ATХ коды L04AB04
ДП биоаналог (биологиялық тұрғыдан ұқсас дәрілік препарат) болып табылады.
Әсер ету механизмі
Адалимумаб ІНФ-мен спецификалық жолмен байланысады және ІНФ биологиялық функциясын бейтараптандыра отырып, оның р55 және р75 жасушалар беткейіндегі ІНФ рецепторларымен өзара әрекеттесуін бөгейді. Сонымен қатар, Адалимумаб лейкоциттердің жылжуына жауапты адгезия молекулалары (ELAM-1, VCAM-1 және IC50-мен ICAM-1 0,1-0,2 нМ) деңгейлерінің өзгеруін қоса, ІНФ индукциялайтын немесе реттейтін биологиялық реакцияларды модуляциялайды.
Фармакодинамикалық әсерлері
Адалимумабпен емдеуден кейін, ревматоидты артриті бар пациенттерде қабыну реактанттарының (C-реактивті ақуыз (СРА) және эритроциттердің шөгу жылдамдығы (ЭШЖ)) және сарысудағы цитокиндердің (IL-6) жедел фазасы деңгейлерінің бастапқы деңгейімен салыстырғанда жылдам төмендегені байқалған. Адалимумабты енгізгеннен кейін, шеміршек тінінің ыдырауына жауапты тіндердің ремодельденуін туғызатын матрикстік металлопротеиназалардың (MMP-1 және MMP-3) сарысудағы деңгейлері де төмендеген. Адалимумабты қабылдаған, пациенттер әдетте, созылмалы қабынудың гематологиялық белгілерінің жақсарғанын сезінген.
СРА деңгейлерінің жылдам төмендеуі Адалимумабпен емдеуден кейін полиартикулярлық ювенильді идиопатиялық артриі, Крон ауруы, ойық жаралы колиті және іріңді гениталиті бар пациенттерде де байқалды. Крон ауруы бар пациенттерде TNFα экспрессиясының едәуіп төмендеуін қоса, тоқ ішектегі қабыну маркерлерін экспрессиялайтын жасушалар санының азайғаны байқалды. Ішектің шырышты қабығының эндоскопиялық зерттеулері Адалимумабты қабылдаған пациенттерде шырышты қабықтың жазылғанын көрсетті.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Ревматоидтық артрит
Адалимумаб ревматоидтық артрит бойынша барлық клиникалық сынақтарда 3000-нан астам пациентте бағаланды. Адалимумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі бес рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын және қатаң бақыланатын зерттеулерде бағаланды. Кейбір пациенттер 120 айға дейін созылатын емді қабылдады. 40 мг/0.4 мл Адалимумаб жағдайында инъекция орнының ауыруы екі кезеңнен тұратын бір реттік жасырын, рандомизацияланған, белсенді бақыланатын айқаспалы екі зерттеуде бағаланған.
РА I зерттеуінде орташадан ауыр дәрежеге дейінгі ревматоидтық артриті бар, ≥18 жас шамасындағы, ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препараттың кемінде біреуімен емделуге мүмкіндігі болмаған және метотрексаттың әр апта сайынғы 10-25 мг деңгейіндегі тұрақты дозасы жағдайында, апта сайын 12.5-тен 25 мг дейінгі дозалардағы Метотрексатқа (метотрексат жақпаған жағдайда 10 мг) реакциясы жеткіліксіз болған 271 пациент тексерілді. Адалимумабтың 20, 40 немесе 80 мг дозалары немесе плацебо 24 апта бойы екі аптада бір рет қабылданды.
РА екінші зерттеуінде ауырлық дәрежесі орташа және ауыр ревматоидтық артриті бар, ≥18 жас шамасындағы, және ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препараттың кемінде біреуімен емделуге мүмкіндігі болмаған 544 пациент тексерілді. Адалимумабтың 20 немесе 40 мг дозалары екі аптада бір рет теріастылық инъекциялар жолымен, 26 апта бойы түрлі апталарда немесе әр апта сайын плацебомен енгізілген; плацебо әр апта сайын бірдей ұзақтықпен енгізілді. Ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы басқа ешқандай препараттарға рұқсат етілмеді.
РА III зерттеуінде ауырлығы орташа немесе жоғары дәрежедегі ревматоидтық артриті бар, ≥18 жас шамасындағы, және 12.5-тен 25 мг дейінгі дозалардағы Метотрексатқа реакция болмаған немесе әр апта сайын 10 мг метотрексат жағымсыз болған 619 пациент тексерілді. Бұл зерттеуге үш топ қатысқан. Бірінші топ 52 апта бойы апта сайын плацебо инъекция қабылдаған. Екінші топ 52 апта бойы апта сайын 20 мг Адалимумабты қабылдаған. Үшінші топ түрлі апталарда плацебо инъекциялармен, екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабты қабылдаған. Алғашқы 52 апта аяқталғанда 457 пациент кеңейтілген ашық фазаға кірістірілген, онда 40 мг Адалимумаб/Метотрексат 10 жылға дейін екі аптада бір рет енгізілген.
РА зерттеуінде негізінен, ауырлық дәрежесі орташа және ауыр ревматоидтық артриті бар, ≥18 жас шамасындағы 636 пациенттегі қауіпсіздігі бағаланды. Пациенттерге не ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препараттарды қабылдауға, не болмаса, ем кемінде 28 күн бойы тұрақты жүргізілетін жағдайда бұрын жазып берілген ревматологиялық емде қалуына рұқсат берілді. Ондай емдеу әдістері метотрексат тұздарын, лефлуномидті, гидроксихлорохинді, сульфасалазинді және/немесе алтынды қамтиды. Пациенттер рандомизацияланған түрде, 24 апта бойы екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабты немесе плацебо қабылдады.
РА V зерттеуінде Метотрексатты қабылдамаған, бастапқы орташа-ауыр белсенді ревматоидтық артриті бар (ауруының орташа ұзақтығы 9 айдан аз) 799 ересек пациент тексерілді. Бұл зерттеуде екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабтың / Метотрексатпен біріктірілген емнің, екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабтың және Метотрексатпен монотерапияның ревматоидтық артрит кезінде 104 апта ішінде белгілер мен симптомдарды азайтудағы тиімділігі, сондай-ақ, буындар зақымдануының үдеу жылдамдығы бағаланды. Алғашқы 104 аптасы аяқталғанда 497 пациент кеңейтілген ашық фазаға кірістірілді, онда 40 мг Адалимумаб 10 жылға дейінгі уақыт бойы екі аптада бір рет енгізілген.
РА VI және VII зерттеулерінде орташадан ауыр дәрежеге дейінгі ревматоидтық артриті бар, ≥18 жас шамасындағы 60 пациент тексерілді. Тіркелген пациенттер сол кезде не 40 мг/0.8 мл Адалимумабты қабылдаған және инъекция орнының ауыруы кемінде 3 см орташа шамада бағаланған (VAS 0-10 см болғанда), не болмаса, биологиялық ем қабылдамаған, және 40 мг/0.8 мл Адалимумабты қабылдауды бастаған субъектілер болған. Пациенттер рандомизацияланған түрде Адалимумабтың 40 мг/0.8 мл бір реттік дозасын қабылдады немесе 40 мг/0.4 мл Адалимумабты, артынан оппозиттік емнің бір реттік инъекциясын келесі дозасында қабылдады.
РА I, II және III зерттеулерінде бастапқы ақырғы нүкте және IV РА зерттеуіндегі екінші ақырғы нүкте АCR 20 реакциясына 24 немесе 26 аптада қол жеткізген пациенттердің пайызы болып есептелді. РА V зерттеуінде бастапқы ақырғы нүкте ACR 50 реакциясына 52 аптада қол жеткізген пациенттердің пайызы болып есептелді. RA III және V зерттеулерінде 52 аптада қосымша бастапқы ақырғы нүктесі аурудың үдеуінің баяулауы (рентгенография нәтижелері бойынша анықталғанындай) болды. РA III зерттеуінде де бастапқы ақырғы нүктесі өмір сапасындағы өзгерістер болды. РА VI және VII зерттеулерінде бастапқы ақырғы нүкте инъекциядан кейін бірден VAS 0-10 см көмегімен өлшенген, инъекция орнының ауыруы болып есептелді.
ACR жауап
Адалимумабты қабылдаған, ACR 20, 50 және 70 жауаптарға қол жеткізген пациенттердің пайызы РА I, II және III зерттеулерінде тұрақты болды. Екі аптада бір рет 40 мг қабылдау бойынша нәтижелер 6 кестеде келтірілген.
6 кесте. Плацебо-бақыланатын зерттеулердегі ACR жауаптар (Пациенттердің пайызы)
Жауап — РА I зерттеуіa** — РА II зерттеуі a** — РА IIIзерттеуі a**
Плацебо/ MTXc n=60 — Адалимумабb/ MTXc n=63 — Плацебоb n=110 — Адалимумабb n=113 — Плацебо/ MTXc n=200 — Адалимумабb/ MTXc n=207
ACR 20
6 ай — 13.3% — 65.1% — 19.1% — 46.0% — 29.5% — 63.3%
12 ай — қ/ж — қ/ж — қ/ж — қ/ж — 24.0% — 58.9%
ACR 50
6 ай — 6.7% — 52.4% — 8.2% — 22.1% — 9.5% — 39.1%
12 ай — қ/ж — қ/ж — қ/ж — қ/ж — 9.5% — 41.5%
ACR 70
6 ай — 3.3% — 23.8% — 1.8% — 12.4% — 2.5% — 20.8%
12 ай — қ/ж — қ/ж — қ/ж — қ/ж — 4.5% — 23.2%
а 24 аптадан кейінгі РA I зерттеулері, 26 аптадан кейінгі РA II зерттеуі және через 24 және 52 аптадан кейінгі РA III зерттеуі b 40 мг Адалимумабты екі аптада бір рет енгізеді c MTX = Метотрексат ** р <0.01, плацебомен салыстырылған Адалимумаб
РA I-IV зерттеулерінде ACR жауап критерийлерінің барлық жеке-жеке компоненттері (ауырған және ісінген буындар саны, белсенділік пен ауыруды дәрігер мен пациенттің бағалауы, мүгедектік индексінің көрсеткіштері (МИК) және CRP мәндері (мг/дл)) плацебомен салыстырғанда 24 немесе 26 аптадан соң жақсарған. РA III зерттеуінде ол жақсарулар 52 апта бойына сақталған.
Кеңейтілген ашық РА III зерттеуінде, ACR жауап болған пациенттердің көпшілігінде ары қарай қадағалаған кезде жауап 10 жыл бойы сақталған. Рандомизацияланып екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабты қабылдаған 207 пациенттің ішінен, 114 пациент екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабты қабылдауды 5 жыл бойы жалғастырған.
Олардың арасынан 86 пациентте (75,4%) 20 ACR жауабы болды; 72 пациентте (63,2%) 50 ACR жауаптары болды; және 41 пациентте (36%) 70 ACR жауаптары болды. 207 пациенттің ішінен 81 пациент екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабты қабылдауды 10 жыл бойы жалғастырған. Олардың ішінен 64 пациентте (79,0%) 20 ACR жауаптары болды; 56 пациентте (69,1%) 50 ACR жауаптары болды; және 43 пациентте (53,1%) 70 ACR жауаптары болды.
РА IV зерттеуінде, 20 ACR жауап, Адалимумабты стандартты медициналық көмекпен бірге қабылдаған пациенттерде плацебоны медициналық көмекпен бірге қабылдаған пациенттерге қарағанда статистикалық тұрғыдан елеулі жақсарулар байқалды (р <0,001).
РА I-IV зерттеулерде Адалимумабты қабылдаған пациенттер, плацебомен салыстырғанда статистикалық тұрғыдан елеулі 20 және 50 ACR жауаптарға, емдеу басталғаннан кейін бір-екі аптадан соң-ақ қол жеткізді.
