Әсер ету механизмі
Адамнан алынған ИЛ-12 (интерлейкин-12) және ИЛ-23 цитокиндерінің ақуыздық р40 суббірліктерімен жоғары аффинділікпен және спецификалық жолмен байланысатын IgG1к моноклональді антиденелер. Устекинумаб адамнан алынған ИЛ-12 және ИЛ-23 биологиялық белсенділігін тежеп, бұл цитокиндердің ИЛ-12Rиммундық жасушалардың беткейінде экспрессияланатын 1-рецепторлы ақуызымен байланысуына кедергі келтіреді. Устекинумаб жасушалардың беткейінде ИЛ-12R1 рецепторларымен байланысқан ИЛ-12 немесе ИЛ-23-пен байланыса алмайды. Сол себепті, устекинумаб осы рецепторларды экспрессиялайтын жасушаларда комплементарлық немесе антиденеге тәуелді цитоуыттылықты күшейтуге бейім емес. ИЛ-12 және ИЛ-23 белсендірілген антиген-презентациялайтын жасушалардан, мысалы макрофагтардан және дендритті жасушалардан секрецияланатын гетеродимерлі цитокиндер болып табылады. ИЛ-12 мен ИЛ-23 табиғи киллерлердің (NK-жасушалардың) белсенуіне және Т-хелперлердің 1 (Th1) фенотипі бойынша CD4+ Т-жасушалардың дифференциациясына/белсенуіне қатыса отырып иммундық функцияға атсалысады, ал ИЛ-23 17 типті Т-хелпер (Th17) белсенділігін индукциялайды. Дегенмен, ИЛ-12 мен ИЛ-23 реттелуінің аномальділігі псориаз, псориаздық артрит, Крон ауруы және ойық жаралы колит сияқты иммунитет түрткі болған аурулармен байланысты болды. Устекинумаб клиникалық тұрғыдан, ИЛ-12 және ИЛ-23 интерлейкиндерінің p40 суббірліктерін байланыстыру және аталған аурулар патогенезінде шешуші шоғыр болып табылатын Th1 және Th17 цитокиндерінің өндірілуін бұзу арқылы псориазға, псориаздық артритке, Крон ауруына және ойық жаралы колитке әсер береді.
Крон ауруы бар пациенттерде, устекинумабпен емдеу индукция фазасы кезінде С-реактивті ақуызды (CRP) және нәжістегі кальпротектинді қоса, қабыну маркерлерінің азаюына алып келген, содан соң ол демеуші фаза бойына жалғаса береді. Зерттеуді кеңейту кезінде С-реактивті ақуыз деңгейі бағаланды және демеуші фаза кезеңінде байқалған төмендеуі, жалпы алғанда, 252-ші аптаға дейін сақталды.
Ойық жаралы колиті бар пациенттерде устекинумабпен емдеу С-реактивті ақуызды (CRP) және индукция фазасы кезіндегі нәжістегі кальпротектинді қоса алғанда, қабыну маркерлерінің азаюына алып келді, содан соң ол демеуші фаза бойына және зерттеудің 200-ші аптаға дейін ұзартылуы кезінде сақталады.
Иммунизациялау
Ұзақ мерзімді Псориаз 2 (PHOENIX 2) қосымша зерттеуі үдерісінде Стелара препаратын қабылдаған ересек пациенттер, кем дегенде 3.5 жыл бойы псориаздың жүйесіз емінің бақылау тобының жауабына ұқсас пневмокококтық полисахаридті және сіреспе вакциналарына иммундық жауап көрсетті. Ересек пациенттердің ұқсас санында пневмококқа қарсы және сіреспеге қарсы антиденелердің қорғаныс деңгейлері анықталды және антиденелердің титрлері Стелара препаратын қабылдаған пациенттер мен бақылау тобының пациенттерінде ұқсас болды.
Клиникалық тиімділігі
Крон ауруы
Устекинумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі Крон ауруының орташа немесе ауыр түрі бар ересек пациенттердегі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, көп орталықты үш зерттеуде бағаланды (Крон ауруы белсенділігінің индексі [CDAI] ≥ 220 және ≤ 450). Клиникалық әзірлеу бағдарламасы 8 апта бойы вена ішіне енгізіп (UNITI -1 және UNITI -2), кейіннен препаратты теріастылық енгізу жолымен (IM-UNITI) рандомизациялау арқылы тоқтату арқылы демеуші дозасын 44 апталық зерттеуден тұрады, бұл жалпы алғанда 52 апта емдеуді құрайды.
Индукциялық емді зерттеу 1409 пациентті қамтыды (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Индукциялық терапияның екі зерттеуі үшін бастапқы ақырғы нүкте 6 аптада клиникалық жауабы болған пациенттердің үлесі болды (6 аптада CDAI ≥ 100 баллдың азаюы ретінде анықталады). Тиімділігі жөніндегі деректер екі зерттеу үшін де 8 аптадан кейін жинақталып және талданды. Ішу арқылы қабылданатын кортикостероидтарды, иммуномодуляторларды, аминосалицилаттарды және антибиотиктерді қатар қолдануға рұқсат етілді және пациенттердің 75% - ы осы препараттардың кем дегенде біреуін қабылдауды жалғастырды. Екі зерттеуде де пациенттер ұсынылатын, шамамен 6 мг/кг дозасының венаішілік бір реттік инъекциясын (1 кесте, 4.2 бөлімі), не болмаса 0 аптада устекинумабтың бекітілген 130 мг дозасын немесе плацебо қабылдау үшін рандомизацияланған.
UNITI-1 зерттеуінің пациенттерінде бастапқы жауабы болған жоқ немесе анти-ІНФа емі жақпайтын болды. Пациенттердің шамамен 48%-ы анти-ІНФа бастапқы емінің 1 курсынан өте алмады және 52%-ы анти-ІНФа емінің 2 немесе 3 курсынан өте алмады.
Бұл зерттеуде пациенттердің 29.1% - ының бастапқы жауабы талапқа сай болмады (клиникалық жауабы болмаған алғашқы пациенттер), 69.4% - ында жауап болды, бірақ кейіннен оны жоғалтқан (екінші рет клиникалық жауабы болмаған пациенттер), ал 36.4%-ына анти-ІНФа емі жақпайтын болды.
UNITI-2 зерттеуінің пациенттері, кем дегенде, алдыңғы базистік емнің 1-ші курсына, оның ішінде кортикостероидтармен немесе иммуномодуляторлармен емге жауап бермеген немесе анти-ІНФа емін қабылдамаған (68.6%), немесе бұрын анти-ІНФа емін қабылдаған, бірақ әсері болмаған (31.4%).
UNITI-1 және UNITI-2 зерттеулерінің екеуінде де плацебо топпен салыстырғанда, устекинумабты қабылдаған топта клиникалық жауабы немесе ремиссиясы болған пациенттер саны едәуір көп болды (3 кесте). Устекинумабты қабылдаған пациенттерде клиникалық жауап пен ремиссия 3-ші аптада елеулі болды және 8-ші аптаға дейін жақсара берген. Индукциялық терапияның осы зерттеулерінде тиімділігі бекітілген 130 мг дозамен салыстырғанда, деңгейлік дозасы тобында жоғары болды және жақсырақ сақталды, сондықтан деңгейлік дозалау венашілік инъекциясы үшін ұсынылатын дозасы болып табылады.
3 кесте: UNITI-1 және UNITI 2 зерттеулерінде клиникалық жауап пен ремиссияға
қол жеткізу
UNITI-1* — UNITI-2**
Плацебо N = 247 — Устекинумабтың ұсынылған дозасы N = 249 — Плацебо N = 209 — Устекинумабтың ұсынылған дозасы N = 209
Клиникалық ремиссия, 8 апта — 18 (7.3%) — 52 (20.9%)a — 41 (19.6%) — 84 (40.2%)a
Клиникалық жауап (100 балл), 6 апта — 53 (21.5%) — 84 (33.7%)b — 60 (28.7%) — 116 (55.5%)a
Клиникалық жауап (100 балл), 8 апта — 50 (20.2%) — 94 (37.8%)a — 67 (32.1%) — 121 (57.9%)a
70 балдық жауап, 3 апта — 67 (27.1%) — 101 (40.6%)b — 66 (31.6%) — 106 (50.7%)a
70 балдық жауап, 6 апта — 75 (30.4%) — 109 (43.8%)b — 81 (38.8%) — 135 (64.6%)a
Клиникалық ремиссия CDAI < 150 баллы ретінде анықталады; Клиникалық жауап CDAI балының кем дегенде 100 балға немесе ремиссияда бола отырып төмендеуі ретінде анықталады
70 баллдық жауап CDAI баллының кемінде 70 баллға төмендеуі ретінде анықталады
* Анти-ІНФа емінің қолайсыз нәтижесі
** Стандартты емнің қолайсыз нәтижесі
a p < 0.001
b p < 0.01
Демеуші фазасына зерттеу жүргізу кезінде (IM-UNITI) UNITI-1 және UNITI-2 зерттеулерінде устекинумабты енгізудің 8 аптасында 100 баллдық клиникалық жауабына қол жеткізген 388 пациент бағаланды. Пациенттер кездейсоқ тәртіппен, әр 12 апта сайын 90 мг устекинумаб немесе 44 апта бойы плацебомен салыстырғанда, әр 8 апта сайын 90 мг устекинумабтың демеуші емін тері астына енгізу режимін тағайындаумен іріктелді (демеуші емнің ұсынылған режимін көру үшін Стелара, алдын ала толтырылған шприцтердегі, тері астына енгізуге арналған ерітінді ДПЖС 4.2-бөлімін қараңыз).
44 аптада плацебо тобымен салыстырғанд, устекинумабты қабылдап жүрген топтарда пациенттердің едәуір көп үлесінде клиникалық ремиссия мен жауап сақталған (4 кестені қараңыз)
4 кесте: IM-UNITI зерттеуінде клиникалық жауап пен ремиссияның сақталуы (44 апта; индукциялық дозасын енгізу басталған сәттен бастап 52 апта)
Плацебо* N = 131† — 90 мг ұсынылған дозасы әр 8 апта сайын N = 128† — 90 мг ұсынылған дозасы әр 12 апта сайын N = 129†
Клиникалық ремиссия — 36% — 53%a — 49%b
Клиникалық жауап — 44% — 59%b — 58%b
Кортикостероидтарсыз клиникалық ремиссия — 30% — 47%a — 43%c
Пациенттердегі клиникалық ремиссия:
демеуші емнің басындағы ремиссия кезеңінде — 46% (36/79) — 67% (52/78)a — 56% (44/78)
CRD3002 зерттеуінен ауыстырылғандар‡ — 44% (31/70) — 63% (45/72)c63% (45/72)c — 57% (41/72)
анти-ІНФа емін қабылдап жүрмегендер — 49% (25/51) — 65% (34/52)c — 57% (30/53)
CRD3001 зерттеуінен ауыстырылғандар§ — 26% (16/61) — 41% (23/56) — 39% (22/57)
Клиникалық ремиссия CDAI < 150 баллы ретінде анықталады; Клиникалық жауап CDAI кем дегенде 100 балға немесе клиникалық ремиссияда бола отырып төмендеуі ретінде анықталады
* Плацебо тобы устекинумабқа клиникалық жауабы болған және демеуші емінің басында плацебо қабылдау үшін кездейсоқ тәртіппен бөлінген пациенттерден құралды.
† Демеуші ем басталған сәтте устекинумабқа 100 баллдық клиникалық жауап көрсеткен пациенттер
‡ анти-ІНФа емінен өзге базистік ем көмектеспеген пациенттер
§ Анти-ІНФа емімен емделмейтін пациенттер
a p < 0.01
b p < 0.05
c номиналды маңызды (p < 0.05)
IM-UNITI зерттеуінде 129 пациенттің 29-ы әр 12 апта сайын емдеу кезінде устекинумабқа жауап бермеген және оларды әр 8 апта сайын устекинумабты енгізу кезеңіне ауыстырған. Жауаптың жоғалуы CDAI балдарының ≥ 220 саны және CDAI бастапқы деңгейіне қарағанда ≥ 100 балға артуы ретінде анықталды. Бұл пациенттерде клиникалық ремиссияға 16 аптадан соң енгізу аралығы өзгергеннен кейін 41.4% жағдайда қол жеткізілді.
Индукциялық фазадағы UNITI-1 және UNITI-2 зерттеуінің 8-аптасында устекинумабпен емдеуге клиникалық жауабы болмаған пациенттер (476 пациент) демеуші фазасын зерттеудің (IM-UNITI) рандомизацияланбаған бөлігіне енгізілді және осы уақыт аралығында 90 мг устекинумабты теріастылық инъекция түрінде қабылдады. Сегіз аптадан соң, пациенттердің 50.5%-ы клиникалық жауапқа қол жеткізді және әрбір 8 апта сайын демеуші ем қабылдауды жалғастырды; демеуші емді қабылдауды жалғастырған пациенттердің арасында көпшілігінде клиникалық жауабы болды (68.1%) және 44 аптада устекинумабпен индукциялауға бастапқы жауабы бар пациенттер көрсеткенге ұқсас пропорцияларда ремиссияға қол жеткізді (50.2%).
Демеуші емді зерттеудің басында устекинумабтың индукциясына жауап берген және плацебо тобына рандомизацияланған 131 пациенттің 51-і кейіннен клиникалық жауаптарын жоғалтты және ары қарай әр 8 апта сайын 90 мг устекинумабты тері астына қабылдады. Жауабын жоғалтқан және устекинумабпен емдеуді қайта бастаған пациенттердің көпшілігінде бұл индукциядан кейінгі 24 апта ішінде байқалды. Осы 51 пациенттің 70.6%-ы клиникалық жауапқа қол жеткізді және 39.2%-ы устекинумабтың алғашқы теріастылық дозасын қабылдағаннан кейін 16 аптадан соң клиникалық ремиссияға қол жеткізген.
IM-UNITI зерттеуінде 44 аптаға дейін зерттеуді аяқтаған пациенттер зерттеудің кеңейтілуі аясында емдеуді жалғастыруға құқылы болды. Кеңейтілген зерттеуге қатысқан және устекинумабпен ем алған 567 пациенттер арасында клиникалық ремиссия және жалпы жауап анти-ІНФа еміне жауап бермеген пациенттерде де, базистік емге жауап бермеген пациенттерде де 252 апта бойы сақталды. Кеңейтілген зерттеуде (5 жылға дейін емдеу) Крон ауруы бар пациенттер арасында қауіпсіздігіне қатысты жаңа жағымсыз құбылыстар анықталған жоқ.
Эндоскопия
Шырышты қабы тарапынан Крон ауруының эндоскопиялық көріністері қосымша зерттеуде эндоскопиялық аурудың бастапқы белсенділігі қолайлы болған 252 пациентте бағаланды. Бастапқы ақырғы нүкте Крон ауруы белсенділігінің қарапайым эндоскопиялық индексінде (SES-CD) жараның болу/өлшемінің аш және тоқ ішек сегменті бойынша 5, жарамен жабылған шырышты қабық бетінің үлесі, кез келген басқа зақымданулармен зақымданған шырышты қабық бетінің үлесі және тарылулардың/стриктуралардың болуы/типі бойынша кешенді көрсеткішінің бастапқы желісінен өзгеруі болды.
8-ші аптада, венаішілік бір реттік дозасынан кейін SES-CD индексіндегі өзгеріс плацебо тобына қарағанда (n = 97, орташа өзгеріс = -0,7, р = 0.012), устекинумабты (N = 155, орташа өзгеріс = -2,8) қабылдайтын пациенттер тобында көп болды.
Жыланкөз ауруы болған кездегі клиникалық жауап
Устекинумабты қабылдаған, емдеу басталған сәтте жазылмаған жыланкөздері болған пациенттердің қосалқы тобында (8.8%; n = 26), 12/15 (80%) жыланкөз аймағындағы клиникалық жауапқа плацебо қабылдайтын топтағы 5/11 (45.5%) салыстырғанда, 44 апта ішінде жетеді (жазылмаған жыланкөз ауруының санын индукциялық емін зерттеудің бастапқы желісінен 50% қысқаруы ретінде анықталады).
Денсаулық жағдайына байланысты өмір сапасы
Денсаулық жағдайына байланысты өмір сапасы ішектің қабыну ауруларын (IBDQ) және SF-36 бағалауға арналған сауалнамалардың көмегімен бағалады. 8-ші аптада устекинумабты қабылдаған пациенттер UNITI-1 және UNITI-2 зерттеулерінің екеуінде де IBDQ және SF-36 жалпы балы бойынша психикалық саулық индексінің, сондай-ақ, UNITI-2 зерттеуінде плацебо тобымен салыстырғанда, SF-36 физикалық саулық индексі бойынша статистикалық тұрғыдан анағұрлым көп және клиникалық тұрғыдан маңызды жақсаруларды көрсетті. Бұл нәтижелер, әдетте, плацебо тобымен салыстырғанда, IM-UNITI зерттеулерінде 44 аптаға дейін устекинумабты қабылдаған пациенттер тобында жақсырақ сақталды.
Денсаулық жағдайына байланысты өмір сапасының жақсаруы, әдетте, 252 аптаға дейін сақталды.
Ойық жаралы колит
Устекинумабты қабылдаудың қауіпсіздігі мен тиімділігі ауырлығы орташадан ауыр дәрежеге дейінгі (Мейо шкаласы бойынша бағалануы 6-дан 12-ге дейін; Мейо шкаласының эндоскопиялық бөлігі бойынша көрсеткіші ≥ 6) ойық жаралы колиті бар ересек пациенттердегі рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын, көп орталықты екі зерттеуде бағаланды. Клиникалық зерттеулер бағдарламасы препарат вена ішіне енгізілетін индукциялық фазадан (UNIFI-I), препаратты тері астына енгізу жолымен (UNIFI-M) 16 аптаға дейінгі емдеп, кейіннен рандомизацияланған демеуші фазасының 44 апталық зерттеумен кемінде 52 апта емнен тұрады.
UNIFI-I және UNIFI-M зерттеулерінде ұсынылған тиімділік нәтижелері эндоскопия нәтижелерін орталықтандырылған бағалауға негізделген.
UNIFI-I зерттеуі 961 науқасты қамтыды. Венаішілік индукциясын зерттеуге арналған бастапқы ақырғы нүкте 8-ші аптада клиникалық ремиссиясы болған субъектілердің үлесі болды. Пациенттер ұсынылған көп деңгейлі, 6 мг / кг жуық дозасын вена ішіне бір рет (1 кестені, 4.2 бөлімін қараңыз), және 0 аптада устекинумабтың 130 мг бекітілген дозасын немесе плацебо қабылдау үшін рандомизацияланды.
Ішу арқылы қабылданатын кортикостероидтарды, иммуномодуляторлар мен аминосалицилаттарды бір мезгілде қолдануға рұқсат етілген, және пациенттердің 90%-ы осы препараттардың ең болмағанда біреуін қолдануды жалғастырды.
Тіркелген пациенттер базистік емнен (кортикостероидтар немесе иммуномодуляторлар) немесе басқа биологиялық препараттармен (ІНФа антагонисі және/немесе ведолизумаб) емнен бас тартуы тиіс болды. Пациенттердің 49%-ы биологиялық препараттармен емге емес, базистік емге жауап берген жоқ, (олардың 94%-ы бұрын биологиялық препараттармен ем қабылдамаған). Пациенттердің 51%-ында биологиялық препараттарға жауап болмаған немесе төзімсіз болған.
Пациенттердің шамамен 50%-ы ІНФα тежегішімен бастапқы емдеудің кемінде 1 курсына жауап бермеген (олардың 48%-ы алғашқыда жауаптың болмауымен) және 17%-ы ІНФа тежегішімен және ведолизумабпен бастапқы емдеудің кемінде 1 курсына жауап бермеген.
UNIFI-I зерттеуінде пациенттердің басым бөлігі 8-ші аптадағы плацебомен салыстырғанда, устекинумабты қабылдаған топта клиникалық ремиссия сатысында болды (5 кесте). 2-ші аптада-ақ, ең бастапқы жоспарланған қабылдауда және кейіннен әрбір пациенте устекинумаб тобында ректальді қан кету болған жоқ немесе олар плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда үлкен дәреттің қалыпты жиілігіне қол жеткізді. Мейоның ішінара шкаласы бойынша бағалау мәндерінің және симптоматикалық ремиссия мәндерінің айтарлықтай айырмашылықтары устекинумаб пен плацебо тобы арасында 2-ші аптада-ақ байқалды.
Емнің тиімділігі жеке ақырғы нүктелерде 130 мг дозасын қабылдаған топпен салыстырғанда, көп деңгейлі дозасы (6 мг/кг) бар топта жоғары болды, сондықтан вена ішіне енгізудің ұсынылатын дозасы көп деңгейлі болып табылады.
5 кесте: UNIFI-I (8 апта ) зерттеуіндегі тиімділіктің шешуші нәтижелері
Плацебо тобы N = 319 — Устекинумабтың ұсынылатын дозасы £ N=322
Клиникалық ремиссия* — 5% — 16%a
Биологиялық препараттармен емдеуге емес, базистік емге жауап бермеген пациенттер — 9% (15/158) — 19% (29/156)c
Биологиялық препараттармен емдеуге жауап бермеген пациенттер¥ — 1% (2/161) — 13% (21/166)b
Анти-ІНФа-мен де, ведолизумабпен де емдеуге жауап бермеген пациенттер — 0% (0/47) — 10% (6/58)c
Клиникалық жауап§ — 31% — 62%a
Биологиялық препараттармен емдеуге емес, базистік емге жауап бермеген пациенттер — 35% (56/158) — 67% (104/156)b
Биологиялық препараттармен емдеуге жауап бермеген пациенттер¥ — 27% (44/161) — 57% (95/166)b
Анти-ІНФа-мен де, ведолизумабпен де емдеуге жауап бермеген пациенттер — 28% (13/47) — 52% (30/58)c
Шырышты қабықтың жазылуы† — 14% — 27%a
Биологиялық препараттармен емдеуге емес, базистік емге жауап бермеген пациенттер — 21% (33/158) — 33% (52/156)c
Биологиялық препараттармен емдеуге жауап бермеген пациенттер — 7% (11/161) — 21% (35/166)b
Симптоматикалық ремиссия‡ — 23% — 45%b
Біріктірілген симптоматикалық ремиссия және шырышты қабықтың жазылуы — 8% — 21%b
£ Устекинумабтың салмаққа негізделген дозалау режимін пайдаланылатын инфузиялық дозасы 1 кестеде көрсетілген.
* Клиникалық ремиссия дербес > 1 көрсеткішінсіз Mейo шкаласы бойынша ≤2 балл деп анықталады.
§ Клиникалық жауап көрсеткіштердің Мейо шкаласы бойынша бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда ≥30% және ≥3 төмендеуі немесе ректальді қан кетудің бастапқы деңгейімен салыстырғанда, көрсеткіштердің ≥1, немесе 0 немесе 1 төмендеуі ретінде анықталады
¥ ІНФα тежегіші және/немесе ведолизумаб.
† Шырышты қабықтың жазылуы Мейо шкаласының эндоскопиялық бөлігі бойынша 0 немесе 1-ге тең көрсеткіш ретінде анықталады.
‡ Симптоматикалық ремиссия Мейо шкаласы бойынша үлкен дәрет жиілігінің 0 немесе 1-ге тең көрсеткіші, және ректальді қан кетудің 0-ге тең көрсеткіші ретінде анықталады.
Біріктірілген симптоматикалық ремиссия және шырышты қабықтың жазылуы үлкен дәрет жиілігінің 0 немесе 1 көрсеткіші, ректальді қан кетудің 0 көрсеткіші және Мейоның эндоскопиялық шкаласы бойынша 0 немесе 1 көрсеткіш ретінде анықталады.
a p < 0.001
b Номиналды маңызды (p < 0.001)
c Номиналды маңызды ( (p < 0.05)
UNIFI-M зерттеуінде 523 пациент бағаланды, олар UNIFI-I зерттеуінде устекинумабты вена ішіне бір рет енгізгенде клиникалық жауапқа қол жеткізген. Пациенттер демеуші дозасын тері астына қабылдау үшін рандомизацияланды: әр 8 апта сайын 90 мг устекинумаб, әр 12 апта сайын 90 мг устекинумаб немесе 44 апта бойы плацебо (демеуші емнің ұсынылған режимін көру үшін, Стелара, алдын ала толтырылған шприцтердегі тері астына енгізуге арналған ерітінді ДПЖС 4.2 бөлімін қараңыз).
Пациенттердің басым бөлігі 44 аптада плацебо қабылдаған топпен салыстырғанда, устекинумабты қабылдаған екі топта да клиникалық ремиссия сатысында болды. (6 кестені қараңыз)
6 кесте: UNIFI-M зерттеуіндегі тиімділіктің шешуші көрсеткіштері (индукциялық
дозасын енгізу басталғаннан кейінгі 44 апта; 52 апталар)
Плацебо* N=175 — әр 8 апта сайын 90мг устекинумаб 23% (16/70)d — әр 12 апта сайын 90мг устекинумаб 15% (4/27)
Клиникалық ремиссия** — 24% — 44%a — 38%b
Биологиялық препараттармен емдеуге емес, базистік емге жауап бермеген пациенттер — 31% (27/87) — 48% (41/85)d — 49% (50/102)d
Биологиялық препараттармен емдеуге жауап бермеген пациенттер¥ — 17% (15/88) — 40% (36/91)c — 23% (16/70)d
Анти-ІНФа-мен де, ведолизумабпен де емдеуге жауап бермеген пациенттер — 15% (4/27) — 33% (7/21)e — 23% (5/22)e
44 аптадан кейін клиникалық жауаптың сақталуы§ — 45% — 71%a — 68%a
Биологиялық препараттармен емдеуге емес, базистік емге жауап бермеген пациенттер — 51% (44/87) — 78% (66/85)c — 77% (78/102)c
Биологиялық препараттармен емдеуге жауап бермеген пациенттер¥ — 39% (34/88) — 65% (59/91)c — 56% (39/70)d
Анти-ІНФа-мен де, ведолизумабпен де емдеуге жауап бермеген пациенттер — 41% (11/27) — 67% (14/21)e — 50% (11/22)e
Шырышты қабықтың жазылуы† — 29% — 51%a — 44%b
44 аптадан кейін клиникалық жауапты сақтау £ — 38% (17/45) — 58% (22/38) — 65% (26/40)c
Кортикостероидтарысыз клиникалық ремиссия € — 23% — 42%a — 38%b
Ұзаққа созылатын ремиссияl — 35% — 57%c — 48%d
Симптоматикалық ремиссия‡ — 45% — 68%c — 62%d
Біріктірілген симптоматикалық ремиссия және шырышты қабықтың жазылуы □ — 28% — 48%c — 41%d
* Устекинумабты в/і енгізуге келесі жауап.
** Клиникалық ремиссия дербес > 1 көрсеткішінсіз, Мейо шкаласының <2 көрсеткіші ретінде анықталады.
§ Клиникалық жауап Мейо шкаласы бойынша көрсеткіштердің бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда, ≥30% және ≥3 төмендеуі немесе ректальді қан кетудің бастапқы деңгейімен салыстырғанда, көрсеткіштердің ≥1, не болмаса 0 немесе 1 төмендеуі ретінде анықталады
¥ ІНФα тежегіші және/немесе ведолизумаб.
† Шырышты қабықтың жазылуы Мейо шкаласының эндоскопиялық бөлігі бойынша 0 немесе 1-ге тең көрсеткіш ретінде анықталады.
£ Клиникалық ремиссияның 44 аптаға дейін сақталуы емдеу басталған сәтте клиникалық ремиссиясы бар пациенттер арасында 44 аптаға дейін клиникалық ремиссиясы болған пациенттер ретінде анықталады.
€ Кортикостероидтарсыз клиникалық ремиссия клиникалық ремиссиясы бар және 44 аптада кортикостероидтарды қабылдап жүрмеген пациенттер ретінде анықталады.
l Ұзақ ремиссия 44-ші аптаға дейін барлық қабылдаулардың >80% кезінде Майо шкаласы бойынша ішінара ремиссия ретінде және соңғы қабылдау кезінде Мейо шкаласы бойынша ішінара ремиссия (44-ші апта) ретінде анықталады.
‡ Симптоматикалық ремиссия Мейо шкаласы бойынша 0 немесе 1 тең болатын үлкен дәрет жиілігінің көрсеткіші, және 0-ге тең ректальді қан кету көрсеткіші ретінде анықталады.
□ Біріктірілген симптоматикалық ремиссия және шырышты қабықтың жазылуы үлкен дәрет жиілігінің 0 немесе 1 көрсеткіші, ректальді қан кетудің 0 көрсеткіші және Мейоның эндоскопиялық шкаласы бойынша 0 немесе 1 көрсеткіш ретінде анықталады.
a p <0.001
b p <0.05
c Номиналды маңызды (p < 0.001)
d Номиналды маңызды (p < 0.05)
e Статистикалық тұрғыдан елеусіз
Устекинумабтың клиникалық жауапқа, шырышты қабықтың жазылуына және клиникалық ремиссияға қолайлы әсері биологиялық препараттармен емдеуге емес, базистік емге жауап бермеген пациенттерде, бастапқыда αІНФ тежегішімен емдеуге жауап болмаған пациенттерді қоса алғанда, αІНФ тежегішімен емдеудің кемінде 1 курсына бастапқыда жауап бермеген пациенттерде индукциялық және демеуші ем кезінде байқалды.
Жағымды әсері бастапқыда αІНФ тежегішімен және ведолизумабпен емнің кем дегенде 1 курсына жауап бермеген пациенттерде индукциялық ем кезінде де байқалды, алайда, осы қосалқы топтағы пациенттердің саны демеуші ем кезінде осы топтағы жағымды әсері туралы түбегейлі қорытынды жасау үшін тым аз болды.
16 апта - устекинумабпен индукциялық емге жауап болғандар
Устекинумаб қабылдаған, UNIFI-I зерттеуінің 8-аптасында жауап бермеген пациенттер 90 мг устекинумабты 8-ші аптада (36% пациент) тері астына қабылдады. Осы пациенттердің ішінен 9% пациент бастапқыда ұсынылған индукциялық дозасына рандомизацияланған, клиникалық ремиссияға қол жеткізген және 58%-ы 16 аптада клиникалық жауапқа қол жеткізген.
UNIFI-I зерттеуінің 8-аптасында устекинумабтың индукциялық еміне клиникалық жауабы болмаған, бірақ 16 аптада (157 пациент) жауап көрсеткен пациенттер, UNIFI-M зерттеуінің рандомизацияланбаған бөлігіне кірістірілді және әрбір 8 апта сайын демеуші дозасын қабылдауды жалғастырды; осы пациенттердің арасында көпшілігінде (62%) жауап сақталды, ал 30%-ы 44 аптада ремиссияға қол жеткізді.
Зерттеуді кеңейту
UNIFI зерттеуінде зерттеуді 44 аптаға дейін аяқтаған пациенттер зерттеуді кеңейту аясында емдеуді жалғастыруға құқылы болды. Қатысқан және устекинумабпен ем қабылдаған, кеңейтілген зерттеуде әр 12 немесе 8 апта сайын енгізілген 400 пациенттің арасынан, симптоматикалық ремиссия әдетте, стандартты емге (бірақ биологиялық емес емге) жауап болмаған пациенттерде, және, биологиялық емге жауап болмаған, соның ішінде, анти-ІНФа еміне де, ведолизумабпен емдеуге де емнің тиімділігі болмаған пациенттерде 200-інші аптаға дейін сақталған. Устекинумабпен 4 жыл емделген, және демеуші емнің 200 аптасында Мейо шкаласы бойынша толық бағасын алған пациенттер арасынан, 74.2% (69/93) және 68.3% (41/60) пациентте, сәйкесінше шырышты қабықтың жазылуы мен клиникалық ремиссия сақталды.
220 аптаға дейін байқалған 457 пациентті (1289,9 пациент-жас) қамтитын қауіпсіздік талдауы 44-ші және 220-шы апталар арасындағы қауіпсіздік бейінін көрсетті, оны 44-ші аптаға дейін байқалған профильмен салыстыруға болады.
Кеңейтілген зерттеуде (4 жылға дейін емдеу) ойық жаралы колиті бар пациенттер арасында қауіпсіздігіне қатысты жаңа жағымсыз құбылыстар анықталған жоқ.
Эндоскопиялық жазылу
Эндоскопиялық жазылу Мейо шкаласы бойынша 0-ге тең эндоскопиялық бағалау көрсеткіші ретінде анықталды және UNIFI-I зерттеуінің 8 аптасында-ақ байқалды. UNIFI-M зерттеуінің 44 аптасында эндоскопиялық жазылуға плацебо тобындағы пациенттердің 18%-мен салыстырғанда, устекинумабты әрбір 12 немесе 8 апта сайын қабылдаған пациенттердің сәйкесінше 24% және 29%-ында қол жеткізілді.
Шырышты қабықтың гистологиялық және гисто-эндоскопиялық жазылуы
Гистологиялық жазылу (темір құрылымының бұзылуынсыз, эрозиясыз, жараларсыз немесе түйіршіктелген ұлпалардың <5% нейтрофилдердің инфильтрациясы ретінде анықталатын) UNIFI-I зерттеуінің 8-ші аптасында және UNIFI-m зерттеуінің 44-ші аптасында бағаланды.
8-ші аптада бір реттік венаішілік индукциялық дозасынан кейін ұсынылған дозасы тобындағы пациенттердің саны плацебо тобындағы пациенттермен (22%) салыстырғанда гистологиялық жазылуға (36%) қол жеткізген. 44 аптада бұл әсердің сақталуы плацебомен (33%) салыстырғанда, устекинумабты әрбір 12 апта сайын қабылдайтын (54%) және әрбір 8 апта сайын қабылдайтын (59%) пациенттердің едәуір көп санында байқалды.
Шырышты қабықтың жазылуы және гистологиялық жазылуы бар пациенттер ретінде анықталатын шырышты қабықтың гистоэндоскопиялық жазылуының біріктірілген ақырғы нүктесі UNIFI-I зерттеуінің 8-аптасында және UNIFI-М зерттеуінің 44-аптасында бағаланды. Устекинумабты ұсынылған дозасында қабылдаған пациенттер плацебо тобымен (9%) салыстырғанда устекинумаб тобында (18%) 8 аптада шырышты қабықтың гистоэндоскопиялық жазылуының ақырғы нүктесінің едәуір жақсарғанын көрсетті. 44-ші аптада бұл әсердің сақталуы плацебомен (24%) салыстырғанда, шырышты қабықтың гистоэндоскопиялық жазылуы бар, устекинумабты әрбір 12 апта сайын қабылдайтын (39%) және әрбір 8 апта сайын қабылдайтын (46%) пациенттердің едәуір көп санында байқалды.
Денсаулық жағдайына байланысты өмір сапасы
Денсаулық жағдайына байланысты өмір сапасы ішектің қабыну ауруларына (IBDQ), SF-36 және EuroQoL-5D (EQ-5D) қатысты сұрақтар қойылатын сауалнаманың көмегімен бағаланды.
8-ші аптада устекинумабты қабылдаған пациенттер IBDQ, VAS EQ-5D және EQ-5D жалпы балының, сондай-ақ SF-36 психологиялық компонентінің жиынтық балының және плацебомен салыстырғанда SF-36 физикалық компонентінің қорытынды балының едәуір жоғары және клиникалық тұрғыдан маңызды жақсаруын көрсетті. Бұл жақсарулар устекинумабты қабылдаған пациенттерде UNIFI-M-де 44 аптаға дейін сақталған. IBDQ және SF-36 өлшемдері бойынша денсаулық жағдайымен байланысты өмір сүру сапасының жақсаруы, жалпы алғанда, зерттеудің 200-ші аптаға дейін кеңейтілуі кезінде сақталды.
Устекинумабты қабылдаған пациенттерде еңбек өнімділігі едәуір жақсарды, бұл плацебо қабылдаған пациенттерге қарағанда, WPAI-GH сауалнамасы бойынша бағаланған, жұмысқа қабілеттілігінің жалпы нашарлауының айтарлықтай төмендеуі және белсенділігінің нашарлауы сияқты бағаланды.
Ойық жаралы колитке (ОК) байланысты ауруханаға түсу және операциялар
UNIFI-I зерттеуінің 8-ші аптасында ОК байланысты емдеуге жатқызылған пациенттердің бір бөлігі плацебо тобымен (4.4%, 14/319) салыстырғанда, устекинумабтың ұсынылатын дозасы тобында (1.6%, 5/322) айтарлықтай төмен болды және плацебо тобымен салыстырғанда устекинумабты ұсынылатын индукциялық дозада қабылдаған пациенттердің ешқайсысы (2/319) салыстырғанда, ЖК байланысты операцияларды бастан өткермеген.
UNIFI-M зерттеуінің 44-ші аптасында плацебо тобындағы пациенттермен салыстырғанда (5.7%, 10/175) устекинумабпен біріктіріп емдеу тобындағы пациенттерде ОК байланысты ауруханаға түсу санының айтарлықтай аз болғандығы байқалды. 44 аптада плацебо (1.7%, 3/175) тобындағы пациенттермен салыстырғанда, устекинумаб (0.6%, 2/348) тобындағы пациенттердің едәуір аз саны ОК-мен байланысты операцияларды бастан өткерді.
Иммуногендігі
Устекинумабқа антиденелер устекинумабпен емдеу кезінде өндірілуі мүмкін және олардың көпшілігі бейтараптандыратын сипатқа ие. Устекинумабқа қарсы антиденелердің пайда болуы Крон ауруы немесе ойық жаралы колиті бар пациенттерде устекинумаб клиренсінің жоғарылауымен байланысты. Иммуногендігі салдарынан тиімділігінің төмендеуі байқалған жоқ. Устекинумабқа қарсы антиденелердің болуы және инъекция орнында реакциялардың туындауы арасында өзара айқын байланыстылық жоқ.
Балалар
Еуропаның дәрілік заттар жөніндегі агенттігі Крон ауруы және ойық жаралы колиті бар балалардың бір немесе бірнеше қосалқы тобындағы устекинумаб зерттеулерінің нәтижелерін беру міндеттемесін кейінге қалдырды (балаларда қолданылуы туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз).