Сертикан® таблетки 0.25 мг

Бір таблетканың құрамында белсенді зат – эверолимус, 0,25 мг немесе 0,75 мг, қосымша заттар - гипромеллоза (2910 типі) (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактоза моногидраты, бутилгидрокситолуол (бутилденген гидрокситолуол), сусыз лактоза, кросповидон (А типі), магний стеараты. Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы Дөңгелек пішінді, жайпақ беткейлі, ақтан сарғыш түске дейінгі, бір жағында теңбілдері, ойығы және «С» (0.25 мг доза үшін) немесе «CL» (0.75 мг доза үшін) және екінші жағында «NVR» нақыштамасы бар таблеткалар.

Бүйрек және жүрек трансплантациясы Сертикан препараты бүйрек пен жүректің аллогенді трансплантациясын бастан өткерген иммунологиялық қаупі төмен және орташа ересек пациенттерде ағзалардың қабылданбай ажыраудың профилактикасы үшін қолданылады. Бүйрек және жүрек трансплантациясы кезінде Сертикан препаратын микроэмульсия түрінде циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктіріп қолдану керек. Қандағы эверолимус пен циклоспорин деңгейін өлшей отырып, тұрақты емдік дәрілік мониторинг қажет. Бауыр трансплантациясы Сертикан препараты такролимуспен және кортикостероидтармен біріктірілімде бауыр трансплантациясын өткерген ересек пациенттерде ағзалардың қабылданбай ажыраудың профилактикасы үшін қолданылады. Сертикан препаратын трансплантациядан кейін 30 күннен ерте емес, сондай-ақ такролимус дозасын бір мезгілде төмендеткен кезде қолданған жөн. Қандағы эверолимус пен циклоспорин деңгейін өлшей отырып, тұрақты емдік дәрілік мониторинг қажет.

Әсер ету механизмі Пролиферация сигналының тежегіші эверолимус Т-жасушалардың антигенмен іске қосылған пролиферациясын, сол арқылы Т-жасушалық спецификалық интерлейкиндермен, мысалы, интерлейкинмен-2 және интерлейкинмен-15 шартталған клональді кеңеюді бөгеп, иммуносупрессиялық әсер етеді. Эверолимус жасушаішілік сигнал жолын тежейді, бұл әдетте Т-жасушалардың өсу факторларын олардың рецепторларымен байланыстырудан туындаған жасушалардың пролиферациясына әкеледі. Бұл сигналды эверолимуспен бөгеу жасуша циклінің G1 сатысында жасушалардың кідіруіне әкеледі. Молекулалық деңгейде эверолимус FKBP-12 цитоплазмалық ақуызымен кешен құрайды. Эверолимус болған кезде өсу факторымен стимуляцияланған р70 S6 киназаның фосфорлануы тежеледі. FRAP көмегімен р70 S6 киназасының фосфорлануын бақылау (mTOR деп те аталады) эверолимус-FKBP-12 кешені FRAP функциясымен байланысады және осылайша оған еніп кетеді. FRAP жасушалық метаболизмді, өсуін және көбеюін басқаратын негізгі реттеуші ақуыз болып табылады; FRAP функциясын өшіру, осылайша эверолимус тудырған жасуша циклінің тоқтауын түсіндіреді. Осылайша, эверолимустың әсер ету механизмі циклоспориннен өзгеше. Аллотрансплантацияның клиникаға дейінгі модельдерінде эверолимус пен циклоспориннің біріктірілімі осы қосылыстарды жеке-жеке қолдануға қарағанда тиімді болды. Эверолимустың әсері Т-жасушалармен шектелмейді. Эверолимус әдетте өсу факторына байланысты гемопоэздік жасушалардың және тамырлы тегіс бұлшықет жасушалары сияқты гемопоэздік емес жасушалардың көбеюін тежейді. Өсу факторымен реттелетін эндотелий жасушаларының зақымдануынан туындаған және неоинтимнің түзілуіне әкелетін тегіс бұлшықет жасушаларының көбеюі созылмалы қабылданбай ажырау патогенезінде маңызды рөл атқарады. Эверолимуспен клиникаға дейінгі зерттеулер егеуқұйрық аортасының аллотрансплантация моделінде неоинтим түзілуінің тежелуін көрсетті. Клиникалық тімділігі және қауіпсіздігі Бүйрек трансплантациясы Сертикан препаратының тиімділігі микроэмульсия түріндегі циклоспориннің және кортикостероидтардың стандартты дозаларымен біріктірілген тәулігіне 1,5 мг белгіленген дозаларда ІІІ фазадағы бүйрек трансплантациясының de novo (B201 және B251) екі зерттеуінде зерттелген. Салыстыру препараты ретінде микофенолат мофетил (ММФ) тәулігіне екі рет 1 г-нан қолданылған. Келесі құрамдас бастапқы соңғы нүктелер зерттелді: 6 айдан кейінгі тиімсіздік (биопсиямен дәлелденген трансплантаттың жедел ажырауы, жоғалуы, өлім немесе кезекті бақылау үшін жоғалып кетуі) және трансплантаттың жоғалуы, өлім немесе 12 айдан кейін кезекті бақылау үшін жоғалып кетуі. Жалпы, Сертикан препаратының тиімділігі үш зерттеуде ММФ-тан кем болмады. B201 зерттеуінде 6 айдан кейін биопсиямен расталған жедел қабылданбай ажырау жиілігі тиісінше топтарда 1,5 г/тәу Сертикан препаратында 21,6% және ММФ-та 23,5% құрады. B251 зерттеуінде 1,5 г/тәу Сертикан препараты және ММФ топтарында кездесу жиілігі тиісінше 17,1% және 23,5% құрады. Аллотрансплантат функциясының төмендеуі, сарысудағы креатинин деңгейінің жоғарылауы ММФ тобындағы пациенттерге қарағанда Сертикан препаратын микроэмульсия түрінде циклоспориннің толық дозасымен біріктіріп алған пациенттер арасында жиі байқалды. Бұл әсер Сертикан циклоспориннің нефроуыттылығын күшейтеді деп болжауға мүмкіндік береді. Фармакодинамиканың препарат концентрациясына тәуелділігі бойынша талдаулар циклоспорин экспозициясының төмендеуі кезінде қандағы эверолимустың ең төменгі нысаналы деңгейлері 3 нг/мл жоғары болып сақталғанға дейін тиімділігін сақтай отырып, бүйрек функциясы жақсаруы мүмкін екенін көрсетті. Бұл болжам кейіннен III фазаның келесі екі зерттеуінде расталды (A2306 және А2307, тиісінше 237 және 256 пациенттің қатысуымен). 1,5 мг/тәу Сертикан препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі (бастапқы доза; ең төменгі нысаналы концентрациясына (С0) ≥ 3 нг/мл негізделген кейінгі доза) циклоспорин экспозициясының төмендеуімен бірге зерттелді. Екі зерттеуде де бүйрек функциясы тиімділікке нұқсан келтірместен жақсарды. Алайда, бұл зерттеулерге Сертиканды қолданбай салыстыру препаратының тобы енгізілмеген. Көп орталықты рандомизацияланған ашық бақыланатын зерттеудің (A2309) III фазасында бүйрек трансплантациясын de novo өткерген пациенттер 12 ай бойы Сертикан препаратымен тәулігіне 1,5 мг ем қабылдады. Сертикан препаратын циклоспориннің төмендетілген дозасымен немесе натрий микофенолатымен (МФА) + циклоспоринмен емдеудің стандартты режимімен біріктірді. Барлық пациенттер трансплантацияға дейін және трансплантациядан кейін 4 күн ішінде базиликсимабпен индукциялық ем алды. Пациенттердің 99 %-ы стероидтерді қабылдады. Сертикан препаратымен емдеу режимін пайдалану кезінде (=ұсынылатын доза — 4.2 бөл.қ.) және бақылау емінде байқалған нәтижелер төменде ұсынылған. Сертикан препараты тобындағы бастапқы доза эверолимустың 3-8 нг/мл ең төменгі нысаналы деңгейлерін демеу үшін 5-ші күннен бастап кейіннен өзгертілген екі қабылдауға бөле отырып, тәулігіне 1,5 мг құрады. Натрий микофенолатының дозасы тәулігіне 1,44 г құрады. Циклоспорин дозалары 1-кестеде көрсетілгендей қандағы ең төменгі нысаналы деңгейлерді ұстап тұру үшін бейімделген. Қан сарысуындағы эверолимус және циклоспорин (C0 және C2) концентрациялары үшін өлшенген мәндер 2-кестеде көрсетілген. 1 кесте A2309 зерттеу: циклоспориннің ең төменгі нысаналы деңгейі C0 (нг/мл) 1 ай — 2-3 айлар — 4-5 айлар — 6-12 айлар Сертикан препаратының тобы — 100–200 — 75–150 — 50–100 — 25–50 МФА тобы — 200–300 — 100–250 — 100–250 — 100–250 2 кесте A2309 зерттеу: циклоспорин мен эверолимустың ең төменгі өлшенген деңгейлері (нг/мл) Сертикан препаратының тобы (циклоспориннің төменгі дозасы) — МФА (циклоспориннің стандартты дозасы) Сертикан 1,5 мг — Микофенол қышқылы 1,44 г Циклоспорин — C0 деңгейі — C2 деңгейі — C0 деңгейі — C2 деңгейі 7 күн — 195 ± 106 — 847 ± 412 — 239 ± 130 — 934 ± 438 1 ай — 173 ± 84 — 770 ± 364 — 250 ± 119 — 992 ± 482 3 ай — 122 ± 53 — 580 ± 322 — 182 ± 65 — 821 ± 273 6 ай — 88 ± 55 — 408 ± 226 — 163 ± 103 — 751 ± 269 9 ай — 55 ± 24 — 319 ± 172 — 149 ± 69 — 648 ± 265 12 ай — 55 ± 38 — 291 ± 155 — 137 ± 55 — 587 ± 241 Эверолимус — (Нысаналы C0 3–8) 7 күн — 4,5 ± 2,3 — — 1 ай — 5,3 ± 2,2 — — 3 ай — 6,0 ± 2,7 — — 6 ай — 5,3 ± 1,9 — — 9 ай — 5,3 ± 1,9 — — 12 ай — 5,3 ± 2,3 — — Мәндер C0 = ең төменгі деңгей, C2 = препаратты қабылдағаннан кейін 2 сағаттан соң өлшенген мәндердің орташа ± СО білдіреді. Құрамдас соңғы нүкте емдеу тиімсіздігінің айнымалы мәні болды (биопсиямен расталған, еммен жедел қабылданбай ажырауы, трансплантаттың жоғалуы, өлім немесе кезекті бақылау үшін жоғалып кетуі). Тиімділікті бағалау нәтижелері 3-кестеде ұсынылған. A2309 зерттеу: 6 және 12 айдан кейін тиімділікті бағалаудың құрамдас және жекелеген соңғы нүктелері (ITT популяциясындағы кездесу жиілігі) Сертикан 1,5 мгN = 277 % (n) — МФА 1,44 г N = 277 % (n) 6 ай — 12 ай — 6 ай — 12 ай Құрамдас соңғы нүкте (1° критерий) — 19,1 (53) — 25,3 (70) — 18,8 (52) — 24,2 (67) Айырмашылықтар %-да (Сертикан — МФА) 95 % СА — 0,4 % (–6,2; 6,9) — 1,1 % (–6,1; 8,3) — — — — — — Жекелеген соңғы нүктелер (2 критерий) Еммен BPAR — 10,8 (30) — 16,2 (45) — 13,7 (38) — 17,0 (47) Трансплантаттың жоғалуы — 4,0 (11) — 4,3 (12) — 2,9 (8) — 3,2 (9) Өлім — 2,2 (6) — 2,5 (7) — 1,1 (3) — 2,2 (6) Кезекті қадағалау үшін жоғалып кетуі — 3,6 (10) — 4,3 (12) — 1,8 (5) — 3,2 (9) ай = айлар, 1° = бастапқы, 2° = екіншілік, СА = сенімді аралық, кем емес тиімділіктің шекарасы 10 % құрады. Құрамдас соңғы нүкте: биопсиямен расталған емдеумен жедел қабылданбай ажырауы (BPAR), трансплантаттың жоғалуы, өлім немесе кезекті қадағалау (КҚ) үшін жоғалып кетуі. MDRD бойынша шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығымен (ШСЖ) бағаланатын бүйрек функциясы 4 кестеде көрсетілген. Несептің бір реттік порциясын ақуыз/креатинин деңгейіне талдау көмегімен бағаланатын протеинурия 5-кестеде көрсетілген. Концентрацияның әсері көрсетілді, әрі протеинурия эверолимустың ең төмен деңгейі > 8 нг/мл пациенттерде анағұрлым айқын. Сертикан препаратымен емдеу режимін қолдану кезінде байқалатын жағымсыз құбылыстарды 4.8 бөлімнен табуға болады. Вирустық инфекциялардың анағұрлым төмен жиілігі Сертикан препаратымен ем қабылдаған пациенттерде тіркелді, бұл негізінен ЦМВ туындаған инфекцияны (5,95%-бен салыстырғанда 0,7 %) және ВК-вирустан туындаған инфекцияны (4,8%-бен салыстырғанда 1,5%) тіркеудің анағұрлым төмен жиілігімен байланысты. 4 кесте A2309 зерттеу: 12 айдан кейінгі бүйрек функциясы (MDRD бойынша есептелген ШСЖ) (ITT популяция) Сертикан 1,5 мгN = 277 — МФА 1,44 гN = 277 Орташа ШСЖ (мл/мин/1,73 м2) 12 айдан соң — 54,6 — 52,2 Орташа мәндердегі айырмашылық (эверолимус — МФА) 95 % СА — 2,37 (–1,7; 6,4) 5 кесте A2309 зерттеу: несептегі ақуыз/креатинин арақатынасы Протеинурия санаты (мг/ммоль) Емдеу — қалыпты %1 (n)(< 3,39) — жеңіл % (n)(3,39 -< 33,9) — субнефроздық % (n)(33,9 -< 339) — нефроздық % (n) (> 339) 12 ай (емдеудің соңғы нүктесі) — Сертикан 1,5 мг — 0,4 (1) — 64,2 (174) — 32,5 (88) — 3,0 (8) МФА 1,44 г — 1,8 (5) — 73,1 (198) — 20,7 (56) — 4,1 (11) 1 мг/ммоль = 8,84 мг/г. Емдеудің соңғы нүктесі: 12 ай немесе соңғы қадағалау деректерін алға ауыстыру тәсілі Жүрек трансплантациясы III фазадағы жүрек трансплантациясын (B253) зерттеуде Сертикан препараты микроэмульсия түріндегі циклоспориннің және кортикостероидтардың стандартты дозаларымен біріктіріп 1,5 мг/тәу дозада азатиопринмен (АЗА) тәулігіне 1-3 мг/кг дозада салыстырылды. Бастапқы соңғы нүкте келесі құбылыстардың кездесу жиілігінің құрамдас көрсеткіші болды: ISHLT сәйкес 3A класынан жедел қабылданбай ажырау, гемодинамикалық бұзылулармен байланысты жедел қабылданбай ажырау, трансплантаттың жоғалуы, пациенттің қайтыс болуы немесе 6, 12 және 24 айдан соң бақылау үшін онымен байланыстың жоғалуы. Сертикан препаратының 1,5 мг дозасы 6, 12 және 24 айдан соң АЗА-дан асып түсті. Биопсиямен расталған жедел қабылданбай ажырау жиілігі ≥ 3А дәрежесі ISHLT сәйкес 6 айдан соң 1,5 мг/тәу тобы үшін 27,8% және тиісінше АЗА тобы үшін 41,6% (бақылаумен салыстырғанда 1,5 мг/тәу үшін р = 0,003) құрады. Зерттелетін популяцияның қосалқы тобында алынған коронарлық артерияларды тамырішілік ультрадыбыстық зерттеу деректеріне сүйене отырып, Сертикан препаратының 1,5 мг дозасы аллотрансплантат васкулопатиясының дамуын болдырмауда (катетерді созуға арналған автоматты құрылғыны жүргізу жолында кемінде бір келісілген қимада бастапқы ≥ 0,5 мм деңгейіне қатысты интимнің ең жоғары қалыңдығының ұлғаюы ретінде анықталатын) АЗА-ға қарағанда статистикалық тұрғыдан анағұрлым тиімді болды. Аллотрансплантат васкулопатиясы ұзақ мерзімді кезеңде трансплантаттың жоғалу қаупінің маңызды факторы болып саналады. Сарысудағы креатининнің анағұрлым жоғары деңгейлері Сертикан препаратын циклоспориннің микроэмульсия түріндегі толық дозасымен біріктіріп қабылдаған пациенттерде АЗА қабылдаған пациенттерге қарағанда байқалды. Бұл нәтижелер Сертикан препаратының циклоспориннен туындаған нефропатияның даму қаупін арттыратынын көрсетеді. Алайда, әрі қарай талдау қан плазмасындағы эверолимус деңгейі белгіленген шекті мәннен жоғары болып тұрғанша тиімділігін жоғалтпай циклоспорин дозасын төмендету кезінде бүйрек функциясы жақсаруы мүмкін екенін көрсетеді. Артынша бұл мәселені зерттеу үшін А2411 және A2310 зерттеулері жүргізілді. A2411 зерттеуі de novo жүрек трансплантациясы бар пациенттерде Сертикан препаратын микофенолат мофетилді (ММФ) микроэмульсия түріндегі циклоспориннің және кортикостероидтардың стандартты дозаларымен біріктіріп қолданумен, микроэмульсия түріндегі циклоспориннің және кортикостероидтардың төмендетілген дозаларымен біріктірілімін салыстырған рандомизацияланған, 12 айлық, ашық зерттеу болды. Мақсаты бүйрек функциясы (6 айдан кейін креатининнің есептік клиренсі ретінде бағаланатын) Сертикан/циклоспорин препаратын алған топта ММФ/циклоспориннің бақылау тобына (бастапқы соңғы нүкте) қарағанда нашар емес екенін және тиімділігі салыстырмалы (екінші соңғы нүкте) екенін көрсету болды. Зерттеуге 174 науқас кірді. Сертикан (N = 92) тәулігіне 1,5 мг дозада қолданылды және қандағы эверолимустың нысаналы деңгейлерін 3-тен 8 нг/мл-ге дейінгі диапазонда ұстап тұру үшін дозаны түзетілді. ММФ қолдану (N = 84) тәулігіне екі рет 1500 мг дозада басталды. Микроэмульсия түріндегі циклоспориннің дозасы келесі ең төменгі нысаналы деңгейлерді (нг/мл) демеу үшін бейімделген (6 кесте). 6 кестеЦиклоспориннің ең төменгі нысаналы деңгейлері (нг/мл) 1 ай — 2 ай — 3-4 айлар — 5-6 айлар — 7-12 айлар Сертикан препаратының тобы — 200–350 — 150–250 — 100–200 — 75–150 — 50–100 ММФ тобы — 200–350 — 200–350 — 200–300 — 150–250 — 100–250 Ең төменгі өлшенген деңгейлер: 7 кестені қараңыз. 7кесте A2411 зерттеу: қандағы циклоспорин деңгейі (CsA) бойынша жиынтық статистика * (орташа ± СО) Сертикан препаратының тобы(N = 91) — ММФ тобы(N = 83) Тексерілу күні — C0 — C0 4 күн — 154 ± 71; n = 79 — 155 ± 96; n = 74 1 ай — 245 ± 99; n = 76 — 308 ± 96; n = 71 3 ай — 199 ± 96; n = 70 — 256 ± 73; n = 70 6 ай — 157 ± 61; n = 73 — 219 ± 83; n = 67 9 ай — 133 ± 67; n = 72 — 187 ± 58; n = 64 12 ай — 110 ± 50; n = 68 — 180 ± 55; n = 64 * Ең төменгі деңгейлер (C0). Бүйрек функциясындағы өзгерістер: 8 кес.қ. Тиімділік критерийі: 9 кес.қ. ММФ/циклоспорин қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, Сертикан/циклоспорин препаратымен ем қабылдаған пациенттерде бүйрек функциясына қатысты кем емес тиімділіктің жоқтығы алты айдан кейін көрсетілген жоқ. Алайда, мұны, кем дегенде, ішінара, зерттеудің басында рандомизация кезінде топтар арасындағы айырмашылықтардың нәтижесі деп санауға болады. 