Бастапқы ревматоидтық артриті бар, Метотрексатты қабылдамаған пациенттермен жүргізілген РA зерттеуінде, Адалимумабпен және Метотрексатпен біріктірілген ем 52 аптада Метотрексатпен монотерапияға және Адалимумабпнн монотерапияға қарағанда, едәуір жылдам және едәуір жоғарырақ ACR жауаптарға алып келді, және жауаптар 104 аптаға дейін сақталды (7 кестені қараңыз).
7 кесте. РА V зерттеуіндегі ACR жауаптары (пациенттердің пайызы)
Жауап — MTX n=257 — Адалимумаб n=274 — Адалимумаб/ MTX n=268 — p-мәніa — p-мәніb — p-мәніc
ACR 20
52 апта — 62.6% — 54.4% — 72.8% — 0.013 — < 0.001 — 0.043
104 апта — 56.0% — 49.3% — 69.4% — 0.002 — < 0.001 — 0.140
ACR 50
52 апта — 45.9% — 41.2% — 61.6% — < 0.001 — < 0.001 — 0.317
104 апта — 42.8% — 36.9% — 59.0% — < 0.001 — < 0.001 — 0.162
ACR 70
52 апта — 27.2% — 25.9% — 45.5% — < 0.001 — < 0.001 — 0.656
104 апта — 28.4% — 28.1% — 46.6% — < 0.001 — < 0.001 — 0.864
а. р-мәні метотрексатпен монотерапияны және Манн-Уитни U-критерийі пайдаланылған адалимумабпен/метотрексатпен біріктіріген емді жұптап салыстырудың нәтижесі болып табылады. b. р-мәні адалимумабпен монотерапияны және Манн-Уитни U-критерийі пайдаланылған адалимумабпен/метотрексатпен біріктіріген емді жұптап салыстырудың нәтижесі болып табылады с. р-мәні адалимумабпен монотерапияны және Манн-Уитни U-критерийі пайдаланылған метотрексатпен монотерапияны жұптап салыстырудың нәтижесі болып табылады
РA V кеңейтілген ашық зерттеуінде, ACR жауап көрсеткіштері 10 жыл бойы сақталған. Рандомизацияланған түрде 40 мг Адалимумабты әр апта сайын қабылдаған 542 пациенттің ішінен 170 пациент екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабты қабылдауды 10 жыл бойы жалғастырған. Олардың арасынан 154 пациентте (90,6%) 20 ACR жауаптары болды; 127 пациентте (74,7%) 50 ACR жауаптары болды; және 102 пациентте (60,0%) 70 ACR жауаптары болды.
52 аптада Метотрексатпен монотерапия қабылдаған 20,6% пациентпен және Адалимумабпен монотерапия қабылдаған 23,4% пациентпен салыстырғанда, Адалимумабпен/Метотрексатпен біріктіріп ем қабылдаған 42,9% пациентте клиникалық ремиссияға (DAS28 (CRP) <2,6) қол жеткізілген. Адалимумабпен/Метотрексатпен біріктірілген ем диагнозы жуырда қойылған орташа және ауыр дәрежелі ревматоидтық артриті бар пациенттерде аурудың төменгі жағдайына жету бойынша клиникалық және статистикалық тұрғыдан Метотрексатпен (р <0,001) және Адалимумабпен (р <0,001) монотерапиядан асып түскен. Монотерапияның екі тобы үшін жауап бірдей болды (р = 0,447). Рандомизацияланған түрде Адалимумабпен монотерапияны немесе Адалимумабпен/Метотрексатпен біріктірілген емді қабылдаған, кеңейтілген ашық зерттеуге қатысқан 342 субъектінің ішінен 171 пациент Адалимумабпен 10 жылдық емделуді аяқтап шыққан. Олардың арасынан 109 пациент (63,7%) 10 жылдан соң ремиссиясына қол жеткізген.
Рентгенографиялық жауап
Адалимумабты қабылдаған пациенттердегі ревматоидтық артриттің орташа ұзақтығы шамамен 11 құраған РA III зерттеуінде, буынның құрылымдық зақымдануы рентгенологиялық жолмен бағаланды және Шарптың модификацияланған жалпы есептеуіндегі (TSS) және оның компоненттеріндегі, эрозия және буын кеңістігінің тарылуы көрсеткіштеріндегі өзгерістер түрінде көрсетілді. Адалимумабты/Метотрексатты қабылдаған пациенттер, 6 және 12 ай сайын тек Метотрексатты қабылдаған пациенттерге қарағанда рентгенографиялық тұрғыдан едәуір аз үдегенін көрсетті (8 кестені қараңыз).
РА кеңейтілген ашық III зерттеуінде, құрылымдық зақымданудың үдеу жылдамдығының төмендеуі пациенттердің қосалқы тобында 8 және 10 жыл бойы сақталған. 8 жылдан соң, бастапқыда аптасына бір рет 40 мг Адалимумабты қабылдаған 207 пациенттің 81-і рентгенологиялық тексеруден өтті. Олардың арасынан 48 пациентте құрылымдық зақымданудың mTSS базалық деңгейінен 0,5 немесе одан азға өзгеруін өлшеу арқылы анықталған үдеуі байқалған жоқ. 10 жылдан соң, бастапқыда аптасына бір рет 40 мг Адалимумабты қабылдаған 207 пациенттің 79-ы рентгенологиялық тексеруден өтті. Олардың арасынан 40 пациентте құрылымдық зақымданудың mTSS базалық деңгейінен 0,5 немесе одан азға өзгеруін өлшеу арқылы анықталған үдеуі байқалмады.
8 кесте. РА III зерттеуінде 12 ай ішіндегі орташа рентгенографиялық өзгеріс
Плацебо/MTXa — Адалимумаб/MTX екі аптада бір рет 40 мг — Плацебо/MTX- Адалимумаб/ MTX (95% Сенімді аралықb) — p-мәні
Шарптың жалпы есептеуі — 2.7 — 0.1 — 2.6 (1.4, 3.8) — < 0.001c
Эрозия көрсеткіші — 1.6 — 0.0 — 1.6 (0.9, 2.2) — < 0.001
JSNd көрсеткіші — 1.0 — 0.1 — 0.9 (0.3, 1.4) — 0.002
а Метотрексат
b метотрексат пен адалимумаб арасындағы өзгеріс көрсеткіштеріндегі айырмашылықтар үшін 95% сенімді аралықтар
c Жіктеме талдауының негізінде
d Буын кеңістігінің тарылуы
РA V зерттеуінде буынның құрылымдық зақымдануы рентгенологиялық тексеру жолымен бағаланды және Шарптың модификацияланған жалпы есептеуіндегі өзгеріс ретінде көрсетілді. 9 кестені қараңыз.
9 кесте. РА V зерттеуінде 52 аптадағы орташа рентгенографиялық өзгеріс
MTX n=257 (95% сенімді аралық) — Адалимумаб n=274 (95% сенімді аралық) — Адалимумаб /MTX n=268 (95% сенімді аралық) — p- мәніа — p-мәніи — p-мәніс
Шарптың жалпы есептеуі — 5.7 (4.2-7.3) — 3.0 (1.7-4.3) — 1.3 (0.5-2.1) — < 0.001 — 0.0020 — < 0.001
Эрозия көрсеткіші — 3.7 (2.7-4.7) — 1.7 (1.0-2.4) — 0.8 (0.4-1.2) — < 0.001 — 0.0082 — < 0.001
JSN көрсеткіші d — 2.0 (1.2-2.8) — 1.3 (0.5-2.1) — 0.5 (0-1.0) — < 0.001 — 0.0037 — 0.151
а. р-мәні метотрексатпен монотерапияны және Манн-Уитнидің U-критерийі пайдаланылған адалимумабпен/метотрексатпен біріктірілген емді жұптап салыстырудың нәтижесі болып табылады. b. р-мәні адалимумабпен монотерапияны және Манн-Уитнидің U-критерийі пайдаланылған адалимумабпен/метотрексатпен біріктірілген емді жұптап салыстырудың нәтижесі болып табылады с. р-мәні адалимумабпен монотерапияны және Манн-Уитнидің U-критерийі пайдаланылған метотрексатпен монотерапияны жұптап салыстырудың нәтижесі болып табылады
Емдеудің 52 аптасынан және 104 аптасынан соң, үдеусіз пациенттердің пайызы (Шарптың модификацияланған жалпы есептеуіндегі бастапқы деңгейімен салыстырғандағы өзгерісі ≤ 0,5) метотрексатпен монотерапиямен (сәйкесінше 37,4 % және 33,5%, р <0,001) және адалимумабпен монотерапиямен (сәйкесінше 50,7%, р <0,002 және 44,5%, р <0,001) салыстырғанда, адалимумабпен/метотрексатпен біріктірілген ем жағдайында едәуір жоғары (сәйкесінше 63,8% және 61,2%) болды.
Кеңейтілген ашық РА V зерттеуінде, 10-ыншы жылы Шарптың модификацияланған жалпы есептеуіндегі бастапқы деңгейімен салыстырғандағы орташа өзгеріс, бастапқыда рандомизацияланған түрде Метотрексатпен монотерапияны, Адалимумабпен монотерапияны және Адалимумабпен/Метотрексатпен біріктірілген емді қабылдаған пациенттерде сәйкесінше 10,8, 9,2 және 3,9 құрады. Радиографиялық үдеусіз пациенттердің тиісінше пропорциялары сәйкесінше 31,3%, 23,7% және 36,7% құрады.
Өмір сапасы және физикалық функциялар
Өмір сапасы және денсаулықпен байланысты физикалық функциялар жеткілікті және қатаң бақыланатын түпнұсқалық төрт зерттеуде, РA III зерттеуіндегі 52 аптада күтілген, алдын ала берілген бастапқы нәтиже болып табылатын, Денсаулық жағдайын бағалау сауалнамасының (HAQ) мүгедектік индексін пайдаланып бағаланды. Төрт зерттеудің барлығында Адалимумабтың барлық дозалары/қабылдау кестелері плацебомен салыстырғанда, 6-шы айға дейін HAQ мүгедектік индексінің бастапқы деңгейінен статистикалық тұрғыдан едәуір жоғары жақсаруын көрсетті, ал РA III зерттеуінде – дәл осы жағдай 52-ші аптада байқалды. Төрт зерттеудің барлығында Адалимумабтың барлық дозалары/емдеу кестелері бойынша Жалпы денсаулық жағдайын бағалауға арналған қысқаша сауалнаманың нәтижелері жиынтық физикалық компоненттің (PCS) статистикалық тұрғыдан елеулі көрсеткіштерімен, сондай-ақ, екі аптада бір рет 40 мг дозасы үшін ауыру мен тіршілікке қабілеттіліктің статистикалық тұрғыдан елеулі көрсеткіштерімен берілген осы тұжырымдарды растап отыр. Созылмалы ауруды емдеудің балын функционалдық тұрғыдан бағалау сауалнамасынының (FACIT) функционалдық бағасы арқылы өлшенген қажудың статистикалық тұрғыдан елеулі төмендеуі, ол бағаланған үш зерттеудің барлығында (РА I, III, IV зерттеулері) байқалды.
РA III зерттеуінде физикалық функциялардың жақсаруына қол жеткізген және емделуді жалғастырған пациенттердің көпшілігінде жақсаруы ашық емдеудің 520 аптасы бойына (120 ай) сақталған. Өмір сапасының жақсаруы 156-шы аптаға дейін (36 ай) өлшенді, және осы уақыт бойына жақсаруы сақталды.
