелерде жекелеген ЖДР түзету үшін Рисарг® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату, дозасын төмендету немесе толық тоқтату бойынша ұсынымдар берілген. Клиникалық жағдайға сәйкес шешім қабылдай отырып, емдеуші дәрігер әрбір жеке жағдайда пайда/қауіп арақатынасын бағалауды ескере отырып, әрбір пациентті жүргізу жоспарын басшылыққа алуы тиіс. Рисарг® препаратымен емдеуді бастар алдында қанның жалпы талдауын (ҚЖТ) жүргізу қажет. Рисарг® препаратымен емдеу басталғаннан кейін алғашқы 2 цикл бойы әрбір 2 апта сайын, келесі 4 циклдың әрқайсысының басында, содан кейін клиникалық көрсетілімдер бойынша бақылау керек. 2-кестеДозаны өзгерту және гематологиялық уыттылық кезінде қолдану Нейтропения — 1 немесе 2 дәреже* (Нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) 1000/мм3 – <қалыптың төменгі шегі (ҚТШ)) — 3 дәреже* (НАС 500 - <1000/мм3) — 3 дәреже*, фебрильді нейтропения** — 4 дәреже* (НАС <500/мм3) Дозаны түзету қажет емес — ≤2-ші дәрежеге дейін қалпына келтірілгенге дейін уақытша тоқтату. Қабылдауды сол дозада қайта бастау. 3-дәрежелі нейтропенияның қайта дамуы кезінде ≤2-ші дәрежеге дейін қалпына келтірілгенге дейін емді тоқтату, содан кейін 1-деңгейге азайтылған дозада қабылдауды қайта бастау. — Нейтропения көрсеткішін ≤2 дәрежеге дейін қалпына келтіргенше уақытша тоқтату. Келесі деңгейге дейін азайтылған дозада қабылдауды жалғастыру. — Көрсеткішті ≤2 дәрежеге дейін қалпына келтіргенше уақытша тоқтату. Келесі деңгейге дейін азайтылған дозада қабылдауды жалғастыру. * CTCAE 4.03 CTCAE нұсқасына сәйкес уыттылық дәрежесінің градациясы (жағымсыз құбылыстарға арналған критерийлердің жалпы терминологиясы). ** > 38,3 ᵒC қызбаның жалғыз эпизодымен 3 дәрежелі нейропения (немесе бір сағаттан артық және/немесе инфекциямен бір уақытта 38 ᵒC-ден артық) НАС= нейтрофилдердің абсолютті саны; ҚТШ= қалыптың төменгі шегі. Рисарг® препаратымен емдеуді бастар алдында бауырдың функционалдық тестілерін (БФТ) жүргізу қажет. Рисарг® препаратымен емдеу басталғаннан кейін алғашқы 2 цикл ішінде әрбір 2 апта сайын, келесі 4 циклдың әрқайсысының басында, содан кейін клиникалық көрсетілімдер бойынша БФТ нәтижелерін бақылау керек. ≥2 ауырлық дәрежесіндегі патологиялық құбылыстар болған кезде анағұрлым жиі бақылау ұсынылады. 3-кестеДозаны өзгерту және гепатобилиарлық уыттылық кезінде қолдану Бастапқы деңгеймен салыстырғанда АСТ және/немесе АЛТ белсенділігінің артуы * * жалпы билирубин концентрациясының 2 × қалыптың жоғарғы шегі (ҚЖШ) — 1 дәреже* (>ҚЖШ-3 × ҚЖШ) — 2 дәреже* (>3 дейін 5 × ҚЖШ) — 3 дәреже* (>5 дейін 20 × ҚЖШ) — 4 дәреже* (>20 × ҚЖШ) Дозаны түзету талап етілмейді — Бастапқы <2 дәрежесі: Бастапқы дәрежесінің ≤ кемуіне дейін уақытша тоқтату, содан кейін сол дозада қабылдауды қайта бастау. 2-дәрежелі уыттылықтың қайта дамуы кезінде келесі деңгейге дейін азайтылған дозада қабылдауды қайта бастау. ------------------------ Бастапқы-2 дәреже: Препаратты қабылдауды тоқтатуға болмайды. — Бастапқы дәрежедегі ≤кемігенге дейін препаратты уақытша тоқтату, содан кейін келесі деңгейге дейін азайтылған дозада қабылдауды жаңарту. 