Әсер ету механизмі
Тадалафил циклді гуанозин монофосфатының (цГМФ) 5 типті спецификалық фосфодиэстеразаның (ФДЭ5) қайтымды селективті тежегіші болып табылады. Сексуалдық қозу азот тотығының жергілікті шығарылуын туындатқанда, ФДЭ-5 тадалафилмен тежелуі жыныс мүшесінің кавернозды денесінде цГМФ деңгейінің жоғарылауына әкеледі. Артериялардың тегіс бұлшықеттерін босаңсыту және жыныс мүшесі тіндеріне қан ағымы осының салдары болып табылады, бұл эрекцияны тудырады. Препарат сексуалдық стимуляция болмағанда әсер бермейді.
Фармакодинамикалық әсерлер
Іn vitro зерттеулер сондай-ақ ФДЭ-5 бұл кавернозды дененің тегіс бұлшықеттерінде, ішкі ағзалардың тегіс тамырлы бұлшықеттерінде, қаңқа бұлшықеттерінде, тромбоциттерде, бүйректе, өкпеде және мишықта кездесетін фермент болып табылатынын көрсетті. Тадалафилдің ФДЭ-5-ке әсері басқа фосфодиэстеразаларға қарағанда күшті. Тадалафил жүрекке, миға, қантамырларға, бауырға және басқа ағзаларға шоғырланған ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4-ке қарағанда ФДЭ-5-ке қатысты 10 000 есе тиімдірек болып табылады. Тадалафил жүрек пен қантамырларда кездесетін фермент ФДЭ-3-ке қарағанда ФДЭ-5-ті 10000 есе белсендірек бөгейді. ФДЭ-3-пен салыстырғанда ФДЭ-5-ке қатысты бұл селективтілігі өте маңызды, себебі ФДЭ-3 жүрек бұлшықетінің жиырылуына қатысатын фермент болып табылады. Сонымен қатар, тадалафил көздің тор қабығында орналасқан және фотоберілуге жауап беретін фермент ФДЭ-6-ға қарағанда, ФДЭ-5-ке қатысты шамамен 700 есе белсенді болып табылады. Тадалафил сондай-ақ, ФДЭ-10 арқылы ФДЭ-7-ге оның әсерімен салыстырғанда ФДЭ-5-ке 10 000 есе күшті әсер етеді.
Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі
Организмнің препаратқа жауап беру ұзақтығын анықтау үшін үш клиникалық зерттеу жүргізілді, оның барысында 1054 пациент препаратты үйде қабылдады. Плацебомен салыстырғанда тадалафил эректильді функцияның статистикалық маңызды жақсарғанын және қабылдағаннан кейін 36 сағатқа дейінгі кезеңде толық жыныстық қатынас жасау мүмкіндігін, сондай-ақ пациенттердің препаратты қабылдағаннан кейін 16 минуттан соң толық жыныстық қатынас үшін эрекцияға қол жеткізу және ұстап тұру қабілетін көрсетті
Дені сау адамдардағы Тадалафил дені сау адамдарда систолалық және диастолалық қысымның плацебомен салыстырғанда жатқан (орташа ең жоғары төмендеу сәйкесінше 1,6/0,8 мм сын.бағ. құрайды) және тұрған (орташа ең жоғары төмендеу сәйкесінше 0,2/4,6 мм сын.бағ. құрайды) жағдайында елеулі өзгеріс тудырмайды. Тадалафил жүректің жиырылу жиілігінің айтарлықтай өзгеруін тудырмайды.
Тадалафилдің көру қабілетіне әсерін зерттеу оның Фарнсворт-Манселлдің 100 реңкті сынағында анықталған түстерді тануда (көк/жасыл) өзгерістер тудырмайтынын көрсетті. Бұл тұжырым тадалафилдің ФДЭ-6-мен салыстырғанда ФДЭ-5-пен төмен тектестікке сәйкес келеді. Түсті көрудің өзгеруі туралы хабарламалар барлық клиникалық сынақтарда сирек (<0,1%) болды.
Препаратты 10 мг (бір 6 айлық зерттеу) және 20 мг (бір 6 айлық және бір 9 айлық зерттеу) препаратын күнделікті қабылдаудың сперматогенезге ықтимал әсерін бағалау мақсатында еркек пациенттерде үш зерттеу жүргізілді. Осы зерттеулердің екеуінде тадалафилмен емдеумен байланысты сперматозоидтар санының азаюы және олардың клиникалық маңызы аз концентрациясы байқалды. Бұл әсерлер ұтқырлық, морфология және ФСГ сияқты басқа параметрлердің өзгеруіне байланысты болмады.
Тадалафилдің 2-ден 100 мг дейінгі дозалардағы тиімділігі әр түрлі ауырлық дәрежесіндегі (жеңіл, орташа, ауыр) эректильді дисфункциясы бар пациенттерді, этиологиясын, жасын (21 жастан 86 жасқа дейін) және этностық топтарын қоса алғанда, 3250 пациенттің қатысуымен 16 клиникалық зерттеуде бағаланды. Пациенттердің көпшілігі кем дегенде 1 жыл бойы эректильді дисфункцияның болғанын хабарлады. Жалпы популяциядағы тиімділіктің алғашқы зерттеулерінде пациенттердің 81%-ы препараттың эрекцияны жақсартқанын, ал плацебо қабылдаған кезде мұндай пациенттердің 35% болғанын хабарлады. Сонымен қатар, барлық ауырлық дәрежесіндегі эректильді дисфункциясы бар пациенттер препаратты қабылдау кезінде эрекцияның жақсарғанын атап өтті (плацебо қабылдаған топтағы 45%, 42% және 19% салыстырғанда, сәйкесінше, 86%, 83% және 72% жеңіл, орташа және ауыр түрінде). Тиімділік бойынша алғашқы зерттеулерде плацебо қабылдаған топтағы 32% салыстырғанда, препаратты қабылдаған пациенттерде жыныстық қатынасқа түсу әрекеттерінің 75% сәтті болды.
Жұлынның зақымдануы нәтижесінде дамыған эректильді дисфункциясы бар 186 пациентке (142 - тадалафил және 44 - плацебо қабылдады) жүргізілген 12 апталық зерттеуде тадалафил эректильді функцияны едәуір жақсартты, бұл тадалафилді 10 немесе 20 мг қабылдаған адамдарда сәтті әрекеттердің орташа үлесінің (қажет болған жағдайда икемді дозалау режимі) плацебо тобындағы 17%-бен салыстырғанда 48%-ға өсуіне әкелді.
Балалар
Дюшен бұлшықет дистрофиясына (ДБД) шалдыққан балалардың қатысуымен бір ғана зерттеу жүргізілді, онда препараттың тиімділігі туралы ешқандай дәлел жоқ. Тадалафилді рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеуге 3 қатарлас топта ДБД-мен ауыратын және бір мезгілде кортикостероидтармен ем алатын 7 жастан 14 жасқа дейінгі 331 бала қатысты. Зерттеуге 48 апталық салыстырмалы жасырын кезең кірді, оның барысында пациенттер 0,3 мг/кг немесе 0,6 мг/кг немесе плацебо дозасында тадалафилді күнделікті қабылдауға рандомизацияланды. Зерттеуде тадалафилдің тиімділігі көрсетілмеді, ол қозғалу қабілетінің төмендеуінің баяулауында көрінуі керек еді, бұл 6 минут (6MWD) ішінде қашықтықты бағалайтын бастапқы соңғы нүкте бойынша өлшенді: ең аз квадраттар әдісімен (ЕАКӘ) есептелген 48 аптадағы 6MWD орташа өзгерісі (MNC) 0,3 мг/кг (p = 0,307) дозада тадалафил тобындағы -64,7 м-мен салыстырғанда плацебо тобында -51,0 метр (м) және 0,6 мг/кг (p = 0,538) дозада тадалафил тобында -59,1 метрді құрады. Сонымен қатар, зерттеу аясында жүргізілген қайталама талдаулардың ешқайсысында препараттың тиімділігі туралы дәлелдер алынған жоқ. Осы зерттеудегі қауіпсіздіктің жалпы нәтижелері жалпы алғанда тадалафилдің белгілі қауіпсіздік бейінімен және кортикостероидтар алатын ДБД бар педиатриялық пациенттерде күтілетін жағымсыз құбылыстардың бейінімен келісілді.
Еуропалық дәрілік заттардың айналымын бақылау агенттігі фармацевтикалық компанияларды балалар популяциясының барлық кіші топтарында эректильді дисфункцияны емдеу туралы зерттеу нәтижелерін ұсыну міндетінен босатты. Педиатрияда қолдану туралы ақпарат алу үшін 4.2 бөлімін қараңыз.