РА V зерттеуінде HAQ мүгедектік индексі мен 36 тармақтағы физикалық компоненттің жақсаруы Адалимумабпен/Метотрексатпен біріктірілген ем кезінде метотрексатпен монотерапиямен және адалимумабпен монотерапиямен салыстырғанда, 52-ші аптада көбірек жақсарғанын (p <0,001) көрсетті, ол 104-ші аптаға дейін сақталды. Кеңейтілген ашық зерттеуді аяқтап шыққан 250 субъектінің арасында, физикалық функцияның жақсаруы 10 жыл емдеу бойына сақталған.
Инъекция орнының ауыруы
Біріктірілген айқаспалы РA VI және VII зерттеулері үшін, дозасын енгізгеннен кейін инъекция орнындағы ауырудың статистикалық тұрғыдан елеулі айырмашылығы 40 мг / 0.8 мл адалимумаб пен 40 мг / 0.4 мл адалимумаб арасында байқалды (VAS орташа мәні 1.2 см-мен салыстырғанда 3.7 см с, шкаласы 0-10 см, р <0.001). Бұл инъекция орнындағы ауырудың азаюының орташа мәнінің 84%-ын құрады.
Ювенильді идиопатиялық артрит (JIA)
Полиартикулярлық ювенильді идиопатиялық артрит (pJIA)
Адалимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі ювенильді идиопатиялық артриттің белсенді полиартикулярлық немесе полиартикулярлық ағымымен балалардағы екі зерттеуде (pJIA I және II) бағаланды, оларда JIA басталуының типтері әр түрлі болды (көбінесе, ревматоидтық факторы теріс немесе оң полиартрит және жайылған олигоартрит).
pJIA I
Адалимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде, параллель топтардағы, полиартикулярлық ЮИА бар 171 балада (4-17 жас) бағаланды. Зерттеудің ашық фазасында (OLLI) пациенттер MTX (Метотрексат) қабылдаған немесе MTX қабылдамаған екі топқа бөлінді. MTX қабылдамаған пациенттер, препараттың әсеріне ұшырамаған, не болмаса, зерттеліп отырған препарат енгізілгенге дейін кемінде екі апта бұрын MTX тобынан шығарылып тасталған. Пациенттер ҚҚСП және / немесе преднизонның тұрақты дозаларын (күніне ≤ 0,2 мг/кг немесе ең көбі күніне 10 мг) қабылдаған. OL LI фазасында барлық пациенттер 16 апта бойы 24 мг/м2 Адалимумабты ең көбі екі аптада бір рет 40 мг қабылдады. Пациенттердің жас шамасына қарай және OLLI фазасы кезінде алынған ең төменгі, орташа және ең жоғарғы дозасы бойынша бөлінуі 10 кестеде келтірілген.
10 кесте. Пациенттердің жас шамаларына қарай және Адалимумабтың OLLI фазасы кезіндегі дозасы бойынша бөлінуі
Жас топтары — Бастапқы деңгейдегі пациенттердің саны n (%) — Ең төменгі, орташа және ең жоғарғы дозасы
4 жастан 7 жасқа дейін — 31 (18.1) — 10, 20 және 25 мг
8 жастан 12 жасқа дейін — 71 (41.5) — 20, 25 және 40 мг
13 жастан 17 жасқа дейін — 69 (40.4) — 25, 40 және 40 мг
Педиатрияда 16 аптада 30 ACR жауап танытқан пациенттер, қосымша 32 апта бойы немесе аурудың кенеттен өршуіне дейін рандомизацияланып салыстырмалы жасырын (СЖ) фазасына қатысуға және 24 мг/м2 Адалимумабты ең көбі 40 мг дейін, не болмаса екі аптада бір рет плацебо қабылдауға құқылы болды. Аурудың кенеттен өршуінің критерийлері балалардағы ACR негізгі 6 критерийінің ≥ 3-інде ≥ бастапқы деңгейінен 30% нашарлауы, ≥ 2 белсенді біріктірілімдері және 6 критерийдің кемінде 1-еуінде > 30% жақсаруы ретінде анықталды. 32 аптадан соң немесе ауру күрт өршіген жағдайда, пациенттер кеңейтілген ашық фазасына қатысуға құқылы болды.
11 кесте. JIA зерттеуіндегі Ped ACR 30 жауаптары
Типі — MTX — без MTX
Фазасы
OL-LI 16 апта
Ped ACR 30 жауаптары (n/N) — 94.1% (80/85) — 74.4% (64/86)
Тиімділік нәтижелері
Салыстырмал жасырын 32 апта — Адалимумаб/MTX (N = 38) — Плацебо/MTX (N = 37) — Адалимумаб (N = 30) — Плацебо (N = 28)
32 аптаның соңында аурудың кенеттен өршуі (n/N) — 36.8% (14/38) — 64.9% (24/37)b — 43.3% (13/30) — 71.4% (20/28)c
Аурудың кенеттен өршуіне дейінгі орташа уақыт — >32 апта — 20 апта — >32 апта — 14 апта
а плацебо қабылдаған пациенттердегіге қарағанда Ped ACR 30/50/70 жауаптары 48 аптада едәуір жоғары
b р = 0,015
с р = 0,031
16 аптада реакция болғандар (n = 144) арасында, педиатриядағы ACR 30/50/70/90 жауаптары Адалимумабты барлық зерттеу кезеңі бойына қабылдаған пациенттерде OLE фазасында алты жылға дейін сақталды. 11-інің бастапқы жас тобы 4 жастан 12 жасқа дейінгі және 8-інің бастапқы жас тобы 13 жастан 17 жасқа дейінгі барлық 19 субъект 6 жыл немесе одан да ұзақ ем қабылдады.
Жалпы алғанда, жауаптер жақсырақ болды, және пациенттердің азғантай санында бір ғана Адалимумабпен салыстырғанда, Адалимумаб және Метотрексат біріктірілімімен емдеу кезінде антиденелер түзілген. Осы нәтижелерді ескере келе, MTX қолдану қолайсыз пациенттерде Адалимумаб MTX-пен бірге пайдалану үшін және монотерапияда ұсынылады (4.2 бөлімін қараңыз).
pJIA II
Адалимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі оценивалась көп орталықтың ашық зерттеуде бірнеше буындағы орташадан ауыр дәрежеге дейінгі белсенді ЮИА бар 32 балада (2 жастан 4 жасқа дейінгі немесе 4 жас шамасындағы және одан үлкен, дене салмағы 15 кг аз) бағаланды. Пациенттер дене беткейінің 24 мг/м2 ауданына (BSA) екі аптада бір рет 20 мг дейінгі Адалимумабты кемінде 24 апта бойы SC инъекция жолымен бір реттік дозасы түрінде қабылдаған. Зерттеу кезінде субъектілердің көпшілігі MTX қатарлас қабылдаған, кортикостероидтардың немесе ҚҚСП пайдаланылғаны туралы хабарламалар саны аз болған.
12 аптада және 24 аптада PedACR30 жауап байқалған деректер әдісін пайдаланғанда сәйкесінше 93,5% және 90,0%, құрады. Субъектілердің 12 аптада және 24 аптада PedACR50/70/90 болған бөліктері сәйкесінше 90,3%/61,3%/38,7% және 83,3%/73,3%/36,7% құрады. 24-ші аптада жауап болғандар (балалардағы ACR 30 реакциясы) (n = 30 пациенттің 27-сі) арасында, балалардағы ACR 30 реакциясы OLE фазасында Адалимумабты осы уақыт мерзімі ішінде қабылдаған пациенттерде 60 аптаға дейін сақталған. Жалпы алғанда, 20 пациент 60 апта бойы немесе одан да ұзақ ем қабылдаған.
Энтезитпен астасқан артрит
Адалимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі көп орталықтық, рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде энтезитпен астасқан артриттің орташа дәрежесі бар 46 балада (6 жастан 17 жасқа дейінгі) бағаланды. Пациенттер рандомизацияланған түрде не дене беткейінің 24 мг/м2 ауданына (БСА), ең көбі 40 мг дейінгі Адалимумабты, не болмаса 12 апта бойы екі аптада бір рет плацебо қабылдаған. Салыстырмалы жасырын кезеңнен кейін плацебо бақылауынсыз (OL) кезең жүрген, ол кезде пациенттер қосымша 192 апта бойы 24 мг/м2 BSA Адалимумабты ең жоғарғы, екі аптада бір рет 40 мг дейінгі дозасында тері астына қабылдаған. Күтілген бастапқы нәтиже 12-ші аптаға дейін артриті бар белсенді (ісінуі деформацияға немесе қимыл-қозғалысы жоғалған буындарға байланысты туындамаған плюс ауыру және/немесе ауырсынумен) буындар санының бастапқы деңгейінен пайыздық өзгеруі болды, оған, плацебо қабылдаған топтағы пациенттердегі -11,6%-бен (пайыздық өзгерісінің орташа мәні - 50,0%) салыстырғанда, Адалимумабты қабылдаған топтағы пациенттерде - 62,6 % (пайыздық өзгерісінің орташа мәні - 88,9%) орташа пайыздық төмендеуімен қол жеткізілген. Артрит кезінде белсенді буындар санының жақсаруы OL кезеңі бойына зерттеуге қатысуды жалғастырған, Адалимумабты қабылдаған топтағы 31 пациенттің 26-сында (84%) 156-шы аптаға дейін сақталған. Олардың статистикалық тұрғыдан маңызды болмағандығына қарамастан, пациенттердің көпшілігі энтезит бөліктерінің саны, сезімтал буындар саны (TJC), ісінген буындар саны (SJC), педиатриядағы ACR 50 жауап және педиатриядағы ACR 70 жауап сияқты күтілетін екінші нәтижелерде клиникалық жақсаруды көрсеткен.
Аксиальді спондилоартрит
Шорбуынданатын спондилит (ШС)
Екі аптада бір рет 40 мг Адалимумаб шорбуынданатын белсенді спондилиті бар (ауру белсенділігінің орташа бастапқы балы [Шорбуынданатын спондилитке шалдығу белсенділігінің индексі (BASDAI)] барлық топтарда 6.3), дәстүрлі емге жауап жеткіліксіз болған пациенттердегі 24 апталық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын екі зерттеуде 393 пациентте бағаланды. Жетпіс тоғыз (20,1%) пациент бір мезгілде ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препараттарды, және 37 (9,4%) пациент – глюкокортикоидтарды қабылдаған. Салыстырмалы кезеңнен кейін ашық кезең жүргізілген, ол кезде пациенттер қосымша 28 апта бойы екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабты тері астына қабылдаған. 12 аптадан немесе 16 немесе 20 аптадан кейін ASAS 20 жетуге мүмкіндігі болмаған субъектілер (n = 215, 54,7%) 40 мг Адалимумабты тері астына қабылдап, бастапқы ашық кезеңде екі аптада бір рет 40 мг-ге көшкен және нәтижесінде, статистикалық салыстырмалы жасырын талдауларда жауап болмағандар ретінде қарастырылған.
AS көлемдірек зерттеуінде 315 пациент қатысқанда, нәтижелері плацебомен салыстырғанда, Адалимумабты қабылдаған пациенттерде шорбуынданатын спондилит белгілері мен симптомдарының статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруын көрсетті. Елеулі жауап алғаш рет 2 аптада байқалған және 24 апта бойына сақталған (12 кесте).
12 кесте. Плацебо бақыланатын зерттеудегі тиімділігі
AS - I зерттеуі. Белгілер мен симптомдарының азаюы
Жауап — Плацебо N = 107 — Адалимумаб N = 208
ASASa 20
2 апта — 16% — 42%***
12 апта — 21% — 58%***
24 апта — 19% — 51%***
ASAS 50
2 апта — 3% — 16%***
12 апта — 10% — 38%***
24 апта — 11% — 35%***
ASAS 70
2 апта — 0% — 7%**
12 апта — 5% — 23%***
24 апта — 8% — 24%***
BASDAIb 50
2 апта — 4% — 20%***
12 апта — 16% — 45%***
24 апта — 15% — 42%***
***, ** Адалимумаб пен плацебо арасындағы барлық салыстырулар үшін 2, 12 және 24 аптадағы p <0,001, <0,01кезінде статистикалық тұрғыдан елеулі
а Шорбуынданатын спондилит кезіндегі бағалаулар
b Шорбуынданатын спондилит ауруы белсенділігінің индексі
Адалимумабты қабылдаған пациенттерде 12-ші аптада едәуір көбірек жақсару байқалған, ол SF36 сауалнамасында да, шорбуынданатын спондилит (ASQoL) кезіндегі өмір сапасы сауалнамасында да 24 апта бойына сақталған.