8 кесте A2411 зерттеу: бүйректің орташа функциясы (Кокрофт-Голт бойынша креатининнің есептік клиренсі мл/мин), тексерілу күні мен емдеу топтары бойынша Тексерілу күні — Статистика — СертиканN = 91 — ММФN = 83 — Сертикан — ММФ орташа мәніндегі айырмашылық Бастапқы деңгей — N Орташа мәні (СО) — 91 72,5 (27,88) — 82 76,8 (32,08) — –4,3 1 ай — N Орташа мәні (СО) — 87 68,5 (31,53) — 79 79,2 (35,76) — –10,7 3 ай — N Орташа мәні (СО) — 80 67,6 (25,13) — 75 74,4 (26,52) — –6,8 6 ай — N Орташа мәні (СО) — 83 65,4 (24,69) — 73 72,2 (26,23) — –6,9 9 ай — N Орташа мәні (СО) — 83 68,4 (27,29) — 73 73,3 (27,79) — –4,9 12 ай — N Орташа мәні (СО) — 82 68,7 (27,71) — 72 71,8 (29,81) — –3,1 Барлық рандомизацияланған пациенттер трансплантациядан кейін зерттеліп отырған препаратты қабылдаған. Зерттелетін препаратпен емдеуді тоқтатқан пациенттер үшін кестеге зерттеуден шыққаннан кейін алынған деректер енгізілген. Статистикалық талдаулар көрсеткендей, екі топта да қол жеткізілген тиімділік бірдей болды. 9 кесте A2411 зерттеу:емдеу топтары бойынша тиімілік құбылыстарының жиілік көрсеткіштері (12-айлық талдау) Соңғ тиімділік нүктесі — СертиканN = 92n (%) — ММФN = 84n (%) — Құбылыстар жиілігіндегі айырмашылықСертикан — ММФ (95 % СА) — р-мәні Екіншілік соңғы нүкте Биопсиямен расталған жедел ажырау, дәрежесі > 3A — 21 (22,8) — 25 (29,8) — –6,9 (–19,9; 6,1) — 0,0054 Тиіміліктің басқа айнымалылары Тиімділік жоқтығының құрамдас көрсеткіші — 30 (32,6) — 35 (41,7) — –9,1 (–23,3; 5,2) — 0,2737 Гемодинамикалық бзылыстармен жедел ажырау — 2 (2,2) — 1 (1,2) — 1,0 (–2,8; 4,8) — 1,0000 Өлім немесе трансплантаттың жоғалуы/қайталама трансплантация — 10 (10,9) — 10 (11,9) — –1,0 (–10,4; 8,4) — 1,0000 Жедел ажырау, антиденелермен емдеу — 5 (5,4) — 2 (2,4) — 3,1 (–2,6; 8,7) — 0,4471 Барлық рандомизацияланған пациенттер. «n» — бұл құбылыстары бар пациенттер саны. % — бұл құбылыстар жиілігі. Зерттеліп отырған препаратпен емдеуді тоқтатқан пациенттер үшін кестеге зерттеуден шыққаннан кейін алынған деректер енгізілген. Екіншілік соңғы нүкте үшін екі жақты 95% СА z-критерийлерге негізделген. Бір жақты z-критерий көмегімен есептелген p-мәні 0,025 маңыздылық деңгейімен кем емес тиімділікке негізделген. Фишердің нақты критерийі басқа тиімділік айнымалылары үшін қолданылды. Р-мәні айтарлықтай айырмашылықтарды көрсетпеген. A2310 зерттеуі Сертикан препаратымен/циклоспориннің төмендетілген дозасымен емдеудің екі режимінің тиімділігі мен қауіпсіздігін және микофенолат мофетилмен (ММФ)/циклоспоринмен 24 ай бойы емдеудің стандартты режимін салыстырған III фазадағы көп орталықты рандомизацияланған ашық зерттеу болды. Индукциялық емді қолдану орталыққа тән болды, ал нұсқалар индукцияның жоқтығын немесе индукцияның базиликсимабпен немесе анти-т-лимфоцитарлық иммуноглобулинмен болуын қамтыды. Барлық пациенттер кортикостероидтар алды. Сертикан препараты тобындағы бастапқы доза тәулігіне 1,5 мг құрады және қандағы эверолимустың ең төменгі нысаналы деңгейлерін 3-8 нг/мл болуын демеу үшін 4-ші күннен бастап модификациялаған. ММФ дозасы тәулігіне 3 г құрады. Циклоспорин дозасы А2411 зерттеуіндегідей қандағы нысаналы деңгейді ұстап тұру үшін бейімделген. Сертикан препаратының (3 мг) анағұрлым жоғары дозасын қолдана отырып, зерттелетін топ рандомизациядан кейінгі алғашқы 3 айда инфекциялардан және жүрек-қантамыр ауруларынан болатын өлім жиілігінің артуы себебінен зерттеуді ертерек тоқтатуы тиіс еді. Қан сарысуындағы эверолимус және циклоспорин концентрациялары 10 кестеде көрсетілген. 10 кесте A2310 зерттеу: Қандағы циклоспорин (CsA) мен эверолимустың ең төменгі өлшенген деңгейлері Тексерілу күні (бос күн) — 1,5 мг Сертикан препараты/төмендетілген доза CsAN = 279 — 3 г ММФ/стандартты доза CsA N = 268 Эверолимус (C0 нг/мл) — Циклоспорин (C0 нг/мл) — Циклоспорин (C0 нг/мл) 4 күн — 5,7 (4,6) — 153 (103) — 151 (101) 1 ай — 5,2 (2,4) — 247 (91) — 269 (99) 3 ай — 5,7 (2,3) — 209 (86) — 245 (90) 6 ай — 5,5 (2,2) — 151 (76) — 202 (72) 9 ай — 5,4 (2,0) — 117 (77) — 176 (64) 12 ай — 5,6 (2,5) — 102 (48) — 167 (66) Сандар C0 = ең төменгі деңгеймен өлшенген мәндердің орташа ± СО болып табылады. Тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі тиімсіздіктің құрамдас айнымалы мәні болды, оған келесі құбылыстардың кез-келгенінің туындауы кіреді: ISHLT ≥ 3A сәйкес биопсиямен расталған (BPAR) класты жедел ажырау эпизоды, гемодинамикалық бұзылулармен (HDC) байланысты жедел ажырау эпизоды (AR), трансплантаттың жоғалуы/қайталама трансплантация, өлім немесе кезекті қадағалау үшін жоғалып кетуі. 12 айдан кейінгі тиімділік критерийі 11 кестеде келтірілген. 11 кесте A2310 зерттеу: емдеу топтары бойынша тиімілікті ағалаудың соңғы нүктелеріне қол жеткізу жиілігінің көрсеткіштері (популяция ITT — 12-айлық талдау) 1,5 мг СертиканN = 279 — ММФN = 271 Тиімділікті бағалаудың соңғы нүктесі — n (%) — n (%) Бастапқы: тиімділік жоқтығының құрамдас соңғы нүктесі — 99 (35,1) — 91 (33,6) — HDC байланысты AR — 11 (3,9) — 7 (2,6) — ISHLT сәйкес BPAR ≥ 3A дәреже — 63 (22,3) — 67 (24,7) — Өлім — 22 (7,8) — 13 (4,8) — Трансплантаттың жоғалуы/ қайталама трансплантация — 4 (1,4) — 5 (1,8) — келесі қадағалау үшін жоғалып кетуі* — 9 (3,2) — 10 (3,7) Екіншілік: трансплантаттың жоғалуы/ қайталама трансплантация, өлім немесе келесі қадағалау үшін жоғалып кетуі* — 33 (11,7) — 24 (8,9) — келесі қадағалау үшін жоғалып кетуі * — 11 (3,9) — 11 (4,1) Жедел ажырау, антиденелермен емдеу — 13 (4,6) — 9 (3,3) Тиімділіктің жоқтығының құрамдас соңғы нүктесі: ISHLT ≥ 3A сәйкес биопсиямен расталған (BPAR) класты жедел ажырау эпизоды, гемодинамикалық бұзылулармен (HDC) байланысты жедел ажырау эпизоды (AR), трансплантаттың жоғалуы/қайталама трансплантация, өлім немесе кезекті қадағалау үшін жоғалып кетуі. * Тиісті (бастапқы немесе екіншілік) соңғы нүкте үшін кейінгі қадағалау үшін жоғалып кетуі. 12 кестеИндукциялық ем кезінде тиімділікті бағалаудың соңғы нүктелеріне қол жеткізу жиілігінің көрсеткіштері (популяция ITT, 12-айлық талдау) Базиликсимаб — Анти-Т-лимфоцитарлық иммуноглобулин — Индукцияның болмауы Құбылыстар — Эверолимус 1,5 мг — ММФ — Эверолимус 1,5 мг — ММФ — Эверолимус 1,5 мг — ММФ n (%) — n (%) — n (%) — n (%) — n (%) — n (%) N = 101 — N = 97 — N = 86 — N = 83 — N = 92 — N = 89 Тиімділік жоқтығының құрамдас соңғы нүктесі — 32 (31,7 %) — 31 (32,0 %) — 32 (37,2 %) — 26 (31,3 %) — 32 (34,8 %) — 32 (36,0 %) Гемодинамикалық бұзылыстармен байланысты AR, — 1 (1,0 %) — 1 (1,0 %) — 1 (1,2 %) — 3 (3,6 %) — 9 (9,8 %) — 3 (3,4 %) BPAR — 24 (23,8 %) — 28 (28,9 %) — 17 (19,8 %) — 15 (18,1 %) — 20 (21,7 %) — 24 (27,0 %) Өлім — 5 (5,0 %) — 1 (1,0 %) — 12 (14,0 %) — 6 (7,2 %) — 5 (5,4 %) — 6 (6,7 %) Трансплантаттың жоғалуы — 2 (2,0 %) — 0 — 2 (2,3 %) — 3 (3,6 %) — 0 — 2 (2,2 %) Сертикан препараты тобындағы өліммен аяқталу жиілігінің ММФ тобымен салыстырғанда анағұрлым жоғары болуы, ең алдымен, Сертикан алған пациенттер арасында алғашқы үш айда анти-Т-лимфоцитарлық иммуноглобулинмен индукциялық ем қабылдаған пациенттердің зерттелетін қосалқы тобында инфекция себебінен өліммен аяқталу жиілігінің артуының нәтижесі болды. Иммуноглобулиндердің анти-Т-лимфоциттерінің қосалқы тобында ММФ алған пациенттерге қарағанда Сертикан препаратын алған пациенттерде ауыр инфекциялардың 3 айлық едәуір жоғары жиілігі айқын иммуносупрессиялық белсенділікті көрсетеді (4.3, 4.4 бөл.қ.). Осы қосалқы топ шегінде өлім жағдайы әсіресе сол жақ қарыншалық қосымша құрылғыны қажет ететін пациенттерде жоғарылады (Сертикан 5/9 ММФ 1/14 салыстырғанда). Бүйрек функциясына қарамастан, анти-Т-лимфоцитарлық иммуноглобулиннің қосалқы тобындағы микофенолатпен салыстырғанда эверолимусты қолданғанда өлім жағдайы едәуір жоғарылады. Алайда, бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде (ШСЖ <40 мл/мин) өлім жағдайы үлесі әсіресе жоғары болды — 30%-ға жуық (ЭВР-6/21 (28,6 %) кезінде өлім жағдайларымен салыстырғанда ММФ-2/20 (10 %)). MDRD формуласы бойынша есептелетін шумақтық сүзіліс жылдамдығымен (ШСЖ) бағаланатын А2310 зерттеу барысындағы бүйрек функциясы 1,5 мг эверолимус алған топта келтірілген залалға дейін 12 айда 5,5 мл/мин/1,73 м2 (97,5% СА -10,9, -0,2) статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылықты көрсетеді. Сертикан препаратын циклоспориннің төмен дозасында және циклоспорин деңгейін ұстап тұруды қамтамасыз ету үшін мұқият зертханалық бақылаумен ғана қолдануға болады (кестені 4.2 бөл.қ.). Бір реттік несеп үлгілеріндегі ақуыздың креатининге қатынасы ретінде көрініс табатын протеинурия Сертикан препаратын қабылдаған пациенттерде жоғары деңгейге үрдісі болды. Субнефроздық мәндер ММФ бар пациенттердің 8,6%-ымен салыстырғанда Сертикан препаратын алған пациенттердің 22%-ында өлшенді. Сондай-ақ, нефроздық деңгейлер (0,8%) хабарланды, олар емдеудің әр тобында 2 пациенттен әсер етті. A2310 зерттеуіндегі эверолимус тобындағы 1,5 мг жағымсыз әсерлер 4.8 бөлімде ұсынылғандарға сәйкес келеді. Вирустық инфекциялардың анағұрлым төмен жиілігі Сертикан препаратымен ем қабылдаған пациенттерде тіркелген, бұл негізінен ММФ-мен салыстырғанда (19,4%-бен салыстырғанда 7,2%) ЦМВ туындаған тіркелген инфекциялардың анағұрлым төмен жиілігімен байланысты. Бауыр трансплантациясы Бауыр трансплантациясына III фазалық зерттеуде СВГ+ және СВГ– бар ересек (H2304) пациенттерге трансплантациядан кейін 30 күннен соң қабылданған Сертикан препаратының бастапқы дозасымен, экспозициясы төмендеген такролимус және 1,0 мг 2 р/тәу Сертикан қолданған. Бұл дозалау режимін 24 айға дейінгі кезең ішінде ең төменгі нысаналы деңгейлері 6-10 нг/мл такролимус монотерапиясымен салыстырды. Сертиканды Сертикан + такролимустың төмендетілген дозасы тобы үшін қандағы эверолимустың нысаналы 3-8 нг / мл деңгейлеріне жету үшін дозаны түзету арқылы қолданды. Қандағы эверолимустың орташа деңгейі Сертикан препараты + такролимустың төмендетілген дозасы тобындағы уақыттың барлық сәттерінде нысаналы диапазон шегінде (3,4–6,3 нг/мл) болды. Такролимус дозалары Сертикан препараты + такролимустың төмендетілген дозасы тобында 12 ай ішінде қандағы 3-5 нг/мл нысаналы деңгейлерге жету үшін кейіннен түзетілді. такролимусты алып тастау зерттеу үшін үшінші зерттелетін топ зерттеуге қатысуды мерзімінен бұрын тоқтатты, өйткені қабылданбай ажырау жағдайлары мен жағымсыз әсерлер жиілігінің жоғарылауы байқалды. Осы себепті Сертикан препаратын қолдану және такролимусты алып тастау арқылы емдеу ұсынылуы мүмкін емес. Зерттеудің бастапқы соңғы нүктесі бауыр трансплантациясынан кейін шамамен 4 аптадан соң Сертикан препаратын қолданумен жеңілдеген такролимусты ерте минимизациялау кезінде 12 айдан кейін тиімсіздік жиілігін (биопсиясымен расталған жедел ажыраудың (tBPAR) құрамдас соңғы нүктесі, трансплантаттың жоғалуы немесе өлім ретінде анықталған) және такролимуспен стандартты емдеуді салыстырудан тұрды. Жалпы алғанда, 12 айлық талдауда біріктірілген соңғы нүктенің жиілігі (tBPAR, трансплантаттың жоғалуы немесе қайтыс болуы) тек такролимуспен емдеу тобына (9,7%) қарағанда, Сертикан препараты + такролимустың төмендетілген дозасы тобында (6,7%) төмен болды (13-кесте). Сертикан препаратының + такролимустың төмендетілген дозасы тобы мен такролимус монотерапия тобы арасындағы бағалаулардағы айырмашылық -3,0 % (97,5% СА: -8,7%-дан 2,6%-ға дейін) құрады. Трансплантаттың жоғалуы мен өліміне қатысты Сертикан препараты + такролимустың төмендетілген дозасы тобы статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылықсыз такролимуспен емдеу тобымен салыстырғанда сандық жағынан тиімділігі кем болған жоқ. Тек такролимуспен емдеу тобына (10,7%) қарағанда Сертикан препараты + такролимустың төмендетілген дозасы тобында (3,7%) жедел ажыраудың статистикалық тұрғыдан төмен жиілігі байқалды (14-кесте). Нәтижелер СВГ+ және СВГ– бар пациенттерінде ұқсас болды. 13 кесте H2304 зерттеу: тиімділікті бағалаудың бастапқы соңғы нүктелері үшін Каплан-Мейердің (КМ) кездесу жиілігінің көрсеткіштерін емдеу топтары арасында салыстыру (популяция ITT — 12-айлық және 24-айлық талдау) Статистика — ЭВР + төмендетілген доза ТАКn = 245 — Бақылау ТАКn = 243 12 ай — 24 ай — 12 ай — 24 ай Рандомизациядан 12 және 24 айға дейін тиімсіздіктің құрамдас жағдайларының саны (tBPAR, трансплантаттың жоғалуы немесе өлім) — 16 — 24 — 23 — 29 12 және 24 айдан соң тиімсіздіктің құрамдас жағдайларының туындау жиілігі үшін КМ бағалау (tBPAR, трансплантаттың жоғалуы немесе өлім) — 6,7 % — 10,3 % — 9,7 % — 12,5 % Различие в оценках КМ (бақылаумен салыстырғанда) — –3,0 % — –2,2 % 97,5 % СА айыру үшін — (–8,7 %, 2,6 %) — (–8,8 %, 4,4 %) Z-критерийдің р-мәні (ТАК бақылаудың төмендетілген дозасы = 0) (айырмашылықтар болмау критерийі) — 0,230 — 0,452 Z-критерийдің р-мәні (ТАК бақылаудың төмендетілген дозасы ≥ 0.12) (кем емес тиімділіктің критерийі) — < 0,001 — < 0,001 1. tBPAR = емдеу аясында биопсиямен расталған жедел ажырау. tBPAR анықтау үшін жергілікті зертханада биопсияны зерттеу нәтижелері пайдаланылды. 2. * кем емес тиімділіктің критерийі үшін Z-критерийдің р-мәні (кем емес тиімділіктің шекарасы = 12 %) бір жақты критерийге жатады және 0,0125 маңыздылық деңгейімен салыстырылды. 3. Каплан-Мейер бағалауы үшін, құбылыссыз пациенттер үшін цензуралау күні қарым-қатынастың соңғы күні болып табылады. 14 кесте H2304 зерттеу: тиімділікті бағалаудың екіншілік соңғы нүктелері үшін кездесу жиілігінің көрсеткіштерін емдеу топтары арасында салыстыру (популяция ITT — 12-айлық және 24-айлық талдау) Тиімділікті бағалаудың соңғы нүктесі — ЭВР/төмендетілген доза ТАК N = 245 n (%) — Бақылау ТАКN = 243n (%) — Қауіптегі айырмашылық (СА *) — Р-мәні Трансплантаттың жоғалуы ** 12 ай — 6 (2,4) — 3 (1,2) — 1,2 (–7,8, 10,2) — 0,5038 24 ай — 9 (3,9) — 7 (3,2) — 0,8 % (–3,2, 4,7) — 0,6605 Өлім ** 12 ай — 9 (3,7) — 6 (2,5) — 1,2 (–7,8, 10,1) — 0,6015 24 ай — 12 (5,2) — 10 (4,4) — 0,8 (–3,7, 5,2) — 0,7012 AR 12 ай — 9 (3,7) — 26 (10,7) — –7,0 (–11,6, –2,5) — 0,0026 24 ай — 11 (4,8) — 28 (12,4) — –7,6 (–13,5, –1,7) — 0,0039 tAR 12 ай — 6 (2,4) — 17 (7,0) — –4,5 (–8,3, –0,8) — 0,0178 24 ай — 8 (3,5) — 17 (7,2) — –3,7 (–8,3, 1,0) — 0,0765 BPAR 12 ай — 10 (4,1) — 26 (10,7) — –6,6 (–11,2, –2,0) — 0,0052 24 ай — 14 (6,1) — 30 (13,3) — –7,2 % (–13,5, –0,9) — 0,0100 tBPAR 12 ай — 7 (2,9) — 17 (7,0) — –4,1 (–8,0, –0,3) — 0,0345 24 ай — 11 (4,8) — 18 (7,7) — –2,9 (–7,9, 2,2) — 0,2031 Субклиникалық AR ** 12 ай — 1 (0,4) — 5 (2,1) — –1,6 (–10,6, 7,3) — 0,1216 24 ай — 3 (1,4) — 7 (3,5) — –2,1 (–5,6, 1,3) — 0,1640 1. AR = жедел ажырау; tAR = емдеумен жедел ажырау; BPAR = биопсиямен расталған жедел ажырау; tBPAR = биопсиямен расталған емдеумен жедел ажырау. BPAR және tBPAR анықтау үшін жергілікті зертханада биопсияны зерттеу нәтижелері пайдаланылды. 2. «Трансплантаттың жоғалуы, өлім немесе кезекті қадағалау үшін жоғалып кетуі» үшін кезекті қадағалау үшін жоғалып кетуі өлмейтін, трансплантаты жоғалмаған пациент және 12/24 айға бару үшін уақытша терезенің төменгі шегінен бұрын болатын байланыстың соңғы күні ретінде анықталады. 3. * Қауіптер айырмашылығы 12 айдағы деректер үшін 95% және 24 айдағы деректер үшін 97,5% 4. ** = нақты сенімді аралық және осы айнымалы үшін қолданылатын Фишердің екі жақты нақты өлшемі. Басқа айнымалылар үшін асимптотикалық сенімді аралықтар және Пирсон хи-квадрат критерийі қолданылады. 5. Барлық p-мәндер екі жақты критерийге жатады және 0,05 маңыздылық деңгейімен салыстырылады. Бүйрек функциясы Рандомизация сәтінен (30 күн) 12 және 24 айға дейін еШСЖ (MDRD4) [мл/мин/1,73 м2] өлшеу үшін емдеу топтары арасысндағы салыстыру ITT популяция үшін 15 кестеде ұсынылған. Жоғары еШСЖ такролимус монотерапиясымен салыстырғанда Сертикан препараты + такролимустың төмендетілген дозасын қолданғанда 12 айдан соң анықталды (70,3 мл/мин/1,73 м2-мен салыстырғанда 80,6 мл/мин/1,73 м2). 15 кесте H2304 зерттеу: емдеу топтары арасында еШСЖ (MDRD 4) салыстыру (популяция ITT, 12- және 24-айлық талдау) Бақылаумен салыстырғандағы айырмашылық Лечение — N — МНК орташа мәндеріндегі айырмашылық (стандартты қате) — МНК орташа мәндеріндегі айырмашылық (бақылаумен салыстырғандағы айырмашылық + стандартты қате) — 97,5 % СА — Р-мәні (1) — Р-мәні (2) ЭВР + ТАК төмендетілген дозасы 12 ай — 244 — –2,23 (1,54) — 8,50 (2,12) — (3,74, 13,27) — < 0,0001 — < 0,0001 24 ай — 245 — –7,94 (1,53) — 6,66 (2,12) — (1,9, 11,42) — < 0,0001 — 0,0018 Бақылау ТАК 12 ай — 243 — –10,73 (1,54) 24 ай — 243 — –14,60 (1,54) 1. МНК орташа мәндері (ең аз квадраттар әдісімен) 97,5% сенімді аралықтар және p-мәндері факторлар ретінде ВГС емі және статусы және ковариаттар ретінде бастапқы еШСЖ тұратын ANCOVA моделінен алынған. 2. 12, 24 және 36 айлардағы еШСЖ (MDRD4) жоқ мәндерін қою ережелері: 1) рандомизациядан кейін еШСЖ жоқ пациенттер үшін рандомизацияға дейін/кейін соңғы қол жетімді мәнді пайдалану; 2) егер соңғы мән рандомизация мен 6 ай арасында байқалса рандомизация мен 6 ай арасындағы ең аз мәнді пайдалану; 3) егер соңғы мән 6 айдан соң немесе одан кейін байқалса, 6 ай мен 12 ай арасындағы ең төменгі мәнді пайдалану; 4) егер соңғы мән 12 айдан соң немесе одан кейін байқалса, 12 ай мен 24 ай арасындағы ең төменгі мәнді пайдалану; 5) егер пациент рандомизациядан кейін диализде болса, 15 мл/мин/1,73 м2 пайдалану. 3. p-мәні (1): кем емес тиімділіктің критерийі, кем емес тиімділік шегімен = 0,0125 бір жақты деңгейде –6 мл/мин/1,73 м2. 4. p-мәні (2): 0,025 екі жақты деңгейде басымдық критерийі. Емдеу топтары арасындағы статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылық (Сертикан + такролимусты бақылау тобымен салыстырғанда такролимустың төмендетілген дозасы) Сертикан препараты + 6 аптадан 36 айға дейінгі кезеңде (зерттеудің соңғы нүктесін және емдеудің соңғы нүктесін қоса) орташа еШСЖ қатысты такролимустың төмендетілген дозасы тобының пайдасына қарай байқалды. Рандомизация кезінде Сертикан препаратын + такролимустың төмендетілген дозасын қолданғанда такролимуспен монотерапия кезіндегі 78,0 мл/мин/1,73 м2 салыстырғанда орташа еШСЖ 85,0 мл/мин/1,73 м2 құрады.

Сертикан препаратымен емдеу ағзаны трансплантациялаудан кейін иммуносупрессиялық ем қолдану тәжірибесі бар дәрігерлердің шешімі бойынша ғана басталуы және жалғастырылуы тиіс. Эверолимус деңгейін және қандағы басқа да тиісті препараттарды өлшей отырып, үздіксіз емдік дәрілік мониторинг мүмкіндігі қамтамасыз етілуі тиіс. Дозалау режимі Доза қандағы деңгейіне, көтерімділігіне, жеке клиникалық жағдайға және қатарлас препараттардағы өзгерістерге байланысты түзетілуі тиіс. Дозаны түзету ең төменгі деңгейлер негізінде алдыңғы дозаны өзгерткеннен кейін 4-5 күннен соң жүргізілуі тиіс. 3 мг доза қарсы көрсетілген, өйткені түрлі зерттеулерде өлім жағдайының жоғарылауы көрсетілген. Бүйрек және жүрек трансплантациясы: бастапқы 0,75 мг дозаны трансплантациядан кейін тәулігіне екі рет мүмкіндігінше тезірек, 3-8 нг/мл мақсатты ең төменгі деңгейімен қабылдау ұсынылады. Бауыр трансплантациясы: бастапқы 1,0 мг дозаны тәулігіне екі рет трансплантациядан кейін 30 күннен ерте емес, 3-8 нг/мл мақсатты ең төменгі деңгейімен қабылдау ұсынылады. Пациенттердің ерекше топтары Қара нәсілді пациенттер: биопсиямен расталған жедел қабылданбай ажырау эпизодтарының жиілігі бүйрегі трансплантацияланған қара нәсілді пациенттерде қара нәсілді емес пациенттерге қарағанда едәуір жоғары болды. Қазіргі уақытта тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы қолда бар деректер қара нәсілді пациенттерде эверолимусты қолдану жөнінде нақты нұсқаулар беру үшін тым шектеулі. Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер: Сертикан препаратын балалар мен жасөспірімдерде қолдануды қолдау үшін осы жас топтарындағы пациенттерде қолдану жөнінде талапқа сай деректер жоқ. Алайда, бүйрек трансплантациясы бар балалар бойынша деректер шектеулі. Егде жастағы (65 жас немесе одан үлкен) пациенттер: ≥ 65 жастағы пациенттерде клиникалық қолдану тәжірибесі шектеулі. Дегенмен, ≥ 65–70 жастағы пациенттерде эверолимус фармакокинетикасында ешқандай айқын айырмашылықтар жоқ. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер: ешқандай дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясы бұзылған пациенттер: Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде эверолимустың ең төменгі деңгейлері (C0) мұқият бақылануы тиіс. Бауыр функциясы жеңіл бұзылған (Чайлд-Пью бойынша А класы) пациенттер үшін дозаны қалыпты дозаның шамамен үштен екісіне дейін азайту керек. Бауыр функциясы орташа бұзылған (Чайлд-Пью бойынша В класы) пациенттер үшін дозаны қалыпты дозаның жартысына дейін азайту керек. Бауыр функциясы ауыр бұзылған (Чайлд-Пью бойынша С класы) пациенттер үшін дозаны қалыпты дозаның кемінде жартысына дейін азайту керек. Дозаны әрі қарай титрлеу емдік дәрілік мониторингке (ең төменгі деңгейлер) негізделуі тиіс. Емдік дәрілік мониторинг: қандағы эверолимустың емдік деңгейлері жоспарлы тәртіппен бақылануы тиіс. «Экспозиция-тиімділік» және «экспозиция-қауіпсіздік» тәуелділік талдаулары эверолимустың ≥ 3,0 нг/мл тең ең төменгі деңгейлері (C0) бар пациенттерде бүйрек, жүрек және бауыр трансплантациясы кезінде биопсиямен расталған жедел жылжып кету жиілігі төмен екенін көрсетті. Емдік диапазонның жоғарғы шегі 8,0 нг/мл-ден аспауы тиіс, себебі анағұрлым жоғары деңгейлер өліммен аяқталатын инфекцияларды қоса, жоғары иммуносупрессиямен және ауыр жағымсыз әсерлермен байланысты. 12 нг/мл жоғары экспозиция зерттелмеген. Эверолимус үшін ұсынылатын диапазон сұйықтық хроматография мен тандем масс-спектрометриясын қолдана отырып, валидацияланған анықтау әдісіне негізделген. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде, CYP3A4 күшті индукторларын немесе тежегіштерін және Р-гликопротеинді бір мезгілде қолданғанда, дәрілік түрлері өзгергенде және (немесе) циклоспорин дозасы төмендегенде қандағы эверолимус деңгейіне мұқият мониторинг жүргізу аса маңызды. Эверолимустың ең төменгі деңгейлері (C0) ұсақталған таблеткаларға ауысқаннан кейін төмен болуы мүмкін. Дозаны титрлеу алдыңғы дозаны өзгерткеннен кейін 4-5 күннен соң алынған ең төменгі деңгей (C0) өлшемдеріне негізделуі тиіс. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде дозаны түзету эверолимустың ұзақ жартылай шығарылу кезеңі салдарынан жүйелі ең төменгі 2 деңгейге негізделуі тиіс. CYP3A4 және P-гликопротеинмен өзара әрекеттесуіне байланысты циклоспорин дозасын төмендету қандағы эверолимус деңгейін төмендетуі мүмкін. Бүйрек трансплантациясы кезінде ішке қабылдау үшін циклоспорин дозасы бойынша нұсқаулар Сертикан препаратын циклоспориннің толық дозасымен бір мезгілде ұзақ қолдануға болмайды. Сертикан препаратымен ем қабылдаған, бүйрек трансплантациясынан кейін пациенттерде циклоспорин экспозициясының төмендеуі бүйрек функциясын жақсартады. Сертиканды циклоспориннің төмендетілген дозасымен мен стероидтермен біріктіріп емдеуді бүйрек трансплантациясынан кейін бірден бастау керек. Сертикан препаратын циклоспориннің толық дозасымен бір мезгілде қолдануға болмайды. A2309 зерттеуінде циклоспориннің орташа бастапқы дозасы тәулігіне 5,21 ± 2,72 мг/кг құрады. Содан кейін циклоспорин дозасын 12 айға қарай 1,49 ± 0,68 мг/кг/тәу орташа дозаға және қандағы циклоспориннің орташа деңгейіне дейін 55 ± 38 нг/мл біртіндеп төмендете отырып, қандағы ұсынылған мақсатты деңгейлерге дейін түзетілді (кестені қараңыз). Бүйрек трансплантациясы: Сертикан қабылдайтын пациенттерде қандағы циклоспориннің ең төменгі деңгейінің ұсынылатын диапазоны 1 ай — 2-3 айлар — 4-5 айлар — 6-12 айлар Циклоспорин C0 (нг/мл) — 100–200 — 75–150 — 50–100 — 25–50 Егер циклоспорин экспозициясының азаюы трансплантаттың қабылданбай ажырау белгілерінің пайда болуына әкелсе, Сертикан препаратымен емдеуді жалғастыру туралы мәселені қайта қарау қажет. Циклоспорин дозасын азайту алдында эверолимустың тепе-тең ең төменгі деңгейі (C0) ≥ 3 нг / мл құрайтынын тексеру