3 дәрежелі уыттылықтың қайта дамуы кезінде қабылдауды тоқтату керек. — Препаратты тоқтату Холестаз болмаған кезде жалпы билирубин концентрациясының ұлғаюымен бірге АСТ және/немесе АЛТ белсенділігінің аралас жоғарылауы — Егер АЛТ және/немесе АСТ белсенділігі >3 x ҚЖШ деңгейіне дейін көтерілсе, жалпы билирубин концентрациясының >2 x ҚЖШ ұлғаюымен қатар, препаратты бастапқы дәрежесіне қарамастан тоқтату керек. * CTCAE 4.03 CTCAE нұсқасына сәйкес уыттылық дәрежесінің градациясы (жағымсыз құбылыстарға арналған критерийлердің жалпы терминологиясы). ** Бастапқы деңгей = емдеу басталғанға дейін. ҚЖШ= қалыптың жоғарғы шегі. Рисарг® препаратымен емдеуді бастамас бұрын ЭКГ жасау керек. Емдеу басталғаннан кейін қайталама ЭКГ бірінші циклдің шамамен 14-ші күні, бұдан әрі — клиникалық көрсетілімдер бойынша жүргізу керек. Емдеу кезінде QTcF аралығын ұзарту жағдайында ЭКГ-ны жиі бақылау ұсынылады. 4-кестеДозаны өзгерту және Q Т аралығын ұзарту кезінде қолдану ЭКГ - да QTcF >480 мсек — Рисарг® препаратын уақытша тоқтату. Егер QTcF аралығы <481 мсек-ке дейін төмендесе, қабылдауды келесі төмендетілген дозада қайта бастау керек; Егер QTcF аралығы қайтадан ≥481 мсек-қа дейін ұлғайса, QTcF аралығын <481 мсек-қа дейін азайтқанға дейін Рисарг® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату керек; содан кейін келесі деңгейге дейін азайтылған дозада қабылдауды қайта бастау керек ЭКГ QTcF > 500 мсек — Егер QTcF аралығы 500 мсек асатын болса, QTcF <481 сек аралығын азайтқанға дейін Рисарг® препаратын уақытша тоқтату, содан кейін келесі деңгейге дейін азайтылған дозада қабылдауды қайта бастау керек. Егер QTcF аралығының ұзақтығы 500 мсек-тен асса немесе "пируэт" типті қарыншалық тахикардиямен немесе полиморфты қарыншалық аритмиямен немесе ауыр дәрежедегі аритмияның даму белгілерімен/симптомдармен үйлескен бастапқы шамамен салыстырғанда 60 мсек-тен артық ұзаруы байқалса, Рисарг® препаратын түпкілікті тоқтату керек. 5-кесте. Дозаның өзгеруі және өкпенің интерстициялық аурулары/пневмонит кезінде қолдану Өкпенің интерстициялық аурулары / пневмонит — 1-дәреже* (симптомсыз) — 2-дәреже* (симптомды) — 3 немесе 4 дәреже * (ауыр) Дозаны түзету қажет емес. Тиісті дәрі-дәрмекпен емдеуді бастаңыз және клиникалық көрсетілімдерге сәйкес мониторинг жүргізіңіз. — Препаратты қабылдауды ≤1-ші дәрежеге дейін қалпына келтіргенше уақытша тоқтату, содан кейін келесі деңгейге дейін азайтылған дозада Рисарг® қабылдауды қайта бастау.** — Рисарг® препаратын қабылдауды тоқтатыңыз. * CTCAE 4.03 нұсқасына сәйкес уыттылық дәрежесінің градациясы (CTCAE = жағымсыз құбылыстарға арналған критерийлердің жалпы терминологиясы). ** Рисарг® жаңарту туралы мәселені қарау кезінде пайда мен қауіпке жеке баға берген жөн. 6-кестеДозаны өзгерту және уыттылықтың басқа көріністері кезінде қолдану* Уыттылықтың басқа көріністері — 1 немесе 2 дәреже — 3 дәреже — 4 дәреже Дозаны түзету қажет емес. Тиісті дәрі-дәрмекпен ем бастаңыз және клиникалық көрсеткіштерге сәйкес бақылау жасаңыз. — Рисарг® препаратын қабылдауды ≤1 дәрежеге дейін қалпына келтіргенше уақытша тоқтату, содан кейін қабылдауды сол дозада қайта бастау. Егер 3 дәрежедегі уыттылық қайта дамитын болса, келесі деңгейге дейін азайтылған дозада қабылдауды қайта бастау керек. — Препаратты тоқтату. * гематологиялық уыттылықты, гепатобилиарлық уыттылықты және QT аралығының ұзаруы