Ондай үрдістер (барлығы бірдей статистикалық тұрғыдан маңызды емес) рандомизацияланған бастапқы салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын II зерттеуде шорбуынданатын белсенді спондилиті бар 82 ересек пациентте байқалды.
АС рентгенологиялық расталуынсыз аксиальді спондилоартрит
Адалимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі аксиальді рентгенологиялық тұрғыдан расталмаған спондилоартриті бар (nr-axSpA) пациенттердегі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын екі зерттеуде бағаланды. nr-axSpA I зерттеуінде белсенді nr-axSpA бар пациенттер бағаланған. nr-axSpA II зерттеуі белсенді nr-axSpA бар, Адалимумабпен ашық емдеу кезінде ремиссиясына қол жеткізілген пациенттерде емдеудің тоқтатылуын зерттеу жүргізілді.
nr-axSpA I зерттеуі
nr-axSpA I зерттеуінде, екі аптада бір рет 40 мг Адалимумаб белсенді nr-axSpA (ауру белсенділігінің орташа бастапқы көрсеткіші [Ауру белсенділігінің индексі (BASDAI)] Адалимумабты қабылдаған пациенттер үшін 6.4 және плацебо қабылдаған пациенттер үшін 6.5 құраған), ≥1 ҚҚСП-ға жауап жеткіліксіздігі немесе жақпаушылығы байқалған, немесе ҚҚСП қолдануға болмайтын пациенттердегі 12 апталық рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо бақыланатын зерттеуде 185 пациентте бағаланды.
Зерттеудің басында отыз үш (18%) пациент бір мезгілде, ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препараттармен, және 146 (79%) пациент ҚҚСП-мен емделген. Салыстырмалы жасырын кезеңнен кейін ашық кезең жүргізіліп, ол кезде пациенттер қосымша 144 апта бойы, екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабты тері астына қабылдаған. 12 аптадағы нәтижелер плацебомен салыстырғанда, Адалимумабты қабылдаған пациенттерде белсенді nr-axSpA белгілері мен симптомдарының статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруын көрсеткен (13 кесте).
13 кесте. Аксиальді SpA плацебо бақыланатын зерттеуіндегі тиімділігі
Салыстырмалы жасырын зерттеу 12 аптадағы жауап — Плацебо N = 94 — Адалимумаб N = 208
ASASa 40 — 15% — 36%***
ASAS 20 — 31% — 52%**
ASAS 5/6 — 6% — 31%***
ASAS ішінара ремиссия — 5% — 16%*
BASDAIb 50 — 15% — 35%**
ASDASс,d,e — -0.3 — -1.0***
ASDAS белсенді емес ауру — 4% — 24%***
hs-CRPd,f,g — -0.3 — -4.7***
SPARCCh МРТ сегізкөз-мықын буындарыd,j — -0.6 — -3.2**
SPARCC МРТ Омыртқаd,j — -0.2 — -1.8**
а Халықаралық Спондилоартритті емдеу Қауымдастығының бағалауы
b Шорбуынданатын спондилитке шалдығу белсенділігінің индексі
с Шорбуынданатын спондилит ауруының белсенділігін бағалау
d Бастапқы мәнінен орташа өзгерісі
е n = 91 плацебо және n = 87 Адалимумаб
f Cезімталдығы жоғары С-реактивті ақуыз (мг/л)
g n = 73 плацебо және n = 70 Адалимумаб
h Канаданың спондилоартритті зерттеу Консорциумы
i n = 84 плацебо және Адалимумаб
j n = 82 плацебо және n = 85 Адалимумаб
***, **, * Адалимумаб пен плацебо арасындағы барлық салыстырулар үшін сәйкесінше p <0.001, <0.01 және < 0.05 кезінде статистикалық тұрғыдан елеулі
Кеңейтілген ашық зерттеуде белгілері мен симптомдарының жақсаруы Адалимумабпен емдеудің көмегімен 156-шы аптаға дейін сақталып отырды.
Қабынудың тежелуі
Адалимумабты қабылдаған пациенттерде, 156-шы және 104-аптадан кейін сегізкөз-мықын буындарының да, омыртқаның да сәйкесінше hs-CRP және МРТ көмегімен өлшенген қабыну белгілерінің едәуір жақсарғаны байқалған.
Өмір сапасы және физикалық функциялар
Денсаулық жағдайы түрткі болған өмір сапасы мен физикалық функциялар HAQ-S және SF-36 сауалнамаларының көмегімен бағаланды. Плацебомен салыстырғанда, Адалимумаб 12 аптаға дейін HAQ-S жалпы балының және SF-36 физикалық компоненті балының (PCS) бастапқы деңгейінен статистикалық тұрғыдан елеулі көбірек жақсаруын көрсетті. Денсаулық жағдайы түрткі болған өмір сапасы мен физикалық функциялардың жақсаруы, кеңейтілген ашық кезең ішінде 156-шы аптаға дейін сақталған.
nr-axSpA II зерттеуі
Белсенді nr-axSpA (аурудың орташа бастапқы белсенділігі [BASDAI] 7.0 құраған) бар, ≥2 ҚҚСП-ға жеткіліксіз жауап, немесе жақпаушылығы байқалған, немесе ҚҚСП қолдануға болмайтын 673 пациент, nr-axSpA II зерттеуінің ашық кезеңіне кірістіріліп, ол кезеңде олар 40 мг Адалимумабты 28 апта бойы қабылдады. Ол пациенттерде сегізкөз-мықын буындарында немесе омыртқасында қабынудың МРТ немесе жоғарылатылған hs-CRP арқылы расталған объективті белгілері де болған. Кемінде 12 апта ішінде (N = 305) тұрақты ремиссиясына қол жеткізген пациенттер (16, 20, 24 және 28 аптадан кейінгі ASDAS <1,3) ашық кезең барысында, содан соң, салыстырмалы жасырын плацебо бақыланатын кезеңде қосымша 40 апта бойына (зерттеудің жалпы ұзақтығы 68 апта) рандомизацияланған түрде, не екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабпен (N = 152) немесе плацебо (N = 153) емін жалғастырған. Салыстырмалы жасырын кезеңде ауруы күрт өршіген субъектілерге екі аптада бір рет 40 мг Адалимумабты кемінде 12 апта бойы қабылдауға рұқсат берілді.
Тиімділігінің бастапқы күтілген нәтижесі емнің 68-ші аптасында күрт өршу болмаған пациенттердің бөлігі болды. Өршуі төрт апта аралықпен бірінен соң бірін екі тексеру барысында ASDAS ≥ 2,1 ретінде анықталды. Плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, Адалимумабты қабылдаған пациенттердің көп бөлігінде, салыстырмалы жасырын кезең ішінде аурудың кенеттен өршігені байқалмаған (47,2%-бен салыстырғанда 70,4%, р <0,001) (1 сурет).
1 сурет: nr-axSpA II зерттеуінде ауру өршуінің туындау уақыты топтастырылған Каплан-Мейер қисықтары
Ескертпе: P = Плацебо (қаупі жоғарылардың саны (өршуі)); A = АДАЛИМУМАБ (қаупі жоғарылардың саны (өршуі)).
Емдеуді тоқтату үшін тағайындалған топта аурудың өршуі туындаған 68 пациенттің 65-і Адалимумабпен 12 апталық резервтік емді аяқтап шықты, олардың 37-сі (56.9%) ашық емдеу қайта басталған 12 аптадан соң ремиссиясына қол жеткізді (ASDAS <1.3).
68-ші аптаға қарай Адалимумабпен үздіксіз ем қабылдаған пациенттер, зерттеудің салыстырмалы жасырын кезеңі бойына емдеуді тоқтату тағайындалған пациенттермен салыстырғанда, белсенді nr-axSpA белгілері мен симптомдарының статистикалық тұрғыдан едәуір көп жақсарғанын көрсетті (14 кесте).
14 кесте. Плацебо бақыланатын nr-axSpA II зерттеуіндегі тиімділігі
Салыстырмалы жасырын зерттеу 68-ші аптадағы жауап — Плацебо N = 153 — Адалимумаб N = 152
ASASa,b 20 — 47.1% — 70.4%***
ASASa,b 40 — 45.8% — 65.8%***
ASASа ішінара ремиссия — 26.8% — 42.1%**
ASDASс белсенді емес ауру — 33.3% — 57.2%***
Ішінара өршуіd — 64.1% — 40.8%
а Халықаралық Спондилоартритті Емдеу Қауымдастығының бағалауы
b Бастапқы деңгейі пациенттерде белсенді ауру болған жағдайда бастапқы ашық деңгейі ретінде анықталады.
с Шорбуынданатын спондилитке шалдығу белсенділігін бағалау
d Аурудың ішінара өршуі ASDAS ≥ 1,3 ретінде анықталады, бірақ қатарынан 2 тексеру кезінде <2,1.
***, **, * Адалимумаб пен плацебо арасындағы барлық салыстырулар үшін сәйкесінше статистикалық тұрғыдан елеулі p <0.001 және <0.01
Псориаздық артрит
Екі аптада бір рет 40 мг Адалимумаб, плацебо бақыланатын екі зерттеуде, PsA I және II зерттеулерінде орташадан ауыр дәрежегі дейінгі псориаздық артриті бар пациенттерде зерттелді. 24 аптаға созылған PsA I зерттеуіне қабынуға қарсы стероидты емес дәрімен емдеуге жауаптың жеткіліксіздігі байқалған 313 ересек пациент қатысты, олардың шамамен 50%-ы Метотрексатты қабылдаған. 12 аптаға созылған PsA II зерттеуінде ауруды модификациялайтын, ревматизмге қарсы препаратпен емдеуге жауаптың жеткіліксіздігі байқалған 100 пациент қатысты. Екі зерттеу де аяқталған кезде 383 пациент кеңейтілген ашық зерттеуге кірістіріліп, онда екі аптада бір рет 40 мг Адалимумаб енгізілген.
Зерттелген пациенттер санының аздығына байланысты, шорбуынданатын спондилит тәрізді псориаздық артропатиясы бар пациенттерде адалимумабтың тиімділігі жеткіліксіз.
15 кесте Псориаздық артриттің плацебо бақыланатын зерттеулеріндегі ACR жауап (Пациенттердің пайызы)
PsA I зерттеуі — PsA II зерттеуі
Жауап — Плацебо N=162 — Адалимумаб N=151 — Плацебо N=49 — Адалимумаб N=51
ACR 20
12 апта — 14% — 58%*** — 16% — 39%*
24 апта — 15% — 57%*** — қ/ж — қ/ж
ACR 50
12 апта — 4% — 36%*** — 2% — 25%***
24 апта — 6% — 39%*** — қ/ж — қ/ж
ACR 70
12 апта — 1% — 20%*** — 0% — 14% *
24 апта — 1% — 23%*** — қ/ж — қ/ж
*** р <0.001 Адалимумаб пен плацебо арасындағы барлық салыстырулар үшін * р <0.05 Адалимумаб пен плацебо арасындағы барлық салыстырулар үшін қ/ж Қатысы жоқ
PsA I зерттеуіндегі ACR жауаптар метотрексатпен қатарлас емдеусіз-ақ ұқсас болып шықты.
ACR жауаптар кеңейтілген ашық зерттеуде 136 аптаға дейін сақталған.
