Әсер ету механизмі
Силфект эректильді дисфункцияны емдеуге арналған пероральді дәрілік препарат, яғни сексуалдық стимуляция кезінде, жыныс мүшесіне қан ағынын арттыру арқылы бұзылған эректильді функцияны қалпына келтіреді.
Жыныс мүшесі эрекциясының физиологиялық механизмі сексуалдық стимуляция кезінде кавернозды денеде азот тотығының (NO) босап шығуын қамтиды. Азот тотығы гуанилатциклаза ферментін белсендіреді, бұл циклдік гуанозин монофосфаты (цГМФ) деңгейінің жоғарылауына, кавернозды денеде тегіс бұлшықеттің босаңсуына және қан ағымының жоғарылауына әкеледі.
Силденафил кавернозды денеде 5 типті цГМФ-спецификалық фосфодиэстеразаның (ФДЭ-5) күшті және селективті тежегіші болып табылады, мұнда ФДЭ-5 цГМФ ыдырауына жауап береді. Силденафил эрекцияға шеткері әсер етеді. Силденафил адамның оқшауланған кавернозды денесіне тікелей босаңсытатын әсер етпейді, бірақ NO осы тінге босаңсыту әсерін айтарлықтай күшейтеді. Сексуалдық стимуляция кезіндегі сияқты NO/цГМФ метаболизмдік жолын белсендендіргенде, силденафилмен ФДЭ-5 тежелуі кавернозды денеде цГМФ деңгейінің жоғарылауына әкеледі. Сондықтан силденафилмен қажетті өнімді фармакологиялық әрекетті қамтамасыз ету үшін сексуалдық стимуляция қажет.
Фармакодинамикалық әсерлері
In vitro зерттеулері силденафилдің эрекцияны дамыту үдерісіне қатысатын ФДЭ-5-ке қатысты селективті екенін көрсетті. Оның ФДЭ-5 қатысты белсенділігі басқа белгілі фосфодиэстеразаларға қарағанда жоғары. Ол торқабықтағы фотоберілуге қатысатын ФДЭ-6 қатысты тиімділігі 10 есе кем. Ең жоғары ұсынылатын дозаларда ол ФДЭ-1 қатысты 80 есе, ФДЭ--2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 және 11 қатысты 700 есе аз селективті. Силденафилдің ФДЭ-5 қатысты белсенділігі оның жүрек жиырылуына қатысатын ФДЭ-3, ерекше фосфодиэстеразаға қатысты белсенділігінен шамамен 4000 есе асып түседі.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Силденафил сексуалдық стимуляцияға жауап ретінде эрекцияны тудыруы мүмкін дозаны енгізгеннен кейінгі уақыт аралығын бағалау үшін екі клиникалық зерттеу арнайы жасалды. Ашығатын пациенттерде жыныс мүшесінің плетизмографиясын (RigiScan) зерттеуде силденафил үшін 60% қаттылықты (жыныстық қатынас үшін жеткілікті) эрекция алған адамдар үшін орташа басталу уақыты 25 минутты (12-37 минут) құрады. Жеке RigiScan зерттеуінде силденафил дозаны енгізгеннен кейін 4-5 сағаттан кейін сексуалдық стимуляцияға жауап ретінде эрекцияны тудыруы мүмкін.
Силденафил артериялық қысымның орташа және қысқа мерзімді төмендеуін тудырады, бұл көп жағдайда клиникалық әсерлерге әкелмейді. Силденафилді 100 мг ішу арқылы қабылдағаннан кейін арқада жатқан кезде систолалық артериялық қысымның орташа ең жоғары төмендеуі 8,4 мм сын.бағ. құрады. Арқамен жатқан қалыптағы диастолалық артериялық қысымның тиісті өзгерісі 5,5 мм сын.бағ. құрады. Артериялық қысымның бұл төмендеуі силденафилдің тамыр кеңейтуші әсеріне сәйкес келеді, мүмкін қантамырлардың тегіс бұлшықеттеріндегі цГМФ деңгейінің жоғарылауына байланысты болуы ықтимал. Дені сау еріктілерде силденафилдің 100 мг дейінгі бір реттік пероральді дозалары ЭКГ клиникалық елеулі әсер еткен жоқ.
Жүректің ауыр ишемиялық ауруы (ЖИА) (кемінде бір коронарлық артерия стенозының > 70%) бар 14 пациентте 100 мг силденафилдің бір реттік пероральді дозасының гемодинамикалық әсерін зерттеуде демалу кезіндегі орташа систолалық және диастолалық артериялық қысым бастапқы деңгеймен салыстырғанда тиісінше 7% және 6% азайды. Өкпенің орташа систолалық артериялық қысымы 9% төмендеді. Силденафил жүректің лықсуына әсер етпеді және стенозды коронарлық артериялар арқылы қан ағымын бұзбады. Физикалық жүктеменің қосарлы жасырын плацебо-бақыланатын сынағында эректильді дисфункциясы бар және созылмалы тұрақты стенокардиясы бар 144 пациент бағаланды, олар антиангинальды дәрілік заттарды (нитраттардан басқа) үнемі алып отырды. Нәтижелер стенокардия шектелгенге дейін силденафил мен плацебо арасындағы клиникалық елеулі айырмашылықтарды көрсеткен жоқ.
Түс дискриминациясындағы жеңіл және қысқа мерзімді айырмашылықтар (көк / жасыл) кейбір субъектілерде Фарнсворт-Манселла 100 реңк тестін қолдана отырып, 100 мг дозадан кейін 1 сағаттан кейін, дозаны қабылдағаннан кейін 2 сағаттан кейін айқын әсерлерсіз анықталды. Бұл түс дискриминациясының осы өзгерісінің болжамды механизмі торқабықтың фототрансдукция каскадына қатысатын PDE6 тежелуімен байланысты. Силденафил көру жітілігіне немесе контрасттық сезімталдыққа әсер етпейді. Ерте жастағы макулярлық дегенерациясы (n = 9) құжатталған пациенттердің көлемі бойынша плацебо-бақыланатын шағын зерттеуде силденафил (бір реттік доза, 100 мг) жүргізілетін визуалды тесттерде (көру өткірлігі, Амслер торы, түс дискриминациясы, модельденген бағдаршам, Хамфри периметрі және фотостресс) елеулі өзгерістер көрсеткен жоқ.
Дені сау еріктілерде 100 мг силденафилді бір рет қабылдағаннан кейін сперматозоидтардың қозғалғыштығына немесе морфологиясына әсері байқалмады (4.6-бөлімді қараңыз).
Клиникалық сынақтар туралы қосымша ақпарат
Клиникалық зерттеулерде силденафилді 19-87 жас аралығындағы 8000-нан астам пациентке енгізді. Пациенттердің мынадай топтары ұсынылды: егде жастағы (19,9%), артериялық гипертензиясы (30,9%), қант диабеті (20,3%), жүректің ишемиялық ауруы (5,8%), гиперлипидемия (19,8%), сүйек кемігінің зақымдануы (0,6%), депрессия (5,2%), қуықасты безінің трансуретральды резекциясы (3,7%), радикалды простатэктомия (3,3%) бар пациенттер. Мынадай топтар жеткілікті түрде ұсынылмаған немесе клиникалық сынақтардан шығарылған: жамбас хирургиясы бар пациенттер, сәулелік емнен кейінгі пациенттер, ауыр бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер және кейбір жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттер (4.3-бөлімді қараңыз). Белгіленген дозалы зерттеулерде емдеу олардың эрекциясын жақсартты деп хабарлаған пациенттердің үлесі плацебоға 25% - бен салыстырғанда 62% (25 мг), 74% (50 мг) және 82% (100 мг) болды. Бақыланатын клиникалық сынақтарда силденафилге байланысты препаратты тоқтату жиілігі төмен және плацебоға ұқсас болды.
Барлық зерттеулерде силденафилді қабылдау кезінде жақсарғаны туралы хабарлаған пациенттердің үлесі келесідей болды: психогенді эректильді дисфункция (84%), аралас эректильді дисфункция (77%), органикалық эректильді дисфункция (68%), егде жастағы адамдар (67%), қант диабеті (59%), жүректің ишемиялық ауруы (69%), гипертония (68%), ТУРП (61%), радикалды простатэктомия (43%), сүйек кемігінің зақымдануы (83%),), депрессия (75%). Силденафилдің қауіпсіздігі мен тиімділігі ұзақ мерзімді зерттеулерде расталды.
Балалар
Дәрілік заттар бойынша еуропалық агенттігі эректильді дисфункцияны емдеу үшін педиатриялық популяцияның барлық қосалқы топтарында зерттеу нәтижелерін ұсыну міндетінен босатты.