және өкпенің интерстициялық ауруларын/пневмонитті қоспағанда. CTCAE 4.03 нұсқасына сәйкес уыттылық дәрежесінің градациясы CTCAE=жағымсыз құбылыстарды бағалау критерийлердің жалпы терминологиясы. CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерімен пайдаланған кезде Рисарг® препараты дозасын өзгерту Рисарг® препаратын CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолданудан аулақ болған жөн, CYP3A4 изоферментінің аз қуатты тежегіштерімен бірге баламалы ем мүмкіндігін қарастыру қажет. CYP3A4 күшті тежегішін бір мезгілде қолдану қажет болған кезде Рисарг® препаратының дозасын тәулігіне бір рет 400 мг-ға дейін азайту керек. Рибоциклиб дозасын тәулігіне бір рет 400 мг-ға дейін азайтқан және CYP3A4 күшті тежегіштерімен Рисарг® бір мезгілде пайдалануды болдырмау мүмкін емес пациенттерде доза тағы 200 мг-ға азаяды. Рибоциклиб дозасын тәулігіне бір рет 200 мг-ға дейін азайтқан және CYP3A4 күшті тежегіштерімен Рисарг® препаратымен бір мезгілде пайдалануды болдырмау мүмкін емес пациенттерде Рисарг® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Жекеаралық ауытқушылыққа байланысты дозаны ұсынылатын түзету барлық пациенттер үшін оңтайлы бола алмайды, сондықтан уыттылық белгілерін мұқият бақылау ұсынылады. Күшті тежегішті тоқтатқан кезде Рисарг® препаратының дозасын (CYP3A4 күшті тежегішінің жартылай шығарылуының 5 кезеңінен кем емес аралықтан кейін) CYP3A4 күшті тежегішін қолдануды бастар алдында пайдаланылған дозаға дейін өзгерту керек. Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттер үшін ұсынылатын бастапқы доза 200 мг құрайды. Сүт безінің обыры және бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде Рисарг® препаратын қолдану зерттелмеген. Бауыр функциясының бұзылуы Дені сау еріктілердің және қатерлі аурумен ауырмайтын, бауыр функциясының бұзылуы бар зерттелушінің қатысуымен фармакокинетикалық зерттеу негізінде бауыр функциясының жеңіл бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А класы). Орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) және бауыр функциясының ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) бар пациенттерде рибоциклибтің жоғары деңгейі (2 еседен аз) байқалуы мүмкін, тәулігіне бір рет 400 мг Рисарг® препаратының бастапқы дозасы ұсынылады. Рисарг® бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуы бар сүт безінің обыры бар пациенттерде зерттелмеген. Бала жастағы пациенттер Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде Рисарг® қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Енгізу әдісі мен жолы Рисарг® тәулігіне бір рет, тамақ ішкенде немесе онсыз ішке қабылдау керек. Препараттардың тағайындалған дозаларын күн сайын бір уақытта, дұрысы таңертең қабылдау қажет. Рисарг® препаратын қолдану тамақтануға байланысты емес. Егер Рисарг® препаратын қолданғаннан кейін немесе кезекті қабылдауды өткізіп алған кезде пациентте құсу пайда болса, осы күні препараттың қосымша дозасын қабылдауға болмайды. Келесі тағайындалған дозаны өз уақытта қабылдау керек. Рисарг® препаратының таблеткаларын тұтастай жұту керек (жұтпас бұрын шайнауға, сындыруға немесе бөлуге болмайды). Зақымдалған таблеткаларды (сынған, жарылған немесе басқа зақымдану белгілері бар) қабылдауға болмайды.

• препараттың әсер етуші затына немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық • арахиске немесе сояға аса жоғары сезімталдық

Жағымсыз реакциялар абсолютті жиілік бойынша әрбір көрсеткіш үшін төменде келтірілген. Жиіліктер өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100 бастап <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000 бастап <1/100 дейін); сирек (≥1/10 000 бастап <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10 000); белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес) ретінде анықталады. Өте жиі - инфекциялар - нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения - тәбеттің төмендеуі - бас ауыруы, бас айналуы - ентігу, жөтел - жүрек айнуы, диарея, құсу, іш қату, стоматит, іштің ауыруы, диспепсия - алопеция, бөртпе, қышыну - арқаның ауыруы - әлсіздік, шеткері ісінулер, астения, дене температурасының жоғарылауы - бауырдың функционалды сынамаларының ауытқулары Жиі - тромбоцитопения, фебрильді нейтропения - гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия - вертиго - көз жасының көп ағуы, көздің құрғауы - естен тану - дисгевзия - гепатоуыттылық - терінің құрғауы, эритема, витилиго - ауыз-жұтқыншақтың ауыруы, ауыздың құрғауы - өкпенің интерстициялық ауруы/пневмониттер - қандағы креатинин мөлшерінің жоғарылауы, ЭКГ-да QT аралығының ұзаруы Сирек - мультиформалы эритема Белгісіз - уытты эпидермалық некролиз (УЭН) Күтілетін дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса алғанда, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Рисарг® препаратының артық дозалануының тіркелген жағдайларымен жұмыс тәжірибесі шектеулі. Симптомдары: Артық дозаланған жағдайда жүрек айну және құсу сияқты симптомдар пайда болуы мүмкін. Сонымен қатар, гематологиялық уыттылық (мысалы, нейтропения, тромбоцитопения) және QTc аралығының ұзаруы мүмкін. Емі: Артық дозаланған жағдайда демеуші және симптоматикалық ем көрсетіледі.

Пациенттердің ерекше топтары Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде препаратты қолдану кезінде дозаны түзету талап етілмейді. Ауыр дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде препаратты қолдану тәжірибесінің болмауы салдарынан осы санаттағы пациенттерде Рисарг® препаратын қолдану кезінде сақ болу қажет. Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету (Чайлд-Пью жіктелуі бойынша А класы) талап етілмейді. Дозаны түзету орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде қажет (сәйкесінше Чайлд-Пью жіктелуі бойынша В және С кластары), ұсынылған бастапқы доза 400 мг құрайды. Сүт безі обырына шалдыққан, орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Рисарг® препаратын қолдану зерттелмеген. 18 және одан кіші жастағы пациенттерде қолданылуы 18 және одан кіші жастағы пациенттерде Рисарг® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Деректер жоқ. Егде жастағы пациенттер 65 жастағы және одан асқан пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Арнайы ескертулер Ішкі ағзалардың күрделі ауруы Ішкі ағзалардың күрделі аурулары бар пациенттерде рибоциклибті қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген. Нейтропения Нейтропенияның ауырлық дәрежесін ескере отырып, Рисарг® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату, дозаны азайту немесе препаратты толық тоқтату қажет болуы мүмкін. Гепатобилиарлы уыттылық Рисарг® препаратымен емдеуді бастар алдында бауырдың функционалдық тестілерін (БФТ) жүргізу қажет. Емдеу басталғаннан кейін БФТ нәтижелерін бақылау жүргізіледі. Трансаминазалардың жоғарылауын ескере отырып, Рисарг® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату, дозаны азайту немесе препаратты толық тоқтату қажет болуы мүмкін. АСТ/АЛТ > 3-ші дәрежелі бастапқы көтерілуі бар пациенттерге арналған ұсынымдар белгіленбеген. QT аралығының ұзаруы QTcF >60 мс аралығының бастапқы деңгейден артуы Рисарг® және тамоксифен препаратын қабылдаған пациенттердің 16,1% - ында және Рисарг® препаратын және ароматазаның стероидты емес тежегішін (NSAI) қабылдаған пациенттердің 7,3% - ында байқалады. Рисарг® препаратын тамоксифенмен біріктіріп қолдану ұсынылмайды. Емдеуді бастамас бұрын ЭКГ жасау керек. Рисарг® препаратымен емдеуді QTcF мәндері 450 мсек-тен төмен пациенттерде ғана бастау керек. Қайтадан ЭКГ зерттеуі шамамен бірінші циклдің 14-ші күні, содан кейін клиникалық көрсеткіштерге сәйкес жасалуы керек. Ем басталғанға