Рентгенографиялық өзгерістер псориаздық артриттің зерттеулерінде бағаланды. Қолдың, білектің және табандардың рентгенограммалары пациенттер Адалимумабты немесе плацебо қабылдаған кезде бастапқы деңгейде және салыстырмалы жасырын кезең ішінде 24 аптада, және 48 аптада, пациенттердің барлығы Адалимумабты ашық кезең барысында қабылдаған кезде алынды. Шарптың модификацияланған жалпы есебі (mTSS) пайдаланылды, ол дистальді бунақаралық буындарды қамтыды (яғни, ревматоидтық артрит кезінде қолданылған TSS ұқсамайды).
Адалимумабпен емдеу плацебо еммен салыстырғанда, плацебо тобындағы mTSS (орташа ± SD) 0.8 ± 2,5 бастапқы деңгейінен өзгеруі бойынша өлшенген (24 аптада) Адалимумабты қабылдаған топтағы 0.0 ± 1.9; (р <0.001) салыстырғанда (48 аптада) шеткері буындардың зақымдануының үдеу жылдамдығын азайтты.
Адалимумабты қабылдаған бастапқы деңгейінен 48 аптаға дейін (n = 102), радиографиялық үдеусіз субъектілердің 84%-ында рентгенографиялық үдеудің болмауы емдеудің 144 аптасы бойына жалғаса берген.
Адалимумабты қабылдаған пациенттер, 24-ші аптада HAQ бағалауы мен Денсаулық жағдайын қысқаша тексеруге (SF 36) сәйкес, дене функциясының плацебомен салыстырғанда статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруын көрсетті. Дене функциясының жақсаруы кеңейтілген ашық зерттеу барысында 136-шы аптаға дейін жалғаса берген.
Псориаз
Адалимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі созылмалы теңбілдақты псориазы (≥ 10% BSA зақымдануы және псориаз ауданы мен ауырлығының индексі (PASI) ≥ 12 немесе ≥ 10) бар, жүйелі емге немесе фототерапияға үміткер болған ересек пациенттерде рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде зерттелді. Псориаздың I және II зерттеулерінде тіркелген 73% пациент бұрын жүйелі ем және фототерапия қабылдаған. Адалимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі қол басының және/немесе табандардың қатарлас псориазымен, орташадан ауыр дәрежеге дейінгі созылмалы теңбілдақты псориазы бар, және жүйелі емге үміткер болған ересек пациенттерде де рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуде (псориаздың III зерттеуі) зерттелді.
Псориаздың I (REVEAL) зерттеуінде үш емдеу кезеңі бойына 1212 пациент бағаланды. А кезеңінде, пациенттер плацебо немесе Адалимумабты бастапқы 80 мг дозасында, содан соң, бастапқы дозасынан кейін аптасына бір реттен бастап, екі аптада бір рет 40 мг қабылдаған. 16 апта емдеуден соң кемінде PASI 75 жауабына (PASI көрсеткішінің бастапқы деңгейіне қатысты кемінде 75%-ға жақсаруы) қол жеткізген пациенттер B кезеңіне өтті және 40 мг Адалимумабты ашық түрде екі аптада бір рет қабылдады. 33-ші аптада ≥PASI 75 жауабы сақталған және бастапқыда рандомнизацияланып A кезеңіндегі белсенді емге көшкен пациенттер, қайтадан рандомнизацияланып, 40 мг Адалимумабты екі аптада бір рет, не болмаса қосымша 19 апта бойы плацебо қабылдау үшін C кезеңіне көшірілді. Емдеудің барлық топтарында орташа бастапқы PASI балы 18.9 құрады, ал Дәрігердің жалпы бағалауының (PGA) бастапқы балы «орташадан» (қатыстырылған субъектілердің 53%-ы) «ауырға» (41%) дейін «өте ауырға» (6%) дейін ауытқып отырды.
Псориаздың II (CHAMPION) зерттеуінде 271 пациентте Адалимумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігі метотрексатпен және плацебомен салыстырылды. Пациенттер плацебо, MTX 7.5 мг бастапқы дозасын қабылдады, содан соң дозасы 12-ші аптаға дейін Адалимумабтың 25 мг бастапқы дозасымен немесе ең жоғарғы 80 мг дозасымен арттырылды, содан соң 16 апта бойы екі аптада бір рет 40 мг (бастапқы дозасынан кейін аптасына бір реттен бастап). 16 апта емдеуден кейін Адалимумаб пен MTX салыстырылған қолжетімді деректер жоқ. MTX қабылдап жүрген, ≥PASI 50 жауабына 8-ші және/немесе 12 аптада қол жеткізген пациенттерге ары қарай дозасы арттырылмады. Емдеудің барлық топтарында орташа бастапқы PASI балы 19.7 құрады, ал бастапқы PGA балы «жеңілден» (<1%) «орташаға» дейін (48%) «ауырға» (46%) дейін «өте ауырға» (6%) дейін ауытқып отырды.
Псориаздың 2 фазадағы және 3 фазадағы барлық зерттеулеріне қатысқан пациенттер кеңейтілген ашық зерттеуге қатысуға құқылы болды, онда Адалимумаб кемінде қосымша 108 апта бойы тағайындалған.
Псориаздың I және II зерттеулерінде бастапқы күтілген нәтиже пациенттердің 16-шы аптада бастапқы деңгейінен PASI 75 жауабына қол жеткізген бөлігі болды (16 және 17 кестелерді қараңыз).
16 кесте. Псориаздың I (REVEAL) зерттеуі – 16-ші аптадағы тиімділік нәтижелері
Плацебо N=398 n (%) — Адалимумаб екі аптада бір рет 40 мг N=814 n (%)
≥ PASI 75a — 26 (6.5) — 578 (70.9)b
PASI 100 — 3 (0.8) — 163 (20.0)b
PGA: нақты/ең төменгі — 17 (4.3) — 506 (62.2)b
а Ортасы бойынша түзетілген көрсеткіш ретінде есептеп шығарылған PASI75 жауабына қол жеткізген пациенттердің пайызы b р <0.001, плацебомен салыстырылған Адалимумаб
17 кесте Псориаздың II (CHAMPION) зерттеуі – 16-ші аптадағы тиімділік нәтижелері
Плацебо N=53 n (%) — MTX N=110 n (%) — Адалимумаб екі аптада бір рет 40 мг N=108 n (%)
≥ PASI 75 — 10 (18.9) — 39 (35.5) — 86 (79.6) a, b
PASI 100 — 1 (1.9) — 8 (7.3) — 18 (16.7) c, d
PGA: нақты/ең төменгі — 6 (11.3) — 33 (30.0) — 79 (73.1) a, b
a p < 0.001 плацебомен салыстырылған Адалимумаб b p < 0.001 метотрексатпен салыстырылған Адалимумаб c p < 0.01 плацебомен салыстырылған Адалимумаб d p < 0.05 метотрексатпен салыстырылған Адалимумаб
Псориаз I зерттеуінде PASI 75 респонденттері болып табылатын және қайтадан рандомизацияланып 33-ші аптада плацебо қабылдаған 28% пациентте Адалимумабты қабылдауды жалғастырған 5% пациентпен салыстырғанда, p <0,001, «жеткілікті жауаптың жоғалуы» байқалған (PASI 33-ші аптадан кейін және 52 аптадан немесе одан ерте бағалануы, ол PASI көрсеткішінің 33-ші аптамен салыстырғанда ең кемі 6 балдық жоғарылауымен бастапқы деңгейіне қатысты <PASI 50 жауабына алып келген). Плацебоға қайтадан рандомизацияланғаннан кейін жеткілікті жауабын жоғалтқан, содан соң кеңейтілген ашық зерттеуге кірістірілген пациенттердің ішінен, қайтадан 12 және 24 апта емдеуден кейін, сәйкесінше 38% (25/66) және 55%-ында (36/66) PASI 75 жауабы қалпына келген. 16 аптадағы және 33 аптадағы PASI 75 жалпы саны 233 респонденті псориаздың I зерттеуінде Адалимумабпен 52 апта бойы үздіксіз ем қабылдаған және кеңейтілген ашық зерттеуде Адалимумабпен емделуді жалғастырған. Ондай пациенттерде нақты немесе ең төменгі жауап көрсеткіштерімен PASI 75 пен PGA ашық емдеудің қосымша 108 аптасынан кейін сәйкесінше 74.7% және 59.0% құрады (барлығы 160 апта). Зерттеуден жағымсыз әсерлерге немесе тиімділігінінің жеткіліксіздігіне байланысты шығып қалған, немесе дозасы арттырылған пациенттердің барлығы сезімтал емес деп танылған талдауда, ондай пациенттердегі нақты немесе ең төменгі жауап көрсеткіштерімен PASI 75 пен PGA ашық емдеудің қосымша 108 аптасынан кейін сәйкесінше 69.6% және 55.7% құрады (барлығы 160 апта).
Кеңейтілген ашық зерттеуде тоқтатылуы мен қайтадан емделуді бағалауға жалпы саны 347 тұрақты респондент қатысты. Тоқтату кезеңі ішінде псориаз симптомдары уақыт өте келе қайталануының шамамен 5 ай орташа уақытымен (PGA жағдайының «орташа» дәрежеге дейін төмендеуі немесе нашарлауы) қалпына келген. Ол пациенттердің бірде-біреуінде тоқтату мерзімі ішінде симптомдарының қайта басталғаны байқалмаған. Қайтадан емдеу кезеңіне қатысқан жалпы саны 76.5% (218/285) пациентте қайтадан емделген 16 аптадан соң, оларда тоқтату кезінде қайталануы байқалған-байқалмағандығына қарамастан, «нақты» немесе «ең төменгі» PGA жауабы болған (тоқтату кезеңі ішінде қайталануы байқалған және қайталануы байқалмаған, пациенттер үшін сәйкесінше 69.1% [123/178] және 88.8% [95/107]). Қауіпсіздігінің ондай көрсеткіштері тоқтатқанға дейінгі сияқты, қайталанған емдеу курсы кезінде де байқады.
16 аптада плацебомен (I және II зерттеулер) және MTX (II зерттеуі) салыстырғанда бастапқы деңгейінен елеулі жақсарулар DLQI (өмір сапасының дерматологиялық индексі). I зерттеуде SF-36 дене және ақыл-ой компоненттерінің жиынтық балының жақсарулары да, плацебомен салыстырғанда елеулі болды.
PASI жауаптың 50%-дан төмендігі себебінен дозасы екі аптада бір рет 40 мг-ден аптасына 40 мг дейін арттырылған пациенттердегі кеңейтілген ашық зерттеуде, 26.4% (92/349) және 37.8% пациенттер (132/349) PASI 75 жауабына сәйкесінше 12 және 24 апталарда қол жеткізді.
Псориаздың III (REACH) зерттеуінде Адалимумабтың плацебомен салыстырғандағы тиімділігі мен қауіпсіздігі орташа және ауыр дәрежелі созылмалы теңбілдақты псориазы бар және қол басының және/немесе табандардың псориазы бар 72 пациентте салыстырылды. Пациенттер бастапқыда Адалимумабтың 80 мг дозасын, содан соң 16 апта бойы екі аптада бір рет 40 мг (бастапқы дозасынан кейін аптасына бір реттен бастап) дозасын немесе плацебо қабылдады. 16 аптада Адалимумабты қабылдаған пациенттердің статистикалық тұрғыдан елеулі көп бөлігі, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, қол басына және/немесе табандарға қатысты «нақты» немесе «нақты дерлік» PGA қол жеткізді (4.3%-бен салыстырғанда сәйкесінше 30.6% [P = 0,014)]).
Псориаздың IV зерттеуінде Адалимумабтың плацебомен салыстырғандағы тиімділігі мен қауіпсіздігі тырнақтардың орташадан ауыр дәрежеге дейінгі псориазы бар 217 ересек пациентте салыстырылды. Пациенттер бастапқыда Адалимумабтың 80 мг, содан соң 26 апта бойы екі аптада бір рет 40 мг дозасын (бастапқы дозасынан кейін аптасына бір реттен бастап) немесе плацебо қабылдап, ары қарай Адалимумабпен тағы 26 апта бойы ашық емдеуде болған. Тырнақ псориазын бағалаулар тырнақтар псориазы ауырлығының модификацияланған индексін (mNAPSI), дәрігердің Тырнақ псориазын жалпы бағалауын (PGAF) және тырнақ псориазы ауырлығының индексін (NAPSI) қамтыды (19 кестені қараңыз). Адалимумаб терінің түрлі дәрежелері зақымдануларымен тырнақ псориазы бар пациенттерді (BSA≥10% (60% пациент) және BSA <10% және ≥5% (40% пациент)) емдеудің артықшылықтарын көрсетті.
18 кесте: Псориаздың IV зерттеуінің 16, 26 және 52 апталардағы тиімділік нәтижелері
Күтілетін нәтиже — 16 апта Плацебо бақыланатын зерттеу — 26 апта Плацебо бақыланатын зерттеу — 52 апта Ашық зерттеу
Плацебо N = 108 — Адалимумаб екі аптада бір рет 40 мг N = 109 — Плацебо N = 108 — Адалимумаб екі аптада бір рет 40 мг N = 109 — Адалимумаб екі аптада бір рет 40 мг N = 80
≥ mNAPSI 75 (%) — 2.9 — 26.0a — 3.4 — 46.6a — 65.0
PGA-F нақты/ең төменгі және ≥2- бағалануының жақсаруы (%) — 2.9 — 29.7a — 6.9 — 48.9a — 61.3
NAPSI тырнақтардың жалпы санының пайыздық өзгерісі (%) — -7.8 — -44.2a — -11.5 — -56.2a — -72.2
a p<0.001, плацебомен салыстырғандағы Адалимумаб
Адалимумабты қабылдаған пациенттер 26 аптада тері аурулары кезіндегі Өмір сапасы индексінің, плацебомен салыстырғанда статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруларын көрсетті.
Балалар жасындағы пациенттердегі теңбілдақты псориаз
Адалимумабтың тиімділігі рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, бақыланатын зерттеуде 4 жастан асқан, ауыр созылмалы, теңбілдақты псориазы бар (PGA анықтамасына сәйкес ≥ 4 немесе > 20% BSA зақымдануы немесе > 10% жеткілікті дәрежеде толық зақымданумен BSA зақымдануы бар немесе PASI ≥ 20 немесе ≥ 10 беттің, гениталийдің немесе қол басының/табандардың клиникалық тұрғыдан елеулі зақымдануымен) 114 пациентте бағаланды, олар жергілікті емнің, гелиотерапияның немесе фототерапияның көмегімен жеткіліксіз бақыланған.
Пациенттер екі аптада бір рет 0.8 мг/кг (40 мг дейінгі), екі аптада бір рет 0.4 мг/кг (20 мг дейінгі) Адалимумабты немесе аптасына бір рет 0.1-0.4 мг/кг (25 мг дейінгі) Метотрексатты қабылдады. 16 аптада екі аптада бір рет 0.4 мг/кг немесе MTX рандомизацияланған түрде, қабылдағандарға қарағанда, 0.8 мг/кг Адалимумабты рандомизацияланған түрде қабылдаған пациенттердің көп бөлігінде тиімділігінің оң жауаптары (мысалы, PASI 75) болды.
19 кесте Балаларда псориазды емдеудің 16 аптадағы тиімділігінің нәтижелері
MTXa N=37 — Адалимумаб 0.8 мг/кг екі аптада бір рет N=38
PASI 75b — 12 (32.4%) — 22 (57.9%)
PGA: нақты/ең төменгіc — 15 (40.5%) — 23 (60.5%)
MTX = метотрексат b P = 0.027, MTX-пен салыстырғандағы 0.8 мг/кг Адалимумаб c P = 0.083, MTX-пен салыстырғандағы 0.8 мг/кг Адалимумаб
PASI 75 және PGA қол жеткізген пациенттерде нақты немесе ең төменгі көрсеткіштер, емдеудің 36 аптаға дейінгі мерзімінде білінді, сондай-ақ олар аурудың бақылануының жоғалтылуына (яғни, PGA кемінде 2 дәрежеге нашарлауы) қатысты тексерілді. Содан соң пациенттер қосымша 16 апта бойы екі аптада бір рет 0.8 мг/кг Адалимумабпен қайтадан емделген, және қайтадан емделу кезінде байқалған жауап көрсеткіштері, алдыңғы салыстырмалы жасырын кезеңдегіге ұқсас болды: PASI 75 жауабы 78.9% (19 субъектінің 15-і), және нақты немесе немесе ең төменгі PGA 52.6% (19 субъектінің 10-ы) құрады.
PASI 75 және PGA ашық зерттеуі кезеңінде нақты немесе ең төменгі жауаптар қосымша қауіпсіздігіне қатысты қандай-да бір жаңа деректерсіз қосымша 52 апта бойы сақталды.
Клиникалық тиімділігі
Қабынумен жүретін зақымданулардың төмендеуі және абсцестер мен дренаждалатын жыланкөздер өршулерінің алдын алу Іріңді гидраденитке клиникалық реакцияның көмегімен бағаланды (HiSCR; абсцестің жалпы санының және қабыну түйіндері санының кемінде 50%-ға, абсцестердің көбеюінсіз және дренаждалатын жыланкөздер санының бастапқы деңгейіне қатысты көбеюінсіз төмендеуі). ІГ-мен байланысты тері ауыруының азаюы сандық шкаланың көмегімен, зерттеуге 3 немесе одан көп көрсеткішпен қатысқан пациенттерде 11-балдық шкала бойынша бағаланды.
12-ші аптада плацебомен салыстырғанда, Адалимумабты қабылдаған пациенттердің көбірек бөлігі HiSCR қол жеткізген. 12-ші аптада HS-II зерттеуіндегі пациенттердің едәуір көп бөлігінде ІГ-мен байланысты тері ауыруының клиникалық тұрғыдан елеулі төмендегені байқалған (20 кестені қараңыз). Адалимумабты қабылдаған пациенттерде, емдеудің алғашқы 12 аптасы ішінде аурудың күрт өршу қаупі едәуір төмендеген.
20 кесте. ІГ I және II зерттеуінде 12 аптадан кейінгі тиімділік нәтижелері
ІГ I зерттеуі — ІГ ІІ зерттеуі
Плацебо — Адалимумаб аптасына бір рет 40 мг — Плацебо — Адалимумаб аптасына бір рет 40 мг
Іріңді гидраденитке клиникалық реакция (HiSCR)a — N = 154 40 (26.0%) — N = 153 64 (41.8%) * — N=163 45 (27.6%) — N=163 96 (58.9%) ***
≥30% Тері ауыруының азаюыb — N = 109 27 (24.8%) — N = 122 34 (27.9%) — N=111 23 (20.7%) — N=105 48 (45.7%) ***
* P <0.05, *** P <0.001, плацебомен салыстырғандағы Адалимумаб а Рандомизацияланған барлық пациенттер арасында. b ІГ бар пациенттер арасында тері ауыруының бастапқы бағалануы санмен бағалаудың 0 – 10 шкаласы бойынша ≥ 3; 0 = тері ауыруы болмайды, 10 = терінің өте күшті ауыруы.
Аптасына бір рет 40 мг Адалимумабпен емдеу абсцестер мен дренаждалатын жыланкөздер қаупін едәуір төмендетеді. Плацебо қабылдаған топтағы шамамен екі есе көп пациентте HS-I және HS-II зерттеулерінің алғашқы 12 аптасында, Адалимумабты қабылдаған топтағы пациенттермен салыстырғанда, абсцестердің нашарлағаны (1.4%-бен салыстырғанда сәйкесінше 23.0%) және дренаждалатын жыланкөздер (13.9%-бен салыстырғанда сәйкесінше 30.0 %) байқалды.
12-ші аптада плацебомен салыстырғанда, өмір сапасының тері саулығы түрткі болған елеулірек жақсаруы байқалды, ол өмір сапасының дерматологиялық индексінің көмегімен бағаланды (DLQI; HS-I және HS-II зерттеулері), Дәрілік затқа қанағаттанушылық дәрежесі сауалнамасына сәйкес пациенттердің дәрі-дәрмекпен емдеуге жалпы қанағаттануы (TSQM; HS-I және HS-II зерттеулері), және SF-36 физикалық компонентінің жиынтық балымен бағаланған физикалық саулық (HS-I зерттеуі).
12-ші аптада аптасына бір рет 40 мг Адалимумабқа кемінде ішінара жауап болған пациенттерде 36-ші аптадағы HiSCR көрсеткіші дозалау жиілігі екі аптада бір ретке дейін төмендетілген, не болмаса емдеу тоқтатылған пациенттерге қарағанда, Адалимумабты аптасына бір рет қабылдауды жалғастырған пациенттерде жоғары болды (21 кестені қараңыз).
21 кесте. 12 аптада Адалимумабты аптасына бір рет қабылдау қайта тағайындалғаннан кейін 24 және 36 аптада HiSCRb қол жеткізген пациенттердің пайыздық арақатынасы
Плацебо (емдеу тоқтатылған) N = 73 — Адалимумаб 40 мг екі аптада бір рет N = 70 — Адалимумаб 40 мг аптасына бір рет N = 70
24 апта — 24 (32.9%) — 36 (51.4%) — 40 (57.1%)
36 апта — 22 (30.1%) — 28 (40.0%) — 39 (55.7%)
а 12 апта емдеуден соң аптасына бір рет 40 мг Адалимумабқа кемінде ішінара жауап болған пациенттер. b Хаттамада белгіленген жауап критерийлеріне сай келетін немесе жақсарулар болмаған пациенттер, зерттеулерге қатысуды тоқтатуы және емге жауап бермеген адамдар қатарына жатқызылуы тиіс болды.
12-ші аптада кемінде ішінара жауап болған және Адалимумабпен апта сайын үздіксіз ем қабылдаған пациенттер арасында 48-ші аптадағы HiSCR көрсеткіші 68.3%, ал 96-шы аптада – 65.1% құрады. 40 мг Адалимумабпен 96 апта бойы аптасына бір рет ұзағырақ емдеуден қауіпсіздігі жөніндегі жаңа деректер анықталған жоқ.
HS-I және HS-II зерттеулерінде Адалимумабпен емдеу 12 аптада тоқтатылған пациенттер арасында 40 мг Адалимумабты аптасына бір рет енгізгеннен кейін 12 аптадан соңғы HiSCR көрсеткіші тоқтатқанға дейін байқалған (56.0%) деңгейлеріне қайтып оралған.
Жасөспірімдік кезеңдегі пациенттердегі іріңді гистраденит
ІГ бар жасөспірімдерде Адалимумабпен клиникалық сынақтар жүргізілмеген. Адалимумабтың жасөспірімдік кезеңдегі, ІГ бар пациенттерді емдеудегі тиімділігі ІГ бар ересек пациенттергі көрсетілген тиімділігі мен әсерінің арақатынасының, және әсер ету деңгейі бірдей болған жағдайда, аурудың ағымының, патофизиологиясының және препараттың әсерінің ересек пациенттердегі осындаймен елеулі дәрежеде ұқсас болуы ықтималдылығының негізінде болжанады. Адалимумабтың жасөспірімдік кезеңдегі, ІГ бар пациенттерде ұсынылған дозасының қауіпсіздігі Адалимумабтың ересектердегі және балалардағы ұқсас немесе жиірек дозаларындағы қауіпсіздігінің айқаспалы көрсеткішіне негізделген (5.2 бөлімін қараңыз).
Крон ауруы
Адалимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі орташа немесе ауыр дәрежедегі (Крон ауруының белсенділік индексі (CDAI) ≥ 220 және ≤ 450) белсенді Крон ауруы бар 1500-ден астам пациентте рандомизацияланған салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеулерде бағаланды. Аминосалицилаттардың, кортикостероидтардың және/немесе иммуномодуляциялайтын заттардың қатарлас тұрақты дозаларын қабылдауға рұқсат етілген, және 80% пациент, аталған препараттардың кемінде біреуін қабылдауды жалғастыра берген.
Клиникалық ремиссияның индукциясы (CDAI <150 ретінде анықталған) екі зерттеуде бағаланды: КА I зерттеуі (CLASSIC I) және CD II зерттеуі (GAIN). КА бірінші зерттеуінде ІНФ тежегіштерінің әсеріне ұшырамаған 299 пациент рандомизацияланған түрде төрт емдеу тобының біріне бекітілген; 0-ші және 2-ші апталарда плацебо, 0-ші аптада 160 мг және 2-ші аптада 80 мг, 0-ші аптада 80 мг және 2-ші аптада 40 мг, және 0-ші аптада 40 мг және 2-ші аптада 20 мг Адалимумаб. БК II зерттеуінде, реакциясын жоғалтқан немесе Инфликсимабтың жақпаушылығы болған 325 пациент 0-ші аптада 160 мг және 2-ші аптада 80 мг Адалимумабты, не болмаса 0-ші және 2-ші апталарда плацебо қабылдау үшін рандомизацияланып бекітілді. Реакция туындаған бастапқы пациенттер зерттеулерден шығарылып тасталды, және сондықтан да, ол пациенттер ары қарай зерттелген жоқ.
Клиникалық ремиссияның сақталуы КА III (CHARM) зерттеуінде бағаланды. КА III зерттеуінде 854 пациент 0-ші аптада 80 мг және 2-ші аптада 40 мг ашық қабылдаған. 4-ші аптада пациенттер жалпы ұзақтығы 56 аптаға созылған зерттеуде рандомизацияланған түрде, екі аптада бір рет 40 мг, аптасына бір рет 40 мг немесе плацебо қабылдады. 4-ші аптада клиникалық жауап болған (CDAI ≥ 70 төмендеуі) пациенттер топтарға бөлінді және 4-ші аптада клиникалық жауап туындамаған пациенттерден бөлек талданды. Кортикостероидтарды біртіндеп төмендетуге 8-ші аптадан кейін рұқсат берілді.
БК I зерттеуі мен БК II зерттеуі ремиссия индукциясы жауаптар жиілігі 22 кестеде келтірілген.
22 кесте. Клиникалық ремиссия мен жауап индукциясы (Пациенттердің пайызы)
БК I зерттеуі: инфликсимабтың әсеріне ұшырамаған пациенттер — БК II зерттеуі: инфликсимабтың әсеріне ұшыраған пациенттер
Плацебо N=74 — Адалимумаб 80/40 мг N = 75 — Адалимумаб 160/80 мг N = 76 — Плацебо N=166 — Адалимумаб 160/80 мг N = 159
4 апта
Клиникалық ремиссия — 12% — 24% — 36%* — 7% — 21%*
Клиникалық жауап (CR-100) — 24% — 37% — 49%** — 25% — 38%**
Барлық р-мәндері плацебомен салыстырғандағы Адалимумаб үшін пайыздық арақатынастарының жұптастырылған салыстырулары болып табылады * р <0.001 ** р <0.01
Ондай ремиссия көрсеткіштері 8-ші аптаға қарай 160/80 мг және 80/40 мг индукциялау кестелері үшін байқалды, және жағымсыз әсерлері 160/80 мг тобында жиірек білінді.
КА III зерттеуінде, 4-ші аптада, 58% (499/854) пациентте клиникалық жауап болды және бастапқы талдауда зерттелді. 4-ші аптада клиникалық жауап болғандардың 48%-ы бұрын ІНФ басқа тежегіштерінің әсеріне ұшыраған. Ремиссия жиілігі мен жауап жиілігінің сақталуы 23 кестеде келтірілген. Ремиссиясының клиникалық нәтижелері осының алдындағы ІНФ тежегіштерінің әсеріне қарамастан, салыстырмалы түрде тұрақты күйінде қалды.
Аурумен байланысты ауруханаға түсулер мен операциялар 56-шы аптада плацебомен салыстырғанда, Адалимумабты қолданғанда статистикалық тұрғыдан елеулі түрде төмендеген.
23 кесте. Клиникалық ремиссия мен жауаптың сақталуы (Пациенттердің пайызы)
Плацебо — Адалимумаб екі аптада бір рет 40 мг — Адалимумаб аптасына бір рет 40 мг
26 апта — N = 170 — N = 172 — N = 157
Клиникалық ремиссия — 17% — 40%* — 47%*
Клиникалық жауап (CR-100) — 27% — 52%* — 52%*
> = 90 күн бойы стероидтарсыз ремиссия кезіндегі пациенттера — 3% (2/66) — 19% (11/58)** — 15% (11/74)**
56 апта — N = 170 — N = 172 — N = 157
Клиникалық ремиссия — 12% — 36%* — 41%*
Клиникалық жауап (CR-100) — 17% — 41%* — 48%*
> = 90 күн бойы стероидтарсыз ремиссия кезіндегі пациенттера — 5% (3/66) — 29% (17/58)* — 20% (15/74)**
* Адалимумаб пен плацебо арақатынасын жұптап салыстыруға арналған р <0.001 ** Адалимумаб пен плацебо арақатынасын жұптап салыстыруға арналған p <0.02 а Бастапқы деңгейде кортикостероидтарды қабылдап жүргендердің ішінен
4-ші аптада жауап туындамаған пациенттер арасында, плацебо қабылдаған 30% пациентпен салыстырғанда, Адалимумабты қабылдаған 43% пациентте 12-ші аптада жауап пайда болды. Ол нәтижелер, 4-ші аптада жауап туындамаған кейбір пациенттерде, демеуші емді 12 аптаға дейін жалғастырғанда оң жауап болғандығын көрсетіп отыр. 12 аптадан кейін жалғастырылған ем жауаптардың айтарлықтай көп санына алып келмеген (4.2 бөлімін қараңыз).
КА I зерттеуіндегі 117/276 пациент және КА II және III зерттеулеріндегі 272/777 пациент Адалимумабпен кемінде 3 жыл ашық түрде емдеуден өткен. 88 және 189 пациент, сәйкесінше, клиникалық ремиссияда қала берген. Клиникалық жауап (CR-100) сәйкесінше 102 және 233 пациентте сақталған.
Өмір сапасы
БК I зерттеуі мен БК II зерттеуінде ІҚА науқастарға арналған сауалнама (IBDQ) бойынша жалпы балдың статистикалық тұрғыдан елеулі жақсаруына плацебомен салыстырғанда, рандомизацияланып 80/40 мг және 160/80 мг Адалимумабты қабылдаған пациенттерде 4-ші аптада қол жеткізілді және КА III зерттеуінде 26 және 56 аптада, сондай-ақ, плацебомен салыстырғанда Адалимумабпен емделген топтарда байқалады.
Балалардағы Крон ауруы
Адалимумаб дене салмағына (<40 кг немесе ≥ 40 кг) тәуелді дозаларымен индукциялау және демеуші емнің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауға арналған көп орталықтық, рандомизацияланған салыстырмалы жасырын клиникалық зерттеуде, Крон ауруының (КА) орташа және балалардағы Крон ауруының белсенділік индексі (PCDAI) > 30 көрсеткіші ретінде анықталған ауыр дәрежесі бар, 6 жас пен 17 жас (қоса алғанда) аралығындағы 192 балада бағаланды. Субъектлер КА емдеуге арналған дәстүрлі ем (кортикостероидтарды және/немесе иммуномодуляторларды қоса) қабылдамауы тиіс болды. Сонымен қатар, субъектілерде бұрын жауап жоғалуы немесе Инфликсимаб жақпаушылығы болуы мүмкін.
Субъектілердің барлығы дене салмақтарына негізделген дозада ашық индукциялық емін қабылдады: ≥ 40 кг субъектілер үшін 0-ші аптада 160 мг және 2-ші аптада 80 мг және <40 кг субъектілер үшін сәйкесінше 80 мг және 40 мг.
4-ші аптада субъектілер 24 кестеде көрсетілгендей, дене салмақтарына байланысты, демеп тұру немесе төмен дозасы, не болмаса стандартты дозасы режимінде 1:1 арақатынаста кездейсоқ тәртіппен іріктелді.
24 кесте
Демеп тұру режимі
Пациенттің салмағы — Төмен дозасы — Стандартты дозасы
< 40 кг — екі аптада бір рет 10 мг — екі аптада бір рет 20 мг
≥ 40 кг — екі аптада бір рет 20 мг — екі аптада бір рет 40 мг
Тиімділік нәтижелері
Зерттеудің бастапқы күтілген нәтижесі 26-шы аптадағы PCDAI ≤ 10 бағалануы ретінде анықталатын клиникалық ремиссия болды.
Клиникалық ремиссия және клиникалық жауап көрсеткіштері (PCDAI көрсеткішінің бастапқы деңгеймен салыстырғанда кемінде 15 балға төмендеуі ретінде анықталатын) 25 кестеде келтірілген.
25 кесте Балалардағы КА зерттеу PCDAI Клиникалық ремиссия және жауап
Стандартты дозасы 40/20 мг екі аптада бір рет N = 93 — Төмен дозасы 20/10 мг екі аптада бір рет N = 95 — р-мәні*
26 апта
Клиникалық ремиссия — 38.7% — 28.4% — 0.075
Клиникалық жауап — 59.1% — 48.4% — 0.073
52 апта
Клиникалық ремиссия — 33.3% — 23.2% — 0.100
Клиникалық жауап — 41.9% — 28.4% — 0.038
* 1стандартты дозасы мен төмен дозасын салыстыруға арналған р-мәні.
Кортикостероидтарды немесе иммуномодуляторларды тоқтату көрсеткіштері 26 кестеде келтірілген.
26 кесте. Балалардағы КА зерттеу. Кортикостероидтарды немесе иммуномодуляторларды қабылдауды тоқтату және Жыланкөз ремиссиясы
Стандартты дозасы 40/20 мг екі аптада бір рет — Төмен дозасы 20/10 мг екі аптада бір рет — р-мәні1
Кортикостероидтарды қабылдауды тоқтату — N = 33 — N = 38
26 апта — 84.8% — 65.8% — 0.066
52 апта — 69.7% — 60.5% — 0.420
Иммуномодуляторларды қабылдауды тоқтату2 — N=60 — N=57
52 апта — 30.0% — 29.8% — 0.983
Жыланкөз ремиссиясы3 — N=15 — N=21
26 апта — 46.7% — 38.1% — 0.608
52 апта — 40.0% — 23.8% — 0.303
1стандартты дозасы мен төмен дозасын салыстыруға арналған р-мәні. 2 Иммунодепрессанттармен емдеуді тек 26-шы аптада немесе егер субъект клиникалық жауап критерийіне сәйкес келсе, зерттеушінің қалауынша одан кейін тоқтатуға мүмкіндік болды. 3 Бастапқы деңгейінен кейінгі бірінен соң бірі кемінде 2 тексеру кезінде бастапқы деңгейде дренаждалған барлық жыланкөздердің жабылуы ретінде анықталады
26-шы және 52-шы апталарға дейін дене салмағы индексі мен өсу жылдамдығының бастапқы деңгейінен статистикалық тұрғыдан елеулі жоғарылауы (жақсаруы) емдеудің екі тобында да байқалды.
Бастапқы деңгейімен салыстырғанда статистикалық және клиникалық тұрғыдан елеулі жақсарулар өмір сапасы параметрлері (IMPACT III қоса) үшін емдеудің екі тобында да байқалды.
