САКУЗАК таблетки 50 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат - сакубитрил + валсартан (3Na кешені) 53.895 мг (24 мг сакубитрилге және 26 мг валсартанға баламалы) Бір таблетканың құрамында белсенді зат - сакубитрил + валсартан (3Na кешені) 107.790 мг (49 мг сакубитрилге және 51 мг валсартанға баламалы) Бір таблетканың құрамында белсенді зат - сакубитрил + валсартан (3Na кешені) 215.580 мг (97 мг сакубитрилге және 103 мг валсартанға баламалы) қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (Flocel 112), төмен орын басатын гидроксипропилцеллюлоза (LH-21), кросповидон (Kollidone CL), изопропил спирті, коллоидты кремнийдің қостотығы (200/М-5Р), магний стеараты, Insta Moist shield Aqua II A22R00896 ақ** (поливинил спирті, триацетин, тальк, титанның қостотығы (E172)). Сыртқы түрінің иісінің, дәмінің сипаттамасы Сопақша пішінді, екі жақ беті тегіс, ақ немесе ақ дерлік түсті қабықпен қапталған таблеткалар.

- сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы төмендеген ересек пациенттерде симптоматикалық созылмалы жүрек жеткіліксіздігін емдеу САКУЗАК басқа жүрек жеткіліксіздігін емдеу дәрілерімен (мысалы, бета-блокаторлар, диуретиктер және минералокортикоидтар антагонистері) АӨФ немесе АРБ тежегіштерінің орнына тиісті біріктірілімде тағайындалады

ATХ коды C09DX04 Әсер ету механизмі Сакубитрил/валсартан сакубитрил препаратының ізашары LBQ657 – белсенді метаболиті арқылы неприлизинді (бейтарап эндопептидаза; NEP) бір мезгілде тежеу және валсартанмен 1 типті ангиотензин II рецепторларын (AT1) бөгеу арқылы неприлизин ангиотензин рецепторлары тежегішінің әсер ету механизмін көрсетеді. Сакубитрил/валсартан препаратының жүрек-қантамыр жүйесіне қосымша оң әсері жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде LBQ657 неприлизиннің әсерімен ыдырайтын пептидтерді, атап айтқанда натрийурездік пептидтерді (НУП) белсендіретіндігімен түсіндіріледі, бұл ретте валсартан ангиотензин II-нің теріс әсерін тежейді. НУП өз әсерін вазодилатация симптомдарын, натрий мен диурездің жоғарылауын, шумақтық сүзілу жылдамдығының жоғарылауы және бүйрек қан ағымы, ренин мен альдостеронның бөлінуінің тежеуін, симпатикалық белсенділіктің төмендеуін, сондай-ақ гипертрофияға қарсы және антифиброздық әсер тудыратын қайталама мессенджер, циклдік гуанозинмонофосфат (цГМФ) концентрациясының жоғарылауына әкелетін гуанилциклазамен түйіндескен жарғақшамен байланысқан рецепторларды белсендіру арқылы көрсетеді. Валсартан AT1 рецепторларын селективті түрде бөгеу арқылы ангиотензин II-нің жүрек-қантамырлары жүйесі мен бүйрекке теріс әсерін тежейді және ангиотензин II-тәуелді альдостеронның бөлінуін бөгейді. Бұл қантамырлардың тарылуын, бүйректе натрий мен судың іркілуін, жасушалардың өсуі мен көбеюін белсендіруді, сондай-ақ, функциядағы бұзылуларды күшейтетін жүрек-қантамыр жүйесінің кейіннен қайта құрылуын тудыратын ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) тұрақты белсендірілуіне жол бермейді. Фармакодинамикалық әсерлер Сакубитрил / валсартан фармакодинамикалық әсері дені сау еріктілерде, сондай-ақ жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бір және бірнеше рет қолданғаннан кейін бағаланды. Аталған әсерлер неприлизинді бір мезгілде басудан және РААЖ блокадасынан тұратын әсер етуші заттар кешенінің әсер ету механизміне сәйкес келді. Валсартанды бақылау ретінде қолданған сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы (ЛФ) төмендеген пациенттердегі жеті күндік зерттеуде сакубитрилді және валсартанды қолдану натрийурездің статистикалық маңызды қысқа мерзімді жоғарылауына, несептегі цГМФ концентрациясының жоғарылауына және жүрекше натриурездік пептидтің (MR-proANP) және қан плазмасындағы мидың натриурездік пептид (NT-proBNP) ізашарының N-соңғы фрагменті (валсартанмен салыстырғанда) концентрациясының төмендеуіне әкелді. 21 күндік зерттеуде сол жақ қарыншаның ЛФ төмендеген пациенттерде сакубитрилді/валсартанды қолдану несептегі жүрекшелік натриурездік пептид (ANP) пен цГМФ концентрациясының және қан плазмасындағы цГМФ концентрациясының статистикалық маңызды жоғарылауын, сондай-ақ NT-proBNP, альдостерон және эндотелин-1 плазмалық концентрациясының төмендеуін тудырды (бастапқы жағдаймен салыстырғанда). Сонымен қатар, сакубитрилді/валсартанды қолдану қан плазмасындағы ренин белсенділігі мен концентрациясының жоғарылауына байланысты AT1 рецепторын бөгейді. PARADIGM-HF зерттеуі барысында сакубитрил және валсартан кешені қан плазмасындағы NT-proBNP концентрациясының анағұрлым айқын төмендеуіне және эналаприлге қарағанда мидың натриурездік пептид (BNP) және несептегі цГМФ концентрациясының айтарлықтай жоғарылауына әкелді. BNP неприлизин субстраты болғанымен, NT-proBNP олай емес. Сондықтан NT-proBNP, BNP-мен салыстырғанда сакубитрил және валсартан кешенін қабылдайтын жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бақылау кезінде биомаркер ретінде пайдаланылуы мүмкін (4.4 бөлімді қараңыз). Дені сау еріктілердегі QTc аралығы толық зерделенген зерттеуде препаратты, 194 мг дозадағы сакубитрилді/206 мг дозадағы валсартан мен 583 мг сакубитрилді/617 мг дозадағы валсартанды бір рет қолдану жүректің реполяризациясына әсер етпеді. Неприлизин - ми мен жұлын сұйықтығының (МЖС) амилоидты-β (Aβ) метаболизміне қатысатын бірнеше ферменттердің бірі. Тәулігіне бір рет екі апта бойы дені сау еріктілерде сакубитрил/валсартанды сәйкесінше 194 мг және 206 мг дозада қолдану аясында МЖС-ғы Aβ 1-38 концентрациясы плацебомен салыстырғанда артты; бұл ретте МЖС-ғы aβ 1-40 және 1-42 концентрациясы өзгерген жоқ. Бұл фактінің клиникалық мәні белгісіз (5.3 бөлімді қараңыз). Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік Дозалары - 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг және 97 мг/103 мг кейбір көздерде 50, 100 немесе 200 мг деп көрсетілген. PARADIGM-HF зерттеуі PARADIGM –HF- NYHA бойынша II-IV класс созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар және лықсу фракциясы төмендеген (сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы [СҚЛФ] ≤40%, кейінірек ≤35% дейін түзетілген) жүрек жеткіліксіздігі кезінде тағайындалған басқа препараттармен бірге сакубитрил/валсартан мен эналаприл қабылдайтын ересек пациенттерде сакубитрил/валсартан мен эналаприл салыстырылған 8442 пациенттің қатысуымен көпұлтты, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын 3-фазадағы тірек зерттеуі. Бастапқы соңғы нүкте біріктірілген-жүрек-қантамырлары патологиясына байланысты өлім немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу. САҚ бар пациенттер < 100 мм сын. бағ .ст., бүйрек функциясының ауыр дәрежелі бұзылуымен (еШСЖ <30 мл/мин / 1.73 м2) және бауыр функциясының ауыр дәрежелі бұзылуымен скринингтен шығарылды және соның нәтижесінде перспективалық зерттеу жүргізілмеді. Зерттеуге енгізілгенге дейін пациенттер ішіне АӨФ/АРБ тежегіштері (>99%), бета-блокаторлар (94%), минералокортикоидты антагонистер (58%) және диуретиктер (82%) кірген стандартты емдеу әдістерімен емделді. Орташа бақылау кезеңі 27 айды құрады, пациенттер 4,3 жылға дейін ем қабылдады. Пациенттерден АӨФ немесе АРБ тежегіштерімен ағымдағы емдеуді тоқтату талап етілді, содан кейін олар дәйекті, қарапайым жасырын енгізу кезеңіне енгізіліп, тәулігіне екі рет 10 мг эналаприлді, содан кейін тәулігіне екі рет 200 мг-ге дейін көтере отырып, тәулігіне екі рет 100 мг сакубитрил/валсартанмен қарапайым жасырын терапияны қабылдады (осы кезеңде терапияны тоқтатуға қатысты 4.8 бөлімді қараңыз). Содан кейін олар 200 мг сакубитрил/валсартан немесе тәулігіне екі рет 10 мг эналаприл [сакубитрил/валсартан (N=4209); эналаприл (N=4233)] қабылдаған зерттеудің салыстырмалы жасырын кезеңіне қатысу үшін рандомизацияланды. Зерттелетін популяцияның орташа жасы-64 жас, бұл ретте 19% - ы 75 жастан асқандар болды. Рандомизация кезінде пациенттердің 70% -да NYHA бойынша - II класс, пациенттердің 24% - III класс және 0,7% - IV класс болды. Орташа СҚЛФ деңгейі 29% құрады, ал 963 (11,4%) пациенттің бастапқы СҚЛФ деңгейі >35% және ≤40% болды. Сакубитрил/валсартан тобында пациенттердің 76% - ы зерттеудің соңына қарай тәулігіне екі рет 200 мг мақсатты дозада қалды (орташа тәуліктік доза-375 мг). Эналаприл тобында пациенттердің 75% - ы мақсатты дозада қалды – зерттеудің соңына қарай тәулігіне екі рет 10 мг (орташа тәуліктік доза-18,9 мг). Сакубитрил/валсартан эналаприлмен салыстырғанда жүрек-қантамырлары патологиясы немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу салдарынан өлім қаупін едәуір төмендеткен (Эналаприл тобындағы 26,5% - ға қарсы зерттелетін препарат тобында 21,8%). Жүрек-қантамырлары патологиясы немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу салдарынан өлім қаупінің абсолютті төмендеуі 4,7% құрады (жүрек-қантамырлары патологиясы салдарынан өлім қаупі үшін 3,1% және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты алғашқы ауруханаға жатқызу үшін 2,8%). Эналаприлмен салыстырғанда қауіптің салыстырмалы төмендеуі 20% құрады (2 Кестені қараңыз). Әсер препаратты қолданудың алғашқы кезеңдерінде байқалады және бүкіл зерттеу кезеңінде сақталды (1 суретті қараңыз). Әсердің дамуына препараттың екі белсенді компоненті ықпал етті. Сакубитрил/валсартан тобында жүрек-қантамырлары патологиясына байланысты барлық өлімнің 45% -ын құрайтын кенеттен өлім жағдайларының жиілігі эналаприл тобымен салыстырғанда 20% - ға төмендеді (қауіптер қатынасы (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082). Сакубитрил/валсартан тобында жүрек-қантамыр патологиясы себебінен 26% жағдайда өлімнің себебі болып табылатын жүректің жиырылу функциясының жеткіліксіздігінің даму жиілігі эналаприл тобындағы осындай көрсеткішпен салыстырғанда 21% - ға төмендеді (HR 0,79, p=0,0338). Бұл қауіптің төмендеуі жынысы, жасы, нәсілі, тұрғылықты жері, NYHA (II/III) класы, СЖ лықсу фракциясы, бүйрек функциясы, анамнезінде қант диабетінің немесе гипертензияның болуы, жүрек жеткіліксіздігі терапиясы және жүрекше фибрилляция сияқтыларды қамтитын келесі қосалқы топтарда тұрақты түрде байқалды. Сакубитрил/валсартан жалпы өлімнің 2,8% - ға айтарлықтай төмендеуімен бірге тіршілік қабілетін арттырды (сакубитрил/валсартан, 17%, эналаприл, 19,8%). Салыстырмалы қауіптің төмендеуі эналаприлмен салыстырғанда 16% құрады (2 Кестені қараңыз). 2 Кесте. Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте, оның компоненттері және бақылаудың орташа ұзақтығы 27 ай бойы барлық себептерден болатын өлім үшін емдеудің әсері Сакубитрил/валсартан N=4187# n (%) — Эналаприл N=4212# n (%) — Қауіптердің арақатынасы (95% Cl) — Қауіптердің салыстырмалы төмендеуі — p-мәнісі *** Жүрек - қантамырлары патологиясынан және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызудан болатын өлімнің біріктірілген соңғы нүктесі * — 914 (21.83) — 1117 (26.52) — 0.80(0.73, 0.87) — 20% — 0.0000002 Бастапқы біріктірілген соңғы нүктенің жеке компоненттері Жүрек - қантамырлары патологиясынан болатын өлім** — 558 (13.33) — 693 (16.45) — 0.80 (0.71, 0.89) — 20% — 0.00004 Жүрек жеткіліксіздігінен ауруханаға алғашқы жатқызу — 537 (12.83) — 658 (15.62) — 0.79 (0.71, 0.89) — 21% — 0.00004 Екінші соңғы нүктелер Жалпы өлім — 711 (16.98) — 835(19.82) — 0.84 (0.76, 0.93) 0.0005 — 16% — 0.0005 * бастапқы соңғы нүкте жүрек-қантамырлары патологиясынан және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызудан болатын алғашқы өлім уақыты ретінде анықталды. ** «Жүрек-қантамырлары патологиясынан болатын өлім» термині алдыңғы ауруханаға жатқызуға қарамастан деректер жиналатын күнге дейін қайтыс болған барлық пациенттерде қамтиды. *** бір жақты p-мәні #Талдаулардың толық пакеті 1 Сурет. Бастапқы біріктірілген соңғы нүкте мен жүрек-қантамырлары патологиясынан болатын өлім компоненті үшін Каплан-Мейер қисықтары (КМ) Суреттердегі жазулар: PARADIGM-HF зерттеуіндегі жүрек жеткіліксіздігіне байланысты жүрек-қантамырлары патологиясынан немесе ауруханаға жатқызудан бірінші өлімге дейінгі уақыт PARADIGM-HF зерттеуіндегі жүрек-қантамырлары патологиясынан өлгенге дейінгі уақыт. КМ сәтсіздігі көрсеткіштерінің жиынтық бағасы Рандомизациядан кейінгі уақыт (күндер) TITRARION зерттеуі TITRATION —бұл бұрын AӨФ немесе AРБ тежегіштерін қабылдамаған немесе пациенттерді зерттеуге қоспас бұрын әртүрлі дозаларда AӨФ немесе AРБ тежегіштерін қабылдаған созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (NYHA бойынша II-IV класс) және систолалық дисфункциясы (сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы <35%) бар 538 пациенттің қауіпсіздігі мен көтерімділігін бағалаудың 12 апталық зерттеуі. Пациенттер алдымен тәулігіне екі рет 50 мг, содан кейін доза тәулігіне екі рет 100 мг-ге дейін, содан кейін 3 немесе 6 апталық режимде тәулігіне екі рет 200 мг мақсатты дозаға дейін артқан сакубитрил/валсартан қабылдады. Бұрын AӨФ немесе AРБ тежегіштерін қабылдамаған немесе төмен дозалы ем қабылдаған (тәулігіне <10 мг эналаприлге тең) пациенттердің көп саны сакубитрил/валсартанның 200 мг дозалау деңгейіне жетті және дозалау 3 аптамен (73.6%) салыстырғанда 6 апта бойы (84.8%) жоғарылаған деңгейде қалды. Жалпы алғанда, пациенттердің 76% - ы сакубитрил/валсартан-200 мг мақсатты дозасына тәулігіне екі рет емделуде үзіліссіз немесе дозаны 12 апта бойы төмендетусіз қол жеткізді және сол деңгейде қалды.

Дозалау режимі САКУЗАК препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы-тәулігіне екі рет 100 мг бір таблеткадан. Күніне екі рет 50 мг бастапқы доза қазіргі уақытта ангиотензин өзгертетін фермент (АӨФ) тежегіштерімен немесе ангиотензин II рецепторларының блокаторларымен (АРБ) ем қабылдайтын пациенттерге ұсынылады және бұрын осы препараттардың төмен дозаларымен ем қабылдаған пациенттерде қарастырылуы керек. Препарат дозасын жағымдылығына қарай әр 2-4 апта сайын күніне екі рет 200 мг мақсатты дозаға дейін екі есе жоғарылату керек. САКУЗАК препаратының мақсатты демеуші дозасы күніне екі рет 200 мг құрайды. САКУЗАК препаратын АӨФ немесе АРБ тежегішімен қолдануға болмайды. АӨФ тежегішімен бір мезгілде қолданғанда ангионевроздық ісінудің даму қаупіне байланысты, препарат АӨФ тежегіші тоқтатылған сәттен бастап кемінде 36 сағат өтпесе, қолданылмауы тиіс. САКУЗАК препаратын ангиотензин II рецепторларын бөгеу әсеріне байланысты АРБ-мен бірге қолдануға болмайды. Систолалық артериялық қысымы (САҚ) <100 мм сын.бағ. болған пациенттер зерттелмеген, сондықтан мұндай пациенттерде САКУЗАК препаратын сақтықпен қолдану керек. Егер пациенттерде жағымдылыққа байланысты проблемалар болса (симптоматикалық гипотензия, гиперкалиемия, бүйрек функциясының бұзылуы), қатар жүретін препараттарды түзету, дозаны уақытша төмендету немесе САКУЗАК қабылдауды тоқтату ұсынылады. Пациенттердің ерекше топтары Балалар Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде САКУЗАК препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Егде жастағы пациенттер 65 жастан асқан пациенттерге дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер САКУЗАК препаратын бауыр функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша А класы) пациенттерге тағайындағанда дозаны түзету талап етілмейді. Орташа бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге (Чайлд-Пью В класы) күніне екі рет 50 мг бастапқы доза ұсынылады. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттеулер жүргізілген жоқ (Чайлд-Пью бойынша С жіктемесі). Сондықтан мұндай пациенттерде САКУЗАК препаратын қолдану ұсынылмайды. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер Бүйректің жеңілден орташа дәрежеге дейінгі жеткіліксіздігі (еШСЖ 60-90 мл/мин/1,73 м2) (еШСЖ 30-60 мл/мин/1,73 м2) бар пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін (еШСЖ < 30 мл/мин/1,73 м2) сакубитрил/валсартан күніне екі рет 50 мг бастапқы доза ұсынылады. Пациенттердің осы тобында САКУЗАК препаратын қолданғанда сақ болу керек. САКУЗАК еШСЖ <10 мл / мин / 1,73 м2 пациенттерге қарсы көрсетілімді. Енгізу әдісі мен жолы Пероральді. САКУЗАК препаратын тамақтануға қарамастан қабылдауға болады. Таблеткаларды ұнтақтау немесе ұсақтау ұсынылмайды. Емдеу ұзақтығы Емдеуші дәрігер анықтайды Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алған жағдайда қажетті шаралар Пациент препаратты қабылдауды өткізіп алған жағдайда, келесі доза белгіленген уақытта қабылданады. Дәрілік препараттың қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкерге кеңес алуға жүгіну жөніндегі ұсынымдар Дәрілік препаратты қолдануға қатысты қандай да бір қосымша сұрақтар туындаған жағдайда емдеуші дәрігерге жүгіну қажет.

- әсер етуші заттарға немесе кез келген қосымша заттарға аса жоғары сезімталдық - АӨФ тежегіштерімен бір мезгілде қолдану. САКУЗАК препаратын АӨФ тежегішімен емдеуді тоқтатқаннан кейін 36 сағаттан ерте тағайындауға болмайды - бұрын АӨФ немесе АРБ тежегіштерін қолдану аясында анамнезінде ангионевроздық ісінудің болуы - тұқым қуалайтын немесе идиопатиялық ангионевроздық ісіну - еШСЖ <10 мл / мин / 1,73 м2 бүйректің ауыр жеткіліксіздігі - қант диабеті бар пациенттерде немесе бүйрек функциясы (еШСЖ<60 мл/мин/1.73 м2) бұзылған пациенттерде құрамында алискирен бар дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану - бауыр функциясының ауыр дәрежеде бұзылуы, билиарлы цирроз және холестаз - жүктілік

Өте жиі - гиперкалиемия* - гипотензия* - бүйрек функциясының бұзылуы* Жиі - анемия - гипокалиемия - гипогликемия - бас айналу - бас ауыруы - естен тану (синкопе) - вертиго - ортостаздық гипотензия - жөтел - диарея - жүрек айнуы - гастрит - бүйрек жеткіліксіздігі (соның ішінде жедел бүйрек жеткіліксіздігі) - қажу - астения Жиі емес - аса жоғары сезімталдық - гипонатриемия - постуральды бас айналу - қышу - бөртпе - ангионевроздық ісіну* Сирек - елестеулер** - ұйқының бұзылуы Өте сирек - паранойя * жеке жағымсыз құбылыстардың сипаттамасын қараңыз ** оның ішінде есту және көру елестері Жеке жағымсыз құбылыстардың сипаттамасы Ангионевроздық ісіну Сакубитрил/валсартан препаратын қабылдаған пациенттерде ангионевроздық ісіну дамығаны хабарланды. PARADIGM-HF зерттеуінде ангионевроздық ісіну сакубитрил/валсартан препаратымен ем қабылдаған пациенттердің 0.5%-да эналаприл қабылдаған пациенттердің 0.2%-да дамыды. Сакубитрил/валсартан (2.4%) және эналаприл (0.5%) препаратымен емделген қара нәсілді пациенттерде ангионевроздық ісіну дамуы жиілігінің жоғарылауы байқалды. Гиперкалиемия және сарысу калийі PARADIGM-HF зерттеуі кезінде гиперкалиемия және сарысу калийінің концентрациясы >5.4 ммоль/л сакубитрил/валсартан препаратымен емделген пациенттердің 11.6% және 19.7% және эналаприл қабылдаған пациенттердің 14.0% және 21.1% сәйкесінше байқалды. Артериялық қысым PARADIGM-HF зерттеу барысында гипотензия және клиникалық маңызды төмен систолалық қан қысымы (<90 мм сын.бағ. және бастапқы көрсеткіштерден төмендеу >20 мм сын.бағ) сакубитрил/валсартан препаратын қабылдаған пациенттердің сәйкесінше 17.6% және 4.76% -да және эналаприл қабылдаған пациенттердің 11.9% және 2.67% - да байқалды. Бүйрек функциясының бұзылуы PARADIGM-HF зерттеуі кезінде бүйрек функциясының бұзылуы сакубитрил/валсартан препаратымен ем қабылдаған пациенттердің 10.1% -да және эналаприл қабылдаған пациенттердің 11.5% - да дамыды. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаған кезде медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаны қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну қажет Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Адамда сакубитрил/валсартан препаратымен артық дозалану туралы деректер жеткіліксіз. Зерттеуде дені сау еріктілерде сакубитрилді 583 мг / валсартанды 617 мг дозада және сакубитрилді 437 мг / валсартанды 463 мг дозада (14 күн) бірнеше рет қолдану жақсы жағымдылықпен қатар жүрді. Артық дозаланудың ең ықтимал симптомы-сакубитрил/валсартанның гипертензияға қарсы әсерінен туындаған гипотензия болып табылады. Бұл жағдайда симптоматикалық емдеу ұсынылады. Гемодиализ барысында дәрілік препараттың шығарылу ықтималдығы қан плазмасы ақуыздарымен жоғары байланысуына байланысты өте аз.

Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) қосарлы блокадасы Сакубитрил/валсартан препаратының АӨФ тежегіштерімен біріктірілімі ангионевроздық ісінудің даму қаупінің жоғарылауына байланысты қарсы көрсетілімді. Сакубитрил/валсартан препаратын АӨФ тежегішінің соңғы дозасын қабылдау сәтінен бастап 36 сағат өткенге дейін қабылдауға болмайды. Сакубитрил/валсартанмен емдеуді тоқтатқаннан кейін, АӨФ тежегіштерін қабылдау сакубитрил/валсартанның соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 36 сағаттан ерте басталмауы тиіс. Сакубитрил/валсартанды тікелей ренин тежегіштерімен, атап айтқанда алискиренмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Сакубитрил/валсартан препаратының құрамында алискирен бар препараттармен біріктірілімі қант диабеті бар немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде қарсы көрсетілімді (еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2). САКУЗАК препаратының құрамында валсартан бар және сондықтан, оны құрамында АРБ бар басқа дәрілік препараттармен бірге қолдануға болмайды. Гипотензия Емдеуді САҚ ≥100 мм сынап бағананы құраған кезде бастау керек. Осы мәндерден төмен САҚ бар пациенттер зерттелген жоқ. Клиникалық зерттеулер кезінде сакубитрил/валсартан қабылдаған пациенттерде, әсіресе ≥65 жастағы пациенттерде, бүйрек ауруы бар пациенттерде және САҚ төмен пациенттерде (<112 мм сын.бағ.) симптоматикалық гипотензия жағдайлары туралы хабарланды. Емдеудің бастапқы кезеңінде немесе сакубитрил/валсартан дозасын титрлеу кезінде артериялық қысым жоспарлы түрде бақылануы тиіс. Гипотензия дамыған жағдайда дозаны уақытша төмендету немесе сакубитрил/валсартанмен емдеуді тоқтату ұсынылады. Диуретиктердің, қатар жүретін гипертензияға қарсы дәрілердің дозасын түзету қажеттілігін, сондай-ақ гипотензияның басқа себептерін (мысалы, гиповолемия) ескеру қажет. Симптоматикалық гипотензияның пайда болу ықтималдығы әдетте, диурездік дәрілерді бір мезгілде қолданумен, тұзы аз диетаны қолданумен, диарея немесе құсудың болуымен туындауы мүмкін гиповолемиясы бар пациенттерде жоғары болады. Қандағы натрий деңгейі мөлшерінің және/немесе айналымдағы қан көлемінің (АҚК) төмендеуі, егер бұл АҚК артық болу қаупіне әкелмейтін болса, сакубитрил/валсартанмен емдеу басталғанға дейін жойылуы керек. Бүйрек функциясының бұзылуы Жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді тексеру әрқашан бүйрек функциясын бағалауды қамтуы керек. Бүйрек функциясы жеңіл және орташа ауырлық дәрежеде бұзылған пациенттерде гипотензияның даму қаупі жоғары. Бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде препаратты қолданудың өте шектеулі клиникалық тәжірибесі бар (еШСЖ <30 мл/мин/1.73м2), бұл пациенттер гипотензия дамуының жоғары қаупіне бейім болуы мүмкін. Бүйрек ауруының соңғы сатысында бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде сакубитрил/валсартан препаратын қолдану тәжірибесі жоқ, бұл жағдайда препаратты қолдану ұсынылмайды. Бүйрек функциясының нашарлауы Сакубитрил/валсартан препаратын қолдану бүйрек функциясының нашарлауына әкелуі мүмкін. Қауіп одан әрі дегидратация немесе қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) бір мезгілде қолдану кезінде артуы мүмкін. Бүйрек функциясының клиникалық маңызды нашарлауы жағдайында препарат дозасын азайту туралы мәселені қарастыру керек. Гиперкалиемия Егер сарысу калийінің деңгейі >5,4 ммоль/л болса, емдеуді бастамау керек. Сакубитрил/валсартан препаратымен емдеу гиперкалиемияның даму қаупін арттыруы мүмкін, бұл ретте гипокалиемия да пайда болуы мүмкін. Сарысу калийінің деңгейін әсіресе, бүйрек функциясының бұзылуы, қант диабеті немесе гипоальдостеронизм немесе калий мөлшері жоғары диета және минералокортикоидты антагонистерді қабылдау сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде үнемі бақылау ұсынылады. Клиникалық маңызды гиперкалиемия дамыған жағдайда қатар жүретін препараттардың дозасын түзету немесе дозаны уақытша төмендету немесе емдеуді тоқтату ұсынылады. Егер сарысу калийінің деңгейі >5,4 ммоль/л болса, емдеуді тоқтатуды қарастыру керек. Ангионевроздық ісіну Сакубитрил/валсартанды қолдану аясында ангионевроздық ісінудің даму жағдайлары байқалды. Ангионевроздық ісіну туындаған кезде сакубитрил/валсартан препаратын дереу тоқтатып, барлық туындаған симптомдар толық және тұрақты басылғанға дейін пациентке тиісті ем мен бақылауды тағайындау керек. Препаратты қайта қабылдауға болмайды. Ісінудің тек бет пен ерінге таралуы расталған ангионевроздық ісіну жағдайында бұл хал әдетте антигистаминді дәрілерді қолдану симптомдарды жеңілдетуге көмектескенмен, араласусыз басылды. Көмейдің ісінуімен бірге жүретін ангионевроздық ісіну өлімге әкелуі мүмкін. Ісіну тыныс алу жолдарының бітелуіне әкелуі мүмкін тілге, дауыстық іркістерге немесе көмейге таралатын жағдайларда адреналин ерітіндісін 1 мг/1 мл (0,3 - 0,5 мл) енгізу және/немесе тыныс алу жолдарының өткізгіштігін қамтамасыз ету сияқты тиісті емдеуді дереу бастау керек. Анамнезінде ангионевроздық ісіну бар пациенттер тексерілмеген. Ангионевроздық ісінудің даму қаупі жоғары болғандықтан, пациенттердің осы санатына сакубитрил/валсартан препаратын аса сақтықпен тағайындау ұсынылады. Анамнезінде АӨФ немесе АРБ тежегішін қолдану немесе тұқым қуалайтын немесе идиопатиялық ангионевроздық ісіну аясында ангионевроздық ісінуі бар пациенттерге сакубитрил/валсартан препараты қарсы көрсетілімді. Қара нәсілді пациенттер ангионевроздық ісінудің даму қаупіне көбірек ұшырайды. Бүйрек артериясының стенозы бар пациенттер Сакубитрил / валсартан бүйрек артерияларының бір жақты немесе екі жақты стенозы бар пациенттерде қан сарысуындағы мочевина мен креатинин концентрациясының жоғарылауын тудыруы мүмкін. Бүйрек артериясының стенозы бар пациенттерде препаратты бүйрек функциясын үнемі бақылау арқылы сақтықпен қолдану керек. Нью-Йорк кардиологтар қауымдастығының (NYHA) функционалдық жіктемесі бойынша IV класс пациенттері Пациенттердің осы санатында клиникалық қолдану туралы деректер шектеулі болғандықтан, NYHA бойынша IV функционалды класы бар пациенттерде сакубитрил/валсартанды қолданғанда сақ болу керек. В-типті натриурездік пептид (BNP) BNP, неприлизин субстратын білдіргендіктен, сакубитрил/валсартан қабылдаған пациенттерде жүрек жеткіліксіздігінің тиісті биомаркері болмайды. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Бауыр функциясы орташа ауырлық дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша В класы) немесе қалыптың жоғарғы шегінен екі есе асатын АСТ/АЛТ мәндері бар пациенттерде препаратты клиникалық қолданудың шектеулі тәжірибесі бар. Осы санаттағы пациенттер препараттың әсеріне көбірек ұшырайды және олар үшін қауіпсіздік дәрежесі белгіленбеген. Осыған байланысты препаратты осы пациенттерге сақтықпен тағайындау қажет. Сакубитрил/валсартан бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған, бауырдың билиарлы циррозы немесе холестазы бар пациенттерге қарсы көрсетілімді (Чайлд-Пью бойынша С класы). Психиканың бұзылуы Елестеулер, паранойя және ұйқының бұзылуы сияқты психиатриялық құбылыстар психоздық оқиғалар мәнмәтінінде сакубитрил/валсартан препаратын қолданумен байланысты болды. Егер пациентте мұндай құбылыстар туындаса, сакубитрил/валсартан препаратымен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Дәрілік препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Сакубитрил/валсартан көлік құралдары мен механизмдерді басқару қабілетіне елеусіз әсер етеді. Бас айналу немесе қатты қажу ықтималдығына байланысты автокөлікті жүргізу немесе механизмдермен жұмыс істеу кезінде абай болу керек.

Жүктіліктің бірінші триместрінде сакубитрил/валсартанды қолдану ұсынылмайды. Препарат жүктіліктің екінші және үшінші триместрінде қолдануға қарсы көрсетілімді. Валсартан Жүктіліктің бірінші триместрінде АӨФ тежегіштерінің әсерінен кейін тератогенділік қаупіне қатысты эпидемиологиялық дәлелдер түпкілікті емес; дегенмен, қауіптің шамалы жоғарылауын жоққа шығаруға болмайды. АРБ-мен байланысты тератогенділік қаупіне қатысты бақыланатын эпидемиологиялық деректердің болмауына қарамастан, осы дәрілік препарттар классы үшін ұқсас қауіптер болуы мүмкін. АРБ-мен емдеу жалғастыру қажет болған жағдайлардан басқа, жүктілікті жоспарлайтын пациент әйелдерде жүктілік кезінде қолдану үшін дәлелденген қауіпсіздік бейіні бар балама гипертензияға қарсы препараттарға ауыстыру қажет. АРБ препараттарымен емдеуді жүктілік басталғаннан кейін дереу тоқтату керек және қажет болған жағдайда балама ем тағайындалады. Екінші және үшінші триместрде АРБ-мен емдеудің фетоуыттылықты (бүйрек функциясының төмендеуі, олигогидрамнион, бас сүйегінің сүйектенуінің баяулауы) және неонатальды уыттылықты (бүйрек жеткіліксіздігі, гипотензия, гиперкалиемия) тудыратыны белгілі. Егер АРБ әсері жүктіліктің екінші триместрінде болса, бүйректің және шарананың бас сүйегі сүйектерінің жағдайына ультрадыбыстық зерттеу жүргізу ұсынылады. Аналары АРБ қабылдаған нәрестелер гипотензияға мұқият бақылануы керек. Сакубитрил Жүкті әйелдерде сакубитрилді қолдану туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықты анықтады. Сакубитрил/валсартан Жүкті әйелдерде сакубитрил/валсартанды қолдану туралы деректер жоқ. Сакубитрил/валсартан қолданылған жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықты анықтады. Сакубитрил/валсартанның емшек сүтімен бөлінетіні немесе бөлінбейтіні белгісіз. Препараттың компоненттері - сакубитрил және валсартан – емізетін егеуқұйрықтарда сүтпен бөлінді. Жаңа туған нәрестелерде және еметін нәрестелерде жағымсыз реакциялардың даму қаупіне байланысты препаратты емізу кезінде қолдану ұсынылмайды. Бала емізуден бас тарту немесе бала емізу кезеңінде сакубитрил/валсартанды қолдануды тоқтату туралы шешім анаға сакубитрил/валсартанды қолдану қажеттілігінің дәрежесін ескере отырып қабылданады. Репродуктивті функция Сакубитрил/валсартан препаратының адамның ұрпақ өрбіту функциясына әсері туралы деректер жоқ.

Қолдануға болмайтын дәрілік өзара әрекеттесулер Ангиотензин өзгертетін ферменттің (АӨФ) тежегіштері Неприлизин (NEP) мен АӨФ-нің бір мезгілде тежелуі ангионевроздық ісінудің даму қаупін арттыратын болғандықтан, АӨФ тежегіштерімен сакубитрил/валсартанды бір мезгілде қолдануға болмайды. Сакубитрил/валсартанмен емдеуді АӨФ тежегішін қабылдаудың соңғы дозасынан кейін 36 сағаттан ерте бастауға болмайды. АӨФ тежегішімен емдеу сакубитрил/валсартан соңғы дозасынан кейін 36 сағаттан ерте басталмауы тиіс. Алискирен Сакубитрил/валсартан таблеткаларын құрамында алискирен бар препараттармен бір мезгілде қолдану қант диабеті бар пациенттерге және бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге қарсы көрсетілімді (еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2). Сакубитрил/валсартан және алискирен сияқты тікелей ренин тежегіштерінің біріктірілімі ұсынылмайды. Сакубитрил/валсартан және алискирен біріктірілімі гипотензия, гиперкалиемия және бүйрек функциясының төмендеуі (жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса) сияқты жағымсыз реакциялардың жоғары жиілігімен байланысты болуы мүмкін. Қажетсіз бірге қолдануға әкелетін өзара әрекеттесулер Препараттың құрамында валсартан бар, осыған байланысты оны құрамында АРБ бар басқа препараттармен бірге қолдануға болмайды. Сақтандыру шараларын сақтауды қажет ететін өзара әрекеттесулер OATP1B1 және OATP1B3, субстраттары, (ГМГ-КоА редуктаза тежегіштері), мысалы, статиндер In vitro деректер сакубитрил OATP1B1 және OATP1B3 тасымалдаушыларын тежейтінін көрсетеді. Нәтижесінде препарат OATR1V1 және OATP1B3 субстраттарының, атап айтқанда статиндердің жүйелік экспозициясын арттыруы мүмкін. Сакубитрил/валсартанды бір мезгілде қолдану аторвастатин мен оның метаболиттерінің Смах 2 есеге және AUC 1.3 есеге арттырды. Осылайша, сакубитрил/валсартанды статиндермен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Симвастатин мен сакубитрил/валсартанды бір мезгілде тағайындау кезінде дәрілік заттар арасында клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер байқалмады. Силденафилді қоса фосфодиэстераза 5 тежегіштері Сакубитрил/валсартан таблеткаларын қабылдайтын (тепе-теңдік концентрациясына жеткенге дейін) АҚ айқын жоғарылауы бар пациенттерде силденафилді бір рет қолдану монотерапияда сакубитрил/валсартанды қолданумен салыстырғанда гипертензияға қарсы әсерді күшейтті. Осы себепті сакубитрил/валсартан қабылдаған пациенттерде силденафилді немесе басқа 5 типті фосфодиэстераза тежегішін сақтықпен қолдану керек. Калий Калий жинақтайтын диуретиктерді (триамтерен, амилорид), минералокортикоидты антагонистерді (мысалы, спиронолактон, эплеренон), калий қоспаларын немесе құрамында калий бар ас тұзын алмастырғыштарды немесе басқа препараттарды (мысалы, гепарин) бір мезгілде қолдану сарысудағы калий мен сарысудағы креатинин деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Осы препараттармен бір мезгілде сакубитрил/валсартан қабылдаған пациенттерде қан сарысуындағы калийді үнемі бақылау ұсынылады. Селективті циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) тежегіштерін қоса, қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП) Егде жастағы пациенттерде, гиповолемиясы бар пациенттерде(диуретиктерді қабылдайтындарды қоса) немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде сакубитрил/валсартан мен ҚҚСП бір мезгілде қолдану бүйрек функциясының нашарлау қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Сакубитрил/валсартанды ҚҚСП-мен бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде ұқсас емдеу сызбасын тағайындағанда және ол өзгерген жағдайда бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. Литий препараттары Литий мен АӨФ тежегіштерін немесе сакубитрил/валсартанды қоса, ангиотензин II рецепторларының антагонистерін бір мезгілде қолданғанда сарысудағы литий концентрациясы мен уыттылығының қайтымды жоғарылауы туралы хабарланды. Сондықтан бұл препараттардың біріктірілімі ұсынылмайды. Осы біріктірілімді қолдану қажет болғанда сарысудағы литий деңгейін мұқият бақылау талап етіледі. Диуретиктерді қолданған кезде литийдің уытты әсер ету қаупі артуы мүмкін. Фуросемид Сакубитрил/валсартан және фуросемидті бір мезгілде қолдану сакубитрил/валсартан фармакокинетикасына әсер етпейді, бірақ Cmax пен AUC фуросемидін сәйкесінше 50% және 28% төмендетеді. Несеп көлемі айтарлықтай өзгермесе де, натрийдің несеппен бөлінуі біріктірілген қолданудан кейін 4 және 24 сағат ішінде азайды. Фуросемидтің орташа тәуліктік дозасы сакубитрил/валсартан қабылдаған пациенттерде PARADIGM-HF зерттеуінің соңына дейін бастапқы дозамен салыстырғанда өзгерген жоқ. Нитраттар, мысалы, нитроглицерин Қан қысымын төмендету үшін вена ішіне енгізілетін сакубитрил/валсартан мен нитроглицерин арасында дәрілік өзара әрекеттесу байқалмайды. Нитроглицерин мен сакубитрил/валсартанды бір мезгілде қолдану монотерапияда нитроглицеринді қолданумен салыстырғанда минутына 5 рет жүрек жиырылу жиілігі айырмашылығымен қатар жүрді. Жүректің жиырылу жиілігіне ұқсас әсер ету сакубитрил/валсартан сублингвальды, пероральді немесе трансдермалық нитраттармен бірге қабылданғанда орын алуы мүмкін. Жалпы, дозаны түзету талап етілмейді. ОATP және MRP2 тасымалдаушылары Сакубитрилдің белсенді метаболиті (LBQ657) мен валсартан – OATP1B1, OATP1B3, OAT1 және OAT3 субстраттары; валсартан-сонымен қатар MRP2 субстраты болып табылады. Осылайша, сакубитрил/валсартанды OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (мысалы, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (мысалы, тенофовир, цидофовир) немесе MRP2 (мысалы, ритонавир) тежегіштерімен бір мезгілде қолдану LBQ657 немесе валсартанның жүйелік экспозициясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Сакубитрил/ валсартанды және осы препараттар тобын бірге қолданудың басында және аяқталған сәтінде сақ болу керек. Метформин Сакубитрил/валсартан және метформинді бір мезгілде қолдану метформиннің Cmax пен AUC 23% төмендеуіне әкелді. Бұл деректердің клиникалық маңыздылығы белгісіз. Сондықтан метформин қабылдаған пациенттерде сакубитрил/валсартанмен емдеуді бастамас бұрын олардың клиникалық жағдайын бағалау қажет. Елеусіз өзара әрекеттесулер Сакубитрил/валсартан және дигоксин, варфарин, гидрохлоротиазид, амлодипин, омепразол, карведилолды немесе левоноргестрел/этинилэстрадиол біріктірілімін қолдану кезінде клиникалық маңызды дәрілік өзара әрекеттесулер байқалмады.

Сақтау мерзімі 2 жыл. Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары 30°С-ден аспайтын температурада, ылғалдан қорғалған жерде сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!