дейін, алғашқы 6 циклдың басында және содан кейін клиникалық көрсетілімдерге сәйкес сарысудағы электролиттер (калий, кальций, фосфаттар мен магнийді қоса алғанда) құрамына тиісті мониторинг жүргізген жөн. Рисарг® препаратымен емдеуді бастар алдында және кезінде кез келген өзгерістерді түзету жүргізу қажет. Рисарг® препаратын QTc аралығының ұзаруы бар немесе елеулі қаупі бар пациенттерде қолданудан аулақ болу керек. Бұған мынадай пациенттер: • QT аралығы ұзартылған синдромы; • бақыланбайтын немесе клиникалық маңызды жүрек ауруы, оның ішінде миокард инфарктісі, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, тұрақты емес стенокардия және брадиаритмия; • электролиттер құрамының өзгеруі. Рисарг® препаратын QTc аралығын ұзартуға қабілетті және/немесе CYP3A4 күшті тежегіштері болып табылатын дәрілік препараттарды қолданудан аулақ болу керек, өйткені бұл QTcF аралығының клиникалық мәнді ұзартылуына әкелуі мүмкін. Егер QT аралығының ұзартылуы байқалса, қабылдауды уақытша тоқтату, дозаны азайту немесе Рисарг® препаратын толық тоқтату қажет болуы мүмкін. Терінің ауыр реакциялары Уытты эпидермалық некролиз (УЭН) Рисарг® препаратымен емдеу кезінде тіркелді. Егер күрделі тері реакцияларын көрсететін белгілер мен симптомдар пайда болса (мысалы, үдемелі тері бөртпесі, көбінесе күлдіреуікпен немесе шырышты қабықтың зақымдалуымен), Рисарг® препаратын қабылдауды дереу тоқтату керек. Өкпенің интерстициялық аурулары / пневмониттер Рисарг® препаратын қолданғанда өкпенің интерстициялық аурулары / пневмонит жағдайлары туралы хабарланды. Пациенттерді гипоксияны, жөтелді және ентігуді қамтуы мүмкін өкпенің интерстициялық ауруларын / пневмонитті көрсететін өкпе симптомдары тұрғысынан бақылау керек, ал дозаны өзгертуді 5-кестеге сәйкес жүргізген жөн. Өкпенің интерстициялық ауруының / пневмониттің ауырлық дәрежесіне байланысты өлімге әкелуі мүмкін, Рисарг® препараты 5-кестеде сипатталғандай дозаны уақытша тоқтатуды, азайтуды немесе тоқтатуды қажет етуі мүмкін. Қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы Рибоциклиб қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін: бұл органикалық катиондар тасымалдаушысының 2 (OCT2) бүйрек тасымалдаушыларының тежегіштері және дәрілік препараттар мен токсиндердің экструзиялық ақуызы (MATE1). Бұл заттар проксимальді өзекшелерден креатининнің белсенді секрециясына қатысады. Емдеу кезінде қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы жағдайында бүйрек функциясының бұзылуын болдырмау үшін бүйрек функциясына қосымша бағалау жүргізу ұсынылады. CYP3A4 субстраттары Рибоциклиб препаратты 600 мг дозада қабылдағанда CYP3A4 күшті тежегіші және 400 мг қабылдағанда CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады. Осылайша, рибоциклиб CYP3A4 көмегімен метаболизденетін дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі мүмкін, бұл CYP3A4 субстраттарының жоғары деңгейіне әкелуі мүмкін. Препаратты емдік индексі тар CYP3A4 сезімтал субстраттарымен бір мезгілде сақтықпен қолдану ұсынылады. Препаратты CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолдану жөніндегі ұсынымдарды сәйкесінше препараттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар пациенттерде ұсынылатын 200 мг бастапқы дозасын қолданған кезде экспозиция бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде стандартты бастапқы дозаны қолданған кезде қол жеткізілетін экспозициядан шамамен 45% - ға төмен болады. Осы бастапқы дозада қолданғанда препараттың тиімділігі зерттелмеген. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде препаратты сақтықпен қолдану керек; бұдан басқа, уыттылық белгілерін мұқият қадағалау қажет. Соя лецитині Рисарг® препаратының құрамында соя лецитині бар. Арахиске немесе сояға сезімталдығы жоғары пациенттер Рисарг® препаратын қабылдамауы тиіс. Бала туу әлеуеті сақталған әйелдер / әйелдерге арналған контрацепция Рисарг® препаратымен емдеуді бастамас бұрын пациенттер жүкті емес екеніне көз жеткізуі керек. Рисарг® препаратын қабылдайтын бала туу әлеуеті сақталған әйелдер Рисарг® препаратымен емдеуді тоқтатқаннан кейін кемінде 21 күн ішінде және одан кейін контрацепцияның тиімді әдістерін (мысалы, қосарлы бөгеттік контрацепция дәрілерін) пайдалануы тиіс. Педиатрияда қолдану Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде Рисарг® қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Деректер жоқ.

Алынған мәліметтерге сүйене отырып, Рисарг® препараты жүкті әйелдерде қолданған кезде шаранаға зақым келтіруі мүмкін. Рисарг® препаратын жүктілік кезінде және контрацепцияны пайдаланбайтын бала туу әлеуеті сақталған әйелдерге қолдану ұсынылмайды. Рибоциклибтің ана сүтінде бар-жоғы анықталған жоқ. Рибоциклибтің емшек сүтімен қоректенетін нәрестеге немесе сүт өндіру процесіне әсері туралы деректер жоқ. Рисарг® препаратын қабылдайтын пациенттер соңғы дозаны қабылдағаннан кейін кем дегенде 21 күн емізбеуі керек. Рибоциклибтің репродуктивті функцияға әсері туралы клиникалық деректер жоқ. Алынған мәліметтер негізінде рибоциклиб бала тууға қабілетті репродуктивті функцияның бұзылуына әкелуі мүмкін. Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Рисарг® препараты көлік құралдарын және/немесе механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсер етеді. Пациенттер препаратты қолдану кезінде қажудың, бас айналудың немесе вертигоның жоғары даму мүмкіндігін ескере отырып, көлік құралдарын және/немесе механизмдерді басқару кезінде сақ болу керек.

Қан плазмасындағы рибоциклибтің концентрациясын арттыруы мүмкін дәрілік заттар Рибоциклиб метаболизмін қамтамасыз ететін негізгі фермент CYP3A4 болып табылады. Осылайша, CYP3A4 ферментінің белсенділігіне әсер етуі мүмкін дәрілік препараттар рибоциклиб фармакокинетикасын өзгерте алады. Рибоциклибпен (тәулігіне 400 мг) күшті CYP3A4 ритонавирдің (14 күн ішінде тәулігіне 100 мг) индукторын бір мезгілде қолдану монотерапияда рибоциклибті (400 мг) қолданумен салыстырғанда AUCinf және Cmax рибоциклибінің 3,2 және тиісінше 1,7 есе ұлғаюына әкеледі. Cmax және AUClast LEQ803 (бастапқы зат экспозициясының 10% - дан азын құрайтын рибоциклибтің негізгі метаболиті) 96% және тиісінше 98% - ға азаяды. «Физиологияға негізделген фармакокинетикалық модельдеу» (ФНФМ) ритонавирді (тәулігіне екі рет 100 мг) рибоциклибтің бірнеше тәуліктік дозаларымен бір мезгілде қолдану рибоциклибтің Cmax және AUC0-24h сәйкесінше 1,5 есе және 1,8 есе арттыруы мүмкін екенін көрсетті. CYP3A4 күшті тежегіштерін бір мезгілде пайдаланудан аулақ болу керек, оның ішінде (бірақ онымен шектелмей): кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил және вориконазол. CYP3A4 тежеуге қабілеті төмен баламалы дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану мүмкіндігін қарастыру және пациенттерде рибоциклиб қабылдаумен байланысты ЖДР дамуын бақылау қажет. Егер күшті CYP3A4 тежегіші бар Рисарг® препаратын бір мезгілде қабылдауды болдырмау мүмкін болмаса, онда Рисарг® препаратының дозасын азайту керек. Жекеаралық ауытқушылыққа байланысты дозаны ұсынылатын түзету барлық пациенттер үшін оңтайлы бола алмайды, сондықтан рибоциклиб қабылдаумен байланысты ЖДР мұқият бақылау ұсынылады. Рисарг® препаратының уыттылығымен байланысты көріністерде дозаны өзгерту керек немесе уыттылығы басылғанға дейін емдеуді уақытша тоқтату керек. Рибоциклибті 600 мг дозада қабылдаған кезде орташа CYP3A4 тежегіші (эритромицин) Cmax және AUC рибоциклибті 1,1 және тиісінше 1,1 есе ұлғайтуы мүмкін. Рибоциклиб дозасын тәулігіне бір рет 400 мг-ға дейін төмендеткен кезде тепе-тең жағдайда Cmax және AUC рибоциклибінің 1,1 және тиісінше 1,2 есе ұлғаюы байқалады. Тәулігіне бір рет 200 мг препаратты қабылдаған кезде ұлғаю тиісінше 1,7 және 2,8 есе құрайды. CYP3A4 жеңіл немесе орташа тежегіштерімен емдеудің басында рибоциклиб дозасын түзету талап етілмейді. Бұл ретте рибоциклиб қабылдаумен байланысты ЖДР дамуын бақылау ұсынылады. Пациенттерге грейпфрут немесе грейпфрут шырынын және барлық өнімдерді тұтынудан аулақ болу қажеттілігі туралы ескерту керек. Бұл өнімдер CYP3A4 изоферменттерінің тежегіштері болып табылады және рибоциклиб әсерін арттыруы мүмкін. Қан плазмасындағы рибоциклибтің концентрациясын төмендетуі мүмкін дәрілік заттар Рибоциклибпен (күніне 600 мг) күшті CYP3A4 рифампицин индукторын (14 күн ішінде күніне 600 мг) бір мезгілде қолдану монотерапияда рибоциклибті (600 мг) қолданумен салыстырғанда AUCinf және Cmax рибоциклибінің 89% және тиісінше 81% - ға төмендеуіне әкеледі. Cmax LEQ803 1,7 есе артады, ал AUCinf сәйкесінше 27%-ға төмендейді. Препаратты CYP3A4 күшті индукторларымен бір мезгілде қолдану экспозицияның төмендеуіне және соның салдарынан тиімділіктің жеткіліксіз болу қаупіне алып келуі мүмкін. Фенитоинді, рифампицинді, карбамазепинді және шайқурайды (Hypericum perforatum) қоса алғанда, күшті CYP3 A4 индукторларын бір мезгілде қабылдаудан, бірақ онымен шектелмей, аулақ болу керек. CYP3A4-ке ең аз тежейтін әсері бар немесе осындай әсері жоқ баламалы қатар емдеуді қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Орташа CYP3A4 тежегіштерінің рибоциклиб экспозициясына әсері зерттелмеген. Орташа CYP3A4 тежегішін (эфавиренц) тағайындау Cmax тепе-теңдік жағдайында және рибоциклибтің AUC 51% және тиісінше 70% - ға төмендеуіне әкелуі мүмкін. Препаратты орташа CYP3 A4 индукторларымен бір мезгілде қолдану экспозицияның төмендеуіне және соның салдарынан, әсіресе тәулігіне бір рет 400 мг немесе 200 мг дозада рибоциклиб қабылдаған пациенттерде жеткіліксіз тиімділік қаупіне алып келуі мүмкін. Рибоциклиб қан плазмасындағы концентрациясын өзгерте алатын дәрілік заттар Сонымен, CYP3A4 орташа немесе күшті тежегіші рибоциклиб CYP3A4 көмегімен метаболизденетін дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі мүмкін, бұл бір мезгілде қабылданатын дәрілік препараттың қан сарысуындағы жоғары деңгейіне әкелуі мүмкін. Дені сау еріктілерде мидазоламды (CYP3A4 субстраты) Рисарг® препаратының көп реттік дозасымен (400 мг) бір мезгілде қолданғанда, мидазоламның экспозициясы бір ғана мидазоламды қабылдаумен салыстырғанда 280% - ға (3,80 есе) артады. Рисарг® препаратын клиникалық маңызды 600 мг дозада тағайындау мидазоламның AUC-ін 5,2 есе арттырады. Сонымен, рибоциклибті басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде енгізген кезде оны басқа дәрілік препаратқа медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта ұсынылған CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде енгізу жөніндегі ұсынымдарды зерттеу керек. Рисарг® препаратын және емдік индексі тар CYP3A4 субстраттарын қолданғанда сақ болу ұсынылады. Алфентанилді, циклоспоринді, эверолимусты, фентанилді, сиролимусты және такролимусты қоса алғанда, емдік индексі тар CYP3A4 сезімтал субстратының дозасын азайту қажет болуы мүмкін, өйткені рибоциклиб олардың экспозициясын ұлғайту қабілетіне ие, бірақ олармен шектелмейді. Рибоциклибті 600 мг дозада CYP3A4 мынадай субстраттарымен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек: алфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, эрготамин, дигидроэрготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам және триазолам. Кофеинді (CYP1A2 субстраты) Рисарг® препаратының көп реттік дозаларымен (400 мг) бір мезгілде қолданған кезде, дені сау еріктілерде тек бір кофеинді қабылдаумен салыстырғанда кофеин мөлшері 20% - ға (1,20 есе) артты. 600 мг клиникалық маңызды дозада PBPK модельдерін қолдану арқылы модельдеу рибоциклибтің CYP1A2 субстраттарына әлсіз тежегіштік әсерін болжауға мүмкіндік берді (AUC-тің 2 еседен аз өсуі). Тасымалдаушылар субстраты болып табылатын дәрілік заттар Рибоциклибтің P-гликопротеин, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 және BSEP дәрілік тасымалдаушылар белсенділігін тежеу әлеуетіне ие. Препаратты дигоксинді, питавастатинді, правастатинді, розувастатинді және метформинді қоса алғанда, емдік индексі тар осы тасымалдаушылардың сезімтал субстраттарымен бір мезгілде қолданған кезде сақ болу және уыттылық белгілеріне мониторинг жүргізу ұсынылады. Дәрілік препараттың тамақпен өзара әрекеттесуі Рисарг® препаратын тамақпен немесе ашқарынға қабылдауға болады. Асқазан ортасының рН көтеретін дәрілік препараттар Рибоциклиб рН 4,5 немесе одан төмен және биологиялық ортада (рН 5,0 және 6,5 кезінде) жоғары ерігіштігімен сипатталады. Рисарг® препаратын асқазанның рН жоғарылататын дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану рибоциклибтің сіңуінің бұзылуына әсер етпейді. Рибоциклиб пен летрозолдың дәрілік өзара әрекеттесуі Рибоциклиб пен летрозол арасында оларды бір мезгілде қолданғанда дәрілік өзара әрекеттесу болмайды. Рибоциклиб пен анастрозол арасындағы дәрілік өзара әрекеттесуі Рибоциклиб пен анастрозол арасында оларды бір мезгілде қолданғанда дәрілік өзара әрекеттесу болмайды. Рибоциклиб пен фулвестрант арасындағы дәрілік өзара әрекеттесу Рибоциклиб пен фулвестрант арасында оларды бір мезгілде қолданғанда дәрілік өзара әрекеттесу болмайды. Рибоциклиб пен тамоксифен арасындағы дәрілік өзара әрекеттесу Тамоксифеннің дәрілік әсері рибоциклибті тамоксифенмен бір мезгілде қолданғанда шамамен 2 есе артады. Рибоциклиб пен оральді контрацептивтер арасындағы дәрілік өзара әрекеттесу Оральді контрацептивтер арасында дәрілік өзара әрекеттесу жоқ. Болжамды дәрілік өзара әрекеттесу Аритмияға қарсы препараттар және QT аралығын ұзартуға қабілетті басқа да дәрілік заттар Рисарг® препаратын аритмияға қарсы дәрілер (амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин және соталолды қоса алғанда, бірақ олармен шектелмей) сияқты QT аралығын ұзарту қабілеті белгілі дәрілік препараттармен, хлорохинді, галофантринді, кларитромицинді, ципрофлоксацинді, левофлоксацинді, азитромицинді, галоперидолды, метадонды, моксифлоксацинді, бепридилді, пимозидті және ондансетронды (в/і) қоса алғанда, QT аралығын ұзарту қабілеті белгілі басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Рисарг® препаратын тамоксифенмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30 С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!