ОК педиатрияық зерттеуіне қатысқан жүз пациент (n = 100) кеңейтілген ашық зерттеуге қатысуды жалғастырған. Адалимумабпен 5 жыл емдеуден соң зерттеуде қалған 50 пациенттің 74.0%-ында (37/50) клиникалық ремиссиясы сақталған, ал 92.0% (46/50) пациентте PCDAI-ға клиникалық реакция сақталған.
Ойық жаралы колит
Адалимумабтың бірнеше реттік дозаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі орташадан ауыр дәрежеге дейінгі (эндоскопиялық бөлігі бойынша көрсеткіші 2-ден 3-ке дейінгі Мейо шкаласы 6-дан 12-ге дейін) ойық жаралы колиті бар ересек пациенттерде рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеулерде бағаланды.
UC-I зерттеуінде ІНФ тежегішін қабылдамаған 390 пациент, рандомизацияланған түрде 0 және 2 аптада плацебо, 0-ші аптада 160 мг, содан соң 2-ші аптада 80 мг Адалимумабты немесе 0-ші аптада 80 мг содан соң 2-ші аптада 40 мг Адалимумабты қабылдады. Адалимумабты қабылдаған екі топтағы пациенттер 2-ші апта аяқталғаннан кейін екі аптада бір рет 40 мг қабылдады. Клиникалық ремиссиясы (қосалқы > 1 балсыз Мейо шкаласы бойынша ≤ 2 балы ретінде анықталған) 8-ші аптада бағаланды.
UC-II зерттеуінде 248 пациент 0-ші аптада 160 мг, 2-ші аптада 80 мг Адалимумабты, содан соң екі аптада бір рет 40 мг қабылдады, ал 246 пациент плацебо қабылдады. Клиникалық нәтижелер 8-ші аптадағы ремиссия индукциясына қатысты, сондай-ақ, 52-ші аптада ремиссияның сақталуына қатысты бағаланды.
160/80 мг Адалимумабты қабылдаған пациенттер клиникалық ремиссиясына плацебомен салыстырғанда, UC-I зерттеуінде (9%-бен салыстырғанда сәйкесінше 18%, p = 0,031), сондай-ақ, UC-II зерттеуінде (9 %-бен салыстырғанда сәйкесінше 17%, р = 0,019) 8-0-ші аптада статистикалық тұрғыдан елеулі, көп пайыздық арақатынаста жеткен. UC-II зерттеуінде Адалимумабты қабылдағандар және 8-ші аптада ремиссия сатысында болғандар арасынан 21/4-і (51%) 52-ші аптада ремиссия сатысында болды.
UC-II зерттеуінің жалпы популяциясының нәтижелері 27 кестеде көрсетілген.
27 кесте. UC-II зерттеуіндегі Жауап, Ремиссия және Шырышты қабықтардың жазылуы (Пациенттердің пайызы)
Пациент — Адалимумаб екі аптада бір рет 40 мг
52 апта — N=246 — N=248
Клиникалық жауап — 18% — 30%*
Клиникалық ремиссия — 9% — 17%*
Шырышты қабықтардың жазылуы — 15% — 25%*
≥ 90 күн бойғы стероидтарсыз ремиссияа — 6% (N=140) — 13% * (N=150)
8 және 52 апта
Тұрақты жауап — 12% — 24%**
Тұрақты ремиссия — 4% — 8%*
Шырышты қабықтың тұрақты жазылуы — 11% — 19%*
Клиникалық ремиссия – қосалқы > 1 балсыз Мейо шкаласы балы ≤ 2; Клиникалық жауап Мейо шкаласы бойынша бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда ≥ 3 балл төмендеуі және және ректальді қан кетудің қосалқы балының [RBS] ≥ 1 төмендеуіменбірге ≥ 30% төмендеуі немесе абсолюттік RBS 0 немесе 1 мәні болып табылады; * Адалимумаб пен плацебоны жұптап салыстыру үшін р <0.05 ** Адалимумаб пен плацебоны жұптап салыстыру үшін p <0.001 а Бастапқы деңгейде кортикостероидтарды қабылдап жүргендердің ішінен
8-ші аптада жауап реакциясы туындаған пациенттердің ішінен 47%-ында жауап реакциясы болған, 29%-ы ремиссия жағдайында болған, 41%-ында шырышты қабықтың жазылуы орын алған, және 20%-ы 52-ші аптада ≥ 90 күн бойғы стероидтарсыз ремиссия кезеңінде болған.
UC-II зерттеуіндегі пациенттердің шамамен 40%-ы Инфликсимабпен анти-ІНФ ем қабылдамаған. Ондай пациенттерде Адалимумабтың тиімділігі анти-ІНФ ем қабылдамаған пациенттердегі осындаймен салыстырғанда төмен болған. Осының алдында анти-ІНФ ем қабылдамаған пациенттер арасында, ремиссиясына 52-ші аптада плацебо қабылдағанда 3%-ға және Адалимумабты қабылдағанда 10%-ға қол жеткізілді.
UC-I және UC-II зерттеулеріне қатысқан пациенттерде ұзақмерзімді ашық, кеңейтілген зерттеуге (UC III) көшу мүмкіндігі болды. Адалимумабпен 3 жыл емдеуден соң 75%-ында (301/402) Мейоның ішінара шкаласы бойынша клинкалық ремиссиясы жалғасқан.
Ауруханаға түсу жиілігі
UC-I және UC-II зерттеулерінің 52 аптасы ішінде плацебо қабылдаған топпен салыстырғанда, Адалимумабты қабылдаған топ үшін барлық себептер бойынша және ОК-мен байланысты ауруханаға түсулердің төменірек көрсеткіштері байқалды. Барлық себептер бойынша ауруханаға түсулер саны плацебо тобындағы 0.26 пациент-жылмен салыстырғанда, Адалимумабпен емдеу тобында 0.18 пациент-жылды құрады және ОК-мен байланысты ауруханаға түсулер бойынша сәйкесінше көрсеткіштер 0.22 пациент-жылмен салыстырғанда, 0.12 пациент-жылды құраған.
Өмір сапасы
UC-II зерттеуінде Адалимумабпен емдеу ІҚА (IBDQ) науқастар үшін Сауалнамадағы балдың жақсаруына алып келген.
Иммуногенділігі
Адалимумабқа антиденелердің түзілуі Адалимумаб клиренсінің жоғарылауымен және тиімділігінің төмендеуімен байланысты. Адалимумабқа антиденелердің болуы мен жағымсыз әсерлердің туындауы арасында айқын өзара байланыстылық жоқ.
Ревматоидтық артриттің I, II және III зерттеулеріндегі пациенттер 6 айдан 12 айға дейінгі мерзім ішінде түрлі уақыт сәттерінде Адалимумабқа антиденелерге қатысты тестіленді. Негізгі зерттеулерде Адалимумабқа антиденелер, плацебо қабылдаған 0.5% (2/370) пациентпен салыстырғанда, Адалимумабты қабылдаған 5.5% (58/1053) пациентте анықталды. Метотрексатты қатарлас қабылдамаған пациенттерде, ауруға шалдығу көрсеткіші, Адалимумаб Метотрексатқа қосымша ретінде пайдаланылған кездегі 0.6%-бен салыстырғанда 12.4% құрады.
Полиартикулярлық ювенильді идиопатиялық артриті бар, 4 жастан 17 жасқа дейінгі пациенттерде Адалимумабқа антиденелер Адалимумабты қабылдаған 15.8% (27/171) пациентте анықталды. Метотрексатты қатарлас қабылдамаған пациенттерде ауруға шалдығу коэффициенті, Адалимумаб Метотрексатқа қосымша ретінде пайдаланылған кездегі 5.9% (5/85) пациентпен салыстырғанда, 25.6% (22/86) құрады. Полиартикулярлық ювенильді идиопатиялық артриті бар, 2 жастан <4 жасқа дейінгі немесе 4 жас шамасындағы және одан үлкен, салмағы <15 кг пациенттерде Адалимумабқа антиденелер 7% (1/15) пациентте анықталды, ал бір пациент Метотрексатты қатарлас қабылдаған.
Энтезитпен астасқан артриті бар пациенттерде Адалимумабқа антиденелер Адалимумабты қабылдаған 10.9% (5/46) пациентте анықталды. Метотрексатты қатарлас қабылдамаған пациенттерде, ауруға шалдығу коэффициенті, Адалимумаб Метотрексатқа қосымша ретінде пайдаланылған кездегі 8.3%-бен (2/24) салыстырғанда, 13.6% (3/22) құрады.
Псориаздық артриті бар пациенттерде Адалимумабқа антиденелер Адалимумабты қабылдаған 38/376 субъектіде анықталды (10%). Метотрексатты қатарлас қабылдамаған пациенттерде, ауруға шалдығу коэффициенті, Адалимумаб Метотрексатқа қосымша ретінде пайдаланылған кездегі 7%-бен (198 субъектінің 14-і) салыстырғанда 13.5% (24/178 субъект) құрады.
Шорбуынданатын спондилиті бар пациенттерде Адалимумабқа антиденелер Адалимумабты қабылдаған 17/204 субъектіде (8.3%) анықталды. Метотрексатты қатарлас қабылдамаған пациенттерде ауруға шалдығу коэффициенті, Адалимумаб Метотрексатқа қосымша ретінде пайдаланылған кездегі 1/19-мен (5.3%) салыстырғанда 16/185 (8.6%) құрады.
Рентгенограмма арқылы расталмаған аксиальді спондилоартриті бар пациенттерде, Адалимумабқа қарсы антиденелер Адалимумабты үздіксіз қабылдаған 8/152 субъектіде (5.3%) анықталды.
Крон ауруы бар пациенттерде Адалимумабқа антиденелер 7/269 субъектіде (2.6%) және ойық жаралы колиті бар 19/487 субъектіде (3.9%) анықталды.
Псориазы бар ересек пациенттерде Адалимумабқа антиденелер Адалимумабпен монотерапия қабылдаған 77/920 субъектіде (8.4%) анықталды.
Теңбілдақты псориазы бар, бірнеше жыл бойы Адалимумабпен монотерапия қабылдаған, және емдеуді тоқтату мен қайта емдеуді зерттеуге қатысқан ересек пациенттерде қайталап емдеуден кейін Адалимумабқа антиденелер деңгейі (482 субъектінің 11-і, 2.3%) тоқтатқанға дейін байқалған деңгейіне ұқсас болды (590 субъектінің 11-і, 1.9%).
Псориазы бар, балалар жасындағы пациенттерде Адалимумабқа антиденелер 0.8 мг/кг Адалимумабпен монотерапия қабылдаған 5/38 субъектіде (13%) анықталды.
Іріңді гидрадениттің орташа және ауыр түрі бар пациенттерде Адалимумабқа антиденелер Адалимумабты қабылдаған 10/99 субъектіде (10.1%) анықталды.
Белсенді формадағы Крон ауруының орташа және ауыр дәрежесі бар, балалар жасындағы пациенттерде Адалимумабқа антиденелердің өндірілу деңгейі Адалимумабты қабылдаған пациенттерде 3.3% құрады.
Инфекциялық емес увеиті бар ересек пациенттерде Адалимумабқа антиденелер Адалимумабты қабылдаған 4.8% (12/249) пациентте анықталды.
Иммуногенділігіне жүргізілетін талдаулар осы препаратқа тән болғандықтан, антиденелер деңгейлері басқа препараттар бойынша осындайлармен салыстыруға келмейді.
Балалар
Еуропаның дәрілік заттар жөніндегі агенттігі Адалимумабтың ойық жаралы колиті бар, балалар жасындағы пациенттердің бір немесе бірнеше қосалқы топтарындағы зерттеулерінің нәтижелерін беру нәтижелерін беру міндеттемесін кейінге қалдырды, препараттың педиатрияда пайдаланылуы жөнінде ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз.