Әсер ету механизмі
Салметерол / флутиказон пропионаты құрамында әсер ету механизмдері әртүрлі салметерол және флутиказон пропионаты бар.
Салметерол
Салметерол – 2-адренорецептордың ұзақ (12 сағатқа дейін) әсер ететін іріктелген агонисі. Салметерол молекуласының рецептордың сыртқы бөлігімен байланысатын ұзын бүйірлі тізбегі бар. Салметерол, дәстүрлі қысқа әсер ететін β2-агонистердің ұсынылатын дозаларымен салыстырғанда, бронходилатацияның өте ұзаққа созылуын туындатады (кем дегенде, 12 сағатқа созылады).
Флутиказон пропионаты
Флутиказон пропионаты жергілікті әсер ететін глюкокортикостероидтар (ГКС) тобына жатады және ұсынылатын дозаларда ингаляциялық енгізілгенде өкпедегі қабынуға қарсы әсер көрсетеді, бұл симптомдар айқындылығының азаюына және демікпенің өршу жиілігінің төмендеуіне әкеледі. Флутиказон пропионатының әсері жүйелі әсер ететін ГКС үшін сипатты жағымсыз реакциялармен қатар жүрмейді.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Демікпені емдеу кезіндегі клиникалық зерттеулер
Персистирленетін демікпесі бар 3416 ересек пен жасөспірімде жүргізілген 12-айлық зерттеуде (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) демікпені емдеу тиімділігін анықтау үшін Салметерол-ФП (салметерол / флутиказон пропионаты) және ингаляциялық кортикостероид (флутиказон пропионаты) қауіпсіздігі мен тиімділігі салыстырылды. Емдеу кезінде дозасы толық бақылауға** жеткенше немесе зерттелетін препараттың ең жоғары дозасына жеткізілгенше әр 12 апта сайын жоғарылады. GOAL зерттеуі, тек ингаляциялық кортикостероидтарды қабылдаған пациенттерге қарағанда, Салметерол-ФП қабылдаумен демікпенің бақылануына жеткен пациенттер санының көп екенін көрсетті, ал бұл бақылауға кортикостероидтың төмен дозасында қол жеткізілді.
* Демікпенің жақсы бақылануына Салметерол-ФП пайданылғанда тек ингаляциялық кортикостероидтарды пайдалану кезіндегіден тезірек қол жеткізілді. Пациенттердің 50% бөлігі үшін Салметерол-ФП қолдану кезінде бірінші бөлек жақсы бақыланатын аптаға жету кезеңі ингаляциялық кортикостероидтар қолданған пациенттер топтарындағы 37 күнмен салыстырғанда, 16 күнге созылды. Стероидқа төзімді демікпеге шалдыққандардың қосалқы тобында (ингаляциялық кортикостероидтар алмаған) Салметерол-ФП қолданылғанда жақсы бақыланатын аптаға жету кезеңі ингаляциялық кортикостероидтар қолдану кезіндегі 23 күнмен салыстырғанда, 16 күнге созылды.
Жалпы зерттеу нәтижелері:
12 ай ішінде *жақсы бақыланатын (ЖБ) және **толық бақыланатын (TБ) демікпеге қол жеткізген пациенттер пайызы
Бастапқы емдеу фазасы — Салметерол/ФП — ФП
ЖБ — TБ — ЖБ — TБ
Ингаляциялық кортикостероидтарсыз (ИКС) (тек БАӘҚ1 монотерапиясы) — 78% — 50% — 70% — 40%
Дозасы төмен ингаляциялық кортикостероидтар (≤ 500 мкг БЛП2 немесе балама/күн) — 75% — 44% — 60% — 28%
Дозасы орташа ингаляциялық кортикостероидтар (> 500-ден 1000 мкг БЛП дейін немесе балама/күн) — 62% — 29% — 47% — 16%
3 емдеу деңгейлері бойынша біріктірілген нәтижелер — 71% — 41% — 59% — 28%
1БАӘҚ = β2-агонист әсері қысқа
2 БЛП = Бронхолитиктік препарат
*Жақсы бақыланатын демікпе: 1-ден көп шкала бойынша бағаланатын симптомдармен 2 немесе одан аз күн (1 симптомтарды бағалау «симптомдардың күн ұзағына бір рет әрі ұзақ емес көрінісі» ретінде айқындалады), аптасына 4 немесе одан аз жағдайларда 2 немесе одан аз күн бойы БАӘҚ қолдану, 80% болжанатын ағынға тең немесе одан көп экспирация ағынының таңертеңгі жоғарғы шегі, түнгі оянулардың болмауы, өршулердің және емді өзгертуге әкелетін жағымсыз әсерлердің болмауы.
**Толық бақыланатын демікпе: симптомдардың болмауы, БАӘҚ қолданылмайды, 80% болжанатын ағынға тең немесе одан көп экспирация ағынының таңертеңгі жоғарғы шегі, түнгі оянулардың болмауы, өршулердің және емді өзгертуге әкелетін жағымсыз әсерлердің болмауы.
Осы зерттеу нәтижелері демікпенің жылдам бақылануы қажет болып саналатын орташа персистирленетін демікпесі бар пациенттерде бастапқы демеуші ем ретінде 50/100 мкг/күн Салметерол-ФП қарастыруға болады (4.2 тармағын қараңыз).
≥ 18 жастағы қатар топтардағы персистирленетін демікпесі бар пациенттерде 318 пациенттің салыстырмалы жасырын рандомизацияланған зерттеуінде екі апта бойы күніне екі рет (екі есе доза) Салметерол-ФП екі ингаляциясын қолданудың қауіпсіздігі мен жағымдылығы бағаланды. Зерттеу 14 күнге дейінгі мерзімге бірдей дозаланған Салметерол-ФП ингаляцияларын екі еселеудің β-аагонистермен байланысты жағымсыз әсерлерінің аздап артуына алып келді (тремор: 1 пациентте [1%] 0-ге қарсы; жүрек қағу: 6-да [3%] 1-ге қарсы [<1%], бұлшықеттердің түйілуі: 6-да [3%] 1-ге қарсы [<1%]), және кортикостероидтарды ішке жұтумен байланысты жағымсыз әсерлерінің осыған ұқсас жиілігі (мысалы, ауыз қуысының кандидозы: 6-да [6%] 16-ға қарсы [8%]; қырылдау: 2 [2%] 4-ке қарсы [2%]), күніне екі рет бір ингаляцияны қолдану нәтижелерімен салыстырғанда. Егер дәрігер кортикостероидтармен қосымша қысқа мерзімді (14 күнге дейін) ингаляциялық ем қажет болатын ересек пациенттерде Салметерол-ФП дозасын екі еселеу мүмкіндігін қарастырады, әрі еселеудің β-аагонистермен байланысты жағымсыз әсерлерінің аздап артатынына назар аудару керек.
Демікпе
Салметерол (SMART) препаратымен демікпені емдеудің көп орталықтық зерттеуі
Салметерол (SMART) препаратымен демікпені емдеудің көп орталықтық зерттеуі АҚШ-та 28 апта бойы жүргізілді, онда ересектер мен жасөспірімдерде әдеттегі емге қосылған салметерол қауіпсіздігі плацебомен салыстырмалы бағаланды. Тыныс алу жеткіліксіздігімен байланысты өлім оқиғаларының жиынтық санының бірінші соңғы нүктесінде және тыныс алу жеткіліксіздігімен байланысты өлім қаупі зор тәжірибенің елеулі айырмашылықтары болмауына қарамастан, зерттеу салметерол қабылдаған пациенттерде демікпемен байланысты өлім санының едәуір көбеюін көрсетті (плацебо алған 13,179 пациент арасындағы 3 өлімге қарсы салметерол қабылдаған 13,176 пациент арасындағы 13 өлім). Зерттеу ингаляциялық кортикостероидтарды бір мезгілде пайдалану әсерін бағалауға арналмаған және зерттеудің басында пациенттердің тек 47% ғана ингаляциялық кортикостероидтарды пайдаланып жүргенін хабарлады.
Демікпені емдеудегі, тек ФП-мен салыстырғанда, Салметерол-ФП қауіпсіздігі мен тиімділігі
Көп орталықтық екі зерттеу тек ФП-мен салыстырылатын Салметерол-ФП емінің қауіпсіздігі мен тиімділігін салыстыру үшін 26 апта бойы: бірі – ересектер мен жасөспірімдер арасында (AUSTRI зерттеуі), ал екіншісі – 4-11 жастағы балалар арасында (VESTRI зерттеуі) жүргізілді. Екі зерттеуде де қатысушы пациенттер ауруханаға жатқызумен орташадан ауыр дәрежеге дейінгі персистирленетін демікпеден зардап шекті немесе өткен жылғы демікпенің өршу сатысында болды. Әр зерттеудің негізгі мақсаты демікпемен байланысты күрделі оқиғалар қаупі тұрғысынан (ауруханаға жатқызатын демікпемен байланысты, эндотрахеальді интубация және өліммен аяқталу), тек ингаляциялық кортикостероидтармен (ФП) салыстырғанда, ингаляциялық кортикостероидтармен (Салметерол-ФП) емге LABA қосудан кем түсу-түспеуін анықтаумен жүзеге асты. Осы зерттеулер тиімділігінің екінші мақсаты демікпенің ауыр өршулері тұрғысынан (кем дегенде, 3 күн бойы жүйелі кортикостероидтар қолдануды талап ететін демікпе кезінде жай-күй нашарлауы немесе ауруханаға жатқызу немесе жүйелі кортикостероидтар қолдануды талап ететін демікпе салдарынан шұғыл көмек бөліміне қаралу ретінде айқындалатын) тек ингаляциялық кортикостероидтар (ФП) емімен салыстырғанда, ингаляциялық кортикостероидтармен/LABA (Салметерол-ФП) емнің артықшылығының бар-жоғын бағалаумен жүзеге асты. AUSTRI және VESTRI зерттеулерінде барлығы 11,679 және 6,208 пациент, тиісінше, кездейсоқ үлгіде таңдалды және ем қабылдады. Екі сынақта да қауіпсіздігінің бірінші соңғы нүктесіне қатысты кем түспейтін тиімділікке қол жеткізілді (төмендегі кестені қараңыз).
26-апталық AUSTRI және VESTRI зерттеулеріндегі демікпемен байланысты күрделі оқиғалар
AUSTRI — VESTRI
Салметерол-ФП (n = 5,834) — Тек ФП (n = 5,845) — Салметерол-ФП (n = 3,107) — Тек ФП (n = 3,101)
Біріктірілген соңғы нүкте (демікпемен байланысты ауруханаға жатқызу, эндотрахеялық интубация немесе өлім) — 34 (0.6%) — 33 (0.6%) — 27 (0.9%) — 21 (0.7%)
Салметерол-ФП/тек ФП (95% СА) қолдану кезіндегі қауіп деңгейі — 1.029 (0.638-1.662)а — 1.285 (0.726-2.272)б
Өлім — 0 — 0 — 0 — 0
Демікпемен байланысты ауруханаға жатқызу — 34 — 33 — 27 — 21
Эндотрахеальді интубация — 0 — 2 — 0 — 0
a Егер салыстырмалы қауіп үшін СА 95% алынған жоғарғы нәтиже 2.0-ден аз болса, кем түспейтін тиімділігіне жету жөнінде қорытынды жасалады.
б Егер салыстырмалы қауіп үшін СА 95% алынған жоғарғы нәтиже 2.675-тен аз болса, кем түспейтін тиімділігіне жету жөнінде қорытынды жасалады.
Екінші соңғы тиімділік нүктесіне қатысты тек ФП-мен қарама-қарсы Салметерол-ФП кезінде демікпенің бірінші өршуіне дейінгі уақыттың қысқаруы екі зерттеуде де байқалды, алайда тек AUSTRI нәтижесі статистикалық мәнге ие болды:
AUSTRI — VESTRI
Салметерол-ФП (n = 5,834) — Тек ФП (n = 5,845) — Салметерол-ФП (n = 3,107) — Тек ФП (n = 3,101)
Демікпенің өршумен пациенттер саны — 480 (8%) — 597 (10%) — 265 (9%) — 309 (10%)
Салметерол-ФП/тек ФП (95% СА) қауіп арақатынасы — 0.787 (0.698, 0.888) — 0.859 (0.729, 1.012)
Балалар жасындағы пациенттер
SAM101667 зерттеуінде симптоматикалық демікпесі бар 6-дан 16 жасқа дейінгі 158 балада Салметерол-ФП біріктірілімі флутиказон пропионаты дозасын екі еселегенде симптомдардың бақылануына және өкпе функциясына қатысты бірдей тиімділігін көрсетті. Бұл зерттеу өршуге әсерін зерттеуге арналмаған.
4-тен 11 жасқа дейінгі балалар қатысқан рандомизацияланған зерттеуде [n = 428], 12-апталық емдеу кезеңінің ішінде Салметерол-ФП Diskus (50/100 мкг, тәулігіне екі рет бір ингаляция) қолдану Салметерол-ФП MDI (25/50 мкг, тәулігіне екі рет екі ингаляция) қолданумен салытырылды. Түзетілген орташа өзгерісі, 1-12 апта бойы экспирация ағынының орташа таңертеңгі жоғарғы шегінің бастапқы деңгейімен салыстырғанда, Diskus тобында 37,7 л/мин және MDI тобында 38,6 л/мин құрады. Екі топта да емдеуге және симптомсыз күндер мен түндерге қатысты жақсарулар да байқалды.
Балалардың бронх демікпесіне шалдыққан жапон балалары (6 айлықтан бастап 4 жасқа дейінгі) арасында 8 апта бойы жүргізілген көп орталықтық салыстырмалы жасырын зерттеу, тек ФП (тәулігіне екі рет 50 мкг, 1 немесе 2 ингаляция) қолданумен салыстырғанда, Салметерол-ФП (тәулігіне екі рет 25/50 мкг, 1 немесе 2 ингаляция) дозаланған ингаляторының қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау үшін жүргізілді. Салметерол-ФП немесе тек ФП алу үшін рандомизацияланған пациенттердің тоқсан тоғыз пайызы (148/150) және тоқсан бес пайызы (142/150), тиісінше, салыстырмалы жасырын зерттеудің соңына дейін жетті. Салметерол-ФП (тәулігіне екі рет 25/50 мкг, 1 немесе 2 ингаляция) дозаланған ингаляторының көмегімен ұзақ уақыт емдеу қауіпсіздігі 16 апта бойы кеңейтілген емдеудің ашық зерттеу кезінде бағаланды. Тоқсан үш пайызы (268/288) кеңейтілген ем зерттеуінің соңына дейін жетті. Зерттеу, демікпе симптомдарының жалпы бағалауындағы бастапқы деңгеймен (салыстырмалы жасырын кезең) салыстырғанда, орташа өзгеруінің негізгі соңғы тиімділік нүктесіне жетпеді. ФП-мен салыстырғанда, статистикалық мәнді Салметерол-ФП елеулі артықшылығы анықталмады (95% СА [-2,47; 0,54], p = 0,206). Салметерол-ФП және тек ФП (8 апта бойы салыстырмалы жасырын зерттеу) арасындағы қауіпсіздік бейініндегі айқын айырмашылықтар анықталмады; одан басқа, 16 аптаға созылған кеңейтілген емдеудің ашық зерттеуінде Салметерол-ФП енгізу кезінде қауіпсіздігінің ешқандай жаңа дабылдары алынбады. Дегенмен де, Салметерол-ФП қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер 4 жасқа дейінгі балаларда Салметерол-ФП пайда/қауіп бейінінің арақатынас теңгерімін анықтау үшін жеткіліксіз.
Жүктілік кезіндегі демікпеде құрамында флутиказон пропионаты бар препараттарды қолдану
Ұлыбританиядан алынған электрондық медициналық карталар көмегімен ретроспективті эпидемиологиялық қауымдық зерттеу кезіндегі бақылау құрамында ФП жоқ ингаляциялық кортикостероидтарға қатысты бірінші триместрдегі Салметерол-ФП және тек ФП ингаляцияларының әсерінен кейінгі MCM қаупін бағалау үшін жүргізілді. Осы зерттеуде плацебо салыстырмалы препарат қамтылмады.
Бірінші триместрде ингаляциялық кортикостероидтар әсеріне ұшыраған 5362 жүктілік арасында демікпемен ауыратын қауымда 131 МСМ жағдайы анықталды; 1612 (30%) тек ФП немесе Салметерол-ФП қабылдады, олардың арасында 42 MCM жағдайы анықталды. 1 жылдың соңына қарай ФП алған демікпенің орташа түріне шалдыққан әйелдер арасында диагностикаланған МСМ түзетілген арақатынасы, ФП алмаған әйелдермен салыстырғанда, 1,1 (95% СА: 0,5-2,3) және демікпенің айтарлықтай ауыр түрі бар әйелдер арасында 1,2 (95% СА: 0,7-2,0) құрады. Бірінші триместрде тек ФП алудан кейін, Салметерол-ФП-мен салыстырғанда, MCM қаупінде ешқандай айырмасы анықталмады. Жалпы практика зерттеуінің деректер базасына сәйкес, демікпе ауырлығының әртүрлі деңгейіндегі абсолютті MCM қаупі ФП әсеріне ұшыраған 100 жүктілікте 2,0-ден 2,9 дейін ауытқыды, бұл демікпені емдеу жүргізілмеген 15,840 жүктілік зерттеуінің нәтижелерімен салыстырмалы (100 жүктілікке 2,8 MCM).