қажет. Ұзақ емдеу кезінде (яғни 12 айдан астам) 50 нг/мл-ден төмен циклоспориннің (C0) ең аз деңгейлерімен немесе 350 нг/мл-ден төмен C2 деңгейлерімен Сертикан препаратының дозалары туралы шектеулі деректер бар. Жүрек трансплантациясы кезінде ішке қабылдау үшін циклоспорин дозасы бойынша нұсқаулар Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге жүрек трансплантациясын демеу кезеңінде бүйрек функциясын жақсарту үшін трансплантациядан кейін бір айдан бастап циклоспорин дозасын барынша азайту керек (төмендегі кестені қараңыз). Жүрек трансплантациясынан кейін пациенттерде циклоспорин дозасы төмендегі кестеде көрсетілген деңгейлерге дейін түзетілуі тиіс. Жүрек трансплантациясы: Сертикан қабылдайтын пациенттерде циклоспориннің ұсынылатын ең төменгі деңгейлері 1 ай — 2 ай — 3-4 айлар — 5-6 айлар — 7-12 айлар Циклоспорин C0 (нг/мл) — 200–350 — 150–250 — 100–200 — 75–150 — 50–100 Циклоспориннің ең төменгі деңгейлерін (C0) 50-100 нг/мл дейін төмендету 12 айлық емдеу кезеңінен кейін Сертикан препаратымен біріктірілімді қолданғанда жалғастырылуы ұсынылады. Алайда, қазіргі уақытта осы емдеу режимін 12 айдан кейін алуды жалғастырған жүрек трансплантациясы бар пациенттер туралы шектеулі деректер ғана бар. Циклоспорин деңгейін оның ұсынылған диапазонда екеніне көз жеткізу және нефроуыттылық қаупін төмендету үшін мұқият бақылау қажет. Қандағы циклоспорин деңгейі төмендегенге дейін титрлеуге кедергі келтіретін трансплантаттың қабылданбай ажырау қаупі сақталатын пациенттер нефроуыттылықтың жоғары қаупіне ұшырайды. Мұндай жағдайларда Сертикан препаратын одан әрі қолдануды емдеудің басқа нұсқалары тұрғысынан қайта қарау керек. Циклоспорин дозасын азайту алдында эверолимустың тепе-тең ең төменгі деңгейі (C0) ≥ 3 нг/мл құрайтынын тексеру қажет. Бауыр трансплантациясы кезінде такролимус дозасын таңдау бойынша нұсқаулар Сертикан препараты трансплантациядан кейін бір айға дейінгі кезең ішінде қолданылмауы тиіс. Сертикан препаратының 3-8 нг/мл ең төменгі деңгейіне жеткеннен кейін такролимус экспозициясы такролимуспен байланысты нефроуыттылықты барынша азайту үшін 3-5 нг/мл ең төменгі деңгейге дейін төмендетілуі тиіс. Сертикан препараты такролимустың толық дозасымен біріктіріп зерттелген жоқ. Эверолимус пен такролимустың ең аз деңгейлерін мұқият бақылау қажет. Талдауларды дозаны әрбір түзетуден кейін 4-5 күннен соң жүргізу ұсынылады. Енгізу жолы және тәсілі Сертикан препаратының тәуліктік дозасын үнемі немесе ас ішу кезінде немесе аш қарынға және микроэмульсия түрінде ішке қабылдауға арналған циклоспоринмен немесе такролимуспен бір мезгілде екі қабылдауға (тәулігіне екі рет) бөліп, ішке тағайындау керек. Сертикан тек ішке қабылдауға арналған. Сертикан препаратының таблеткаларын қабылдау алдында ұсақтамай, бір стақан сумен ішіп, бүтіндей жұтады. Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкерінің кеңесіне жүгіну бойынша нұсқаулар Егер препаратты қолдану туралы сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігерге хабарласыңыз.

Сертикан препаратын эверолимусқа, сиролимусқа немесе кез келген қосымша затқа белгілі аса жоғары сезімталдығы бар пациенттерге қолдануға болмайды. Анти-Т-лимфоцитарлық иммуноглобулинмен индукция жүрек трансплантациясына қатысты көрсетілімдер кезінде қарсы көрсетілген.

Жағымсыз реакциялар кесте түрінде ұсынылған және MedDRA реттеуші қызметінің медициналық сөздігінің жүйелік-ағзалық кластарына сәйкес келтірілген. Әрбір класс шегінде дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялардың туындау жиілігі жиіліктің азаю тәртібімен ұсынылған. Одан өзге, әрбір жағымсыз әсері үшін тиісті жиілік санаты мынадай тәртіпке негізделген (CIOMS III): өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000-ден <1/100 дейін), сирек (≥1/10 000-ден <1/1000 дейін) және өте сирек (<1/10 000). Инфекциялар және инвазиялар Өте жиі: вирустық, бактериялық немесе зеңдік инфекция (63,1 %), жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы (24,8 %), несеп шығару жолдарының инфекциясы (24,8 %; жүрек пен бауыр трансплантациясында жиі кездеседі), төменгі тыныс жолдарының инфекциясы, соның ішінде пневмония (12,9 %; бүйрек пен бауыр трансплантациясында жиі кездеседі). Жиі: сепсис, жарақаттық инфекция. Қатерсіз, қатерлі және анықталмаған жаңа түзілімдер (кисталар мен полиптерді қоса) Жиі: қатерлі немесе нақтыланбаған ісіктер, тері ісіктері. Жиі емес: лимфомалар, лимфопролиферативті аурулар. Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылу Өте жиі: анемия (41,9 %), лейкопения (15,8 %), тромбоцитопения (11,1 %). Жиі: панцитопения, тромбоздық микроангиопатиялық аурулар (тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гемолитикалық-уремиялық синдром, тромбоздық микроангиопатия). Эндокриндік бұзылу Жиі емес: еркектердегі гипогонадизм (тестостерон деңгейінің төмендеуі, ФСГ және ЛГ деңгейінің жоғарылауы). Метаболизмнің және тамақтанудың бұзылуы Өте жиі: гиперлипидемия (холестерин және триглицеридтер) (52,2 %), алғаш туындаған қант диабеті (21,2 %), гипокалиемия (12,9 %). Психикалық бұзылу Өте жиі: ұйқысыздық (26,9 %), үрей (15,1 %). Жүйке жүйесінің бұзылуы Өте жиі: бас ауыруы (28,0 %). Жүрек тарапынан бұзылу Өте жиі: перикардиальді жалқық (жүрек трансплантациясы кезінде) (39,8 %). Жиі: тахикардия. Қантамыр тарапынан бұзылу Өте жиі: артериялық гипертензия (46,2 %), вена тромбоэмболиясы (12,2 %). Жиі: лимфоцеле (бүйрек және жүрек трансплантациясы кезінде), бүйрек трансплантатының тромбоз, мұрыннан қан кету. Сирек: лейкоцитокласттық васкулит *. Тыныс алу жүйесі, көкірек қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылу Өте жиі: плевральді жалқық (25,4 %; бүйрек пен бауыр трансплантациясында жиі кездеседі), жөтел (20,4 %; бүйрек пен бауыр трансплантациясында жиі кездеседі), ентігу (16,8 %; бүйрек пен бауыр трансплантациясында жиі кездеседі). Жиі емес: интерстициальді өкпе ауруы. Сирек: өкпедегі альвеолярлық протеиноз *. Асқазан-ішек бұзылуы Өте жиі: жүрек айнуы (29,6 %), диарея (19,2 %), іш ауыруы (18,4 %), құсу (14,6 %). Жиі: ауызжұтқыншақтың ауыруы, панкреатит, стоматит/ауыз қуысының жаралануы. Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылу Жиі емес: гепатит, сарғаю. Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылу Жиі: акне, бөртпе. Сирек: эритродермия *. Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тін тарапынан бұзылу Жиі: артралгия, миалгия. Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылу Жиі: протеинурия, бүйрек өзекшелерінің некрозы (бүйрек трансплантациясы кезінде), бүйрек жеткіліксіздігі көбінесе циклоспорин кальциневрині тежегішінің толық дозасымен біріктірілімде. Репродуктивтік жүйе және сүт безі тарапынан бұзылу Жиі: эректильді дисфункция, аналық безінің кистасы*. Жалпы бұзылу және енгізген жердегі реакциялар Өте жиі: шеткері ісінулер (44,9 %), жара жазылуының бұзылуы (32,5 %), пиретикалық реакция (18,6 %), ауыру (15,4 %). Жиі: операциядан кейінгі жарық, ангионевроздық ісіну — көбінесе тілдің және жұтқыншақтың жне негізінен АӨФ тежегіштерін қолданған кезде Зертханалық және құралдармен жасалған зерттеулер Жиі: бауыр функиясы көрсеткіштерінің нормадан ауытқуы (гамма-ГТ, АСТ, АЛТ деңгейінің жоғарылауы). * Тіркеуден кейінгі хабарламалар. Жағымсыз дәрілік реакциялар туындаса медицина қызметкеріне, фармацевтика қызметкеріне немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) бойынша ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласыңыз Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК http://www.ndda.kz

Адамдарда артық дозаланумен тіркелген тәжірибелер өте шектеулі; екі жасар баланың 1,5 мг эверолимусты кездейсоқ жұтуы туралы бір хабарлама, бірақ ешқандай жағымсыз әсерлер байқалмады. 25 м дейінгі бір реттік дозалар шұғыл қабылдауға көтере алатын трансплантациядан өткен пациенттерге тағайындалды.

Арнайы ескертулер Иммуносупрессия Сертикан препаратын кальциневрин тежегішінсіз (КНТ; циклоспорин немесе такролимус) қолдануға қатысты деректер шектеулі. КНТ қабылдауды жалғастырғандармен салыстырғанда, КНТ қабылдауды тоқтатқан пациенттерде жедел қабылданбай ажырау қаупінің жоғарылауы байқалды. Клиникалық зерттеулерде Сертикан препараты циклоспоринмен бір мезгілде микроэмульсия түрінде немесе такролимуспен, базиликсимабпен және кортикостероидтармен бірге қолданылған. Сертикан препараты жоғарыда аталғандардан басқа иммуносупрессиялық препараттармен біріктірілімде әлі тиісті түрде зерттелген жоқ. Сертикан препараты иммунологиялық қаупі жоғары пациенттерде тиісті дәрежеде зерттелмеген. Клиникалық зерттеулерден шығарылған бүйрек трансплантациясын бастан өткерген пациенттер суық ишемия уақыты> 40 сағатты құрағандар, Т-жасушалық үйлесімділікке оң сынамалары бар және қан құю жүргізілгендер болды. Жүрек трансплантациясы бойынша зерттеулерде панель-реактивті антиденелері (PRA)> 20% пациенттер алынып тасталды. Егер олар бірнеше тығыз ағзалар (оның ішінде біреуден көп бүйрек) трансплантациясын өткерген болса, егер оларда бұрын ағзалар трансплантациясы жасалған болса немесе егер олар ABO-үйлеспейтін ағзалардың реципиенттері болса, екі жағдайда да пациенттер алынып тасталды. Иммунологиялық қауіп осы критерийлерге сәйкес шығарылмаған пациенттерде елеусіз немесе орташа деп саналды. Жүрек трансплантациясы: анти-Т-лимфоцитарлық иммуноглобулинді қолдану арқылы индукцияға қарсы көрсетілімдер Сертикан препаратымен/циклоспорин/стероидтармен бір мезгілде қолданумен емдеу сызбасын Анти-Т-лимфоцитарлық иммуноглобулин индукциясын қолдануға болмайды. Эверолимусты (ЭВР) қолдану жағдайында анти-Т-лимфоцитарлық иммуноглобулинмен индукциялық ем қабылдаған пациенттердің қосалқы тобында трансплантациядан кейінгі алғашқы 3 ай ішінде жүрек трансплантациясын бастан өткерген пациенттердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеуде (А2310 зерттеу) микофенолат мофетил (ММФ) қолданылған белсенді бақылау тобымен салыстырғанда өлім жағдайының едәуір ұлғаюы және күрделі инфекциялардың пайда болу жиілігінің ұлғаюы байқалды. Өлім жағдайының жоғарылауы трансплантацияға дейін ауруханаға жатқызылған және қосалқы қарыншалық құрылғыға (ҚҚҚ) мұқтаж пациенттер арасында ерекше айқын болды (ММФ-1/14 (7,1%) салыстырғанда ЭЕМ кезіндегі өлім жағдайлары 5/9 (55,6 %)). Бүйрек функциясына қарамастан, анти-Т-лимфоцитарлық иммуноглобулиннің қосалқы тобындағы микофенолатпен салыстырғанда эверолимусты қолданғанда өлім жағдайы едәуір жоғарылады. Алайда, бүйрек функциясы бұзылған (ШСЖ <40 мл/мин) пациенттерде ММФ кезіндегі өлім жағдайларымен салыстырғанда 2/20 (10 %)) өліммен аяқталу үлесі өте жоғары болды – 30% жуық (ЭВР кезіндегі өлім жағдайлары 6/21 (28,6 %). Күрделі инфекциялар және шартты-патогенді микроорганизмдер туындатқан инфекциялар Иммунодепрессанттармен, оның ішінде Сертикан препаратымен ем алатын пациенттер инфекциялардың, әсіресе шартты-патогенді микроорганизмдерден (бактериялар, зеңдер, вирустар, қарапайымдылар) туындаған инфекциялардың жоғары даму қаупі тобына кіреді. Сертикан препаратымен ем қабылдаған пациенттерде өліммен аяқталған инфекция және сепсис оқиғалары тіркелген. Иммуносупрессиясы бар пациенттер сезімтал болуы мүмкін шартты-патогендік жағдайлардың ішінде полиомавирустық инфекцияларды, соның ішінде бүйрек трансплантациясының жоғалуына әкелуі мүмкін BK вирусынан туындаған нефропатияны және Джон Каннингем вирусымен байланысты ықтимал өлімге әкелетін үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияны (ҮМЛ) бөліп көрсетуге болады. Иммуносупрессиялық препараттардың жалпы жүктемесіне байланысты бұл инфекцияларды иммуносупрессиялық ем қабылдап жүрген пациенттердің бүйрек және жүйке жүйесі функциясының бұзылу себептерін дифференциалды диагностикалау кезінде ескеру керек. Сертикан препаратын қолданумен жүргізілген клиникалық зерттеулерде Pneumocystis jiroveci (carinii) туындатқан пневмонияның және цитомегаловирустың (ЦМВ) микробқа қарсы профилактикасы трансплантациядан кейін, әсіресе шартты-патогенді микроорганизмдерден туындаған инфекциялардың даму қаупі жоғары пациенттерде ұсынылған. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде эверолимустың ең төменгі деңгейлеріне (C0) мұқият мониторинг жүргізу, сондай-ақ эверолимус дозасын түзету ұсынылады. CYP3A4 күшті тежегіштерімен және индукторларымен өзара әрекеттесу Егер тек пайдасы қауіптен басым болмаса, CYP3A4-ті күшті тежегіштермен (мысалы, кетоконазолмен, итраконазолмен, вориконазолмен, кларитромицинмен, телитромицинмен, ритонавирмен) және индукторлармен (мысалы, рифампицинмен, рифабутинмен) бірге қолдану ұсынылмайды. Эверолимус (C0) деңгейлеріне мониторингті әр кезде, индукторлармен немесе CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда немесе емдеуді тоқтатқанда жүргізу ұсынылады. Лимфомалар және басқа жаңа түзілімдер Иммунодепрессанттармен, оның ішінде Сертикан препаратымен ем алатын пациенттер лимфомалардың немесе басқа да қатерлі жаңа түзілімдердің, әсіресе теріге қатысты даму қаупі жоғары топқа кіреді. Абсолютті қауіп нақты бір дәрілік препаратты қолданумен емес, иммуносупрессияның ұзақтығымен және қарқындылығымен байланысты екені анық. Пациенттер терінің жаңа түзілімдері үшін үнемі бақылануы керек және ультракүлгін және күн сәулесінің әсерінен аулақ болу, сондай-ақ күннен тиісті қорғауды қамтамасыз ету ұсынылады. Гиперлипидемия Трансплантациядан өткен пациенттерде Сертикан препаратын және циклоспоринді микроэмульсия түрінде немесе такролимусты бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы холестерин мен триглицеридтер деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін, бұл емдеуді қажет етуі мүмкін. Сертикан препаратын алатын пациенттер гиперлипидемия қатысты бақылауда болуы және қажет болса гиполипидемиялық препараттармен және тиісті диеталық шаралармен емделуі тиіс. Гиперлипидемиясы анықталған пациенттерде Сертикан препаратымен иммуносупрессиялық емдеуді бастар алдында басымдықтары мен қауіптерін салыстыру керек. Ауыр рефрактерлік гиперлипидемиясы бар пациенттерде Сертикан препаратымен емді жалғастырудың қаупі мен пайдасының арақатынасын да қайта қарау керек. ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін және (немесе) фибраттарды алатын пациенттер тиісті препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықта сипатталғандай рабдомиолиздің дамуы және басқа да ықтимал жағымсыз әсерлері тұрғысынан бақылауда болуы тиіс. Ангионевроздық ісіну Сертикан препаратын және АӨФ тежегіштерін бір мезгілде қолдану ангионевроздық ісінудің жиі дамуына әкелді. Нефроуыттылық Бүйрек пен жүрек трансплантациясында Сертикан препараты циклоспориннің толық дозасымен біріктірілімде бүйрек функциясының бұзылу қаупін арттырады. Циклоспорин дозаларының төмендеуі бүйрек функциясының бұзылуын болдырмау үшін Сертикан препаратымен біріктіріп қолдану үшін қажет. Қан сарысуындағы креатинин деңгейі жоғары пациенттерде иммуносупрессиялық режимді тиісті түзету, атап айтқанда циклоспорин дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Бауыр трансплантациясын зерттеуде Сертикан препаратының такролимус экспозициясының төмендеуімен бірге бүйрек функциясын нашарлататыны анықталған жоқ. Барлық пациенттерде бүйрек функциясына жүйелі мониторинг жүргізу ұсынылады. Бүйрек функциясына зиянды әсер ететіні белгілі басқа дәрілік препараттарды бірге қолданғанда сақ болу қажет. Протеинурия De novo трансплантациясын өткерген реципиенттерде Сертикан препаратын кальциневрин тежегіштерімен (КНТ) қолдану протеинурияның артуымен байланысты болды. Қандағы эверолимус деңгейінің жоғарылауымен қауіп артады. КНТ демеуші иммуносупрессиялық ем аясында жеңіл протеинурия дамитын бүйрек трансплантациясын өткерген пациенттерде КНТ Сертикан препаратымен ауыстырған кезде протеинурияның күшеюі туралы хабарламалар бар. Бұл Сертикан препаратымен ем тоқтатылғанда және КНТ қолдануды қайта бастағанда қайтымды болды. Мұндай пациенттерде КНТ-нен Сертикан препаратына ауысудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Сертикан препаратын алатын пациенттерде протеинурияға қатысты бақылау жүргізу қажет. Бүйрек трансплантатының тромбозы Негізінен трансплантациядан кейінгі алғашқы 30 күн ішінде трансплантаттың жоғалуына әкелетін бүйрек артериясы немесе бүйрек венасы тромбозының жоғары қаупі хабарланды. Жаралардың жазылуы кезіндегі асқынулар Басқа mTOR тежегіштері сияқты, Сертикан жараларды емдеуді нашарлатуы мүмкін, осылайша трансплантациядан кейінгі асқынулардың жиілігін арттырады, мысалы, жара шеттерінің алшақтауы, сұйықтықтың жиналуы және жара инфекциясы, бұл қосымша хирургиялық араласуды қажет етуі мүмкін. Лимфоцеле бүйрек трансплантациясын бастан өткерген пациенттерде жиі кездесетін асқыну және дене салмағының индексі анағұрлым жоғары пациенттерде жиі кездеседі. Перикардиальді және плевральді жалқық Перикардиальді және плевральді жалқықтың кездесу жиілігі жүрек трансплантациясын бастан өткерген пациенттерде артады және ол негізінен 30 күн ішінде туындайды (75 %-дан астам оқиға). Тромбоздық микроангиопатия түріндегі бұзылу Сертикан препаратын кальциневрин тежегішімен (КНТ) бір мезгілде қолдану тромбоздық микроангиопатияның, тромбоздық тромбоцитопениялық пурпураның және гемолитикалық уремиялық синдромның даму қаупін арттыруы мүмкін. Интерстициальді өкпе ауруы Рапамициндерді немесе олардың туындыларын, оның ішінде Сертикан қабылдаған пациенттерде өкпенің интерстициальді ауруы жағдайлары орын алды, бұл өкпенің интрапаренхиматозды қабынуын (пневмонит) және (немесе) кейде өліммен аяқталатын шығу тегі инфекциялық емес фиброзды білдіреді. Антибиотикотерапияға жауап бермейтін, инфекциялық пневмония симптомдары бар, қосымша зерттеулер көмегімен инфекциялық, ісіктік немесе дәрі-дәрмектік емес генездегі себептердің болуы жоққа шығарылған пациенттерде интерстициальді өкпе ауруының (ИӨА) диагнозын қарастыру керек. Жағдай әдетте Сертикан препаратымен және (немесе) глюкокортикоидтармен емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтады. Алайда, өлім жағдайлары да туындады. Алғаш туындаған қант диабеті Сертикан трансплантациядан кейін алғаш пайда болған қант диабетінің даму қаупін арттыратыны көрсетілді. Сертикан препаратымен ем алатын пациенттерде қандағы глюкоза концентрациясын мұқият бақылау қажет. Еркектердегі белсіздік Әдебиетте mTOR тежегіштерін алған пациенттерде қайтымды азооспермия және олигоспермия туралы хабарламалар бар. Клиникаға дейінгі токсикологиялық зерттеулер эверолимус сперматогенезді төмендетуі мүмкін екенін көрсетті. Еркектердегі белсіздік Сертикан препаратымен ұзақ мерзімді емнің потенциалды қаупі ретінде қарастырылуы тиіс. Алмасудағы бұзылыстар/қосымша заттарды көтере алмау Галактоза жақпаушылығы, ауыр лактаза тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы сияқты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге осы препаратты тағайындауға болмайды. Вакцинация Иммунодепрессанттар вакциналарға жауап беруге әсер етуі мүмкін, сондықтан Сертикан препаратын қолданып емдеу кезінде вакцинация тиімділігі төмендеуі мүмкін. Тірі вакциналарды қолданудан аулақ болу керек. Педиатрияда қолдану Сертикан препаратын балалар мен жасөспірімдерде қолдануды қолдау бойынша осы жас топтарындағы пациенттерде қолдану жөнінде талапқа сай деректер жоқ. Алайда, бүйрек трансплантациясынан кейінгі балалар туралы деректер шектеулі.

Сертикан препаратын жүкті әйелдерде қолдану жөнінде деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер препараттың ұрпақ өрбіту функциясына уытты әсерімен, оның ішінде эмбриоуыттылығымен және фетоуыттылығымен сипатталатынын көрсетті. Адам үшін потенциалды қауіп белгісіз. Егер потенциалды пайдасы шарана үшін потенциалды қауіптен аспаса Сертикан препаратын жүкті әйелдерде қолдануға болмайды. Балалы болуға қабілетті әйелдерге Сертикан препаратын қолдана отырып емдеу кезінде және емдеуді тоқтатқаннан кейін 8 апта бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалану ұсынылады. Эверолимустың емшек сүтіне бөлініп шығуы белгісіз, бірақ жануарларға жүргізілген зерттеулерде эверолимус және (немесе) оның метаболиттері лактациялаушы егеуқұйрықтардың сүтіне оңай енген. Сондықтан Сертикан препаратын қабылдаған әйелдер емшек емізбеуі керек. • Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор мехнаизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Тиісті зерттеулер жүргізілмеді.

Эверолимус негізінен бауырда және белгілі бір дәрежеде CYP3A4 қатысуымен ішек қабырғасында метаболизденеді. Ол көптеген препараттардың, Р-гликопротеиннің (Р-gp) эффлюкстік сорғысы үшін де субстрат болып табылады. Жүйелі сіңірілген эверолимустың сіңуіне және кейіннен шығарылуына CYP3A4 тежейтін дәрілік препараттар және (немесе) Р-гликопротеин әсер етуі мүмкін. Біріктіріп қолданудың қолайсыздығына әкелетін байқалған өзара әрекеттесулер Рифампицин (CYP3A4 индукторы): Сертикан препаратын бір рет қолданумен жалғасатын рифампицинді көп рет қолдану арқылы дені сау адамдардың премедикациясы Cmax 58% және AUC 63% төмендетумен эверолимус клиренсін шамамен 3 есе ұлғайтты. Рифампицинмен біріктіріп қолдану ұсынылмайды. Кетоконазол (CYP3A4 тежегіші): Сертикан препаратын қолданумен жалғасатын көп рет қолдану арқылы дені сау адамдардың премедикациясы эверолимус Cmax 3,9 есе, AUC 15 есе ұлғайтты. Біріктіріп қолданудың қолайсыздығына әкелетін болжанған өзара әрекеттесулер CYP3A4 күшті тежегіштері/индукторлары: CYP3A4 күшті тежегіштерімен және (немесе) индукторларымен (мысалы, итраконазолмен, вориконазолмен, кларитромицинмен, телитромицинмен, ритонавирмен және (немесе) рифампицинмен, рифабутинмен) бір мезгілде емдеу ұсынылмайды. Қарастыруға жататын байқалған өзара әрекеттесулер Сертикан препаратын қолдануға әсер ететін өзара әрекеттесулер Циклоспорин (CYP3A4/PgP тежегіші): эверолимустың биожетімділігі циклоспоринді бір мезгілде қолданғанда едәуір жоғарылады. Дені сау адамдардың қатысуымен бір рет қолдану бойынша зерттеуде микроэмульсия түріндегі циклоспорин (Сандиммун Неорал) эверолимустың AUC эверолимустың монотерапиясымен салыстырғанда 168% (46%-дан 365%-ға дейінгі диапазонда) және Cmax 82% (25%-дан 158%-ға дейінгі диапазонда) ұлғайтты. Циклоспорин дозасын өзгерткенде эверолимус дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Эритромицин (CYP3A4 тежегіші): Сертикан препаратын бір рет қолданумен жалғасатын эритромицинді көп рет қолдану арқылы дені сау адамдардың премедикациясы эверолимустың Cmax 2 есе, AUC 4,4 есе ұлғайтты. Верапамил (CYP3A4 тежегіші): Сертикан препаратын бір рет қолданумен жалғасатын верапамилді көп рет қолдану арқылы дені сау адамдардың премедикациясы эверолимустың Cmax 2,3 есе, AUC 3,5 есе ұлғайтты. Басқа дәрілік препараттардың әсеріне әсер ететін өзара әрекеттесулер Циклоспорин (CYP3A4/PgP тежегіші): егер циклоспорин микроэмульсия түрінде Сертикан препаратымен бірге қолданылса, циклоспориннің (C0) ұсынылатын деңгейлеріне қол жеткізу үшін циклоспорин дозасын аздап төмендету (9-20%) қажет болуы мүмкін. Октреотид: эверолимус пен Октреотид-депоны бір мезгілде қолдану 1,47-ге тең орташа-геометриялық шамалардың (эверолимус/плацебо) арақатынасымен соңғысының Cmin ұлғайтты. Аторвастатин (CYP3A4 субстраты) және правастатин (Pgp субстраты): дені сау адамдарда Сертикан препаратын аторвастатинмен немесе правастатинмен бір мезгілде бір рет қолдану аторвастатин, правастатин және эверолимус фармакокинетикасына, сондай-ақ қан плазмасындағы ГМГ-КоА-редуктазаның клиникалық маңызды дәрежедегі жалпы биореактивтілігіне әсер етпеді. Алайда, бұл нәтижелерді басқа ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштеріне экстраполяциялау мүмкін емес. Пациенттер ГМГ-КоА-редуктазаның тиісті тежегіштерін қолдану жөніндегі нұсқаулықта сипатталғандай рабдомиолиздің дамуы және басқа да жағымсыз әсерлері тұрғысынан бақылауда болуы тиіс. Мидазолам (CYP3A4A субстраты): дәрілік өзара әрекеттесулерді айқаспалы зерттеуде 25 дені сау адам 1 кезеңде ішке 4 мг мидазоламның бір реттік дозасын алды. 2-кезеңде олар эверолимусты 5 күн бойы тәулігіне бір рет 10 мг және эверолимустың соңғы дозасымен бірге 4 мг мидазоламның бір реттік дозасын алды. Мидазоламның Cmax 1,25 есе өсті (90% СА 1,14–1,37), ал AUCinf 1,30 есе өсті (1,22–1,39). Мидазоламның жартылай шығарылу кезеңі бұрынғыдай болып қалды. Бұл зерттеу эверолимустың әлсіз CYP3A4 тежегіші екенін көрсетеді. Қарастыруға жататын болжамды өзара әрекеттесулер CYP3A4 орташа индукторлары: CYP3A4 орташа индукторлары (мысалы, шайқурай (Hypericum perforatum), құрысуға қарсы дәрілер (мысалы, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) және АИТВ-инфекцияны емдеуге арналған препараттар (мысалы, эфавиренз, невирапин) эверолимус метаболизмін жеделдетуі және қандағы эверолимус деңгейін төмендетуі мүмкін. CYP3A4 орташа тежегіштері: CYP3A4 орташа тежегіштері қандағы эверолимус деңгейін жоғарылатуы мүмкін (мысалы, зеңге қарсы препараттар: флуконазол; макролидтік антибиотиктер: эритромицин; кальций өзекшелерінің блокаторлары: верапамил, никардипин, дилтиазем; протеаза тежегіштері: ритонавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир). Pgp тежегіштері: PgP тежегіштері ішек жасушаларынан эверолимус эффлюксін төмендетуі және қандағы эверолимус деңгейін арттыруы мүмкін. CYP3A4 және CYP2D6 субстраттары: in vitro эверолимус осы ферменттермен шығарылатын дәрілік препараттардың концентрациясын арттыруы ықтимал CYP3A4 және CYP2D6 бәсекелес тежегіші болып табылады. Осылайша, эверолимусты емдік аралығы тар CYP3A4 және CYP2D6 субстраттарымен біріктіріп қолданғанда сақтық таныту керек. In vivo өзара әрекеттесуіне барлық зерттеулер циклоспоринді қатарлас қолданбай жүргізілді. АӨФ тежегіштері: Сертикан препаратын АӨФ тежегіштерімен қатар қолдану ангионевроздық ісіну қаупін арттыруы мүмкін. Вакцинация: иммунодепрессанттар вакциналарға жауап беруге әсер етуі мүмкін, сондықтан Сертикан препаратын қолданумен емдеу кезінде вакцинацияның тиімділігі төмендеуі мүмкін. Тірі вакциналарды қолданудан аулақ болу керек. Дәрілік препараттың тағаммен/сусындармен өзара әрекеттесуі: грейпфрут және грейпфрут шырыны P450 және Pgp цитохромы белсенділігіне әсер етеді, сондықтан олардан аулақ болу керек.

Сақтау мерзімі 3 жыл Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды! Сақтау шарттары Түпнұсқалық қаптамасында, жарықтан және ылғалдан қорғалған жерде, 30С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!